COMBIGAN

1. Denominazione del medicinale

Combigan 2 mg/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un ml di soluzione contiene: 2,0 mg di brimonidina tartrato, equivalente a 1,3 mg di brimonidina 5,0 mg di timololo, come 6,8 mg di timololo maleato Eccipienti con effetti noti Contiene benzalconio cloruro 0,05 mg/ml. Contiene fosfati 10,58 mg/ml Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione (collirio). Soluzione chiara di colore giallo tendente al verde.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Riduzione della pressione intraoculare (PIO) in pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto o con ipertensione oculare, che non rispondono sufficientemente ai beta-bloccanti per uso topico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Dosaggio raccomandato negli adulti (inclusi pazienti anziani) La dose raccomandata è una goccia di Combigan nell'occhio/negli occhi da trattare, due volte al giorno, circa ogni 12 ore. Popolazione pediatrica Combigan è controindicato nei neonati e negli infanti (di età inferiore ai 2 anni) (vedere paragrafo

4.3 Controindicazioni, paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, paragrafo 4.8

Effetti indesiderati e paragrafo 4.9 Sovradosaggio).

La sicurezza e l'efficacia di Combigan nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 2 e 17 anni non sono state ancora stabilite e, quindi, l'uso in questi soggetti non è raccomandato (vedere anche paragrafo 4.4, paragrafo 4.8 e paragrafo 4.9). Uso in caso di insufficienza renale ed epatica Combigan non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica o renale. È quindi necessario procedere con cautela nel trattamento di questi pazienti. Modo di somministrazione Come per tutti i colliri, per ridurre il possibile assorbimento sistemico, si raccomanda di comprimere il sacco lacrimale al canto mediale (occlusione del puntino lacrimale) o di chiudere le palpebre per due minuti. Ciò deve essere effettuato immediatamente dopo l’instillazione di ogni goccia di collirio. Ciò potrebbe comportare una riduzione degli effetti indesiderati sistemici e un aumento dell'attività locale. Per evitare la contaminazione dell’occhio o del collirio, la punta del contagocce non deve venire a contatto con alcuna superficie. Qualora fosse necessario l'impiego di più di un prodotto oftalmico topico, i farmaci devono essere somministrati ad un intervallo di almeno 5 minuti l'uno dall'altro.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Malattie da iperreattività delle vie aeree, inclusa asma bronchiale in atto o pregressa, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave. - Bradicardia sinusale, sindrome del nodo del seno, blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado non controllato con un pacemaker, insufficienza cardiaca manifesta, shock cardiogeno. - Impiego nei neonati e nei bambini (di età inferiore ai 2 anni) (vedere paragrafo 4.8). - Pazienti in trattamento con inibitori delle monoamino ossidasi (MAO). - Pazienti che assumono antidepressivi che agiscono sulla trasmissione noradrenergica (es. antidepressivi triciclici e mianserina).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Popolazione pediatrica Bambini di 2 anni e più di età, specialmente quelli in età compresa tra 2 e 7 anni e/o con peso ≤ 20 kg, devono essere trattati con cautela ed attentamente monitorati a causa dell’alta incidenza e della gravità della sonnolenza. La sicurezza e l’efficacia di Combigan nei bambini e negli adolescenti (dai 2 ai 17 anni di età) non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.8). Patologie dell’occhio Negli studi clinici, alcuni pazienti hanno riportato reazioni di allergia oculare (congiuntive allergica e blefarite allergica) dopo il trattamento con Combigan. La congiuntivite allergica è stata riscontrata nel 5,2% dei pazienti. Generalmente la comparsa della reazione si è verificata tra il 3° ed il 9° mese determinando un tasso complessivo di interruzione de

