CARVEDILOLO SANDOZ

1. Denominazione del medicinale

Carvedilolo Sandoz 6,25 mg compresse Carvedilolo Sandoz 25 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 6,25 mg di carvedilolo. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa contiene 68,64 mg di lattosio (come monoidrato) e 5 mg di saccarosio. Ogni compressa contiene 25 mg di carvedilolo. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa contiene 80,75 mg di lattosio (come monoidrato) e 60 mg di saccarosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse 6,25 mg: Compressa di colore bianco, ovale, leggermente biconvessa, marcata S2 su un lato e con linea di incisione sul lato opposto. 25 mg: compressa di colore bianco, rotonda, leggermente biconvessa, smussata e con linea di incisione su un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Carvedilolo è usato negli adulti. Ipertensione essenziale. Angina pectoris stabile cronica. Trattamento aggiuntivo dell’insufficienza cardiaca cronica stabile da moderata a grave in combinazione alla terapia base convenzionale (quali ACE inibitori e diuretici con o senza digitale). Nota (se usato per trattare l’insufficienza cardiaca cronica): Il trattamento con Carvedilolo può essere inizato solo se il paziente è stato stabilizzato con la terapia convenzionale basica per l’isufficienza cardiaca, cioè la dose della terapia covenzionale esistente deve essere stata stabile per almeno quattro settimane prima di iniziare il trattamento con Carvedilolo.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Ipertensione essenziale:

Il Carvedilolo può essere utilizzato per il trattamento dell’ipertensione da solo o in combinazione con altri antiipertensivi, soprattutto diuretici tiazidici. Si raccomanda l’assunzione una volta al giorno, tuttavia la dose singola massima raccomandata è di 25 mg e la dose giornaliera massima raccomandata è di 50 mg. Non deve essere superata una dose giornaliera di 50 mg di Carvedilolo. Adulti: La dose iniziale raccomandata è di 12,5 mg una volta al giorno per i primi due giorni. Successivamente, il trattamento viene continuato al dosaggio di 25 mg/die. Se necessario, la dose può essere ulteriormente aumentata gradualmente a intervalli di due settimane o più raramente. Anziani: La dose iniziale raccomandata nell’ipertensione è di 12,5 mg una volta al giorno, che può essere sufficiente anche per il trattamento di mantenimento. Tuttavia, se la risposta terapeutica è inadeguata a questo dosaggio, la dose può essere ulteriormente aumentata gradualmente a intervalli di due settimane o più raramente. Angina pectoris stabile cronica: Si raccomanda l’assunzione in due volte al giorno. Adulti: Il dosaggio iniziale è di 12,5 mg due volte al giorno per i primi due giorni. Successivamente, il trattamento continua con il dosaggio di 25 mg due volte al giorno. Se necessario, la dose può essere ulteriormente aumentata gradualmente a intervalli di due settimane o più raramente, fino al dosaggio massimo raccomandato di 100 mg al giorno, suddiviso in due dosi (due volte al giorno). Anziani: La dose iniziale raccomandata è di 12,5 mg, due volte al giorno, per due giorni. Successivamente, il trattamento viene continuato con il dosaggio di 25 mg due volte al giorno, che rappresenta la dose giornaliera massima raccomandata. Insufficienza cardiaca: Il carvedilolo viene somministrato nell’insufficienza cardiaca da moderata a grave, in aggiunta alla terapia di base convenzionale con diuretici, ACE inibitori, digitalici e/o vasodilatatori. Il paziente deve essere clinicamente stabile (nessuna variazione nella classe NYHA, nessun ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca) e la terapia di base deve essere stabilizzata per almeno 4 settimane prima del trattamento. Inoltre, il paziente deve avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta e la frequenza cardiaca deve essere > 50 bpm e la pressione sanguigna sistolica > 85 mmHg (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni). La dose iniziale è di 3,125 mg due volte al giorno per due settimane. Se questa dose è tollerata, può essere aumentata lentamente a intervalli di non meno di due settimane, fino a 6,25 mg due volte al giorno, poi fino a 12,5 mg due volte al giorno e infine a 25 mg due volte al giorno. Il dosaggio deve essere aumentato al livello tollerabile più elevato. Il dosaggio massimo raccomandato è di 25 mg due volte al giorno, per pazienti con peso corporeo inferiore a 85 kg, e di 50 mg due volte al giorno per pazienti con peso corporeo superiore a 85 kg, a condizione che l’insufficienza cardiaca non sia grave. Un aumento della dose a 50 mg due volte al giorno deve essere effettuato con prudenza, tenendo il paziente sotto stretto controllo medico. Un peggioramento transitorio dei sintomi dell’insufficienza cardiaca può verificarsi all’inizio del trattamento o a causa di un aumento della dose, specialmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave e/o sottoposti a trattamento diuretico ad alto dosaggio. Ciò non richiede solitamente la sospensione del trattamento, ma la dose non deve essere aumentata. Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione da un medico/cardiologo per due ore dopo l’inizio del trattamento o l’aumento della dose. Prima di ogni aumento di dosaggio, deve essere eseguito un esame al fine di verificare i potenziali sintomi di peggioramento dell’insufficienza cardiaca o sintomi di vasodilatazione eccessiva (ad es. funzionalità renale, peso corporeo, pressione sanguigna, frequenza e ritmo del battito cardiaco). Un peggioramento dell’insufficienza cardiaca o la ritenzione di liquidi vann

trattati aumentando la dose di diuretici, la dose di carvedilolo non deve essere aumentata fino a quando il paziente non si sia stabilizzato. Se compare bradicardia o nel caso di allungamento della conduzione atrioventricolare, deve essere prima monitorato il livello di digossina. Occasionalmente, può essere necessario ridurre la dose di carvedilolo o temporaneamente sospendere del tutto il trattamento. Anche in questi casi, è possibile spesso continuare con successo la titolazione della dose di carvedilolo. La dose di mantenimento richiesta deve essere determinata individualmente per ciascun paziente sotto stretta supervisione medica. Il trattamento a lungo termine deve quindi essere effettuato con la dose più alta tollerata. La funzionalità renale, i trombociti e il glucosio (nel caso di NIDDM e/o IDDM) devono essere monitorati regolarmente durante la titolazione della dose. Tuttavia, dopo la titolazione della dose, è possibile ridurre la frequenza di monitoraggio. Se la terapia con carvedilolo viene sospesa per più di due settimane, la terapia deve essere ri-iniziata con 3,125 mg due volte al giorno e aumentata gradualmente, secondo le raccomandazioni sopra riportate. Se la terapia con carvedilolo viene sospesa per più di due settimane, la terapia dovrà essere ripresa con 3,125 mg due volte al giorno per due settimane e – come sopra riportato – dovrà essere eseguito nuovamente un individuale graduale aggiustamento della dose. Posologia in pazienti con insufficienza cardiaca cronica e danno renale Il dosaggio deve essere determinato per ogni paziente individualmente, tuttavia secondo i parametri farmacocinetici non esiste prova della necessità di un adeguamento della dose di carvedilolo in pazienti con compromissione renale da moderata a grave (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Può essere richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica moderata. Carvedilolo è controindicato nei pazienti con compromissione epatica clinicamente manifesta (vedere paragrafo 4.3 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza di Carvedilolo nei bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età non è stata stabilita. Pertanto non è consigliato l’uso di Carvedilolo in bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età (vedere anche paragrafo 5.2). Anziani I pazienti anziani possono essere più suscettibili agli effetti del carvedilolo e devono essere più attentamente monitorati. Come per altri beta-bloccanti, e soprattutto in pazienti con coronaropatia, la sospensione del carvedilolo deve avvenire gradualmente (vedere paragrafo 4.4). Con ipertensione essenziale All’inizio del trattamento, una dose giornaliera di 12.5 mg di carvedilolo è raccomandata anche nei pazienti anziani. Tale dosaggio ha permesso di ottenere una adeguata riduzione della pressione sanguigna anche durante il trattamento a lungo termine di una parte dei pazienti. Se la risposta è inadeguata, la dose può essere aumentata ad intervalli di almeno 14 giorni fino al raggiungimento della dose massima (dose singola di 25 mg o una dose massima giornaliera di 50 mg di carvedilolo). Con angina pectoris Nei pazienti anziani non dovrebbe essere superata la dose di 25 mg due vote al giorno nel corso della giornata. Modo di somministrazione Si raccomanda di assumere carvedilolo ai pasti per consentire che carvedilolo venga assorbito più lentamente (riducendo potenzialmente gli effetti dell’ipotensione ortostatica). Durata dell’utilizz

