COLCAD

1. Denominazione del medicinale

Colcad 10.000 U.I./ml gocce orali, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

10 ml di soluzione contengono: 2,5 mg di colecalciferolo (vitamina D3) pari a 100.000 U.I. 1 goccia contiene: 250 U.I. di vitamina D3. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Gocce orali, soluzione. Soluzione trasparente, chiara incolore o giallo-verdastra.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Prevenzione e trattamento della carenza di vitamina D3.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Prevenzione della carenza di vitamina D3 La somministrazione preventiva di Colcad è consigliata in tutte le condizioni caratterizzate da maggior rischio di carenza o da aumentato fabbisogno. È generalmente riconosciuto che la prevenzione della carenza di vitamina D3 deve essere effettuata: ➢ In maniera sistematica nel neonato (in particolare nel prematuro), nel lattante, nella donna in gravidanza (ultimo trimestre) e durante l’allattamento, nel soggetto anziano, eventualmente nel bambino e nell’adolescente se l’esposizione solare è insufficiente; ➢ Nelle seguenti condizioni: - esposizione solare insufficiente (e.g. soggetti confinati, soggetti ricoverati in ospedale o in strutture assistenziali) o inefficace (e.g. uso di indumenti protettivi, uso di filtri/schermi solari); - intensa pigmentazione cutanea; - regime alimentare particolare (povero di calcio, vegetariano, ecc.); - patologie dermatologiche estese o malattie granulomatose (tubercolosi, lebbra, ecc.); - uso concomitante di alcuni medicinali come anticonvulsivanti (barbiturici, fenitoina, primidone); - soggetti in trattamento con terapie corticosteroidee a lungo termine; - patologie dell’apparato digerente (e.g. malassorbimento intestinale, mucoviscidosi o fibrosi cistica); - insufficienza epatica. Trattamento della carenza di vitamina D3 La carenza di vitamina D3 deve essere accertata clinicamente e/o con indagini di laboratorio. Il trattamento è teso a ripristinare i depositi di vitamina D3 e sarà seguito da una terapia di mantenimento se persiste il rischio di carenza, ad un dosaggio di vitamina D3 idoneo alla prevenzione (vedere sopra “Prevenzione della carenza di vitamina D3”). Nella maggior parte dei casi è consigliabile non superare, in fase di trattamento, una dose cumulativa di 300.000 U.I., salvo diverso parere del medico. A titolo indicativo si fornisce il seguente schema posologico, da adattare a giudizio del medico sulla base della natura e gravità dello stato carenziale (vedere anche paragrafo 4.4). Posologia Popolazione pediatrica (< 18 anni)

Neonati (0-1 anno) Prevenzione: 1-2 gocce (pari a 250-500 U.I. di vitamina D3) al giorno. Trattamento: La dose deve essere adeguata a seconda dei livelli sierici di 25-idrossicolecalciferolo (25 (OH) D) che si desiderano raggiungere, della gravità della malattia e della risposta del paziente al trattamento. La dose giornaliera non deve superare le 4 gocce al giorno (pari a 1.000 U.I. di vitamina D3). Bambini (1-11 anni) Prevenzione: 1-2 gocce (pari a 250-500 U.I. di vitamina D3) al giorno. Dal secondo anno di vita, in caso di fattori di rischio multipli e secondo giudizio del medico, il dosaggio può essere aumentato fino a 3 gocce (pari a 750 U.I. di vitamina D3 al giorno). Trattamento: La dose deve essere adeguata a seconda dei livelli sierici di 25-idrossicolecalciferolo (25 (OH) D) che si desiderano raggiungere, della gravità della malattia e della risposta del paziente al trattamento. La dose giornaliera non deve superare le 8 gocce al giorno (pari a 2.000 U.I. di vitamina D3). Adolescenti (12-17 anni) Prevenzione: 2-4 gocce al giorno (pari a 500-1.000 U.I. di vitamina D3). Trattamento: 4-16 gocce al giorno (pari a 1.000-4.000 U.I. di vitamina D3). La dose deve essere adeguata a seconda dei livelli sierici di 25-idrossicolecalciferolo (25 (OH) D) che si desiderano raggiungere, della gravità della malattia e della risposta del paziente al trattamento. La dose giornaliera non deve superare le 16 gocce al giorno (pari a 4.000 U.I. di vitamina D3). Donne in gravidanza 3-4 gocce al giorno (pari a 750-1.000 U.I. di vitamina D3) nell’ultimo trimestre. Tuttavia, nelle donne considerate carenti di vitamina D3 può essere necessaria una dose più elevata (fino a 2.000 U.I. al giorno - 8 gocce). Adulti e anziani Prevenzione: 3-4 gocce al giorno (pari a 750-1.000 U.I. di vitamina D3). In caso di fattori di rischio multipli, secondo giudizio del medico, il dosaggio può essere aumentato fino a 8 gocce al giorno (pari a 2.000 U.I. di vitamina D3). Trattamento: 4 gocce (pari a 1.000 U.I. di vitamina D3) al giorno. Dosi più elevate devono essere adeguate a seconda dei livelli sierici di 25-idrossicolecalciferolo (25 (OH) D) che si desiderano raggiungere, della gravità della malattia e della risposta del paziente al trattamento. La dose giornaliera non deve superare le 16 gocce al giorno (pari a 4.000 U.I. di vitamina D3). Successivamente, possono essere prese in considerazione dosi più basse, a seconda dei livelli sierici di 25idrossicolecalciferolo (25 (OH) D) che si desiderano raggiungere, della gravità della malattia e della risposta del paziente al trattamento. Popolazioni speciali Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Compromissione renale In pazienti con compromissione renale da lieve a moderata: non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Il colecalciferolo non deve essere somministrato a pazienti con grave compromissione renale. Istruzioni per l'uso La confezione contiene 1 flacone con capsula a prova di bambino ed un contagocce dotato di custodia. Seguire le seguenti istruzioni per l'apertura del flacone e per l'uso del contagocce: 1. premere sulla capsula del flacone e svitare contemporaneamente; 2. togliere la capsula;

3. prendere il contagocce e svitare la custodia di protezione; 4. avvitare il contagocce sul flacone per prelevarne il contenuto (vedere “Posologia e modo di somministrazione”); 5. rimuovere il contagocce e riporlo nella custodia di protezione; 6. riavvitare la capsula per chiudere il flacone Modo di somministrazione Per uso orale. Si raccomanda di somministrare Colcad durante i pasti (vedere paragrafo 5.2).