3,1% dei pazienti. La blefarite allergica non è stata comunemente riportata (<1%). In caso di reazioni allergiche si deve interrompere l’uso di Combigan. Sono state riportate reazioni ritardate di ipersensibilità oculare a seguito di assunzione di soluzione oftalmica di brimonidina tartrato 0,2%, con alcune di queste segnalazioni associate ad un aumento della PIO. Combigan non è stato studiato nei pazienti affetti da glaucoma ad angolo chiuso. Effetti sistemici Come altri agenti oftalmici per uso topico, Combigan può essere assorbito a livello sistemico. Non è stato osservato alcun incremento dell'assorbimento sistemico dei singoli principi attivi. A causa della componente beta-adrenergica, il timololo, può verificarsi lo stesso tipo di reazioni avverse cardiovascolari, polmonari e altre reazioni avverse di quelle che si verificano con i beta-bloccanti sistemici. L'incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione di medicinali oftalmici per uso topico è inferiore rispetto a quella di reazioni conseguenti alla somministrazione sistemica. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

Patologie cardiache Sono state riportate reazioni cardiache incluso, raramente, morte associata con insufficienza cardiaca a seguito della somministrazione del timololo. I pazienti con patologie cardiovascolari (per es. coronaropatie, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e in terapia ipotensiva con beta-bloccanti devono essere valutati criticamente e deve essere considerata la terapia con altri principi attivi. I pazienti con malattie cardiovascolari devono essere monitorati per i segni di peggioramento di queste patologie e di eventi avversi. A causa del loro effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela a pazienti con blocco cardiaco di primo grado. Come nel caso dei beta-bloccanti sistemici, qualora fosse necessario interrompere il trattamento nei pazienti coronaropatici, lo si deve fare gradualmente per evitare i disturbi del ritmo, l'infarto del miocardio o la morte improvvisa. Patologie vascolari Combigan deve essere utilizzato con cautela in pazienti con disturbi/disordini circolatori periferici gravi (cioè forme avanzate del fenomeno di Raynaud o della sindrome di Raynaud) . Patologie respiratorie In seguito alla somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici sono state segnalate reazioni respiratorie, incluso il decesso per broncospasmo in pazienti asmatici. Combigan deve essere usato con cautela, in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva lieve/moderata (BPCO) e solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio. Ipoglicemia/diabete I beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela nei pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o nei pazienti con diabete instabile, dal momento che i beta-bloccanti possono mascherare i segni e i sintomi di ipoglicemia acuta. Ipertiroidismo I beta-bloccanti possono inoltre mascherare i segni di ipertiroidismo. Combigan deve essere usato con cautela nei pazienti con acidosi metabolica e feocromocitoma non trattato. Patologie corneali I beta-bloccanti oftalmici possono indurre secchezza degli occhi. I pazienti con patologie corneali devono essere trattati con cautela. Altri agenti beta-bloccant

L'effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti noti del beta-blocco sistemico possono essere potenziati quando il timololo viene somministrato a pazienti già in trattamento con un beta-bloccante sistemico. La risposta di questi pazienti deve essere attentamente monitorata. L'uso di due agenti topici beta-bloccanti adrenergici non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni anafilattiche Durante il trattamento con beta-bloccanti, i pazienti con anamnesi positiva di atopia o di grave reazione anafilattica causata da allergeni di varia natura, possono essere più responsivi allo stimolo ripetuto con tali allergeni e non rispondere alla dose di adrenalina impiegata abitualmente per il trattamento delle reazioni anafilattiche. Distacco della coroide È stato riportato il distacco della coroide con la somministrazione di terapie che riducono la produzione di umore acqueo (es. timololo, acetazolamide) dopo procedure di chirurgia filtrante. Anestesia chirurgica Le preparazioni oftalmiche a base di beta-bloccanti possono bloccare gli effetti sistemici dei betaagonisti, per esempio dell'adrenalina. L'anestesista deve essere informato se il paziente sta assumendo timololo. Benzalconio cloruro Il conservante presente in Combigan, il benzalconio cloruro, può causare irritazione oculare, sintomi dell’occhio secco e, con l’uso prolungato, può alterare il film lacrimale e la superficie corneale. Le lenti a contatto devono essere tolte prima dell’instillazione e possono essere nuovamente applicate dopo almeno 15 minuti. È noto che il benzalconio cloruro può opacizzare le lenti a contatto morbide. Evitare il contatto con le lenti a contatto morbide. Combigan deve essere usato con cautela nei pazienti con occhio secco e nei pazienti in cui la cornea potrebbe essere compromessa. I pazienti devono essere monitorati in caso di uso prolungato. Tampone fosfato Combigan contiene fosfati che in rari casi possono causare macchie opache sulla cornea dovute ad accumulo di calcio durante il trattamento. Gli atleti devono essere a conoscenza che Combigan contiene timololo che può indurre ad un risultato positivo nei controlli anti-doping.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione con la combinazione fissa di brimonidina e timololo. Sebbene non siano stati condotti studi specifici relativi alle interazioni con Combigan, bisogna tuttavia tenere presente la possibilità teorica di effetti additivi o di potenziamento quando somministrato in associazione a sostanze che deprimono il SNC (alcool, barbiturici, oppiacei, sedativi o anestetici). La somministrazione contemporanea di soluzioni oftalmiche di beta-bloccanti e bloccanti orali dei canali del calcio, agenti bloccanti beta-adrenergici, antiaritmici (incluso amiodarone), glicosid

