CURCIX

1. Denominazione del medicinale

CURCIX 6,25 mg compresse CURCIX 25 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

CURCIX 6,25 mg compresse Una compressa contiene: Principio attivo: carvedilolo 6,25 mg. Eccipienti: saccarosio; lattosio monoidrato CURCIX 25 mg compresse Una compressa contiene: Principio attivo: carvedilolo 25 mg. Eccipienti: saccarosio; lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale: carvediloloè indicatoperil trattamentodell'ipertensione arteriosaessenziale.Puòessere usatodasoloo in associazione con altri antipertensivi, specialmente con i diuretici tiazidici. Trattamento dell'angina pectoris. Trattamento dello scompenso cardiaco.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Le compresse devono essere assunte con una sufficiente quantità di liquido. Nonè necessarioassumere le compresse con i pasti; tuttavia, nei pazienti affetti da scompenso cardiaco, carvedilolo dovrebbe essere somministrato in concomitanza dei pasti per rallentare l'assorbimento e ridurre l'incidenza di effetti posturali quali l'ipotensione ortostatica. Ipertensione arteriosa essenziale Adulti:il dosaggioconsigliatoperl'iniziodellaterapiaè di 12,5 mg unavoltaal giornoperi primi due giorni. Successivamente, il dosaggio raccomandato è di 25 mg una volta al giorno. Se necessario il dosaggio può essere gradualmente aumentatoadintervalli noninferiori alle due settimane,fino al raggiungimento della dose massima consigliata di 50 mg al giorno da assumersi in un'unica somministrazione o frazionata in 25 mg due volte al giorno. Anziani: la dose raccomandata per l'inizio della terapia è di 12,5 mg una volta al giorno. Tale dosaggio ha permesso di ottenere un adeguato controllo dei valori pressori in una parte dei pazienti. Se la risposta dovesse essereinadeguata,il dosaggiopotràessere aumentatoadintervalli noninferiorialle due settimane finoal raggiungimentodelladose massimaconsigliatadi 50 mg,da assumersi frazionata in 25 mg due volte al giorno. Trattamento dell’ Angina pectoris Adulti: il dosaggio raccomandato per l'inizio della terapia è di 12,5 mg due volte al giorno per i primi due giorni. Successivamente, il dosaggio consigliato è di 25 mg due volte al giorno. Si raccomanda di non superare tale posologia.

Anziani:ladose raccomandataperl'iniziodellaterapiaè di 12,5 mg due volte al giorno.Successivamente la dose può essere aumentata, dopo un intervallo di almeno due giorni, a 25 mg due volte al giorno (dose massima da non superare). Trattamento dello scompenso cardiaco La decisione di iniziare la terapia con carvedilolo per lo scompenso cardiaco deve essere presa da un medicoespertonellagestione di tale patologia,dopoun’accuratavalutazione delle condizioni del paziente. I pazienti devonoesseresempre stabili dal puntodi vistaclinico e non devono presentare deterioramento dello stato clinico o segni di scompenso rispetto alla visita precedente. Nei pazienti in trattamento con digitale,diuretici e ACE-inibitori,il dosaggio di tali farmaci dovrebbe essere stabilizzato prima di iniziare il trattamento con carvedilolo. IL DOSAGGIO DEVE ESSERE PERSONALIZZATO ED IL PAZIENTE DEVE ESSERE ATTENTAMENTE SEGUITO DAL MEDICO DURANTE TUTTO IL PERIODO NECESSARIO PER IL RAGGIUNGIMENTO DEL DOSAGGIO ADEGUATO. La dose raccomandataper l'iniziodellaterapiaè di 3,125 mg ( ½ compressa da 6,25 mg) due volte al giorno almenoperdue settimane.Se tale dosaggioè bentollerato,laposologia può essere in seguito aumentata, ad intervalli non inferiori alle due settimane, e portata prima a 6,25 mg due volte al giorno, poi a 12,5 mg due volte al giornoed infine a 25 mg due volte al giorno. Il dosaggio dovrebbe essere aumentato fino alla dose più alta tollerata dal paziente. La dose massima raccomandata è di 25 mg due volte al giorno in tutti i pazienti con scompenso cardiaco severoe nei pazienti conscompensocardiacolieve omoderato pesocorporeoinferiorea 85 kg. In pazienti con scompenso cardiaco lieve o moderato con peso corporeo superiore a 85 Kg la dose massima raccomandata è di 50 mg due volte al giorno. Prima di ogni aumento del dosaggio, il paziente dovrebbe essere esaminato dal medico per accertare eventuali segni di peggioramento dell'insufficienza cardiaca o di vasodilatazione. Un temporaneo peggioramentodell'insufficienzacardiacaola ritenzione idrica dovrebbero essere trattati con un aumento del dosaggio dei diuretici, sebbene occasionalmente possa essere necessario diminuire la dose di carvedilolo o sospenderne temporaneamente l'assunzione. Nell'eventualità in cui il trattamento con carvedilolo venga interrotto per più di due settimane, la terapia dovrà essere nuovamente iniziata con l'assunzione di 3,125 mg (½ compressa da 6,25 mg) due volte al giorno e successivamente la posologia dovrà essere aumentata tenendo conto delle precedenti raccomandazioni. I sintomi di vasodilatazione possono essere inizialmente trattati con una riduzione del dosaggio dei diuretici. Se i sintomi persistono la dose di ACE-inibitore (se usato) può essere diminuita e, se ritenuto necessario, si potrà successivamente effettuare una riduzione del dosaggio di carvedilolo. In tali circostanze, la dose di carvedilolo non dovrebbe essere aumentata fino a quando i sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca o della vasodilatazione non siano stati stabilizzati. La tollerabilità e l'efficacia di carvedilolo in pazienti al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite.