Il trattamento con carvedilolo è generalmente somministrato come terapia a lungo termine e non deve – se possibile – essere interrotto bruscamente, ma piuttosto interrotto gradualmente nell’arco di una-due settimane.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al carvedilolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. • Insufficienza cardiaca instabile/scompensata • Disfunzione epatica clinicamente manifesta • Blocco AV di secondo e terzo grado (a meno di un pacemaker permanente in posizione) • Grave bradicardia (<50 bpm) • Sindrome del seno malato (incluso blocco senoatriale) • Grave ipotensione (pressione sistolica ematica <85 mmHg) • Shock cardiogeno • Asma bronchiale o altri disturbi respiratori con componente broncospastica (come broncopneumopatia cronica ostruttiva) • Embolia polmonare acuta • Angina di Prinzmetal • Feocromocitoma non trattato • Cor polmonare • Trattamento concomitante con MAO inibitori (eccetto per gli inibitori MAO-B) • Gravi disturbi della circolazione arteriosa periferica • Acidosi metabolica • Trattamento endovenoso concomitante con verapamil, diltiazem o altri medicinali antiaritmici (vedere paragrafo 4.5). • Allattamento.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Ipertensione In caso di ipertensione essenziale, Carvedilolo può essere utilizzato da solo o in associazione con altri agenti ipertensivi, specialmente con i diuretici tiazidici. Se il paziente è stato (pre) trattato con diuretici, si raccomanda di interrompere, dove possibile, questo trattamento prima dell’inizio della terapia con Carvedilolo al fine di evitare un potenziale eccessivo calo della pressione sanguigna. Poichè l’esperienza clinica disponibile è insufficiente, Carvedilolo non deve essere usato in presenza di ipertensione labile o secondaria, modello completo di blocco cardiaco di branca, predisposizione ad abbassamento della pressione sanguigna collegata a cambiamenti posturali (ortostasi) patologie infiammatorie acute del cuore, cambiamenti emodinamicamente rilevanti delle valvole cardiache o del tratto di eflusso cardiaco, stadi terminali dei disturbi circolatori arteriosi periferici, così come la terapia concomitante con antagonisti dei recettori α1 o agonisti dei recettori α2 . Se, in casi straordinari e giustificati, carvedilolo e clonidina sono co-somministrati, clonidina può essere interrotta solo se è stato sospeso qualche giorno prima il trattamento con carvedilolo. Insufficienza cardiaca congestizia cronica In generale, Carvedilolo deve essere sempre usato in aggiunta alla terapia di base costituita da diuretici, digitali, ACE-inibitori e/o altri vasodilatatori. La terapia con Carvedilolo può essere iniziata solo se il paziente è stato stabilizzato con la terapia base convenzionale per l’insufficienza cardiaca, ossia la dose della terapia convenzionale esistente deve essere stabile da almeno quattro settimane prima di iniziare il trattamento con Carvedilolo. Carvedilolo è controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca instabile/decompensata (vedere paragrafo 4.3). Può manifestarsi un aumento dell’abbassamento della pressione dopo la prima dose di Carvedilolo così come dopo l’aumento della dose soprattutto in pazienti con insufficienza cardiaca severa (NYHA > III), carenza di sali e/o fluidi (ad esempio in caso di terapia con un’elevata dose di diuretici) ma anche in pazienti anziani. (≥ 70 anni) o in pazienti con pressione arteriosa basale bassa (ad es. sistolica <100 mmHg). Pertanto, quest

pazienti devono essere monitorati da un medico per circa due ore dall’assunzione della prima dose di Carvedilolo e dopo un aumento della dose al fine di evitare qualsiasi evento incontrollato causato da una reazione ipotensiva. I pazienti con insufficienza cardiaca (congestizia) possono presentare un peggioramento dell’insufficienza cardiaca o della ritenzione idrica durante la fase di titolazione di carvedilolo. Se si manifestano questi sintomi, deve essere aumentata la dose dei diuretici senza aumentare ulteriormente la dose di carvedilolo fino alla stabilizzazione clinica. In alcuni casi, tuttavia, può essere necessario ridurre la dose di carvedilolo o, in rari casi, interrompere temporaneamente il trattamento. Questi episodi non precludono la possibilità di una successiva efficace titolazione di carvedilolo. A causa degli eventi avversi a carico della conduzione atrio-ventricolare, Carvevilolo deve essere usato con cautela nei pazienti con blocco atrio-ventricolare di primo grado. Carvedilolo è controindicato nei paziendi con blocco atrio-ventricolare di secondo o terzo grado (a meno che non sia stato installato in pacemaker permanente) (vedere paragrafo 4.3). È consigliata estrema cautela in caso di co-somministrazione di carvedilolo e glicosidi cardiaci, poichè entrambi rallentano la conduzione AV (vedere paragrafo 4.5). Funzionalità renale nell’insufficienza cardiaca congestizia In corso di terapia con carvedilolo, i pazienti con insufficienza cardiaca cronica con bassa pressione arteriosa (pressione sistolica <100 mmHg), affetti anche da cardiopatia ischemica e malattia vascolare diffusa, o insufficienza renale possono manifestare un peggioramento della funzionalità renale, che è solitamente reversibile. Per questo motivo, la funzionalità renale dei pazienti che presentano tali fattori di rischio, deve essere attentamente monitorata durante la fase di titolazione della terapia di Carvedilolo. Se si osserva un peggioramento della funzionalità renale, la dose di carvedilolo deve essere ridotta o, se necessario, deve essere interrotto il trattamento. Disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico acuto Prima di iniziare il trattamento con carvedilolo il paziente deve essere clinicamente stabile e deve aver ricevuto un ACE-inibitore almeno nelle ultime 48 ore, e la dose di ACE-inibitore deve essere stabile da almeno 24 ore precedenti. Alla luce della limitata esperienza clinica disponibile sull’uso di carvedilolo in pazienti con angina instabile, è assolutamente necessario usare cautela in presenza di questi sintomi. Blocco cardiaco di primo grado Data la sua azione dromotropa negativa, il carvedilolo deve essere somministrato con cautela in pazienti con blocco cardiaco di primo grado. Broncopneumopatia cronica ostruttiva I pazienti soggetti a broncospasmo possono sviluppare difficoltà respiratorie a causa di un potenziale aumento della resistenza delle vie aeree. I pazienti con patologie respiratorie con componente broncospastica non devono essere trattate con carvedilolo (vedere paragrafo 4.3). Diabete Carvedilolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con diabete mellito, in quanto i risultati di controlli dei livelli di zuccheri nel sangue possono peggiorare o i segnali di avvertimento e i sintomi di un'ipoglicemia acuta possono venire mascherati. Pertanto, la concentrazione di glucosio nel sangue all’inizio del trattamento o durante la titolazone di carvedilolo deve essere regolarmente monitorate in questi pazienti. Potrebbe essere necessario di conseguenza adattare la terapia ipoglicemizzante. Allo stesso modo, il rigido digiuno richiede un attento monitoraggio medico della glicemia (vedere paragrafo 4.5).