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al colecalciferolo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Ipercalcemia, ipercalcinuria. • Ipervitaminosi D. • Calcolosi renale (nefrolitiasi, nefrocalcinosi). • Insufficienza renale grave (Glomerular Filtration Rate, GFR <30 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In caso di somministrazioni prolungate con alti dosaggi, si consiglia di monitorare il livello sierico di 25-idrossicolecalciferolo (25(OH)D). Interrompere l’assunzione di Colcad quando il livello sierico di 25-idrossicolecalciferolo (25(OH)D) supera i 100 ng/ml (pari a 250 nmol/l). Pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (GFR >30 ml/min/1,73 m2 <90 ml/min/1,73 m2 ) presentano un alterato metabolismo minerale e della vitamina D3 nella forma di colecalciferolo, perciò se devono essere trattati con colecalciferolo, è necessario monitorare gli effetti sull'omeostasi di calcio e fosfato. Si deve considerare il rischio di calcificazione dei tessuti molli. Nei pazienti con insufficienza renale grave (GFR <30 ml/min/1,73 m2 ), la vitamina D3 nella forma di colecalciferolo non è metabolizzata normalmente; pertanto, per tali pazienti devono essere utilizzate altre forme di vitamina D3 per mantenere un'adeguata omeostasi di calcio e fosfato. Questi pazienti necessitano di una gestione specialistica appropriata (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti anziani in trattamento concomitante con glicosidi cardiaci o diuretici è importante monitorare la calcemia e la calciuria (vedere paragrafo 4.5). In caso di ipercalcemia o di insufficienza renale, ridurre la dose o interrompere il trattamento con Colcad. Per evitare un sovradosaggio, tenere conto della dose totale di vitamina D3 in caso di associazione con trattamenti contenenti già vitamina D3, cibi addizionati con vitamina D3 o in caso di utilizzo di latte arricchito con vitamina D3. Nei seguenti casi può essere necessario un aggiustamento dei dosaggi rispetto a quelli indicati: • terapia di lunga durata con medicinali interferenti con il metabolismo della vitamina D3 (vedere paragrafo 4.5); • soggetti in trattamento con antiacidi contenenti alluminio (vedere paragrafo 4.5); • soggetti obesi (vedere paragrafo 5.2); • soggetti con una condizione di malassorbimento intestinale (es. morbo di Crohn, malattia infiammatoria cronica intestinale, celiachia, mucoviscidosi o fibrosi cistica, chirurgia bariatrica); • soggetti con insufficienza epatica. Colcad deve essere prescritto con cautela a pazienti affetti da sarcoidosi o altre malattie granulomatose e/o da iperparatiroidismo primitivo, a causa del possibile incremento del metabolismo della vitamina D3 nella sua forma attiva. In questi pazienti occorre monitorare il livello di calcio nel siero e nelle urine.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

In caso di trattamento con farmaci contenenti la digitale e altri glicosidi cardiaci, la somministrazione orale di calcio combinato con la vitamina D3 può aumentare il rischio di tossicità della digitale (aritmia). È pertanto richiesto lo stretto controllo medico e, se necessario, il monitoraggio elettrocardiografico e delle concentrazion

sieriche di calcio. Nei pazienti trattati con glicosidi cardiaci, è necessario ridurre la dose o sospendere il trattamento se la calciuria risulta essere maggiore di 300 mg/24 h (vedere paragrafo 4.4). Studi sugli animali hanno suggerito un possibile potenziamento dell'azione del warfarin quando somministrato con ergocalciferolo. Sebbene non vi siano simili evidenze con l'impiego di colecalciferolo è opportuno usare cautela quando i due farmaci vengono usati contemporaneamente. In caso di trattamento con diuretici tiazidici, che riducono l’eliminazione urinaria del calcio, è raccomandato il controllo delle concentrazioni sieriche di calcio a causa dell'aumentato rischio di ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4). L’effetto della vitamina D3 può essere ridotto dalla terapia concomitante con: • antiepilettici (es. barbiturici, carbamazepina, fenitoina), per inattivazione metabolica; • glucocorticoidi; • alcuni antibatterici come rifampicina, isoniazide; • ipolipemizzanti (quali colestiramina, colestipolo); • medicinali che riducono l’assorbimento di grassi (come orlistat); • lassativi (come olio di paraffina), per compromissione dell'assorbimento di vitamina D3. L’uso concomitante di vitamina D3 e antiacidi contenenti alluminio, oltre a diminuire l’assorbimento della vitamina, aumenta il rischio di tossicità da alluminio; pertanto, questa associazione non è raccomandata. Un uso concomitante di preparati contenenti magnesio può esporre al rischio di ipermagnesiemia. L'agente citotossico actinomicina e gli agenti imidazolici antifungini interferiscono con l'attività della vitamina D3, inibendo la conversione della 25-idrossivitamina D3 in 1,25-diidrossivitamina D3 da parte dell'enzima renale, 25-idrossivitamina D-1-idrossilasi. Il ketoconazolo può, inoltre, inibire gli enzimi epatici di sintesi e catabolismo della vitamina D3. Riduzioni della concentrazione sierica di vitamina D3 sono state osservate a seguito della somministrazione di dosi tra 300 e 1200 mg/die di ketoconazolo in soggetti sani. Tuttavia, studi di interazione tra ketoconazolo e vitamina D3 non sono stati effettuati in vivo. L’alcolismo cronico diminuisce le riserve di vitamina D3 nel fegato.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza La carenza di vitamina D3 in gravidanza è nociva sia per la madre che per lo sviluppo del feto. Quando necessario, la vitamina D3 può essere assunta durante la gravidanza ai dosaggi più bassi (vedere paragrafo 4.2). Il sovradosaggio di vitamina D deve essere evitato (vedere paragrafo 4.9). Allattamento Quando necessario, la vitamina D3 può essere prescritta durante l'allattamento. Tale supplementazione non sostituisce la somministrazione di vitamina D3 nel neonato. La vitamina D3 e i suoi metaboliti si ritrovano nel latte materno. Questo aspetto deve essere preso in considerazione quando si somministra al bambino ulteriore vitamina D3. Fertilità Non ci sono dati relativi agli effetti del colecalciferolo sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono disponibili dati sugli effetti del prodotto sulla capacità di guidare. Tuttavia, per la guida di veicoli o l'uso di macchinari, si deve tenere conto che come effetto indesiderato del trattamento con Colcad si può manifestare sonnolenza, sebbene raramente.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza. Le frequenze sono definite come segue: Molto comuni (≥1/10), Comuni (≥ 1/100, <1/10), Non comuni (≥1/1.000, <1/100), Rari (≥1/10.000, <1/1.000), Molto rari (< 1/10.000) e Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Non comuni Rari Molto rari Non nota Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipercalcemia (vedere paragrafo 4.9), ipercalcinuria Appetito ridotto, polidipsia Sete Disturbi psichiatrici Sonnolenza, stato confusionale Patologie del sistema nervoso Cefalea Patologie dell'orecchio e del labirinto Vertigini Patologie cardiache Aritmie cardiache Patologie gastrointestinali Dolore addominale, nausea, diarrea, vomito Stipsi, flatulenza, bocca secca, disgeusia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, prurito Orticaria Patologie renali e urinarie Poliuria Insufficienza renale Nefrocalcinosi Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Un sovradosaggio acuto o cronico di vitamina D3 può causare ipercalcemia. Interrompere l'assunzione di Colcad quando la calcemia supera i 10,6 mg/dl (2,65 mmol/l) o se la calciuria supera 300 mg/24 h negli adulti o 4-6 mg/kg/die nei bambini. Il sovradosaggio si manifesta come ipercalcinuria e ipercalcemia, i cui sintomi sono i seguenti: nausea, vomito, sete, polidipsia, poliuria, costipazione e disidratazione. Sovradosaggi cronici possono portare a calcificazione vascolare e degli organi, come risultato dell'ipercalcemia. Sovradosaggio in gravidanz