4.3 Controindicazioni

Come per gli altri beta-bloccanti, carvedilolo non deve essere usato in pazienti con: Ipersensibilità al carvedilolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti Insufficienza cardiaca instabile/scompensata Scompensocardiacoinclasse IV NYHA (classificazione della“New YorkHeartAssociation”)nonrispondente a terapia standard che richieda terapia con inotropi per via endovenosa Disfunzione epatica clinicamente manifesta Blocco atrio-ventricolaredi 2° e di 3° grado (a meno che non sia stato posto un peacemaker permanente). Bradicardia grave (<50 bpm) Malattie del nodo del seno (sick sinus sindrome, compreso blocco seno-atriale). Ipotensione grave ( pressione sistolica <85 mm Hg).

Shock cardiogeno. Precedenti di broncospasmo o asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) con componente broncospastica. Alterazioni della funzionalità epatica. Gravidanza e allattamento (v. par. 4.6.). Feocromocitoma non controllato con alfa-bloccanti Acidosi metabolica

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego

Insufficienza cardiaca congestizia cronica In pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, può verificarsi un peggioramento del l'insufficienza cardiaca o della ritenzione idrica durante la fase di titolazione di carvedilolo. Se questi sintomi si manifestano, il dosaggio dei diuretici deve essere aumentato e la dose di carvedilolo non deve essere incrementata fino a quando non sia stata raggiunta una stabilizzazione della sintomatologia e dei segni clinici. Occasionalmente, può essere necessario ridurre la dose di carvedilolo o, in rari casi, sospenderne temporaneamente l'assunzione. Questi episodi non precludono la possibilità di una successiva efficace titolazione di carvedilolo. In pazienti con scompenso cardiaco il carvedilolo deve essere usato con cautela in combinazione con glicosidi digitalici, poiché entrambi i farmaci rallentano la conduzione atrio-ventricolare. Funzione renale in caso di insufficienza cardiaca congestizia Un peggioramentoreversibile dellafunzionalitàrenale è statoosservato durante la terapia con carvedilolo in pazienti con insufficienza cardiaca cronica con bassa pressione arteriosa (pressione sistolica <100 mmHg), nei pazienti con cardiopatia ischemica e malattia vascolare diffusa,, e/o insufficienza renale di base. In pazienti affetti da scompenso cardiaco che presentino tali fattori di rischio, la funzionalità renale deve essere tenuta sotto controllo durante le fasi di aumento del dosaggio di carvedilolo ed il trattamento dovrebbe esseresospeso,oppure il dosaggioridotto,qualorasi osservi unpeggioramentodellafunzionalità renale. Disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico acuto Prima di iniziare il trattamento con carvedilolo il paziente deve essere clinicamente stabile e deve aver ricevutounACE-inibitore almenonelleultime48ore,e la dose di ACE-inibitore deveessere stabile almeno nelle ultime 24 ore. Broncopneumopatia cronica ostruttiva Carvedilolodeve essere usato con cautela nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) con componente broncospastica che non assumono medicinali per via orale o inalatoria e solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi. In pazienti con predisposizione al broncospasmo, si può manifestare sofferenzarespiratoriacome risultatodi unpossibile aumentodelle resistenzedelle vie aeree. I pazienti devonoesserestrettamente monitorati durantele fasi iniziali e di aggiustamento del dosaggio di carvedilolo, e la dose di carvedilolo deve essere ridotta se venissero osservati sintomi di broncospasmo durante il trattamento. Diabete Si deve usare cautela nel somministrare carvedilolo a pazienti con diabete mellito, in quanto i segni e sintomi iniziali di un'ipoglicemia acuta possono venire mascherati o attenuati. Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente sono comunque da preferire farmaci alternativi ai beta-bloccanti. Nei pazienti diabetici con insufficienza cardiaca cronica, l'uso di carvedilolo può essere associato ad un peggioramentodelcontrollodellaglicemia.Unregolare controllo della glicemia è pertanto necessario nei diabetici siaquandone viene aumentatoil dosaggio;laterapia ipogligemizzante deve essere aggiustata di conseguenza.