digitalici, parasimpaticomimetici o guanetidina può comportare effetti additivi, quali ipotensione e/o bradicardia marcata. Inoltre, sono stati segnalati casi molto rari (<1 su 10 000) di ipotensione in seguito alla somministrazione di brimonidina. Perciò si consiglia cautela nell'impiego di Combigan insieme agli antipertensivi sistemici. Occasionalmente è stata riportata midriasi risultante dall’uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici e adrenalina (epinefrina). I beta-bloccanti possono potenziare l'effetto ipoglicemizzante degli antidiabetici e mascherare segni e sintomi di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Durante l'assunzione dei beta-bloccanti può essere potenziata la reazione ipertensiva causata dalla sospensione improvvisa della clonidina. Durante il trattamento contemporaneo con inibitori di CYP2D6 (es. chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo, è stato segnalato il potenziamento del blocco sistemico dei recettori beta (es. riduzione della frequenza cardiaca, depressione) L’uso di un beta-bloccante in concomitanza con farmaci anestetici può attenuare la tachicardia compensativa ed aumentare il rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.4); pertanto, l’anestesista deve essere informato se il paziente è in trattamento con Combigan. Si raccomanda cautela in caso di trattamento con Combigan insieme a mezzi di contrasto a base di iodio o con lidocaina somministrata per via endovenosa. La cimetidina, l’idralazina e l’alcool possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del timololo. Non sono disponibili dati sul livello di catecolamine in circolazione dopo somministrazione di Combigan. Si raccomanda tuttavia cautela nei pazienti che assumono farmaci che possono alterare il metabolismo e la captazione delle amine circolanti (es. clorpromazina, metilfenidato, reserpina). Si raccomanda inoltre di fare attenzione in caso di inizio (o variazione di dosaggio) di un trattamento concomitante con farmaci sistemici (indipendentemente dalla forma farmaceutica) che possono interagire con gli agonisti alfa-adrenergici o interferire con la loro attività, ovvero gli agonisti o gli antagonisti dei recettori adrenergici (es. isoprenalina, prazosin). Anche se non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni farmacologiche di Combigan, va tenuto conto della possibilità teorica di un effetto additivo di riduzione della PIO con prostamidi, prostaglandine, inibitori dell'anidrasi carbonica e pilocarpina. La somministrazione di brimonidina è controindicata in pazienti già in terapia con inibitori delle monoamino ossidasi (MAO) e in pazienti in terapia con antidepressivi che hanno un effetto sulla trasmissione noradrenergica (es. antidepressivi triciclici e mianserina) (vedere paragrafo 4.3). I pazienti che sono stati in terapia con gli inibitori delle MAO debbono aspettare 14 giorni dopo l’interruzione prima di cominciare il trattamento con Combigan.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanz

Non ci sono dati adeguati sull’uso dell’associazione fissa di brimonidina/timololo in donne in gravidanza. Combigan non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Brimonidina tartrato Non ci sono dati adeguati sull’uso della brimonidina tartrato in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva ad alte dosi già tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Non è noto il potenziale rischio nell’uomo. Timololo Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva a dosi significativamente più elevate rispetto a quelle impiegate nella pratica clinica (vedere paragrafo 5.3). Gli studi epidemiologici non hanno rivelato effetti di malformazione ma hanno mostrato un rischio di rallentamento della crescita intrauterina durante la somministrazione di beta-bloccanti per via orale. Inoltre, nel neonato sono stati osservati segni e sintomi del blocco dei recettori beta (es. bradicardia, ipotensione, distress respiratorio e ipoglicemia) quando i beta-bloccanti venivano somministrati alla madre fino al parto. In caso di somministrazione di Combigan in gravidanza fino al momento del parto, il neonato deve essere monitorato accuratamente durante i primi giorni di vita. Allattamento Brimonidina tartrato Non è noto se la brimonidina sia escreta nel latte umano ma è escreta nel latte dei ratti. Timololo I beta-bloccanti vengono escreti nel latte materno. Tuttavia, a dosi terapeutiche di timololo in collirio, è improbabile che nel latte materno siano presenti quantità sufficienti a produrre sintomi clinici del beta-blocco nel neonato. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Combigan non deve essere usato dalle donne che allattano al seno.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Combigan altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Combigan può causare un annebbiamento temporaneo della vista, disturbi visivi, senso di affaticamento e/o sonnolenza che possono influire sulla capacità di guida o sull’uso di macchinari. Il paziente deve aspettare che questi sintomi siano passati prima di guidare o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Sulla base di dati clinici a 12 mesi, le reazioni avverse al farmaco (ADRs) segnalate con maggiore frequenza sono state l'iperemia congiuntivale (nel 15% circa dei pazienti) e la sensazione di bruciore all'occhio (nell'11% circa dei pazienti). Nella maggior parte di questi casi gli effetti sono stati di lieve entità, con percentuali di sospensione limitate, rispettivamente, al 3,4% e allo 0,5%.

Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse al farmaco durante gli studi clinici con Combigan e da quando Combigan è stato commercializzato: All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Al fine di classificare la frequenza degli effetti indesiderati è stata utilizzata la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1 000, <1/100); Raro (≥1/10 000, <1/1 000); Molto raro (<1/10 000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Tabella 1: Elenco delle reazioni avverse al farmaco segnalate durante gli studi clinici con Combigan e da quando Combigan è stato commercializzato Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Patologie dell’occhio Molto comune Iperemia congiuntivale Sensazione di bruciore Comune Sensazione irritante nell'occhio Congiuntivite allergica Erosione corneale Cheratite puntata superficiale Prurito oculare Follicolosi congiuntivale Disturbo visivo Blefarite Epifora Secchezza oculare Secrezione oculare Dolore oculare Irritazione oculare Sensazione di corpo estraneo Non comune Peggioramento dell'acuità visiva Edema congiuntivale Congiuntivite follicolare Blefarite allergica Congiuntivite Mosche volanti nel vitreo Astenopia Fotofobia Ipertrofia papillare Dolore della palpebra Pallore congiuntivale Edema corneal

Infiltrati corneali Distacco vitreale Non nota Visione offuscata Disturbi psichiatrici Comune Depressione Patologie del sistema nervoso Comune Sonnolenza Cefalea Non comune Capogiro Sincope Patologie cardiache Non comune Insufficienza cardiaca congestizia Palpitazioni Non nota Aritmia Bradicardia Tachicardia Patologie vascolari Comune Ipertensione Non nota Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Rinite Secchezza nasale Patologie gastrointestinali Comune Secchezza orale Non comune Perversione del gusto Nausea Diarrea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Edema della palpebra Prurito della palpebra Eritema della palpebra Non comune Dermatite allergica da contatto Non nota Eritema della faccia Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Condizioni asteniche Altri eventi avversi sono stati osservati con uno dei componenti e possono quindi verificarsi anche con Combigan: Tabella 2: Elenco degli ulteriori eventi avversi osservati con brimonidina e che potrebbero potenzialmente verificarsi con Combigan Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Patologie dell’occhio Irite Iridociclite (uveite anteriore) Miosi Disturbi psichiatrici Insonnia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Sintomi a carico delle alte vie respiratorie Dispne