I ßbloccanti possono aumentare la resistenza all'insulina e mascherare i sintomi dell'ipoglicemia. D'altro canto, numerosi studi hanno dimostrato che i ß-bloccanti vasodilatatori, come carvedilolo, hanno un impatto favorevole sui profili di glucosio e dei lipidi. Vasculopatia periferica e sindrome di Raynaud Carvedilolo deve essere impiegato con cautela in pazienti con vasculopatia periferica (come la sindrome di Raynaud) poiché i ßbloccanti possono precipitare o aggravare i sintomi di un'insufficienza arteriosa. (Ipertiroidismo) Carvedilolo può mascherare i sintomi delle tireotossicosi. Anestesia e chirurgia maggiore Particolare attenzione deve essere prestata nei pazienti che devono subire interventi chirurgici a causa dell’effetto cumulativo degli effetti inotropo negativi di carvedilolo e degli anestetici. Bradicardia Carvedilolo può indurre bradicardia. Il dosaggio di carvedilolo deve essere ridotto qualora la frequenza del polso del paziente scenda al di sotto di 55 battiti per minuto. Carvedilolo è controindicato nei pazienti con grave bradicardia (< 50 bpm) (vedere paragrafo 4.3). Cimetidina La somministrazione concomitante di cimetidina deve avvenire con cautela poiché gli effetti del carvedilolo possono essere aumentati (vedere paragrafo 4.5). Ipersensibilità Carvedilolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con precedenti per gravi reazioni di ipersensibilità ed ai pazienti sottoposti a terapia di desensibilizzazione in quanto i beta-bloccanti possono aumentare sia la sensibilità agli allergeni sia la gravità di una reazione anafilattica. Rischio di reazione anafilattica Durante l'assunzione di β-bloccanti, i pazienti con storia di gravi reazioni anafilattiche causate da allergeni di varia natura possono essere più reattivi all’esposizione ripetuta, sia essa accidentale, diagnostica o terapeutica. Tali pazienti possono non rispondere alle dosi abituali di epinefrina per il trattamento delle reazioni allergiche. Gravi reazioni cutanee Sono state riportate casi molto rari di gravi reazioni cutanee come l’epidermolisi necrotica tossica (TEN) e la sindrome di Steven-Johnson (SJS) durante il trattamento con Carvedilolo (vedere anche paragrafo 4.8). Carvedilolo deve essere definitivamente sospeso in pazienti che manifestano gravi reazioni cutanee imputabili a Carvedilolo. Psoriasi In pazienti con precedenti per fenomeni psoriasici associati a trattamento con β -bloccanti, carvedilolo deve essere somministrato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Uso concomitante di calcio-antagonisti In pazienti nei quali sia necessario utilizzare carvedilolo in associazione a calcio-antagonisti del tipo verapamil o diltiazem, o ad altri medicinali antiaritmici, è necessario provvedere ad un attento monitoraggio elettrocardiografico (ECG) e della pressione arteriosa. Feocromocitoma Nei pazienti con feocromocitoma, il trattamento con un alfa-bloccante deve essere iniziato prima di utilizzare un qualsiasi agente beta-bloccante. Sebbene carvedilolo possieda proprietà farmacologiche sia alfa che betabloccanti, non vi è alcuna esperienza relativa al suo uso in questa condizione. Pertanto, particolare cautela deve essere prestata nel somministrare carvedilolo ai pazienti con sospetto feocromocitoma. Angina variante di Prinzmeta

I medicinali dotati di attività beta-bloccante non selettiva possono determinare l'insorgenza di dolore toracico nei pazienti affetti da angina variante di Prinzmetal. Non sono disponibili dati relativi ad esperienze cliniche con carvedilolo in questi pazienti, sebbene l'attività alfa-bloccante di carvedilolo possa prevenire questi sintomi. Carvedilolo è controindicato nei pazienti affetti da angina variante di Prinzmetal (vedere paragrafo 4.3). In ogni caso occorre prestare attenzione nel somministrare carvedilolo a pazienti con sospetta angina variante di Prinzmetal. Lenti a contatto I portatori di lenti a contatto devono tener presente l'eventualità di una ridotta lacrimazione. Sindrome da sospensione Il trattamento con carvedilolo non deve essere interrotto bruscamente, specialmente in pazienti con cardiopatia ischemica. La sospensione del trattamento con carvedilolo deve avvenire gradualmente (nell'arco di 2 settimane). Uso come agente dopante L'assunzione di Carvedilolo può portare a risultati positivi nei test antidoping. L’assunzione di Carvedilolo come agente dopante può essere pericoloso per la salute. Eccipienti Lattosio Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Saccarosio Questo medicinale contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento del glucosio-galattosio o insufficienza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale. Popolazione pediatrica Carvedilolo non è raccomandato per l'uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni a causa di dati insufficienti sulla sicurezza. Pazienti anziani I pazienti anziani devono essere monitorati con maggiore attenzione in quanto possono essere più sensibili al carvedilolo. Come con altri βbloccanti e sopratutto nei pazienti affetti da patologia coronarica, carvedilolo dovrebbe essere gradualmente interrotto. Compromissione renale L'apporto di sangue renale autoregolante viene mantenuto e la filtrazione glomerulare rimane invariata durante il trattamento cronico con carvedilolo. Nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave, non sono giustificate modifiche delle raccomandazioni di dosaggio di carvedilolo (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica Carvedilolo è controindicato nei pazienti con compromissione epatica clinicamente manifesta (vedere paragrafo 4.3). Uno studio farmacocinetico in pazienti cirrotici ha dimostrato che l'esposizione (AUC) al carvedilolo era aumentata di 6,8 volte nei pazienti con compromissione epatica rispetto ai volontari sani.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacocinetiche Effetti di carvedilolo sulla farmacocinetica di altri medicinal