Come per altri farmaci con attività beta-bloccante: Vasculopatia periferica Carvedilolodeve essere impiegato con cautela in pazienti con malattia vascolare periferica poiché i betabloccanti possono precipitare o aggravare i sintomi di insufficienza arteriosa. Fenomeno di Raynaud Carvedilolo deve essere usato con cautela in pazienti che soffrono di disturbi circolatori periferici (es. fenomeno di Raynaud) poiché può verificarsi un aggravamento dei sintomi. Tireotossicosi carvedilolo, come altri farmaci beta-bloccanti, può mascherare i sintomi delle tireotossicosi. Anestesia e chirurgia maggiore Deve essere esercitatacautelainpazientiche devonosottoporsi achirurgiagenerale,a causa della sinergia degli effetti inotropi negativi ed ipotensivo di carvedilolo e degli anestetici. Bradicardia Carvedilolopuòindurre bradicardia.Se lafrequenzadel polso del paziente si riduce a meno di 55 battiti al minuto, il dosaggio di carvedilolo deve essere ridotto. Ipersensibilità Si deve usare cautelanel somministrare carvedilolo a pazienti con storia di gravi reazioni di ipersensibilità eda pazienti sottoposti aterapiadi desensibilizzazione,inquantoi beta-bloccanti possonoaumentare siala sensibilità verso gli allergeni sia la gravità delle reazioni anafilattiche. Psoriasi I pazienti conunastoria di psoriasi associataa terapiacon beta-bloccanti devonoprenderecarvedilolosolo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Uso concomitante di calcio-antagonisti Un attentomonitoraggioelettrocardiografico(ECG) e dellapressione arteriosaè necessarionei pazienti che ricevono contemporaneamente carvedilolo in associazione con calcio-antagonisti del tipo verapamil o diltiazem, o altri farmaci antiaritmici. Feocromocitoma Nei pazienti con feocromocitoma, un agente alfa-bloccante deve essere iniziato prima di utilizzare un qualsiasi agente beta-bloccante. Sebbene carvedilolo abbia attività farmacologiche sia alfa che betabloccanti,nonvi è alcunaesperienzarelativaal suousoin questa condizione. Pertanto, particolare cautela deve essere prestata nel somministrare carvedilolo ai pazienti per i quali sia possibile sospettare un feocromocitoma. Angina variante di Prinzmetal I medicinaliconattivitàbeta-bloccante nonselettivapossonoprovocare l'insorgenza di dolore toracico nei pazienti con angina variante di Prinzmetal. Non è disponibile alcuna esperienza clinica con carvedilolo in questi pazienti, sebbene l'attività alfa-bloccante di carvedilolo possa prevenire questi sintomi. Tuttavia, bisognausare cautelanel somministrare carvediloloa pazienti con sospetta angina variante di Prinzmetal. Lenti a contatto I portatori di lenti a contatto devono tener presente l'eventualità di una ridotta lacrimazione. Sindrome da sospension