Il sovradosaggio durante i primi 6 mesi di gravidanza può avere effetti tossici nel feto: esiste una correlazione tra eccesso di assunzione o estrema sensibilità materna alla vitamina D3 durante la gravidanza e ritardo dello sviluppo fisico e mentale del bambino, stenosi aortica sopravalvolare e retinopatia. L'ipercalcemia materna può anche portare alla soppressione della funzione paratiroidea nei neonati con conseguente ipocalcemia, tetania e convulsioni. Trattamento in caso di sovradosaggio Interrompere la somministrazione di Colcad e procedere alla reidratazione. Monitorare il quadro clinico e valutare la necessità di una terapia farmacologica adeguata. Il trattamento con diuretici dell’ansa (es. furosemide) è indicato per assicurare un'adeguata diuresi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: vitamina D3 e analoghi, colecalciferolo. Codice ATC: A11CC05 La vitamina D3 corregge una situazione carenziale della stessa e aumenta l’assorbimento intestinale di calcio e di fosforo. L'attività farmacodinamica della vitamina D3, proveniente in larga parte da sintesi cutanea e/o in minima entità da assorbimento intestinale conseguente ad assunzione di alimenti, deriva dalla trasformazione enzimatica ad opera della 1α-idrossilasi, soprattutto a livello renale, del calcifediolo (25(OH)D, 25-idrossivitamina D3), metabolita che si produce in gran parte a livello epatico, in calcitriolo (1,25(OH)2D, 1,25 diidrossivitamina D3), il metabolita attivo. La vitamina D3 agisce congiuntamente all'ormone paratiroideo (PTH) sul metabolismo fosfo-calcico e la loro attività ormonale ha il fine di mantenere l'omeostasi del calcio e del fosforo nella circolazione. L'1α-idrossilasi e il recettore per la vitamina D3 (VDR) sono espressi anche in altri tessuti, non coinvolti nell'omeostasi calcio-fosforo, indicando il coinvolgimento della vitamina D3 in altri processi fisiologici.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La vitamina D3, liposolubile, è assorbita attraverso l'intestino tenue in presenza di acidi biliari con l'aiuto di micelle e passa nel sangue attraverso la circolazione linfatica. Distribuzione Il colecalciferolo (vitamina D3) è presente nel circolo ematico in associazione a specifiche α-globuline che lo trasportano al fegato, dove viene idrossilato a 25-idrossi-colecalciferolo (calcifediolo). Il colecalciferolo non metabolizzato viene accumulato nei tessuti adiposi e muscolari per essere reso disponibile in funzione del fabbisogno dell’organismo. Nei soggetti obesi si riduce la biodisponibilità della vitamina D3 a causa dell’eccesso di tessuto adiposo. Biotrasformazione La vitamina D3 è rapidamente metabolizzata per idrossilazione a 25-idrossivitamina D3 principalmente nel fegato, e successivamente metabolizzata a 1,25-diidrossivitamina D3, che rappresenta la forma biologicamente attiva, principalmente nei reni. Una ulteriore idrossilazione avviene prima dell'eliminazione. Una piccola percentuale di vitamina D3 subisce glucuronidazione prima dell'eliminazione. Eliminazione La vitamina D3 e i suoi metaboliti sono escreti attraverso le feci e le urine.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi preclinici condotti in varie specie animali dimostrano che gli effetti tossici si verificano nell’animale a dosi nettamente superiori a quelle previste per l’uso terapeutico nell’uomo. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, gli effetti più comunemente riscontrati sono stati: aumento della calciuria, diminuzione della fosfaturia e della proteinuria. A dosi elevate, è stata osservata ipercalcemia. In una condizione prolungata di ipercalcemia le alterazioni istologiche (calcificazione) più frequenti sono state a carico dei reni, cuore, aorta, testicoli, timo e mucosa intestinale.

Gli studi di tossicità riproduttiva hanno dimostrato che il colecalciferolo non ha effetti nocivi sulla fertilità e riproduzione. A dosi che sono equivalenti a quelle terapeutiche, il colecalciferolo non ha attività teratogena. Il colecalciferolo non ha potenziale attività mutagena e carcinogena.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Olio di oliva raffinato.

6.2 Incompatibilità

Non sono note eventuali incompatibilità con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

2 anni a confezionamento integro. Dopo prima apertura del flacone: 5 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30° C, nella confezione originale per tenere il medicinale al riparo dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone in vetro ambrato contenente 10 ml, chiuso con una capsula a prova di bambino in polipropilene con copertura interna in polietilene. La confezione contiene 1 flacone ed 1 contagocce in vetro.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Ipso Pharma S.r.l. – Via San Rocco, 6 - 85033 Episcopia (PZ) - Italia

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

A.I.C.: 046454017 Colcad 10.000 U.I. /ml gocce orali, soluzione – 1 flacone 10 ml

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 13/02/2021 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Colcad 25.000 U.I./2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un contenitore monodose contiene: 0,625 mg di colecalciferolo (vitamina D3) pari a 25.000 U.I. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione orale. Soluzione trasparente, chiara incolore o giallo-verdastra.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Prevenzione della carenza di vitamina D nell’adulto nei soli casi in cui l’aderenza terapeutica non sia ottenuta mediante la somministrazione giornaliera di bassi dosaggi di colecalciferolo. Trattamento della carenza di vitamina D nell’adulto.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Prevenzione della carenza di vitamina D3 La somministrazione preventiva di Colcad è consigliata in tutte le condizioni caratterizzate da maggior rischio di carenza o da aumentato fabbisogno. È generalmente riconosciuto che la prevenzione della carenza di vitamina D3 deve essere effettuata: ➢ Nel soggetto anziano ➢ Nelle seguenti condizioni: ▪ esposizione solare insufficiente (e.g. soggetti confinati, soggetti ricoverati in ospedale o in strutture assistenziali) o inefficace (e.g. uso di indumenti protettivi, uso di filtri/schermi solari); ▪ intensa pigmentazione cutanea; ▪ regime alimentare particolare (povero di calcio, vegetariano, ecc.); ▪ patologie dermatologiche estese o malattie granulomatose (tubercolosi, lebbra, ecc.); ▪ uso concomitante di alcuni medicinali come anticonvulsivanti (barbiturici, fenitoina, primidone); ▪ soggetti in trattamento con terapie corticosteroidee a lungo termine; ▪ patologie dell’apparato digerente (e.g. malassorbimento intestinale, mucoviscidosi o fibrosi cistica); ▪ insufficienza epatica. Trattamento della carenza di vitamina D3 La carenza di vitamina D3 deve essere accertata clinicamente e/o con indagini di laboratorio. Il trattamento è teso a ripristinare i depositi di vitamina D3 e sarà seguito da una terapia di mantenimento se persiste il rischio di carenza, ad un dosaggio di vitamina D3 idoneo alla prevenzione (vedere sopra “Prevenzione della carenza di vitamina D3”). Nella maggior parte dei casi è consigliabile non superare, in fase di trattamento, una dose cumulativa di 300.000 U.I., salvo diverso parere del medico. A titolo indicativo si fornisce il seguente schema posologico, da adattare a giudizio del medico sulla base della natura e gravità dello stato carenziale (vedere anche paragrafo 4.4). Posologia Adulti e anziani Prevenzione: 1 contenitore monodose (pari a 25.000 U.I. di vitamina D3) una volta al mese. Trattamento: 1 contenitore monodose (pari a 25.000 U.I. di vitamina D3) una volta a settimana per 8-12 settimane.

Successivamente, possono essere prese in considerazione dosi più basse, a seconda dei livelli sierici di 25idrossicolecalciferolo (25 (OH) D) che si desiderano raggiungere, della gravità della malattia e della risposta del paziente al trattamento. Popolazioni speciali Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio Compromissione renale In pazienti con compromissione renale da lieve a moderata: non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Il colecalciferolo non deve essere somministrato a pazienti con grave compromissione renale. Popolazione pediatrica Colcad 25.000 U.I. soluzione orale non è raccomandato nei neonati, nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni, per la mancanza di dati clinici. Donne in gravidanza Colcad 25.000 U.I. soluzione orale non è raccomandato in gravidanza, per la mancanza di dati clinici (vedere paragrafo 4.6). Modo di somministrazione Si raccomanda di somministrare Colcad durante i pasti (vedere paragrafo 5.2). Il paziente deve assicurarsi di prendere l’intera dose.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al colecalciferolo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Ipercalcemia, ipercalcinuria. • Ipervitaminosi D. • Calcolosi renale (nefrolitiasi, nefrocalcinosi). • Insufficienza renale grave (Glomerular Filtration Rate, GFR <30 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In caso di somministrazioni prolungate con alti dosaggi, si consiglia di monitorare il livello sierico di 25-idrossicolecalciferolo (25 (OH) D). Interrompere l’assunzione di Colcad quando il livello sierico di 25-idrossicolecalciferolo (25 (OH) D) supera i 100 ng/ml (pari a 250 nmol/l). Pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (GFR >30 ml/min/1,73 m2 <90 ml/min/1,73 m2 ) presentano un alterato metabolismo minerale e della vitamina D3 nella forma di colecalciferolo, perciò se devono essere trattati con colecalciferolo, è necessario monitorare gli effetti sull'omeostasi di calcio e fosfato. Si deve considerare il rischio di calcificazione dei tessuti molli. Nei pazienti con insufficienza renale grave (GFR <30 ml/min/1,73 m2 ), la vitamina D3 nella forma di colecalciferolo non è metabolizzata normalmente; pertanto per tali pazienti devono essere utilizzate altre forme di vitamina D3 per mantenere un'adeguata omeostasi di calcio e fosfato. Questi pazienti necessitano di una gestione specialistica appropriata (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti anziani in trattamento concomitante con glicosidi cardiaci o diuretici è importante monitorare la calcemia e la calciuria (vedere paragrafo 4.5). In caso di ipercalcemia o di insufficienza renale, ridurre la dose o interrompere il trattamento con Colcad. Per evitare un sovradosaggio, tenere conto della dose totale di vitamina D3 in caso di associazione con trattamenti contenenti già vitamina D3, cibi addizionati con vitamina D3 o in caso di utilizzo di latte arricchito con vitamina D3. Nei seguenti casi può essere necessario un aggiustamento dei dosaggi rispetto a quelli indicati: • terapia di lunga durata con medicinali interferenti con il metabolismo della vitamina D3 (vedere paragrafo 4.5); • soggetti in trattamento con antiacidi contenenti alluminio (vedere paragrafo 4.5); • soggetti obesi (vedere paragrafo 5.2);

• soggetti con una condizione di malassorbimento intestinale (es. morbo di Crohn, malattia infiammatoria cronica intestinale, celiachia, mucoviscidosi o fibrosi cistica, chirurgia bariatrica); • soggetti con insufficienza epatica. Colcad deve essere prescritto con cautela a pazienti affetti da sarcoidosi o altre malattie granulomatose e/o da iperparatiroidismo primitivo, a causa del possibile incremento del metabolismo della vitamina D3 nella sua forma attiva. In questi pazienti occorre monitorare il livello di calcio nel siero e nelle urine.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

In caso di trattamento con farmaci contenenti la digitale e altri glicosidi cardiaci, la somministrazione orale di calcio combinato con la vitamina D3 può aumentare il rischio di tossicità della digitale (aritmia). È pertanto richiesto lo stretto controllo medico e, se necessario, il monitoraggio elettrocardiografico e delle concentrazioni sieriche di calcio. Nei pazienti trattati con glicosidi cardiaci, è necessario ridurre la dose o sospendere il trattamento se la calciuria risulta essere maggiore di 300 mg/24 h (vedere paragrafo 4.4). Studi sugli animali hanno suggerito un possibile potenziamento dell'azione del warfarin quando somministrato con ergocalciferolo. Sebbene non vi siano simili evidenze con l'impiego di colecalciferolo è opportuno usare cautela quando i due farmaci vengono usati contemporaneamente. In caso di trattamento con diuretici tiazidici, che riducono l’eliminazione urinaria del calcio, è raccomandato il controllo delle concentrazioni sieriche di calcio a causa dell'aumentato rischio di ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4). L’effetto della vitamina D3 può essere ridotto dalla terapia concomitante con: • antiepilettici (es. barbiturici, carbamazepina, fenitoina), per inattivazione metabolica; • glucocorticoidi; • alcuni antibatterici come rifampicina, isoniazide; • ipolipemizzanti (quali colestiramina, colestipolo); • medicinali che riducono l’assorbimento di grassi (come orlistat); • lassativi (come olio di paraffina), per compromissione dell'assorbimento di vitamina D3; L’uso concomitante di vitamina D3 e antiacidi contenenti alluminio, oltre a diminuire l’assorbimento della vitamina, aumenta il rischio di tossicità da alluminio; pertanto, questa associazione non è raccomandata. Un uso concomitante di preparati contenenti magnesio può esporre al rischio di ipermagnesiemia. L'agente citotossico actinomicina e gli agenti imidazolici antifungini interferiscono con l'attività della vitamina D3, inibendo la conversione della 25-idrossivitamina D3 in 1,25-diidrossivitamina D3 da parte dell'enzima renale, 25-idrossivitamina D-1-idrossilasi. Il ketoconazolo può, inoltre, inibire gli enzimi epatici di sintesi e catabolismo della vitamina D3. Riduzioni della concentrazione sierica di vitamina D3 sono state osservate a seguito della somministrazione di dosi tra 300 e 1200 mg/die di ketoconazolo in soggetti sani. Tuttavia, studi di interazione tra ketoconazolo e vitamina D3 non sono stati effettuati in vivo. L’alcolismo cronico diminuisce le riserve di vitamina D3 nel fegato.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Colcad 25.000 U.I./2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose non è raccomandato in gravidanza, a causa della mancanza di dati clinici. Poiché tuttavia la carenza di vitamina D3 è nociva sia per la madre che per il feto, quando necessario la vitamina D3 può essere prescritta durante la gravidanza utilizzando dosaggi più bassi. Allattamento Colcad 25.000 U.I./2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose non è raccomandato durante l’allattamento, a causa della mancanza di dati clinici.

Quando necessario, la vitamina D3 può essere prescritta durante l'allattamento utilizzando dosaggi più bassi. Tale supplementazione non sostituisce la somministrazione di vitamina D3 nel neonato. La vitamina D3 e i suoi metaboliti si ritrovano nel latte materno. Questo aspetto deve essere preso in considerazione quando si somministra al bambino ulteriore vitamina D3. Fertilità Non ci sono dati relativi agli effetti del colecalciferolo sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono disponibili dati sugli effetti del prodotto sulla capacità di guidare. Tuttavia, per la guida di veicoli o l'uso di macchinari, si deve tenere conto che come effetto indesiderato del trattamento con Colcad si può manifestare sonnolenza, sebbene raramente.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza. Le frequenze sono definite come segue: Molto comuni (≥1/10), Comuni (≥ 1/100, <1/10), Non comuni (≥1/1.000, <1/100), Rari (≥1/10.000, <1/1.000), Molto rari (< 1/10.000) e Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Non comuni Rari Molto rari Non nota Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipercalcemia (vedere paragrafo 4.9), ipercalcinuria Appetito ridotto, polidipsia Sete Disturbi psichiatrici Sonnolenza, stato confusionale Patologie del sistema nervoso Cefalea Patologie dell'orecchio e del labirinto Vertigini Patologie cardiache Aritmie cardiache Patologie gastrointestinali Dolore addominale, nausea, diarrea, vomito Stipsi, flatulenza, bocca secca, disgeusia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, prurito Orticaria Patologie renali e urinarie Poliuria Insufficienza renale Nefrocalcinosi Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Asteni

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Un sovradosaggio acuto o cronico di vitamina D3 può causare ipercalcemia. Interrompere l'assunzione di Colcad quando la calcemia supera i 10,6 mg/dl (2,65 mmol/l) o se la calciuria supera 300 mg/24 h negli adulti o 4-6 mg/kg/die nei bambini. Il sovradosaggio si manifesta come ipercalcinuria e ipercalcemia, i cui sintomi sono i seguenti: nausea, vomito, sete, polidipsia, poliuria, costipazione e disidratazione. Sovradosaggi cronici possono portare a calcificazione vascolare e degli organi, come risultato dell'ipercalcemia. Sovradosaggio in gravidanza Il sovradosaggio durante i primi 6 mesi di gravidanza può avere effetti tossici nel feto: esiste una correlazione tra eccesso di assunzione o estrema sensibilità materna alla vitamina D3 durante la gravidanza e ritardo dello sviluppo fisico e mentale del bambino, stenosi aortica sopravalvolare e retinopatia. L'ipercalcemia materna può anche portare alla soppressione della funzione paratiroidea nei neonati con conseguente ipocalcemia, tetania e convulsioni. Trattamento in caso di sovradosaggio Interrompere la somministrazione di Colcad e procedere alla reidratazione. Monitorare il quadro clinico e valutare la necessità di una terapia farmacologica adeguata. Il trattamento con diuretici dell’ansa (es. furosemide) è indicato per assicurare un'adeguata diuresi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: vitamina D3 e analoghi, colecalciferolo. Codice ATC: A11CC05 La vitamina D3 corregge una situazione carenziale della stessa e aumenta l’assorbimento intestinale di calcio e di fosforo. L'attività farmacodinamica della vitamina D3, proveniente in larga parte da sintesi cutanea e/o in minima entità da assorbimento intestinale conseguente ad assunzione di alimenti, deriva dalla trasformazione enzimatica ad opera della 1α-idrossilasi, soprattutto a livello renale, del calcifediolo (25(OH)D, 25-idrossivitamina D3), metabolita che si produce in gran parte a livello epatico, in calcitriolo (1,25(OH)2D, 1,25 diidrossivitamina D3), il metabolita attivo. La vitamina D3 agisce congiuntamente all'ormone paratiroideo (PTH) sul metabolismo fosfo-calcico e la loro attività ormonale ha il fine di mantenere l'omeostasi del calcio e del fosforo nella circolazione. L'1α-idrossilasi e il recettore per la vitamina D3 (VDR) sono espressi anche in altri tessuti, non coinvolti nell'omeostasi calcio-fosforo, indicando il coinvolgimento della vitamina D3 in altri processi fisiologici.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La vitamina D3, liposolubile, è assorbita attraverso l'intestino tenue in presenza di acidi biliari con l'aiuto di micelle e passa nel sangue attraverso la circolazione linfatica. Distribuzione Il colecalciferolo (vitamina D3) è presente nel circolo ematico in associazione a specifiche α-globuline che lo trasportano al fegato, dove viene idrossilato a 25-idrossi-colecalciferolo (calcifediolo). Il colecalciferolo non metabolizzato viene accumulato nei tessuti adiposi e muscolari per essere reso disponibile in funzione del fabbisogno dell’organismo. Nei soggetti obesi si riduce la biodisponibilità della vitamina D3 a causa dell’eccesso di tessuto adiposo. Biotrasformazion

La vitamina D3 è rapidamente metabolizzata per idrossilazione a 25-idrossivitamina D3 principalmente nel fegato, e successivamente metabolizzata a 1,25-diidrossivitamina D3, che rappresenta la forma biologicamente attiva, principalmente nei reni. Una ulteriore idrossilazione avviene prima dell'eliminazione. Una piccola percentuale di vitamina D3 subisce glucuronidazione prima dell'eliminazione. Eliminazione La vitamina D3 e i suoi metaboliti sono escreti attraverso le feci e le urine.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi preclinici condotti in varie specie animali dimostrano che gli effetti tossici si verificano nell’animale a dosi nettamente superiori a quelle previste per l’uso terapeutico nell’uomo. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, gli effetti più comunemente riscontrati sono stati: aumento della calciuria, diminuzione della fosfaturia e della proteinuria. A dosi elevate, è stata osservata ipercalcemia. In una condizione prolungata di ipercalcemia le alterazioni istologiche (calcificazione) più frequenti sono state a carico dei reni, cuore, aorta, testicoli, timo e mucosa intestinale. Gli studi di tossicità riproduttiva hanno dimostrato che il colecalciferolo non ha effetti nocivi sulla fertilità e riproduzione. A dosi che sono equivalenti a quelle terapeutiche, il colecalciferolo non ha attività teratogena. Il colecalciferolo non ha potenziale attività mutagena e carcinogena.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Olio di oliva raffinato.

6.2 Incompatibilità

Non sono note eventuali incompatibilità con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30° C, nella confezione originale per tenere il medicinale al riparo dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Contenitore in vetro ambrato contenente 2,5 ml, chiuso con una capsula in polipropilene con copertura interna in polietilene. Confezioni da 1, 2 o 4 contenitori monodose. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Ipso Pharma S.r.l. – Via San Rocco, 6 - 85033 Episcopia (PZ) - Italia

9. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

A.I.C.: 046454029 Colcad 25.000 U.I./2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose– 1 contenitore monodose in vetro da 2,5 ml A.I.C.: 046454031 Colcad 25.000 U.I./2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose– 2 contenitori monodose in vetro da 2,5 ml A.I.C.: 046454043 Colcad 25.000 U.I./2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose– 4 contenitori monodose in vetro da 2,5 ml

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 13/02/2021 Data del rinnovo più recente: 11. DATA DI REVISIONE DEL TEST

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Colcad 50.000 U.I./2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un contenitore monodose contiene: 1,25 mg di colecalciferolo (vitamina D3) pari a 50.000 U.I. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione orale. Soluzione trasparente, chiara incolore o giallo-verdastra.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento della carenza di vitamina D3 nell’adulto.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La carenza di vitamina D3 deve essere accertata clinicamente e/o con indagini di laboratorio. Il trattamento è teso a ripristinare i depositi di vitamina D3 e sarà seguito da una terapia di mantenimento se persiste il rischio di carenza, ad un dosaggio di vitamina D3 idoneo. Nella maggior parte dei casi è consigliabile non superare, in fase di trattamento, una dose cumulativa di 300.000 U.I., salvo diverso parere del medico. A titolo indicativo si fornisce il seguente schema posologico, da adattare a giudizio del medico sulla base della natura e gravità dello stato carenziale (vedere anche paragrafo 4.4). Posologia Adulti e anziani 1 contenitore monodose (pari a 50.000 U.I. di vitamina D3) una volta a settimana fino ad un massimo di 6 settimane. Successivamente, possono essere prese in considerazione dosi più basse, a seconda dei livelli sierici di 25idrossicolecalciferolo (25 (OH) D) che si desiderano raggiungere, della gravità della malattia e della risposta del paziente al trattamento. Popolazioni speciali Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Compromissione renale In pazienti con compromissione renale da lieve a moderata: non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Il colecalciferolo non deve essere somministrato a pazienti con grave compromissione renale. Popolazione pediatrica Colcad 50.000 U.I. soluzione orale non è raccomandato nei neonati, nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni, per la mancanza di dati clinici. Donne in gravidanza Colcad 50.000 U.I. soluzione orale non è raccomandato in gravidanza, per la mancanza di dati clinici (vedere paragrafo 4.6). Modo di somministrazion

Si raccomanda di somministrare Colcad durante i pasti (vedere paragrafo 5.2). Il paziente deve assicurarsi di prendere l’intera dose.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al colecalciferolo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Ipercalcemia, ipercalcinuria. • Ipervitaminosi D. • Calcolosi renale (nefrolitiasi, nefrocalcinosi). • Insufficienza renale grave (Glomerular Filtration Rate, GFR <30 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In caso di somministrazioni prolungate con alti dosaggi, si consiglia di monitorare il livello sierico di 25-idrossicolecalciferolo (25 (OH) D). Interrompere l’assunzione di Colcad quando il livello sierico di 25-idrossicolecalciferolo (25 (OH) D) supera i 100 ng/ml (pari a 250 nmol/l). Pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (GFR >30 ml/min/1,73 m2 <90 ml/min/1,73 m2 ) presentano un alterato metabolismo minerale e della vitamina D3 nella forma di colecalciferolo, perciò se devono essere trattati con colecalciferolo, è necessario monitorare gli effetti sull'omeostasi di calcio e fosfato. Si deve considerare il rischio di calcificazione dei tessuti molli. Nei pazienti con insufficienza renale grave (GFR <30 ml/min/1,73 m2 ), la vitamina D3 nella forma di colecalciferolo non è metabolizzata normalmente; pertanto, per tali pazienti devono essere utilizzate altre forme di vitamina D3 per mantenere un'adeguata omeostasi di calcio e fosfato. Questi pazienti necessitano di una gestione specialistica appropriata (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti anziani in trattamento concomitante con glicosidi cardiaci o diuretici è importante monitorare la calcemia e la calciuria (vedere paragrafo 4.5). In caso di ipercalcemia o di insufficienza renale, ridurre la dose o interrompere il trattamento con Colcad. Per evitare un sovradosaggio, tenere conto della dose totale di vitamina D3 in caso di associazione con trattamenti contenenti già vitamina D3, risorse naturali di vitamina D3 (olio di fegato di pesce, pesce e uova), cibi addizionati con vitamina D o in caso di utilizzo di latte arricchito con vitamina D3. Nei seguenti casi può essere necessario un aggiustamento dei dosaggi rispetto a quelli indicati: • terapia di lunga durata con medicinali interferenti con il metabolismo della vitamina D3 (vedere paragrafo 4.5); • soggetti in trattamento con antiacidi contenenti alluminio (vedere paragrafo 4.5); • soggetti obesi (vedere paragrafo 5.2); • soggetti con una condizione di malassorbimento intestinale (es. morbo di Crohn, malattia infiammatoria cronica intestinale, celiachia, mucoviscidosi o fibrosi cistica, chirurgia bariatrica); • soggetti con insufficienza epatica. Colcad deve essere prescritto con cautela a pazienti affetti da sarcoidosi o altre malattie granulomatose e/o da iperparatiroidismo primitivo, a causa del possibile incremento del metabolismo della vitamina D3 nella sua forma attiva. In questi pazienti occorre monitorare il livello di calcio nel siero e nelle urine.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

In caso di trattamento con farmaci contenenti la digitale e altri glicosidi cardiaci, la somministrazione orale di calcio combinato con la vitamina D3 può aumentare il rischio di tossicità della digitale (aritmia). È pertanto richiesto lo stretto controllo medico e, se necessario, il monitoraggio elettrocardiografico e delle concentrazioni sieriche di calcio. Nei pazienti trattati con glicosidi cardiaci, è necessario ridurre la dose o sospendere il trattamento se la calciuria risulta essere maggiore di 300 mg/24 h (vedere paragrafo 4.4). Studi sugli animali hanno suggerito un possibile potenziamento dell'azione del warfarin quando somministrato con ergocalciferolo. Sebbene non vi siano simili evidenze con l'impiego di colecalciferolo è opportuno usare cautela quando i due farmaci vengono usati contemporaneamente.

In caso di trattamento con diuretici tiazidici, che riducono l’eliminazione urinaria del calcio, è raccomandato il controllo delle concentrazioni sieriche di calcio a causa dell'aumentato rischio di ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4). L’effetto della vitamina D3 può essere ridotto dalla terapia concomitante con: • antiepilettici (es. barbiturici, carbamazepina, fenitoina), per inattivazione metabolica; • glucocorticoidi; • alcuni antibatterici come rifampicina, isoniazide; • ipolipemizzanti (quali colestiramina, colestipolo); • medicinali che riducono l’assorbimento di grassi (come orlistat) • lassativi (come l’olio di paraffina) per compromissione dell'assorbimento della vitamina D3; L’uso concomitante di vitamina D3 e antiacidi contenenti alluminio, oltre a diminuire l’assorbimento della vitamina, aumenta il rischio di tossicità da alluminio; pertanto, questa associazione non è raccomandata. Un uso concomitante di preparati contenenti magnesio può esporre al rischio di ipermagnesiemia. L'agente citotossico actinomicina e gli agenti imidazolici antifungini interferiscono con l'attività della vitamina D3, inibendo la conversione della 25-idrossivitamina D3 in 1,25-diidrossivitamina D3 da parte dell'enzima renale, 25-idrossivitamina D-1-idrossilasi. Il ketoconazolo può, inoltre, inibire gli enzimi epatici di sintesi e catabolismo della vitamina D3. Riduzioni della concentrazione sierica di vitamina D3 sono state osservate a seguito della somministrazione di dosi tra 300 e 1200 mg/die di ketoconazolo in soggetti sani. Tuttavia, studi di interazione tra ketoconazolo e vitamina D3 non sono stati effettuati in vivo. L’alcolismo cronico diminuisce le riserve di vitamina D3 nel fegato.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Colcad 50.000 U.I./2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose non è raccomandato in gravidanza, a causa della mancanza di dati clinici. Poiché tuttavia la carenza di vitamina D3 è nociva sia per la madre che per il feto, quando necessario la vitamina D3 può essere prescritta durante la gravidanza utilizzando dosaggi più bassi. Allattamento Colcad 50.000 U.I./2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose non è raccomandato durante l’allattamento, a causa della mancanza di dati clinici. Quando necessario, la vitamina D3 può essere prescritta durante l'allattamento utilizzando dosaggi più bassi. Tale supplementazione non sostituisce la somministrazione di vitamina D3 nel neonato. La vitamina D3 e i suoi metaboliti si ritrovano nel latte materno. Questo aspetto deve essere preso in considerazione quando si somministra al bambino ulteriore vitamina D3. Fertilità Non ci sono dati relativi agli effetti del colecalciferolo sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono disponibili dati sugli effetti del prodotto sulla capacità di guidare. Tuttavia, per la guida di veicoli o l'uso di macchinari, si deve tenere conto che come effetto indesiderato del trattamento con Colcad si può manifestare sonnolenza, sebbene raramente.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza. Le frequenze sono definite come segue: Molto comuni (≥1/10), Comuni (≥ 1/100, <1/10), Non comuni (≥1/1.000, <1/100), Rari (≥1/10.000, <1/1.000), Molto rari (< 1/10.000) e Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi Non comuni Rari Molto rari Non nota Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipercalcemia (vedere paragrafo 4.9), ipercalcinuria Appetito ridotto, polidipsia Sete Disturbi psichiatrici Sonnolenza, stato confusionale Patologie del sistema nervoso Cefalea Patologie dell'orecchio e del labirinto Vertigini Patologie cardiache Aritmie cardiache Patologie gastrointestinali Dolore addominale, nausea, diarrea, vomito Stipsi, flatulenza, bocca secca, disgeusia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, prurito Orticaria Patologie renali e urinarie Poliuria Insufficienza renale Nefrocalcinosi Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Un sovradosaggio acuto o cronico di vitamina D3 può causare ipercalcemia. Interrompere l'assunzione di Colcad quando la calcemia supera i 10,6 mg/dl (2,65 mmol/l) o se la calciuria supera 300 mg/24 h negli adulti o 4-6 mg/kg/die nei bambini. Il sovradosaggio si manifesta come ipercalcinuria e ipercalcemia, i cui sintomi sono i seguenti: nausea, vomito, sete, polidipsia, poliuria, costipazione e disidratazione. Sovradosaggi cronici possono portare a calcificazione vascolare e degli organi, come risultato dell'ipercalcemia. Sovradosaggio in gravidanza Il sovradosaggio durante i primi 6 mesi di gravidanza può avere effetti tossici nel feto: esiste una correlazione tra eccesso di assunzione o estrema sensibilità materna alla vitamina D3 durante la gravidanza e ritardo dello sviluppo fisico e mentale del bambino, stenosi aortica sopravalvolare e retinopatia. L'ipercalcemia materna pu

anche portare alla soppressione della funzione paratiroidea nei neonati con conseguente ipocalcemia, tetania e convulsioni. Trattamento in caso di sovradosaggio Interrompere la somministrazione di Colcad e procedere alla reidratazione. Monitorare il quadro clinico e valutare la necessità di una terapia farmacologica adeguata. Il trattamento con diuretici dell’ansa (es. furosemide) è indicato per assicurare un'adeguata diuresi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: vitamina D3 e analoghi, colecalciferolo. Codice ATC: A11CC05 La vitamina D3 corregge una situazione carenziale della stessa e aumenta l’assorbimento intestinale di calcio, l’incorporazione del calcio nell’osteoide ed il rilascio di calcio e di fosforo. L'attività farmacodinamica della vitamina D3, proveniente in larga parte da sintesi cutanea e/o in minima entità da assorbimento intestinale conseguente ad assunzione di alimenti, deriva dalla trasformazione enzimatica ad opera della 1α-idrossilasi, soprattutto a livello renale, del calcifediolo (25(OH)D, 25-idrossivitamina D3), metabolita che si produce in gran parte a livello epatico, in calcitriolo (1,25(OH)2D, 1,25 diidrossivitamina D3), il metabolita attivo. La vitamina D3 agisce congiuntamente all'ormone paratiroideo (PTH) sul metabolismo fosfo-calcico e la loro attività ormonale ha il fine di mantenere l'omeostasi del calcio e del fosforo nella circolazione. L'1α-idrossilasi e il recettore per la vitamina D3 (VDR) sono espressi anche in altri tessuti, non coinvolti nell'omeostasi calcio-fosforo, indicando il coinvolgimento della vitamina D3 in altri processi fisiologici.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La vitamina D3, liposolubile, è assorbita attraverso l'intestino tenue in presenza di acidi biliari con l'aiuto di micelle e passa nel sangue attraverso la circolazione linfatica. Distribuzione Il colecalciferolo (vitamina D3) è presente nel circolo ematico in associazione a specifiche α-globuline che lo trasportano al fegato, dove viene idrossilato a 25-idrossi-colecalciferolo (calcifediolo). Il colecalciferolo non metabolizzato viene accumulato nei tessuti adiposi e muscolari per essere reso disponibile in funzione del fabbisogno dell’organismo. Nei soggetti obesi si riduce la biodisponibilità della vitamina D3 a causa dell’eccesso di tessuto adiposo. Biotrasformazione La vitamina D3 è rapidamente metabolizzata per idrossilazione a 25-idrossivitamina D3 principalmente nel fegato, e successivamente metabolizzata a 1,25-diidrossivitamina D3, che rappresenta la forma biologicamente attiva, principalmente nei reni. Una ulteriore idrossilazione avviene prima dell'eliminazione. Una piccola percentuale di vitamina D3 subisce glucuronidazione prima dell'eliminazione. Eliminazione La vitamina D3 e i suoi metaboliti sono escreti attraverso le feci e le urine.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi preclinici condotti in varie specie animali dimostrano che gli effetti tossici si verificano nell’animale a dosi nettamente superiori a quelle previste per l’uso terapeutico nell’uomo. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, gli effetti più comunemente riscontrati sono stati: aumento della calciuria, diminuzione della fosfaturia e della proteinuria. A dosi elevate, è stata osservata ipercalcemia. In una condizione prolungata di ipercalcemia le alterazioni istologiche (calcificazione) più frequenti sono state a carico dei reni, cuore, aorta, testicoli, timo e mucosa intestinale. Gli studi di tossicità riproduttiva hanno dimostrato che il colecalciferolo non ha effetti nocivi sulla fertilità e riproduzione. A dosi che sono equivalenti a quelle terapeutiche, il colecalciferolo non ha attività teratogena. Il colecalciferolo non ha potenziale attività mutagena e carcinogena.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Olio di oliva raffinato.

6.2 Incompatibilità

Non sono note eventuali incompatibilità con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30° C, nella confezione originale per tenere il medicinale al riparo dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Contenitore in vetro ambrato contenente 2,5 ml, chiuso con una capsula in polipropilene con copertura interna in polietilene. Confezioni da 1, 2 o 4 contenitori monodose. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Ipso Pharma S.r.l. – Via San Rocco, 6 - 85033 Episcopia (PZ) - Italia

10. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

A.I.C. 046454056 Colcad 50.000 U.I./2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose– 1 contenitore monodose in vetro da 2,5 ml A.I.C. 046454068 Colcad 50.000 U.I./2,5 ml. soluzione orale in contenitore monodose– 2 contenitori monodose in vetro da 2,5 ml A.I.C. 046454070 Colcad 50.000 U.I./2,5 ml soluzione orale in contenitore monodose– 4 contenitori monodose in vetro da 2,5 ml

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 13/02/2021 Data del rinnovo più recente: 12. DATA DI REVISIONE DEL TEST