Carvedilolo è sia un substrato che un inibitore della P-glicoproteina. Pertanto la biodisponibilità di medicinali trasportati dalla P-glicoproteina può essere aumentata con la somministrazione concomitante di carvedilolo. Inoltre, la biodisponibilità del carvedilolo può essere modificata da induttori o inibitori della P-glicoproteina. Digossina: numerosi studi su volontari sani e pazienti con insufficienza cardiaca hanno mostrato livelli di digossina sierica aumentati fino al 20%. Nei pazienti di sesso maschile è stato osservato un effetto significativamente più ampio rispetto alle pazienti di sesso femminile. Si raccomanda pertanto un controllo dei livelli di digossina quando si inizia, si aggiusta o si sospende la terapia con con carvedilolo (vedere paragrafo 4.4). Carvedilolo non ha effetto sulla digossina somministrata per via endovenosa. Ciclosporina e tacrolimus: due studi in pazienti sottoposti a trapianto renale o cardiaco trattati con ciclosprorina per via orale hanno mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina dopo l’inizio del trattamento con Carvedilolo. Sembra che il carvedilolo aumenti di circa il 10-20% la disponibilità di ciclosporina ingerita per via orale. Per mantenere le concentrazioni di ciclosporina all’interno dell’intervallo terapeutico è stata ridotta la dose di ciclosporina in media del 10-20%. Il meccanismo di interazione non è noto, tuttavia potrebbe essere implicata l’inibizione da parte di carvedilolo della P-glicoproteina intestinale. A causa dell’ampia variabilità individuale dei livelli di ciclosporina, si raccomanda di monitorare attentamente le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina dopo l’inizio della terapia con carvedilolo e di aggiustare la dose di ciclosporina in modo approppriato. Se ciclosporina viene somministrata via endovenosa, non ci si aspetta alcuna interazione con carvedilolo. Inoltre, vi sono prove che il CYP3A4 è coinvolto nel metabolismo del Carvedilolo. Poiché tacrolimus è un substrato della glicoproteina-P e del CYP3A4, anche la sua farmacocinetica può anche essere influenzata dal Carvedilolo attraverso questi meccanismi di interazione. Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di carvedilolo Gli inibitori così come gli induttori di CYP2D6 e CYP2C9 possono modificare in modo stereoselletivo il metabolismo sistemico e/o presistemico del Carvedilolo, provocando aumentate o ridotte concentrazioni plasmatiche di (R)-Carvedilolo e (S)-Carvedilolo (vedere paragrafo 5.2). Alcuni esempi osservati in pazienti o in soggetti sani sono elencati sotto, ma la lista non è esaustiva. Cimetidina: cimetidina, idralazina e alcol possono aumentare la disponibilità sistemica di carvedilolo poiché riducono il metabolismo epatico attraverso l'inibizione enzimatica. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio di questi pazienti se i medicinali vengono somministrati in concomitanza. Rifampicina: in uno studio effettuato con 12 soggetti, la somministrazione di rifampicina ha ridotto i livelli plasmatici di Carvedilolo di circa il 60% ed è stata osservata una diminuzione dell’effetto di carvedilolo sulla pressione arteriosa sistolica. Il meccanismo di interazione non è noto, ma può essere dovuto all’induzione da parte di rifampicina della P-glicoproteina intestinale. Si raccomanda un attento monitoraggio dell’attività betabloccante nei pazienti trattati in concomitanza con carvedilolo e rifampicina Amiodarone: uno studio in vitro con microsomi epatici umani ha dimostrato che amiodarone e desetilamiodarone hanno inibito l'ossidazione di (R)- e (S)-carvedilolo. La concentrazione a valle di (R)- e (S)- carvedilolo è risultata significativamente aumentata di 2,2 volte nei pazienti con insufficienza cardiaca che hanno assunto contemporaneamente carvedilolo e amiodarone rispetto ai pazienti in monoterapia su carvedilolo. L'effetto su (S)-carvedilolo è stato attribuito al desetilamiodarone, un metabolita di amiodarone, che è un potente inibitore del CYP2C9. Nei pazienti trattati con carvedilolo e amiodarone si raccomanda un attento monitoraggio dell’attività beta-bloccante. Fluoxetina e paroxetina: in uno studio randomizzato, trasversale effettuato su 10 pazienti con insufficienza cardiaca, la somministrazione concomitante di fluoxetina, un potente inibitore del CYP2D6, ha determinato un'inibizione stereoselettiva del metabolismo di carvedilolo con un incremento del 77% nell’AUC media dell’enantiomero R(+) e ad un aumento statisticamente non significativo del 35% dell'AUC medio dell'enantiomero (S) rispetto al gruppo placebo. Tuttavia, non sono state osservate differenze tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda gli eventi avversi, la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca.

L’effetto di paroxetina, un potente inibitore del CYP2D6, somministrata in dose singola sulla farmacocinetica di carvedilolo è stato studiato in 12 soggetti sani dopo singola somministrazione orale. Nonostante sia stato riscontrato un significativo aumento dell’esposizione di (R)- e (S)-Carvedilolo, non sono stati osservati effetti clinici. Alcol: il consumo concomitante di alcol può influenzare l'effetto antipertensivo del Carvedilolo e causare varie reazioni avverse. Il consumo di alcol ha dimostrato avere effetti ipotensivi acuti che possono aumentare la riduzione della pressione sanguigna causata da Carvedilolo. Dato che il Carvedilolo è scarsamente solubile in acqua ma altamente solubile in etanolo, la presenza di alcol potrebbe influenzare la velocità e/o l'entità dell'assorbimento intestinale del Carvedilolo aumentandone la sua solubilità. Inoltre, è stato dimostrato che il Carvedilolo è parzialmente metabolizzato dal CYP2E1, un enzima noto per essere sia indotto che inibito dall'alcol. Succo di pompelmo: è stato dimostrato che il consumo di una dose singola di 300 ml di succo di pompelmo determina un aumento di 1,2 volte dell'AUC di Carvedilolo rispetto all'acqua. Sebbene la rilevanza clinica non sia chiara, si raccomanda ai pazienti di evitare l'ingestione concomitante di succo di pompelmo almeno fino a quando non viene stabilita una relazione dose-risposta stabile. Interazioni farmacodinamiche Insulina o iagenti antidiabetici orali: gli effetti dell'insulina o degli ipoglicemizzanti orali possono risultare potenziati da agenti con proprietà β--bloccante. I segni e i sintomi di ipoglicemia possono essere mascherati o attenuati (specialmente la tachicardia). In pazienti che assumono insulina o ipoglicemizzanti orali è pertanto raccomandabile un regolare controllo della glicemia (vedere paragrafo 4.4). Agenti che riducono le catecolamine: pazienti che assumono sia medicinali con proprietà β-bloccanti sia un medicinale che può ridurre le catecolamine (es. reserpina e inibitori delle monoaminoossidasi), devono essere attentamente monitorati per i segni di ipotensione e/o bradicardia severa. Digossina: l'uso combinato di beta-bloccanti e digossina può determinare un ulteriore prolungamento del tempo di conduzione atrioventricolare (AV). Calcio antagonisti di verapamil, o diltiazem, o amiodarone o altri medicinali antiaritmici: in combinazione con carvedilolo possono aumentare il rischio di disturbi della conduzione AV (vedere paragrafo 4.4). Casi isolati di disturbo della conduzione (raramente con compromissione emodinamica) sono stati osservati quando carvedilolo è somministrato in associazione con diltiazem. Come osservato per altri agenti con proprietà βbloccanti, se carvedilolo è somministrato per via orale con calcio antagonisti del tipo verapamil o dilitiazem, amiodarone e altri antiaritmici si raccomanda il monitoraggio del ritmo cardiaco (ECG), della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa (vedere anche paragrafo 4.4). Clonidina: la somministrazione concomitante di clonidina, reserpina, guanetidina, metildopa o guanfacina con proprietà β-bloccanti può potenziare gli effetti di riduzione della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca. Quando il trattamento concomitante con agenti aventi proprietà β-bloccanti e clonidina deve essere interrotto, il β-bloccante deve essere interrotto per primo. La terapia con clinidina può essere interrotta alcuni giorni dopo, diminuendo gradualmente la dose. Antipertensivi: come osservato per altri agenti con attività β-bloccante, carvedilolo può potenziare l’effetto di altri medicinali con azione antiipertensiva somministrati in concomitanza (ad esempio antagonisti del recettore 1) o quella di medicinali per i quali l’ipotensione fa parte del profilo dei propri effetti indesiderati (ad es. barbituici, fenotazione, antidepressivi triciclici, agenti vasodilatatori e alcol). Anestetici: particolare attenzione dei segni vitali deve essere prestata durante l'anestesia a causa della sinergia tra gli effetti inotropo negativo ed ipotensivo di carvedilolo, degli anestetici e narcotici (vedere paragrafo 4.4).

FANS: l'uso concomitante di medicinali antiinfiammatori non steroidei (FANS) e di medicinali beta-bloccanti può provocare un aumento dei livelli di pressione sanguigna e un insufficiente controllo della pressione sanguigna stessa. Broncodilatatori beta-agonisti: i medicinali β-bloccanti non cardioselettivi si oppongono agli effetti broncodilatatori dei broncodilatatori beta-agonisti. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non c'è adeguata esperienza clinica relativa all'utilizzo di carvedilolo nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3) I β-bloccanti riducono la perfusione placentare, che può causare morte fetale intrauterina e parti immaturi e prematuri. Inoltre, si possono verificare reazioni avverse (specialmente ipoglicemia e bradicardia) nel feto e nel neonato. Si può verificare un aumento del rischio di complicanze cardiache e polmonari nel neonato nel periodo postnatale. Pertanto, Carvedilolo non deve essere usato in gravidanza a meno che i benefici per la madre giustifichino i rischi potenziali per il feto o il neonato. Il trattamento con i β -bloccanti deve essere iinterrotto 72-48 ore prima della prevista del parto. Se non è possibile, il neonato deve essere monitorato per le prime 48-72 ore di vita. Allattamento Studi su animali hanno mostrato che carvedilolo o i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno dei ratti e si accumulano lì. L'escrezione di carvedilolo nel latte materno non è stata studiata. L'allattamento non è pertanto raccomandato durante l'assunzione di carvedilolo. L'allattamento deve quindi essere interrotto in caso di trattamento con Carvedilolo. Fertilità Studi sugli animali hanno mostrato una ridotta fertilità della donna in seguito al trattamento con Carvedilolo (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi per determinare gli effetti del carvedilolo sulla capacità dei pazienti a guidare o operare su macchinari. A causa delle diverse reazioni individuali (per es. capogiri, stanchezza) la capacità di guidare, di operare su macchinari o di lavorare senza supporto sicuro può venire inficiata. Questo vale in particolar modo all’inizio del trattamento, quando la dose viene aumentata, quando si passa ad altro farmaco ed in abbinamento all’alcol.

4.8 Effetti indesiderati

(a) Riassunto del profilo di sicurezza La frequenza delle reazioni avverse non è dose dipendente, ad eccezione di capogiri, visione alterata, bradicardia e aumento dell'insufficienza cardiaca. (b) Tabella delle reazioni avverse Il rischio della maggior parte delle reazioni avverse associate a carvedilolo è simile per tutte le indicazioni. Le eccezioni vengono descritte nella sottosezione (c). Le categorie di frequenza sono le seguenti: Molto comune ≥ 1/10 Comune ≥ 1/100, <1/10

Non comune ≥ 1/1.000, <1/100 Raro ≥ 1/10.000, <1/1.000 Molto raro <1/10.000 Non nota: la frequenza non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili La tabella 1 sotto riportata riassume gli effetti indesiderati che sono stati riportati in associazione all’uso di carvedilolo in studi clinici pivotali per le seguenti indicazioni: insufficienza cardiaca cronica, disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto acuto del miocardio, ipertensione e trattamento a lungo termine dell’angina pectoris. Tabella 1: reazioni avverse negli studi clinici Classificazione per organi e sistemi Reazione Avversa Frequenza Infezioni ed infestazioni Bronchiti Comune Polmonite Comune Infezioni delle vie respiratorie superiori Comune Infezioni delle vie urinarie Comune Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Comune Trombocitopenia Rara Leucopenia Molto rara Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (reazioni allergiche) Molto rara Disturbi del metabolismo e della nutrizione Aumento di peso Comune Ipercolesterolemia Comune Compromissione del controllo del glucosio nel sangue (iperglicemia, ipoglicemia) nei pazienti con diabete mellito Comune Disturbi psichiatrici Depressione, umore depresso Comune Disturbi del sonno Comune Incubi Non comune Allucinazioni Non comune Confusione Non comune Psicosi Molto rara Patologie del sistema nervoso Capogiri Molto comune Mal di testa Molto comune Presincope, sincope Comune Parestesia Non comune Patologie dell’occhio Compromissione della vista Comune Ipolacrimazione (occhi asciutti) Comune Irritazione degli occhi Comune Patologie cardiache Insufficienza cardiaca Molto comune Bradicardia Comune Ipervolemia (ritenzione di liquidi) Comune Blocco atriventricolare re Non comune Angina pectoris Non comune Ipotensione Molto comune Ipotensione ortostatica Comun

Patologie vascolari Disturbi della circolazione periferica (estremità fredde, malattia vascolare periferica, esacerbazione della claudicatio intermittens e della sindrome di Raynaud) Comune Ipertensione Comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Comune Edema polmonare Comune Asma nei pazienti presisposti Comune Congestione nasale Rara Patologie gastrointestinali Nausea Comune Diarrea Comune Vomito Comune Dispepsia Comune Dolore addominale Comune Costipazione Non Comune Secchezza delle fauci Rara Patologie epatobiliari Aumenti di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e gamma glutamil transferasi (GGT) Molto rara Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Reazioni cutanee (per esempio esantema allergico, dermatite, orticaria, prurito, psoriasi e lesioni della pelle nodulari ) Non comune Gravi reazioni cutanee avverse (per es. eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica) Non nota Alopecia Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore agli arti Comune Patologie renali e urinarie Insufficienza renale e alterazioni della funzionalità renale nei pazienti con malattia vascolare diffusa e/o affetti da insufficienza renale Comune Disturbi della minzione Comune Incontinenza urinaria nelle donne Molto rara Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia (affaticamento) Molto comune Dolore Comune Edema Comune (c) Descrizione delle reazioni avverse selezionate Capogiri, sincope, cefalea e astenia sono generalmente lievi e hanno maggiori probabilità di verificarsi all’inizio del trattamento.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia si possono rilevare un peggioramento dell’insufficienza cardiaca e ritenzione idrica nel corso di incremento della titolazione della dose di carvedilolo (vedere paragrafo 4.4). L’insufficienza cardiaca è una reazione avversa segnalata comunemente sia in pazienti trattati con placebo che con carvedilolo (rispettivamente 14,5% e 15,4% nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra a seguito di infarto miocardico acuto). Un peggioramento reversibile della funzionalità renale è stato osservato durante la terapia con carvedilolo in pazienti con insufficienza cardiaca cronica con bassa pressione sanguigna, cardiopatia ischemica e malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale preesistente (vedere paragrafo 4.4). Disturbi del metabolismo e della nutrizione Come classe di farmaci i bloccanti dei recettori β-adrenergici possono provocare la manifestazione di diabete latente, l’aggravamento di un diabete manifesto e l’inibizione della controregolazione del glucosio ematico. Disturbi renali e urinari Il carvedilolo può causare incontinenza urinaria nelle donne, che si risolve con la cessazione del medicinale. Disturbi cardiaci Arresto del nodo sinusale in pazienti predisposti (ad esempio pazienti anziani o pazienti con bradicardia preesistente, disfunzione del nodo sinusale o blocco AV). Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo Iperidrosi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segni Il sovradosaggio può causare ipotensione grave, bradicardia, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno e arresto cardiaco. Possono insorgere anche problemi respiratori, spasmo bronchiale, vomito, riduzione della coscienza e convulsioni generalizzate. Trattamento In aggiunta ai normali protocolli di intervento, i parametri vitali devono essere monitorati e riportati nella norma, se necessario, in condizioni di terapia intensiva in alcuni casi, può essere utile praticare la ventilazione meccanica. L’assorbimento di carvedilolo nel tratto gastrointestinale può essere ridotto tramite lavanda gastrica, l’utilizzo di carbone attivo a la somministrazione di lassativo. Il paziente deve essere posto in posizione supina. Sono disponibili i seguenti antidoti: - Per la bradicardia: Atropina da 0.5 mg a 2 mg per via endovenosa può essere utilizzata in caso di eccessiva bradicardia, in pazienti con bradicardia refrattaria, deve essere utilizzato il pacemaker.