Il trattamento con carvedilolo non deve essere interrotto bruscamente, specialmente in pazienti con cardiopatia ischemica. La sospensione di carvedilolo deve avvenire gradualmente (nell’arco di due settimane). Lattosio Questomedicinale contiene lattosio.Ipazienti affetti darari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficitdi lattasi oda malassorbimentodi glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Saccarosio Questo medicinale contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio,damalassorbimentodi glucosio-galattosio,oda insufficienza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacocinetiche Il carvedilolo è un substrato, oltre che un inibitore della glicoproteina-P Pertanto, la biodisponibilità dei farmaci trasportati dalla P-glicoproteina può essere aumentata con la somministrazione concomitante di carvedilolo. Inoltre, la biodisponibilità di carvedilolo può essere modificata da induttori o inibitori di Pglicoproteina. Inibitori e induttori delCYP2D6e CYP2C9 possonomodificare il metabolismosistemicoe/opre-sistemico di carvedilolo stereoselettivamente, portando ad un aumento o una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di R e S-carvedilolo. Alcuni esempi osservati nei pazienti o in soggetti sani sono elencati di seguito, ma l'elenco non è esaustivo. Digossina Le concentrazioni di digossina sono aumentate di circa il 15% quando digossina e carvedilolo sono somministrati in concomitanza. Sia digossina che carvedilolo rallentano la conduzione AV. Si raccomanda un maggiore controllo dei livelli di digossina quando si inizia, si regola o si sospende la terapia con carvedilolo (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso). Induttori e inibitori del metabolismo epatico Rifampicina: in uno studio su 12 soggetti sani, la somministrazione di rifampicina ha diminuito i livelli plasmatici di carvedilolo di circa il 70%, molto probabilmente per induzione della P-glicoproteina determinando una diminuzione dell'assorbimento intestinale di carvedilolo. Cimetidina ha aumentato l’AUC di circa il 30%, ma non ha causato alcun cambiamento nella Cmax. Particolare attenzioneè richiestanei pazienti in trattamento con induttori delle ossidasi a funzione mista, ad esempiolarifampicina,poichéi livelli sierici di carvedilolo possono venire ridotti, o in trattamento con inibitori delleossidasi afunzione mista, ad esempio la cimetidina, poiché i livelli plasmatici di carvedilolo possono venire aumentati. Tuttavia,sullabase dell’effettorelativamentepiccolodi cimetidinasui livellidi carvedilolo, la probabilità di un’interazione clinicamente importante è minima. Ciclosporina Due studi in pazienti sottoposti atrapiantorenale ocardiacotrattati con ciclosporinaorale hanno mostrato un aumentodelle concentrazioni plasmatichedi ciclosporinadopol'inizio del trattamento con carvedilolo. In circa il 30% dei pazienti,ladose di ciclosporinadovevaessereridottapermantenere le concentrazioni di ciclosporina all'interno dell'intervallo terapeutico, mentre nel resto dei pazienti non è stato necessario alcun aggiustamento. In media, la dose di ciclosporina in questi pazienti è stata ridotta di circa il 20%. A causa dell’ampia variabilità individuale nell’aggiustamento posologico si raccomanda di monitorare attentamente le concentrazionidi ciclosporina dopol'inizio della terapia con carvedilolo e di aggiustare la dose di ciclosporina in modo appropriato. Amiodarone:Nei pazienti coninsufficienzacardiaca,amiodarone hadiminuitolaclearance di S-Carvedilolo probabilmente attraversol'inibizionedi CYP2C9.La concentrazione plasmaticadi R-Carvedilolomedianonè stata alterata.Di conseguenza,vi è unpotenziale rischiodi aumentodella β-blocco causato da un aumento della concentrazione plasmatica S-carvedilolo.

Fluoxetina: In uno studio randomizzato, cross-over in 10 pazienti con insufficienza cardiaca, la cosomministrazionedi fluoxetina,unpotenteinibitoredel CYP2D6,hadeterminatol'inibizione stereoselettiva del metabolismo del carvedilolo con un incremento del 77% in media della AUC del R (+) enantiomero. Tuttavia,nessunadifferenzanegli eventi avversi,nellapressione sanguignaonellafrequenza cardiaca sono stati notati tra i gruppi in trattamento. Interazioni farmacodinamiche Insulina o ipoglicemizzanti orali Agenti con proprietà betabloccante possono potenziare l’azione ipoglicemizzante dell’insulina o degli ipoglicemizzanti orali. I segni dell’ipoglicemiapossonoesseremascherati oattenuati (specialmente latachicardia). In pazienti che assumonoinsulina o ipoglicemizzanti orali è pertanto raccomandato un regolare controllo della glicemia. Agenti che riducono le catecolamine Pazienti che assumono sia agenti con proprietà betabloccanti sia un medicinale che può ridurre le catecolamine (es.reserpinae gli inibitori dellemonoaminossidasi)devonoessere attentamente monitorati per i segni di ipotensione e/o bradicardia grave. Digossina L'uso combinato di beta-bloccanti e digossina, o altri glicosidi cardiaci, può determinare un ulteriore prolungamento del tempo di conduzione atrioventricolare (AV). Verapamil, diltiazem, o altri antiaritmici In combinazione con carvedilolo possono aumentare il rischio di disturbi della conduzione AV (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso). Clonidina La somministrazione concomitante di clonidina e agenti con proprietà betabloccanti può potenziare gli effetti di riduzione della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca. Quando il trattamento concomitante con agenti aventi proprietà betabloccanti e clonidina deve essere interrotto,il betabloccantedeve essereinterrottoperprimo.Laterapiacon clonidinapuòessere interrotta alcuni giorni dopo diminuendo gradualmente il dosaggio. Calcio-antagonisti (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso) Casi isolati di disturbodellaconduzione(raramenteconcompromissioneemodinamica) sonostati osservati quando carvedilolo è somministrato in associazione con diltiazem. Come osservato per altri agenti con proprietà betabloccanti, se carvedilolo è somministrato per via orale con calcio-antagonisti del tipo verapamil odiltiazem,si raccomandail monitoraggiodell’ECG e della pressione arteriosa. Tali farmaci non devono essere somministrati in associazione per via endovenosa. Antipertensivi Come osservatoperaltri farmaci beta-bloccanti, anche carvedilolo può potenziare l'azione di altri farmaci dotati di attivitàantipertensiva(adesempioantagonistidei recettorialfa1) oquella di farmaci che possono determinare ipotensione come effetto secondario indesiderato. Agenti anestetici Particolare attenzionedeveessereprestatadurante l'anestesiaacausa dellasinergiatragli effetti inotropo negativo ed ipotensivo di carvedilolo e degli anestetici (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso). Non è stata studiata la somministrazione di carvedilolo in associazione a farmaci inotropi. FANS L'uso concomitante di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e beta-bloccanti adrenergici può provocare un aumento della pressione arteriosa e una riduzione della pressione sanguigna. Beta-agonisti I beta-bloccanti non cardioselettivi si oppongono agli effetti broncodilatatori dei broncodilatatori betaagonisti. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non c'è adeguata esperienza clinica relativa all'utilizzo di carvedilolo nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali sono insufficienti per quanto riguarda gli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale / fetale, sul parto e sulla sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Percarvedilolo,si è osservataembriotossicitàsolodopoalte dosi nei conigli.Il rilievoclinico di tali riscontri è incerto.Inoltre studi suglianimalihannomostratoche il carvediloloattraversalabarriera placentare ed è escretonel latte,quindi le possibili conseguenze del blocco dei recettori alfa e beta nel feto umano e nel neonato devono essere sempre tenute presenti. carvedilolo non deve essere somministrato durante la gravidanza a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi. I betabloccanti riducono la perfusione placentare, che può causare morte fetale intrauterina e parti immaturi e prematuri. Inoltre, si possono verificare reazioni avverse (specialmente ipoglicemia e bradicardia) nel feto e nel neonato. Si può verificare un aumento del rischio di complicanze cardiache e polmonari nel neonato nel periodo postnatale. Gli studi sugli animali non hanno mostrato evidenze sostanziali di teratogenicità con carvedilolo (vedere anche paragrafo 5.3). Allattamento Studi sugli animali hannomostratoche carvedilolooi suoi metabolitisonoescreti nel latte materno. Non è noto se carvedilolo è escreto nel latte materno umano. L'allettamento al seno non è pertanto raccomandato durante l'assunzione di carvedilolo.