Patologie gastrointestinali Sintomi gastrointestinali Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazioni allergiche sistemiche Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Reazioni cutanee incluso eritema, edema facciale, prurito, rash Vasodilatazione Nei casi in cui la brimonidina sia stata utilizzata nell’ambito del trattamento medico del glaucoma congenito, sono stati riportati, nei neonati e nei bambini (di età inferiore ai 2 anni) trattati con brimonidina, sintomi di sovradosaggio da brimonidina, come perdita dello stato di coscienza, letargia, sonnolenza, ipotensione, ipotonia, bradicardia, ipotermia, cianosi, pallore, depressione respiratoria ed apnea (vedere paragrafo 4.3). In bambini di due anni e più di età, specialmente quelli in età compresa tra 2 e 7 anni e/o con peso ≤ 20 kg (vedere paragrafo 4.4) è stata riportata un’alta incidenza e gravità della sonnolenza.

Timololo Come altri medicinali oftalmici per uso topico, Combigan (brimonidina tartrato/timololo) viene assorbito nella circolazione sistemica. L’assorbimento del timololo può causare effetti indesiderati simili a quelli osservati con i beta-bloccanti sistemici. L’incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione di medicinali oftalmici per uso topico è inferiore rispetto a quella di reazioni conseguenti alla somministrazione sistemica. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Tabella 3: Elenco degli ulteriori eventi avversi osservati con beta-bloccanti a uso oftalmico e che potrebbero potenzialmente verificarsi con Combigan Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche sistemiche inclusi angioedema, orticaria, rash localizzato e generalizzato, prurito, reazione anafilattica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia Disturbi psichiatrici Insonnia Incubi Perdita di memoria Allucinazione Patologie del sistema nervoso Accidente cerebrovascolare Ischemia cerebrale Peggioramento dei segni e dei sintomi della miastenia grave Parestesia Patologie dell’occhio Cheratite Distacco di coroide in seguito a chirurgia filtrante (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego) Congiuntivite Edema maculare cistoide Sensibilità corneale ridotta Erosione della cornea Ptosi Diplopia Pseudo-pemfigoide Cambiamenti rifrattivi Patologie cardiache Dolore toracico Edema Blocco atrioventricolare Arresto cardiaco Insufficienza cardiaca Patologie vascolari Fenomeno di Raynaud, sensazione di freddo alle estremit

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Broncospasmo (prevalentemente in pazienti con preesistente malattia broncospastica) Dispnea Tosse Patologie gastrointestinali Dispepsia Dolore addominale Vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia Eruzione psoriasiforme o esacerbazione della psoriasi Rash cutaneo Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione sessuale Riduzione della libido Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento Reazioni avverse riportate con i colliri contenenti fosfati Molto raramente, in pazienti con cornea gravemente danneggiata, sono stati riportati casi di calcificazione corneale associata all’utilizzo di colliri contenenti fosfato. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Rare segnalazioni di sovradosaggio con Combigan negli esseri umani non hanno mostrato alcun esito avverso. Il trattamento del sovradosaggio include una terapia di supporto sintomatica; devono essere mantenute libere le vie respiratorie del paziente. Brimonidina Sovradosaggio oftalmico (adulti): Nei casi ricevuti, gli eventi segnalati sono stati generalmente quelli già indicati come reazioni avverse. Sovradosaggio sistemico causato da ingestione accidentale (adulti): Ci sono informazioni molto limitate sull'ingestione accidentale di brimonidina negli adulti. L'unico evento avverso segnalato fino ad oggi è stato l'ipotensione. È stato riferito che l'episodio ipotensivo è stato seguito da un rebound ipertensivo. Il sovradosaggio orale con altri alfa-2

agonisti ha provocato sintomi come ipotensione, astenia, vomito, letargia, sedazione, bradicardia, aritmia, miosi, apnea, ipotonia, ipotermia, depressione respiratoria e convulsioni. Popolazione pediatrica: Sono state pubblicate o riportate diverse segnalazioni di gravi eventi avversi a seguito di ingestione involontaria di soluzione oftalmica di brimonidina da parte di soggetti pediatrici. I soggetti avevano manifestato sintomi di depressione del sistema nervoso centrale, tipicamente coma temporaneo o basso livello di coscienza, letargia, sonnolenza, ipotonia, bradicardia, ipotermia, pallore, depressione respiratoria ed apnea ed avevano richiesto, quando indicato, un ricovero in terapia intensiva con intubazione. Per tutti i soggetti è stato riportato un recupero completo, solitamente entro 6-24 ore. Timololo I sintomi di sovradosaggio da timololo per via sistemica includono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo, cefalea, vertigini e arresto cardiaco. Uno studio condotto su alcuni pazienti ha dimostrato che il timololo non viene dializzato rapidamente. 5 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Oftamologici – preparati antiglaucoma e miotici - agenti betabloccanti - timololo, associazioni codice ATC: S01ED51 Meccanismo d’azione Combigan è composto da due principi attivi: brimonidina tartrato e timololo maleato. Questi due componenti riducono la pressione intraoculare (PIO) elevata grazie a dei meccanismi d'azione complementari e l'effetto combinato porta ad una riduzione della PIO maggiore rispetto ai componenti somministrati singolarmente. Combigan agisce rapidamente. La brimonidina tartrato è un agonista dei recettori alfa-2adrenergici, 1000 volte più selettivo nei confronti degli alfa-2 adrenorecettori rispetto agli alfa-1 adrenorecettori. Questa selettività recettoriale fa sì che il principio attivo non causi midriasi, né vasocostrizione a livello dei microvasi nello xenotrapianto di retina umana. Si ritiene che la brimonidina tartrato riduca la PIO aumentando il deflusso uveosclerale e riducendo la produzione di umore acqueo.

Il timololo blocca in modo non selettivo i recettori adrenergici beta-1 e beta-2, privo di significativa attività simpaticomimetica intrinseca, come pure di effetto sedativo diretto a livello del miocardio o azione anestetica locale (stabilizzante di membrana). Il timololo abbassa la PIO diminuendo la produzione dell'umore acqueo. L'esatto meccanismo d'azione non è stato stabilito chiaramente ma è probabile l’inibizione della sintesi di AMP ciclico causata da stimolazione betaadrenergica endogena. Effetti clinici In tre studi clinici controllati, in doppio cieco, Combigan (due volte al giorno) ha portato a una diminuzione additiva clinicamente significativa della PIO media diurna rispetto al timololo (due volte al giorno) e alla brimonidina (due o tre volte al giorno) somministrati in monoterapia. In uno studio condotto su pazienti la cui PIO risultava non sufficientemente controllata, dopo un periodo minimo di run-in di tre settimane con qualunque monoterapia, il trattamento per tre mesi con Combigan (due volte al giorno), timololo (due volte al giorno) e brimonidina (due volte al giorno) ha mostrato ulteriori riduzioni della PIO media diurna pari, rispettivamente, a 4,5, 3,3 e 3,5 mmHg. In questo studio, prima della somministrazione, si può dimostrare una diminuzione aggiuntiva significativa della PIO solamente in confronto con brimonidina ma non con timololo, anche se si nota un andamento positivo e superiorità in tutte le altre analisi di controllo predeterminate nel tempo. Raccogliendo ed analizzando insieme i dati degli altri due studi clinici, la superiorità statistica nei confronti del timololo viene rilevata in tutte le misurazioni. Inoltre, l'entità della riduzione di PIO ottenuta con Combigan è stata costantemente non inferiore a quella ottenuta con la terapia di associazione brimonidina e timololo (entrambi due volte al giorno). Studi in doppio cieco hanno dimostrato che l’abbassamento della PIO ottenuto con Combigan si mantiene fino a 12 mesi.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Combigan Le concentrazioni plasmatiche di brimonidina e timololo sono state determinate in uno studio in crossover e confrontando i trattamenti con le monoterapie e Combigan in volontari sani. Non sono state evidenziate differenze statisticamente significative nelle AUC della brimonidina o del timololo confrontando Combigan e i rispettivi trattamenti in monoterapia. Dopo somministrazione di Combigan, i valori medi delle Cmax plasmatiche della brimonidina e del timololo sono state, rispettivamente, 0,0327 e 0,406 ng/ml.

Brimonidina Le concentrazioni plasmatiche di brimonidina nell’uomo sono basse dopo somministrazione oculare di collirio allo 0,2%. La brimonidina non viene metabolizzata in modo rilevante nell’occhio dell’uomo e il legame con le proteine plasmatiche è pari al 29% circa. Dopo somministrazione topica nell'uomo, l’emivita apparente media nella circolazione sistemica è stata pari a circa 3 ore. Dopo somministrazione orale, nell'uomo, la brimonidina è ben assorbita ed eliminata rapidamente. La maggior parte della dose (circa il 74%) viene escreta nelle urine sotto forma di metaboliti nell'arco di cinque giorni; nelle urine non si riscontra farmaco non modificato. Studi in vitro, condotti su fegato animale e umano, indicano che il metabolismo è mediato in larga parte dall'aldeide ossidasi e dal citocromo P450, per cui l'eliminazione sistemica sembra essere affidata principalmente al metabolismo epatico. Nei tessuti oculari la brimonidina si lega in modo rilevante e reversibile alla melanina senza che ciò determini effetti indesiderati. In assenza di melanina non si verifica accumulo. Il metabolismo della brimonidina nell'occhio umano non è rilevante. Timololo La massima concentrazione nell’umore acqueo, nell'uomo, di collirio allo 0,5% in soggetti da sottoporre a intervento chirurgico di cataratta, è stata pari a 898 ng/ml dopo circa 1 ora dalla somministrazione. Parte della dose viene assorbita per via sistemica e quindi metabolizzata principalmente nel fegato. L'emivita plasmatica del timololo è di circa 7 ore. Il timololo viene in parte metabolizzato dal fegato ed escreto, come timololo non modificato e sotto forma di metaboliti, dal rene. Il timololo non si lega in modo rilevante alle proteine plasmatiche.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il profilo di sicurezza oculare e sistemico dei singoli componenti è ben definito. I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno dei singoli componenti. Ulteriori studi di tossicità oculare dopo somministrazioni ripetute di Combigan hanno ribadito l’assenza di particolari rischi per l’uomo. Brimonidina La brimonidina tartrato non ha mostrato effetti teratogeni negli animali, ma ha provocato aborti nei conigli e riduzione della crescita postnatale nei ratti a livelli di esposizione sistemica pari rispettivamente a circa 37 e 134 volte quelli che si hanno nell’uomo durante il trattamento.

Timololo Negli studi condotti su animali, i beta-bloccanti hanno mostrato di produrre una riduzione del flusso sanguigno ombelicale, riduzione della crescita fetale, ossificazione ritardata ed incremento del decesso fetale e postnatale, ma non teratogenicità. Si sono riscontrate tossicità embrionale (riassorbimento) nei conigli e tossicità fetale (ossificazione ritardata) nei ratti con timololo ad alte dosi somministrate alla madre. Gli studi di teratogenicità condotti nei topi, nei ratti e nei conigli, a dosi orali di timololo fino a 4200 volte la dose giornaliera di Combigan nell’uomo, non hanno mostrato segni di malformazione fetale.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Benzalconio cloruro Sodio fosfato monobasico monoidrato Sodio fosfato dibasico eptaidrato Acido cloridrico (per correggere il pH) Sodio idrossido (per correggere il pH) Acqua depurata

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

21 mesi Dopo la prima apertura: usare entro 28 giorni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere il flacone nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconi in polietilene a bassa densità di colore bianco con tappi a vite in polistirene. Ciascun flacone ha un volume di riempimento di 5 ml. Sono disponibili le seguenti confezioni: scatola contenente 1 o 3 flaconi da 5 ml. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AbbVie S.r.l. S.R. 148 Pontina km 52 snc 04011 Campoverde di Aprilia (LT) Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

037083019 0,2% + 0,5% collirio soluzione flacone da 5 ml 037083021 0,2% + 0,5% collirio soluzione 3 flaconi da 5 ml

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 5 dicembre 2006 Data del rinnovo più recente: 30 marzo 2010

10. Data di revisione del testo