- In caso di ipotensione o shock: Sostituti del plasma e simpaticomimetici, se necessario. L'effetto ß-bloccante di carvedilolo può essere ridotto in modo dose-dipendente mediante la somministrazione endovenosa lenta di agenti simpaticomimetici (come isoprenalina, dobutamina, orciprenalina o adrenalina), dosati in base al peso corporeo e antagonizzati all’occorrenza. Se è richiesto un effetto inotropico positivo, si devono considerare gli inibitori della fosfodiesterasi come il milrinone. Se necessario, può essere somministrato glucagone (da 1 mg a 10 mg i.v.), se necessario, seguito da un'infusione continua da 2 a 5 mg all'ora. Nel caso in cui le manifestazioni prevalenti del sovradosaggio siano rappresentate da una vasodilatazione periferica si devono somministrare norfenefrina o noradrenalina sotto costante monitoraggio delle condizioni del sistema circolatorio. In caso di broncospasmo, devono essere somministrati medicinali beta-simpaticomimetici (per aerosol o per via endovenosa) o aminofillina e.v., somministrata per iniezione o per infusione lenta. In caso di convulsioni, è raccomandata la somministrazione lenta per via endovenosa di diazepam o clonazepam. Nota importante: Il carvedilolo si lega altamente alle proteine. Pertanto, non può essere eliminato con la dialisi. In caso di grave intossicazione con sintomi di shock, il trattamento di supporto deve essere continuato per un periodo di tempo sufficientemente lungo, per esempio fino a quando il paziente non si sia stabilizzato, in quanto ci si aspetta una prolungata emivita di eliminazione e una ridistribuzione di carvedilolo dai compartimenti più profondi. La durata del trattamento con antidoti dipende dalla gravità del sovradosaggio. Le contromisure dovrebbero quindi essere fornite fino a quando il paziente non si sarà stabilizzato.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti bloccanti dei recettori alfa e beta adrenergici. Codice ATC: C07AG02 Meccanismo d’azione Il Carvedilolo è una miscela racemica di due stereoisomeri Re S-carvedilolo, entrambi con proprietà bloccante dei recettori αe β-adrenergici ad azione multipla nell'intervallo della dose terapeutica. L’enantiomero competitivo e non selettivo S inibisce i β-adrenorecettori, mentre entrambi gli enantiomeri hanno le stesse proprietà specifiche per i recettori α 1-adrenergici. Quindi, ha effetto negativo crono-, dromo- , bathmoe inotropo sul cuore. A concentrazioni più elevate, carvedilolo mostra da un debole a moderato attività di blocco del canale del calcio. Il carvedilolo non presenta un’attività intrinseca simpaticomimetica e (come il propranololo) ha attività stabilizzante di membrana. Effetti farmacodinamici Oltre agli effetti cardiovascolari dovuti al blocco dei recettori β-adrenergici descritti in dettaglio di seguito, il carvedilolo riduce la resistenza vascolare periferica attraverso il suo blocco selettivo degli α 1-adrenorecettori. Inoltre, la sua attività di blocco del canale del calcio può aumentare il flusso sanguigno in specifici letti vascolari come la circolazione cutanea. Attraverso la sua azione β-bloccante, il carvedilolo sopprime il sistema renina-angiotensina-aldosterone, riducendo così il rilascio di renina e diminuendo la ritenzione idrica. Carvedilolo riduce l’aumento della pressione sanguigna causato da fenilefrina (un agonista degli α 1adrenorecettori), ma non un aumento della pressione sanguigna causata da angiotensina II. Il carvedilolo ha anche dimostrato di avere effetti protettivi per gli organi, che sono probabilmente dovuti almeno in parte a proprietà aggiuntive al di là dei suoi effetti bloccanti del recettore adrenergico. Ha potenti proprietà antiossidanti associate con entrambi gli enanziomeri ed è un scavenger di radicali reattivi dell'ossigeno. Negli studi clinici si è ottenuta una diminuzione dello stress ossidativo misurando vari marcatori durante i

trattamento cronico dei pazienti con carvedilol. Inoltre, ha effetti antiproliferativi sulle cellule del muscolo liscio vascolare umano. Un rapporto normale tra HDL e colesterolo LDL è mantenuto durante il trattamento con Carvedilolo. Nei pazienti ipertesi con dislipidemia, è stato dimostrato un effetto favorevole sul profilo lipidico. Efficacia clinica e sicurezza Gli studi clinici hanno mostrato i seguenti risultati per carvedilolo: Ipertensione Carvedilolo abbassa la pressione sanguigna nei pazienti ipertesi sulla base di una combinazione modulata di vasodilatatori ß-bloccanti e α1. Nei pazienti ipertesi, una riduzione della pressione sanguigna non è associata a concomitante aumento della resistenza periferica, come si osserva negli agenti beta-bloccanti puri. La frequenza del battito cardiaco è leggermente ridotta. Il volume sistolico resta invariato. Il flusso sanguigno renale e la funzionalità renale restano normali, così come il flusso sanguigno periferico; pertanto, di rado si hanno le estremità fredde, come si osserva con i beta-bloccanti. Nei pazienti ipertesi, il carvedilolo aumenta la concentrazione plasmatica di norepinefrina. Malattia coronarica Nel trattamento prolungato di pazienti affetti da angina, è stato osservato che il carvedilolo ha un effetto antiischemico e allevia il dolore. Gli studi emodinamici hanno dimostrato che il carvedilolo riduce il pre (pressione arteriosa polmonare e pressione capillare polmonare)- e il post-carico ventricolare (resistenza periferica). Insufficienza cardiaca cronica Nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra o insufficienza cardiaca congestizia, il carvedilolo ha un effetto benefico sull’emodinamica e sulla frazione di eiezione e sulle dimensioni del ventricolo sinistro. Carvedilolo riduce la mortalità e la necessità di ospedalizzazioni cardiovascolari in pazienti con insufficienza cardiaca. L'effetto di carvedilolo è dose-dipendente. In un ampio studio internazionale sulla mortalità, multicentrico, controllato verso placebo, a doppio cieco (COPERNICUS), 2289 pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile di origine ischemica o non ischemica che avevano già ricevuto terapia standard ottimizzata (ad es. con diuretici, ACE inibitori, facoltativamente digitale e/o vasodilatatori) sono stati randomizzati a ricevere carvedilolo (1156 pazienti) o placebo (1133 pazienti). I pazienti avevano sofferto di disfunzione sistolica ventricolare sinistra con una frazione di eiezione media <20%. Il tasso di mortalità totale ad un anno nel gruppo carvedilolo era del 12,8% e quindi del 35% inferiore rispetto al gruppo placebo con il 19,7% (p = 0,00013). Il beneficio in termini di sopravvivenza del paziente sotto la terapia con carvedilolo è stato coerente in tutte le sottopopolazioni studiate, ad esempio pazienti ad alto rischio (EF <20%, frequente ri-ospedalizzazione). Nel gruppo carvedilolo, il 41% in meno di pazienti (5,3%) è deceduto per morte cardiaca improvvisa rispetto al gruppo placebo (8,9%). Gli endpoint secondari combinati di mortalità o ospedalizzazione a causa di insufficienza cardiaca (riduzione del 31%), mortalità o ospedalizzazione per causa cardiovascolare (riduzione del 27%) e mortalità o ospedalizzazione per tutte le cause (riduzione del 24%) erano tutti significativamente più bassi nel gruppo carvedilolo rispetto al gruppo placebo (tutti p <0,00004). L'incidenza di reazioni avverse gravi durante lo studio era più bassa nel gruppo carvedilolo rispetto al gruppo placebo (39,0% vs 45,4%). Anche durante la fase di titolazione, non è stata riscontrata un'aumento d’incidenza di peggioramento dell'insufficienza cardiaca nel gruppo carvedilolo rispetto al gruppo placebo. Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia del carvedilolo nei bambini e negli adolescenti non sono stabilite a causa del numero e dell’ambito limitati degli studi. Gli studi disponibili sulla sicurezza ed efficacia di Carvedilolo si sono concentrati sul trattamento dell'insufficienza cardiaca pediatrica, che differisce dalla malattia negli adulti in termini di caratteristiche ed eziologia. Mentre un certo numero di studi preliminari ed osservazionali di questa condizione, compreso gli studi dell'insufficienza cardiaca secondaria alla distrofia muscolare, hanno riferit

potenziali effetti benefici del Carvedilolo, i risultati relativi all'efficacia ottenuti da studi randomizzati controllati sono incoerenti e non conclusivi. I dati sulla sicurezza ottenuti da questi studi mostrano che gli eventi avversi erano generalmente comparabili tra il gruppo trattato con carvedilolo e il gruppo di controllo. Tuttavia, a causa del piccolo numero di partecipanti rispetto agli studi negli adulti e la mancanza generale di un regime posologico ottimale per bambini e adolescenti, i dati disponibili non sono sufficienti per stabilire un profilo di sicurezza pediatrica per carvedilolo. L'uso del carvedilolo nei pazienti pediatrici è pertanto un problema di sicurezza e non è raccomandato a causa della mancanza di informazioni sostanziali sui benefici e i rischi.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo l’assunzione di una capsula da 25 mg, i soggetti sani sottoposti al test assorbono rapidamente il carvedilolo dopo circa 1 ora e mezza (tmax) con una concentrazione plasmatica massima (Cmax) di 21 mg/L. Dopo l'ingestione, il carvedilolo subisce un importante metabolismo di primo passaggio, con una biodisponibilità assoluta di ca. 25% nei soggetti maschi sottopposti al test. Carvedilolo è un racemo e l'enantiomero (S)-(-)-sembra degradare più rapidamente con una biodisponibilità orale assoluta del 15% rispetto all'enantiomero (R) - (+), che ha una biodisponibilità orale assoluta del 31%. La concentrazione plasmatica massima di (R)-carvedilolo è circa il doppio di (S)-carvedilolo. Studi in vitro hanno dimostrato che il carvedilolo è un substrato del trasportatore della glicoproteina P intestinale. Nei soggetti sottoposti al test è stato confernmato anche in vivo il ruolo della glicoproteina P nella distribuzione di carvedilolo. Distribuzione Carvedilolo è altamente lipofilo e circa il 95% è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione è compreso tra 1,5 e 2 L/kg. I pazienti con cirrosi epatica hanno un volume maggiore di distribuzione. Biotrasformazione Nel fegato umano, il carvedilolo è quasi completamente convertito per ossidazione e coniugazione in un gran numero di metaboliti, che vengono espulsi principalmente attraverso la bile. La circolazione enteroepatica è stata rilevata negli animali. La demetilazione e l’idrossilazione dell’anello fenolico producono tre metaboliti attivi dotati di attivita betabloccante. Il metabolita 4’-idrossifenolo è risultato nelle prove precliniche circa 13 volte più attivo di carvedilolo in termini di attività betabloccante. I tre metaboliti attivi mostrano, se confrontati a carvedilolo, una debole azione vasodilatatrice. Nell’uomo le loro concentrazioni sono circa dieci volte più basse di quella di Carvedilolo. Inoltre due dei metaboliti idrossi-carbazolici sono degli antiossidanti particolarmente potenti, con un’attività antiossidante dalle 30 alle 80 volte maggiore di quella di Carvedilolo. Nei metabolizzatori lenti, il componente attivo vasodilatatore può essere potenziato. Studi farmacocinetici sull'uomo hanno dimostrato che il metabolismo ossidativo del carvedilolo è stereoselettivo. I risultati di uno studio in vitro hanno suggerito che diversi isoenzimi del citocromo P450, tra cui CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 e CYP1A2, possono essere coinvolti nei processi di ossidazione e idrossilazione. Studi condotti su volontari sani e pazienti hanno mostrato che l'enantiomero (R) è prevalentemente metabolizzato dal CYP2D6 e l'enantiomero (S) prevalentemente da CYP2D6 e CYP2C9. Polimorfismo genetico I risultati degli studi di farmacocinetica nell'uomo hanno dimostrato che il CYP2D6 svolge un ruolo importante nel metabolismo di (R) - e (S) -carvedilolo. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di (R)- e (S)- carvedilolo sono elevate nei metabolizzatori lenti. In termini di rilevanza clinica, i risultati sono inconcludenti. È stato concluso che il polimorfismo genetico di CYP2D6 può essere solo di limitata importanza clinica. Questa valutazione è supportata anche dall'osservazione che le differenze nelle proprietà farmacocinetiche dovute al polimorfismo di CYP2D6 non hanno avuto un effetto significativo sulla risposta farmacodinamica in volontari sani e che non c'era associazione tra genotipo o fenotipo di CYP2D6 e la dose di carvedilolo o tasso di reazioni avverse nei pazienti con insufficienza cardiaca.

Eliminazione A seguito di una dose singola di 50 mg di carvedilolo, ca. il 60% della dose viene secreta nella bile ed escreta come metabolita attraverso le feci entro 11 giorni. Dopo una singola dose, solo il 16% circa viene eliminato attraverso l'urina sotto forma di carvedilolo o dei suoi metaboliti. L'escrezione renale della sostanza attiva invariata era inferiore al 2%. Dopo infusione endovenosa di 12,5 mg di carvedilolo, la clearance plasmatica nei soggetti sottoposti a test ha raggiunto circa 600 ml/min e l'emivita di eliminazione è stata di ca. 2,5 ore. L'emivita di eliminazione di una capsula da 50 mg negli stessi soggetti sottoposti al test è stata di 6,5 ore, che corrisponde anche all'emivita di assorbimento della capsula. Dopo ingestione, la clearance corporea totale di (S)-carvedilolo è circa il doppio di (R)-carvedilolo. Linearità / Non linearità Esiste una correlazione lineare tra la dose e la massima concentrazione plasmatica di Cmax. Relazioni farmacocinetiche / farmacodinamiche Quando si studia il legame del recettore adrenergico di carvedilolo e la cinetica dell'enantiomero nel saggio radiorecettore, essi sono risultati proporzionali alla dose, con una relazione lineare omogenea tra la risposta al trattamento misurata dall'aumento della frequenza cardiaca ergometrica e la dose trasformata in base logaritmica, le concentrazioni trasformate in base logaritmica delle occupazioni dell’S-enantiomero e del recettore β 1adrenergico. Analogamente ad altri bloccanti dei recettori β, vi è un disaccoppiamento temporale tra l'esposizione al farmaco e l'effetto farmacodinamico, poiché l'effetto massimo in termini di frequenza cardiaca e pressione sanguigna viene raggiunto più tardi della concentrazione massima nel plasma. Le differenze metaboliche causate dai diversi genotipi del CYP2D6 portano a significative variazioni farmacocinetiche ma non hanno influenza sulla frequenza cardiaca, sulla pressione sanguigna o sugli effetti collaterali, probabilmente a causa della compensazione da parte dei metaboliti attivi e di una relazione generale piatta concentrazione-effetto. Complessivamente, la relazione dose-risposta e le relazioni cinetico-dinamiche del carvedilolo sono determinate da complesse interazioni tra cinetica e dinamica enantiospecifiche, legame proteico e coinvolgimento dei metaboliti attivi, come precedentemente descritto in questa sezione. Farmacocinetica in popolazioni cliniche speciali Pazienti con compromissione epatica Uno studio di farmacocinetica in pazienti cirrotici ha mostrato che la disponibilità sistemica (AUC) di carvedilolo era 6,8 volte più elevata nei pazienti con insufficienza epatica rispetto a individui con fegato sano. Pertanto, carvedilolo è controindicato nei pazienti con compromissione epatica clinicamente manifesta (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con compromissione renale Nei pazienti con ipertensione e malattia renale, i valori di AUC, emivita di eliminazione e concentrazione plasmatica massima non cambiano significativamente. L'escrezione renale della sostanza attiva immodificata diminuisce nei pazienti con malattia renale; tuttavia, i cambiamenti nei parametri farmacocinetici sono minimi. L'autoregolazione del flusso sanguigno renale e la filtrazione glomerulare rimangono invariate durante il trattamento a lungo termine con carvedilolo. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con malattia renale da moderata a grave (vedere paragrafo 4.2). Carvedilolo non viene eliminato durante la dialisi, poiché non è in grado di passare attraverso la membrana del dializzatore (probabilmente a causa dell'elevato legame alle proteine plasmatiche). Pazienti con insufficienza cardiaca In uno studio su 24 pazienti giapponesi con insufficienza cardiaca, la clearance di (R) - e (S)-carvedilolo era significativamente inferiore a quella inizialmente sospettata sulla base di dati provenienti da volontari sani. Questi risultati suggeriscono che la farmacocinetica di (R) - e (S)-carvedilolo è significativamente alterata dall'insufficienza cardiaca. Popolazione pediatrica Studi condotti su bambini e adolescenti hanno dimostrato che la clearance correlata al peso è significativamente più alta rispetto agli adulti.

Anziani La farmacocinetica di carvedilolo nei pazienti ipertesi non era significativamente influenzata dall'età. In uno studio condotto su pazienti anziani con ipertensione, il profilo di reazioni avverse non si discosta da quello dei pazienti più giovani. In un altro studio, che comprendeva pazienti anziani con malattia coronarica, non vi erano differenze negli eventi avversi riportati rispetto a quelli riportati per i pazienti più giovani. Pertanto, nessun aggiustamento della dose è necessario per i pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sulla base degli studi convenzionali riguardanti la farmacologia di sicurezza, la tossicità a dosi ripetute, la tossicità riproduttiva e dello sviluppo, la genotossicità e il potenziale carcinogenico, i dati preclinici non suggeriscono alcun rischio particolare per l'uomo. I test standard non hanno mostrato segni di carvedilolo avente un potenziale mutageno o tumorigeno. La somministrazione di carvedilolo a dosi tossiche (≥ 200 mg / kg, ≥ 100 x MRHD) a ratti femmine adulti ha determinato una diminuzione della fertilità (diminuzione della frequenza di accoppiamento, riduzione del numero di corpi lutei e impianti intrauterini). Carvedilolo non ha mostrato effetti teratogeni negli studi di tossicità sugli embrioni nei ratti e nei conigli. Tuttavia, sono stati riscontrati effetti embriotossici e ridotta fertilità nei conigli al di sotto delle dosi tossiche

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Saccarosio. Lattosio monoidrato. Povidone K 25. Silice colloidale anidra. Crospovidone. Magnesio stearato.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

5 anni

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Contenitore in HDPE con chiusura in PP: conservare nel contenitore originale. Blister (blister laminato OPA/Al/PVC/Al): conservare nella confezione originale.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse sono confezionate in blister laminato OPA/Al/PVC/Al inseriti in contenitori in cartone HDPE conchiusura in PP e inserto essiccante di PE riempito con silica gel. Blister: 7, 10, 14, 28, 30, 32, 50, 56, 60, 98, 100, 100x1, 120, 250 compresse Contenitore HDPE e chiusura in PP: 7, 10, 14, 28, 30, 32, 50, 56, 60, 98, 100, 100x1, 120, 250 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Sandoz S.p.A. Viale Luigi Sturzo 43 20154 Milano Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione (delle autorizzazioni) all’immissione

IN COMMERCIO 7 compresse in blister opa/al/pvc/al da 6,25 mg AIC n. 036454142 10 compresse in blister opa/al/pvc/al da 6,25 mg AIC n. 036454130 14 compresse in blister opa/al/pvc/al da 6,25 mg AIC n. 036454015 28 compresse in blister opa/al/pvc/al da 6,25 mg AIC n. 036454027 30 compresse in blister opa/al/pvc/al da 6,25 mg AIC n. 036454039 32 compresse in blister opa/al/pvc/al da 6,25 mg AIC n. 036454041 50 compresse in blister opa/al/pvc/al da 6,25 mg AIC n. 036454054 56 compresse in blister opa/al/pvc/al da 6,25 mg AIC n. 036454066 60 compresse in blister opa/al/pvc/al da 6,25 mg AIC n. 036454078 98 compresse in blister opa/al/pvc/al da 6,25 mg AIC n. 036454080 100 compresse in blister opa/al/pvc/al da 6,25 mg AIC n. 036454092 100x1 compresse in blister opa/al/pvc/al da 6,25 mg AIC n. 036454104 120 compresse in blister opa/al/pvc/al da 6,25 mg AIC n. 036454116 250 compresse in blister opa/al/pvc/al da 6,25 mg AIC n. 036454128 7 compresse in flacone HDPE da 6,25 mg AIC n. 036454155 10 compresse in flacone HDPE da 6,25 mg AIC n. 036454167 14 compresse in flacone HDPE da 6,25 mg AIC n. 036454179 28 compresse in flacone HDPE da 6,25 mg AIC n. 036454181 30 compresse in flacone HDPE da 6,25 mg AIC n. 036454193 32 compresse in flacone HDPE da 6,25 mg AIC n. 036454205 50 compresse in flacone HDPE da 6,25 mg AIC n. 036454217 56 compresse in flacone HDPE da 6,25 mg AIC n. 036454229 60 compresse in flacone HDPE da 6,25 mg AIC n. 036454231 98 compresse in flacone HDPE da 6,25 mg AIC n. 036454243 100 compresse in flacone HDPE da 6,25 mg AIC n. 036454256 120 compresse in flacone HDPE da 6,25 mg AIC n. 036454268 250 compresse in flacone HDPE da 6,25 mg AIC n. 036454270 7 compresse in blister opa/al/pvc/al da 25 mg AIC n. 036454282 10 compresse in blister opa/al/pvc/al da 25 mg AIC n. 036454294 14 compresse in blister opa/al/pvc/al da 25 mg AIC n. 036454306 28 compresse in blister opa/al/pvc/al da 25 mg AIC n. 036454318 30 compresse in blister opa/al/pvc/al da 25 mg AIC n. 036454320 32 compresse in blister opa/al/pvc/al da 25 mg AIC n. 036454332 50 compresse in blister opa/al/pvc/al da 25 mg AIC n. 036454344 56 compresse in blister opa/al/pvc/al da 25 mg AIC n. 036454357 60 compresse in blister opa/al/pvc/al da 25 mg AIC n. 036454369 98 compresse in blister opa/al/pvc/al da 25 mg AIC n. 036454371 100 compresse in blister opa/al/pvc/al da 25 mg AIC n. 036454383 100x1 compresse in blister opa/al/pvc/al da 25 mg AIC n. 036454395 120 compresse in blister opa/al/pvc/al da 25 mg AIC n. 036454407 250 compresse in blister opa/al/pvc/al da 25 mg AIC n. 036454419 7 compresse in flacone HDPE da 25 mg AIC n. 036454421 10 compresse in flacone HDPE da 25 mg AIC n. 036454433

14 compresse in flacone HDPE da 25 mg AIC n. 036454445 28 compresse in flacone HDPE da 25 mg AIC n. 036454458 30 compresse in flacone HDPE da 25 mg AIC n. 036454460 32 compresse in flacone HDPE da 25 mg AIC n. 036454472 50 compresse in flacone HDPE da 25 mg AIC n. 036454484 56 compresse in flacone HDPE da 25 mg AIC n. 036454496 60 compresse in flacone HDPE da 25 mg AIC n. 036454508 98 compresse in flacone HDPE da 25 mg AIC n. 036454510 100 compresse in flacone HDPE da 25 mg AIC n. 036454522 120 compresse in flacone HDPE da 25 mg AIC n. 036454534 250 compresse in flacone HDPE da 25 mg AIC n. 036454546

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 23 Settembre 2004 Data dell’ultimo rinnovo: Giugno 2010

10. Data di revisione del testo