4.7 Effetti sulla guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Nonsonostati effettuatistudi sugli effetti deicarvedilolosullaidoneitàdei pazienti a guidare o ad azionare macchinari. A causa di reazioni individuali variabili (es. capogiri, stanchezza), la capacità di guidare, di utilizzare macchinari,odi lavorare senzaunsolidosostegnopuòessere compromessa.Ciòvale inparticolare all'inizio del trattamento, dopo aumenti di dose, col cambiamento del prodotto e in combinazione con alcool.

4.8 Effetti indesiderati

(a) Sintesi del profilo di sicurezza La frequenzadellereazioni avversenonè dose-dipendente,conl'eccezione di capogiri, visione anormale e bradicardia (b) Elenco delle reazioni avverse Il rischiodellamaggiorparte delle reazioni avverse associate acarvediloloè simile intutte le indicazioni. Le eccezioni sono descritte nel sottoparagrafo (c). Le categorie di frequenza sono le seguenti: Molto comune ≥ 1 l 10 Comune ≥ 1 / 100 e < 1 / 10 Non comune ≥ 1 / 1. 000 e <1 /100 Raro ≥ 1 / 10.000 e <1 / 1.000 Molto raro <1 / 10.000 Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati nei pazienti con scompenso sono i seguenti: Infezioni ed infestazioni Comune: bronchiti, polmonite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie Patologie del sistema emolinfopoietic

Comune; anemia Raro: trombocitopenia Molto raro: leucopenia Disturbi del sistema immunitario Molto raro: ipersensibilità (reazione allergica) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: aumento di peso, ipercolesterolemia, alterazione del controllo glicemico (iperglicemia, ipoglicemia) nei pazienti con diabete preesistente Disturbi psichiatrici Comune: depressione, umore depresso Non comune: disturbi del sonno Patologie del sistema nervoso Molto comune: capogiri, cefalea Comune: astenia Non comune: pre-sincope, sincope, parestesia Patologia dell'occhio Comune: compromissione della visione, ridotta lacrimazione (occhi secchi), irritazione oculare Patologie cardiache Molto comune: insufficienza cardiaca Comune:bradicardia,edema(inclusi:edema generalizzato, edema periferico, edema dei genitali, edema delle estremità inferiori), ipervolemia, eccesso di liquidi. Non comune: blocco atrio-ventricolare; aggravamento dell'insufficienza cardiaca durante l'aumento del dosaggio, angina pectoris Patologie vascolari Molto comune: ipotensione Comune:ipotensioneortostatica,disturbi dellacircolazioneperiferica(estremitàfredde,malattiavascolare periferica, esacerbazione della claudicazione intermittente e del fenomeno di Reynaud) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune : dispnea, edema polmonare, asma in pazienti predisposti Raro: congestione nasale Patologie gastrointestinali Comune: nausea, diarrea, vomito, dispepsia, dolori addominali, secchezza delle fauci. Patologia epatobiliari Molto raro: aumentodell'alaninaamminotransferasi (ALT), dell'aspartato amminatransferari (AST) e della gammaglutamiltransferasi (GGT) Patologia della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: reazioni cutanee (es. esantema allergico, dermatiti, orticaria, prurito, lesioni cutanee psoriasiche e lichen planus simili), alopecia, aumentata sudorazione Molto rari:gravi reazioni avverse cutanee(peresempioeritemamultiforme,sindromedi Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettiv

Comune: dolore alle estremità Patologia renali e urinarie Comune:insufficienzarenale e alterazioni della funzione renale in pazienti con malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale basale, disturbi della minzione Molto raro: incontinenza urinaria nelle donne Patologia dell'apparato riproduttivo e della mammella Non comune: disfunzione erettile Patologia sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: astenia (fatica) Comune: dolore (c) Descrizione delle reazioni avverse selezionate Vertigini,sincope,mal di testae asteniasonogeneralmentelievi e hannomaggiori probabilità di verificarsi all'inizio del trattamento. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, può verificarsi un peggioramento dell'insufficienza cardiaca e dellaritenzionedi liquidi nellafase di titolazione delladose di carvedilolo(vedere paragrafo 4,4). L'insufficienza cardiaca è un evento comunemente segnalato sia in pazienti trattati con placebo che in pazienti trattati concarvedilolo(14,5%e 15,4% rispettivamente, nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico acuto). E' stato osservato un peggioramento reversibile della funzione renale nella terapia con carvedilolo nei pazienti conInsufficienzacardiacacronicacon bassa pressione sanguigna,cardiopatia ischemica e malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale di base (vedere paragrafo 4.4). Come effettodi classe,gli antagonisti dei recettori beta-adrenergici possono causare il manifestarsi di un diabete latente, il peggioramento di un diabete manifesto e l'inibizione della contro regolazione del glucosio nel sangue. Carvedilolopuòcausare incontinenzaurinarianelledonne che si risolveconl'interruzione del trattamento. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante,inquantopermette unmonitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segni In caso di sovradosaggiosi possonoverificare grave ipotensione, bradicardia, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno ed arresto cardiaco. Si possono, inoltre, presentare difficoltà e problemi respiratori, broncospasmo, vomito, alterazioni della coscienza e convulsioni generalizzate. Trattamento In aggiunta ai normali protocolli di intervento, i parametri vitali devono essere monitorati e corretti, se necessario, in condizioni di terapia intensiva. Possono essere utilizzate le seguenti terapie di supporto: L’atropina,da0,5 a 2 mg e.v.,puòessere utilizzataincasodi eccessivabradicardiamentre,persostenere la funzione ventricolare,si raccomandaglucagone,perviaendovenosa, inizialmente da 1 a 10 mg e.v., poi da 2 a 5 mg/h per infusione a lungo termine (per sostenere le funzioni cardiovascolari) o farmaci simpaticomimetici da somministrare in funzione del peso corporeo e dell’effetto ottenuto: dobutamina, isoprenalina, orciprenalina o adrenalina.

Se è richiesto un effetto inotropo positivo, si devono prendere in considerazione gli inibitori della fosfodiesterasi (PDE). Se la vasodilatazione perifericadominail profilodi intossicazione si devono somministrare norfenefrina o noradrenalina monitorando continuamente la circolazione. In caso di bradicardia resistente alla terapia farmacologica, si deve iniziare un trattamento con pace-maker. In caso di broncospasmo,devonoessere somministrati farmaci beta-simpaticomimetici (per aerosol o, se nonefficaci,anche perviaendovenosa)oppure aminofillinaperviae.v., somministrata per iniezione o per infusione lenta. In caso di crisi convulsive si raccomanda la somministrazione di diazepam o clonazepam per iniezione endovenosa lenta. NOTA: In caso di grave intossicazioneconsintomi di shock,il trattamentodi supporto con gli antidoti deve essere continuatoperun periododi temposufficientementelungo,ossiafinoa quando le condizioni del paziente si sono stabilizzate, in considerazione di un prolungamento dell’emivita di eliminazione e della ridistribuzionedi carvedilolodai compartimenti tissutali piùprofondi.La durata della terapia con antidoti è correlataall’entitàdel sovradosaggio;laterapiae le misure di sostegnodovrebbero essere continuate fino a quando il paziente non si sia stabilizzato. 5 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: bloccanti dei recettori alfa e beta-adrenergici. Codice ATC:C07AG02 carvedilolo è un beta-bloccante non selettivo che esplica attività vasodilatante mediata principalmente attraverso un blocco selettivo dei recettori alfa1-adrenergici, ed è dotato di proprietà antiossidanti. carvediloloriduce le resistenzevascolari periferiche mediantevasodilatazionee deprime il sistema reninaangiotensina-aldosterone tramite il beta-blocco. L'attività della renina plasmatica è ridotta e la ritenzione idrica è rara. carvedilolononpresentaattivitàsimpaticomimeticaintrinseca e, come il propranololo, è dotato di attività stabilizzante di membrana. carvedilolo è una miscela racemica di due stereoisomeri. Nei modelli animali, entrambi gli enantiomeri possiedono attività bloccante nei confronti dei recettori alfa adrenergici. Le proprietàdi bloccodei recettori beta-adrenergici nonsonoselettive pergli adrenocettoribeta-1obeta-2 e sono associate all' enantiomero levogiro di carvedilolo. carvedilolo è un potente antiossidante ed è dotato di attività “scavenger” nei confronti dei radicali ossigeno. Le proprietàanti-ossidanti di carvedilolo e dei suoi metaboliti sono state dimostrate in studi in vitro ed in vivo in modelli animali, ed in vitro in diversi tipi di cellule umane. Studi clinici hanno dimostrato che le attività combinate di vasodilatazione e di beta-blocco possedute da carvedilolo producono i seguenti effetti: in pazienti ipertesi, la riduzione della pressione arteriosa non è associata ad un concomitante aumento delle resistenze periferiche totali, come si osserva invece con i farmaci beta-bloccanti puri. La frequenza cardiaca è lievemente diminuita. Il flusso ematico renale e la funzione renale sono mantenute. Il flusso ematicoperifericoè mantenuto,pertantole estremitàfredde(spessoosservate confarmaci beta-bloccanti) rappresentano un evento raro. Studi di emodinamicainacutohannodimostratoche carvediloloè ingradodi ridurre il preedil post-carico ventricolare. In pazienti con scompenso cardiaco, carvedilolo si è dimostrato in grado di produrre effetti favorevoli sull'emodinamicae miglioramentosiadellafrazione di eiezione siadelledimensioni del ventricolo sinistro. Il normale rapporto tra lipoproteine ad alta e a bassa densità (HDL/LDL) non viene modificato. Il quadro degli elettroliti plasmatici non viene modificato.

In unampiostudio,multicentrico,doppiocieco,controllatoversoplacebo(COPERNICUS),2289 pazienti con scompenso cardiaco severo stabile di origine ischemica o non ischemica, in terapia standard, sono stati randomizzati a ricevere carvedilolo (1156 pazienti) o placebo (1133 pazienti). I pazienti avevano una disfunzione sistolica ventricolare sinistra con una frazione di ei ezione media inferiore del 20%. Nel gruppo trattato con carvedilolo, la mortalità si è ridotta del 35% rispetto al gruppo placebo(12,8% vs19,7%, p= 0,00013). Nel gruppo carvedilolo,lariduzionedellamortalitàè stataosservata in tutti i sottogruppi di pazienti studiati; inoltre le morti improvvise si sono ridotte del 41% rispetto al gruppo placebo (4,2% vs 7,8%). Gli endpoint secondari combinati di mortalità o ospedalizzazioni per scompenso cardiaco, mortalità o ospedalizzazione percause cardiovascolari e mortalità o ospedalizzazioni per tutte le cause sono risultati tutti significativamente più bassi nel gruppo carvedilolo rispetto l gruppo placebo (con riduzioni rispettivamente del 31%, 27% e 24% ,p< 0,0004). Durante lo studiol’incidenzadi eventi avversi seri è stata più bassa nel gruppo carvedilolo (39% vs 45,4%). All’iniziodel trattamento,l’incidenzadi peggioramentodelloscompensocardiacoè statasimile inentrambi i gruppi. L’incidenza di gravi peggioramenti dello scompenso cardiaco è stata più bassa nel gruppo carvedilolo (14,5% vs 21,1%).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La biodisponibilità assoluta di carvedilolo nell'uomo è circa del 25%. Il picco plasmatico viene raggiunto circa 1 ora doposomministrazione orale.Esiste unarelazione lineare tradose e concentrazione nel plasma. I pasti non modificano la biodisponibilità o la massima concentrazione plasmatica, sebbene il tempo per raggiungere lamassimaconcentrazione plasmatica sia ritardato. carvedilolo è altamente lipofilico; circa il 98%- 99% del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione è circa 2 l/kg ed aumenta nei pazienti con cirrosi epatica. L'effetto di primo passaggio epatico (“first pass effect”) dopo somministrazione orale è circa del 60-75%; la ricircolazione entero-epatica del farmaco immodificato è stata dimostrata nell'animale. L'emivita media di eliminazione di carvedilolo è compresa fra le 6 e le 10 ore. La clearance plasmaticaè approssimativamentedi 590 ml/min.L'eliminazione avviene principalmente per via biliare. La principale via di escrezione è attraverso le feci. Una minore quantità è eliminata dal rene sotto forma di vari metaboliti. In tutte le specie animali studiate ed anche nell'uomo, carvedilolo è estesamente metabolizzato con produzione di vari metaboliti che vengono principalmente eliminati con la bile. In pazienti conridottafunzionalitàepatica la biodisponibilità può risultare aumentata fino all’80% a causa di un ridotto effetto di primo passaggio. carvediloloè estesamente metabolizzato dal fegato; uno dei principali meccanismi di metabolizzazione è rappresentatodallaglucuroconiugazione.Lademetilazionee l'idrossilazione dell'anellofenolico producono tre metabolitiattivi dotati di attività beta-bloccante. Il metabolita 4'-idrossifenolo è risultato, nelle prove precliniche,circatredici volte piùattivodi carvedilolo in termini di attività beta-bloccante. I tre metaboliti attivi mostrano, se confrontati a carvedilolo, una debole azione vasodilatatrice. Nell'uomo l e loro concentrazioni sono circa dieci volte più basse di quella di carvedilolo. Inoltre due dei metaboliti idrossi - carbazolici sono degli antiossidanti particolarmente potenti, con un'attività antiossidante dalle 30 alle 80 volte maggiore di quella di carvedilolo. Farmacocinetica in popolazioni speciali La farmacocineticadi carvedilolosi modificaconl'età;i livelli plasmaticidi carvedilolo nel paziente anziano sono circa il 50% più elevati rispetto a quelli osservati nei pazienti giovani. In uno studio condotto in pazienti concirrosi epatica,labiodisponibilitàdi carvedilolo è risultata essere quattro volte maggiore ed il picco plasmatico è risultato cinque volte più elevato rispetto a quanto osservato nei volontari sani.

Nei pazienti ipertesi con alterazione della funzione renale da moderata (clearance della creatinina 20-30 ml/min) agrave (clearance dellacreatinina<20 ml/min),è statoosservatounaumentodelle concentrazioni plasmatiche (calcolate sull'AUC) del 40-55% rispetto a quelle rilevate in pazienti ipertesi con normale funzionalità renale. Tuttavia, è stata osservata un'ampia variabilità nei risultati ottenuti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di cancerogenesi effettuati nel ratto e nel topo utilizzando, rispettivamente, dosaggi fino a 75 mg/kg/die e 200 mg/kg/die (da38 a 100 volte lamassimadose raccomandata nell'uomo),carvedilolononè risultato essere cancerogeno. carvedilolo ha dimostrato di non possedere attività mutagena nei test condotti su mammiferi e non mammiferi sia in vitro sia in vivo. La somministrazione di carvediloloinratti femmine gravide a dosaggi tossici per la madre ( 200 mg/kg pari a più di 100 volte la massima dose raccomandata nell'uomo) ha determinato alterazioni della fertilità (scarso accoppiamento, minore numero di corpi lutei e di impianti, e di embrioni). Dosaggi 60 mg/kg (30 volte lamassimadose raccomandatanell'uomo) hannoprovocatounritardonella crescita e nello sviluppo dellaprole.Èstatoosservatouneffettoembriotossico(aumentodelle perdite post-impianto) ma non sono state osservate malformazioni nel ratto e nel coniglio fino a dosaggi rispettivamente di 200 mg/kg e di 75 mg/kg (100 volte e 38 volte la massima dose raccomandata nell'uomo). 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Curcix 6,25 mg compresse: saccarosio; lattosio monoidrato; povidone, silice colloidale anidra; crospovidone; magnesio stearato; ferro ossido giallo (E 172). Curcix 25 mg compresse:saccarosio;lattosiomonoidrato;povidone,silice colloidale anidra; crospovidone; magnesio stearato.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni 6.4Precauzioni particolari per la conservazione Conservare il nellaconfezione originale perproteggere il medicinaledall’umidità e dalla luce; conservare a temperatura non superiore ai 25°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Compresse divisibili confezionate in blister di PVC/Al

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. TITOLARE dell’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

So.Se.PHARMS.r.l. – Via dei Castelli Romani, 22 – 00071 Pomezia (Roma)

8. Numero dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

CURCIX 6,25 mg compresse - 28 compresse divisibili: AIC n.036512010 CURCIX 25 mg compresse -30 compresse divisibili: AIC n.036512022

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Prima autorizzazione: 22 Luglio 2006

Rinnovo: 22 Luglio 2011 11. DATA DI REVISIONE DEL TESTO: