DELORAZEPAM RATIOPHARM ITALIA

1. Denominazione del medicinale

Delorazepam ratiopharm Italia 0,5 mg compresse Delorazepam ratiopharm Italia 1 mg compresse Delorazepam ratiopharm Italia 2 mg compresse Delorazepam ratiopharm Italia 1 mg/ml gocce orali, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Delorazepam ratiopharm Italia 0,5 mg compresse Ogni compressa contiene 0,5 mg di delorazepam Eccipiente con effetti noti: lattosio. Delorazepam ratiopharm Italia 1 mg compresse Ogni compressa contiene 1 mg di delorazepam Eccipienti con effetti noti: lattosio e giallo tramonto (E110). Delorazepam ratiopharm Italia 2 mg compresse Ogni compressa contiene 2 mg di delorazepam Eccipiente con effetti noti: lattosio. Delorazepam ratiopharm Italia 1 mg/ml gocce orali, soluzione 1 ml di soluzione contiene 1 mg di delorazepam Eccipienti con effetti noti: etanolo, sodio e glicole propilenico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse. Gocce orali, soluzione. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ansia, tensione ed altre manifestazioni somatiche o psichiatriche associate con sindrome ansiosa. Insonnia. Le benzodiazepine sono indicate soltanto quando il disturbo è grave, disabilitante e sottopone il soggetto a grave disagio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il trattamento deve essere iniziato con la dose consigliata più bassa. La dose massima non deve essere superata. A causa della variabilità delle risposte individuali la posologia singola e giornaliera andrà adattata all’età, alle condizioni generali ed alle caratteristiche del quadro clinico.

Ansia In medicina generale - compresse: 1 compressa da 0,5 – 1 mg, per 2 - 3 volte al giorno; - gocce: 13 - 26 gocce, per 2 - 3 volte al giorno. In neuropsichiatria - compresse: 1 compressa da 1 – 2 mg, per 2 - 3 volte al giorno; - gocce: 26 - 52 gocce, per 2 - 3 volte al giorno. Il trattamento dell’ansia deve essere il più breve possibile. Il paziente deve essere rivalutato regolarmente e la necessità di un trattamento continuato deve essere valutata attentamente, particolarmente se il paziente è senza sintomi. La durata complessiva del trattamento, generalmente, non deve superare le 8 - 12 settimane, compreso un periodo di sospensione graduale. In determinati casi, può essere necessaria l’estensione oltre il periodo massimo di trattamento; in tal caso, ciò non deve avvenire senza rivalutazione della condizione del paziente. Insonnia - compresse: 1 compressa da 0,5 - 1 - 2 mg la sera prima di coricarsi. - gocce: 13 - 26 - 52 gocce, la sera prima di coricarsi. Il trattamento dell’insonnia deve essere il più breve possibile. La durata del trattamento, generalmente, varia da pochi giorni a due settimane fino ad un massimo di quattro settimane, compreso un periodo di sospensione graduale. In determinati casi può essere necessaria l’estensione oltre il periodo massimo di trattamento; in tal caso ciò non deve avvenire senza rivalutazione della condizione del paziente. Popolazioni speciali La dose per gli anziani e per i pazienti con funzione epatica e/o renale alterata deve essere attentamente stabilita valutando una eventuale riduzione delle dosi sopraindicate. La posologia va fissata in limiti prudenziali nei soggetti debilitati o particolarmente sensibili ed in quelli con modificazioni organiche cerebrali (specie arteriosclerotiche) o con insufficienza respiratoria. In questi soggetti è opportuno iniziare con dosaggi bassi ed aggiustare successivamente la posologia in base ai risultati ottenuti. Il paziente deve essere controllato regolarmente all’inizio del trattamento per diminuire, se necessario, la dose o la frequenza dell’assunzione per prevenire l’iperdosaggio dovuto all’accumulo. Modo di somministrazione Uso orale. Si consiglia di assumere Delorazepam ratiopharm Italia gocce con un po’ d’acqua. Una goccia di Delorazepam ratiopharm Italia contiene 38,5 mcg di delorazepam; 13 gocce = 0,5 mg.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Miastenia gravis. - Grave insufficienza respiratoria. - Grave insufficienza epatica. - Sindrome da apnea notturna. - Glaucoma ad angolo stretto. - Intossicazione acuta da alcol, medicinali ipnotici, analgesici o psicotropi (neurolettici, antidepressivi, litio). - Controindicato durante la gravidanza e durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

L’uso di benzodiazepine e di composti benzodiazepino-simili può portare a depressione respiratoria potenzialmente fatale. Gravi reazioni anafilattiche/anafilattoidi Gravi reazioni anafilattiche/anafilattoidi sono state riportate con l’uso delle benzodiazepine. Casi di angioedema riguardanti la lingua, la glottide o la laringe sono stati riportati in pazienti dopo aver assunto la prima dose o dosi successive di benzodiazepine. Alcuni pazienti che assumevano benzodiazepine hanno avuto sintomi addizionali come dispnea, chiusura della gola, o nausea e vomito. Alcuni pazienti hanno avuto necessità di terapie al pronto soccorso. Se l’angioedema riguarda la lingua, la glottide o la laringe, si può verificare ostruzione delle vie respiratorie che potrebbe essere fatale. I pazienti che sviluppano angioedema dopo trattamento con le benzodiazepine non devono essere trattati nuovamente con il medicinale. Rischio dall’uso concomitante di oppioidi L’uso concomitante di Delorazepam ratiopharm Italia e oppioidi può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di medicinali sedativi come le benzodiazepine, o medicinali correlati ad esse come Delorazepam ratiopharm Italia con gli oppioidi, deve essere riservata ai pazienti per i quali le opzioni di trattamento alternativo non sono possibili. Se si decide di prescrivere Delorazepam ratiopharm Italia in concomitanza con gli oppioidi, deve essere usata la dose efficace più bassa, e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere anche le raccomandazioni generali sulla posologia nel paragrafo 4.2). I pazienti devono essere attentamente valutati per i segni e i sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, è fortemente raccomandato di informare i pazienti e le persone che se ne prendono cura (dove applicabile) di prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Tolleranza Una certa perdita di efficacia agli effetti ipnotici delle benzodiazepine può svilupparsi dopo un uso ripetuto per alcune settimane. Dipendenza L’uso di benzodiazepine e di composti benzodiazepino-simili può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica e psichica da questi medicinali. Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento; esso è maggiore in pazienti con una storia di disturbi psichiatrici e/o abuso di droga o alcol. Pertanto, le benzodiazepine devono essere utilizzate con estrema cautela nei pazienti con una storia di abuso di alcol o stupefacenti. La dipendenza dal medicinale può manifestarsi alle dosi terapeutiche e/o nei pazienti senza fattori di rischio individuale. Sintomi da sospensione Una volta che la dipendenza fisica si è sviluppata, l’improvvisa sospensione del trattamento o una rapida diminuzione della dose, saranno accompagnati da sintomi di astinenza. Questi possono consistere in cefalea, dolori muscolari, ansia estrema, tensione, irrequietezza, confusione e irritabilità. Nei casi gravi possono manifestarsi i seguenti sintomi: derealizzazione, depersonalizzazione, iperacusia, intorpidimento, formicolio delle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico, allucinazioni o scosse epilettiche. I sintomi da astinenza possono comparire nei primi giorni dopo l’interruzione del trattamento. Se vengono usate in associazione diverse benzodiazepine, vi è un alto rischio di dipendenza dal medicinale, indipendentemente dai sintomi d’ansia e ipnotici. Sono stati riportati anche casi di abuso. Altri sintomi sono: depressione, insonnia, sudorazione, tinnito persistente, movimenti involontari, vomito, parestesia, alterazioni percettive, crampi addominali e muscolari, tremore, mialgia, agitazione, palpitazioni, tachicardia, attacchi di panico, vertigini, iper-reflessia, perdita della memoria a breve termine, ipertermia. Depressione Le benzodiazepine non devono essere utilizzate da sole per il trattamento della depressione o dell’ansia connessa con la depressione (il suicidio può essere precipitato in tali pazienti).

Insonnia ed ansia di rimbalzo All’interruzione del trattamento può presentarsi una sindrome transitoria in cui i sintomi che hanno condotto al trattamento con benzodiazepine e composti benzodiazepino-simili ricorrono in forma aggravata. Può essere accompagnata da altre reazioni, compresi cambiamenti di umore, ansia, irrequietezza o disturbi del sonno. Poiché il rischio di sintomi da astinenza o da rimbalzo è maggiore dopo la sospensione brusca del trattamento, si raccomanda di effettuare una diminuzione graduale della dose. Altre reazioni psichiatriche e paradosse In alcuni pazienti, le benzodiazepine e i composti benzodiazepino-simili possono condurre ad una sindrome che associa diversi livelli del disturbo dello stato di coscienza come quelli di comportamento e di memoria. Sono stati osservati i seguenti effetti: irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, delirio, collera, incubi, allucinazioni, psicosi, alterazioni del comportamento, sincope e sonnambulismo (vedere anche paragrafo 4.8). Questa sindrome può essere accompagnata da disturbi potenzialmente pericolosi per il paziente o per gli altri, come: modo di comportarsi insolito del paziente, autolesionismo o aggressione diretta, in particolare se le persone vicine al paziente cercano di limitare la sua attività, possono seguire degli automatismi a seguito di amnesia post-evento. Se ciò dovesse avvenire, l’uso del medicinale deve essere sospeso. Tali reazioni sono più frequenti negli anziani e nei bambini. Pertanto, le benzodiazepine non sono consigliate per il trattamento primario delle malattie psicotiche. La presenza di depressione deve essere sempre esclusa in particolare nei disturbi iniziali e mattutini del sonno, poiché i sintomi sono oltretutto diversamente mascherati e sono sempre presenti i rischi causati dalla malattia di base (ad esempio tendenze suicidarie). Amnesia Le benzodiazepine o i composti benzodiazepino-simili possono indurre amnesia anterograda. Ciò accade più spesso parecchie ore dopo l’ingestione del medicinale. Per ridurre questi rischi, si raccomanda di assumere il medicinale immediatamente prima di andare a dormire (vedere anche paragrafo 4.2). Ci si deve anche accertare che il paziente possa avere un sonno ininterrotto di 7 - 8 ore (vedere anche paragrafo 4.8). Gruppi specifici di pazienti Pazienti pediatrici: il delorazepam non deve essere somministrato ai pazienti di età inferiore ai 18 anni senza un’attenta valutazione dell’effettiva necessità del trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile. Pazienti anziani: l’uso di benzodiazepine può essere associato con un aumento del rischio di cadute dovuto agli effetti indesiderati quali atassia, debolezza muscolare, capogiri, sonnolenza, stanchezza e affaticamento e perciò si raccomanda di trattare con cautela i pazienti anziani. Dopo un’attenta valutazione medica della effettiva necessità di trattamento, gli anziani devono assumere una dose ridotta e devono essere monitorati dal medico. Pazienti con grave insufficienza respiratoria cronica: una dose più bassa è consigliata nei pazienti con insufficienza respiratoria cronica a causa del rischio di depressione respiratoria (vedere anche paragrafo 4.3). Pazienti con grave insufficienza epatica: si raccomanda di trattare con cautela i pazienti con grave insufficienza epatica e/o encefalopatia in quanto il delorazepam, come tutte le benzodiazepine può precipitare l’encefalopatia epatica (vedere anche paragrafo 4.3). Pazienti con insufficienza renale: il delorazepam deve essere somministrato con cautela nei pazienti con grave insufficienza renale. Pazienti con psicosi: le benzodiazepine non sono consigliate per il trattamento primario delle malattie psicotiche. Le benzodiazepine non devono essere usate da sole per trattare la depressione o l’ansia connessa con la depressione (il suicidio può essere precipitato in tali pazienti). Le benzodiazepine devono essere usate con attenzione estrema in pazienti con una storia di abuso di droga o alcol.

Le stesse misure prudenziali devono essere adottate per i pazienti con insufficienza cardiaca e bassa pressione sanguigna i quali devono essere sottoposti a regolari controlli durante la terapia con Delorazepam ratiopharm Italia (così come è consigliato con le altre benzodiazepine e gli altri agenti psicofarmacologici). Durata del trattamento La durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere anche paragrafo 4.2) a seconda dell’indicazione e non deve superare le quattro settimane per l’insonnia ed otto-dodici settimane nel caso dell’ansia, compreso un periodo di sospensione graduale. L’estensione della terapia oltre questi periodi non deve avvenire senza rivalutazione della situazione clinica. Può essere utile informare il paziente quando il trattamento è iniziato che esso sarà di durata limitata e spiegare precisamente che il dosaggio deve essere diminuito progressivamente. Inoltre, è importante che il paziente sia informato della possibilità di fenomeni di rimbalzo, minimizzando quindi l’ansia riguardo a tali sintomi, se dovessero presentarsi alla sospensione del medicinale. Quando si usa Delorazepam ratiopharm Italia (compresse e gocce orali), benzodiazepina a lunga durata di azione è importante avvisare il paziente che è sconsigliabile il cambiamento improvviso con una benzodiazepina con una durata di azione breve, poiché possono presentarsi sintomi di astinenza. In caso di trattamento prolungato è consigliabile procedere a controlli del quadro ematico e della funzione epatica. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Delorazepam ratiopharm Italia gocce, soluzione orale contiene: Etanolo; questo medicinale contiene circa 200 mg di alcol (etanolo), in ogni dose da 2 ml (pari a 52 gocce). Una quantità di 2 ml di questo medicinale è equivalente a circa 5 ml di birra o 2 ml di vino. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti. Glicole propilenico: questo medicinale contiene 1,8 g di per singola dose massima (2 ml pari a 52 gocce). La co-somministrazione con qualsiasi substrato dell’alcol deidrogenasi come etanolo può indurre gravi effetti avversi nei bambini con meno di 5 anni di età. Sebbene propilene glicole non ha mostrato effetti tossici sulla riproduzione e lo sviluppo in animali o umani, può raggiungere il feto. Come conseguenza, la somministrazione di propilene glicole a pazienti in gravidanza deve essere considerata solo in caso di gravi motivi medici (vedere paragrafo 4.6). Il monitoraggio clinico è richiesto per i pazienti con insufficienza epatica o renale a causa di vari eventi avversi attribuiti a propilene glicole come disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), danno renale acuto e disfunzione epatica. Delorazepam ratiopharm in compresse contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Delorazepam ratiopharm Italia 1 mg compresse contiene il colorante giallo tramonto (E110). Può causare reazioni allergiche. Delorazepam ratiopharm Italia in compresse e in gocce contiene sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Alcol L’assunzione concomitante con alcol deve essere evitata. L’effetto sedativo delle benzodiazepine e dei composti benzodiazepino-simili può essere aumentato quando il medicinale è assunto congiuntamente ad alcol. La conseguente compromissione dello stato di allerta può rendere pericoloso guidare auto e operare su macchinari. Evitare l’assunzione di bevande alcoliche e di medicinali che contengono alcol.

Deprimenti del SNC L’effetto depressivo centrale può essere accresciuto nei casi di uso concomitante con antipsicotici (neurolettici), ipnotici, ansiolitici/sedativi, antidepressivi, analgesici narcotici, antiepilettici, anestetici e antistaminici sedativi. Nel caso degli analgesici narcotici può avvenire aumento dell’euforia conducendo ad un aumento della dipendenza psichica. L’associazione con altri psicofarmaci richiede particolare cautela e vigilanza da parte del medico ad evitare inattesi effetti indesiderati da interazione. Oppioidi L’uso concomitante di medicinali sedativi come le benzodiazepine, o medicinali correlati ad esse quali Delorazepam ratiopharm Italia con gli oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo aggiuntivo sul SNC. La dose e la durata del trattamento devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4). Medicinali che influenzano il metabolismo farmacologico tramite citocromo P450 I composti che inibiscono determinati enzimi epatici (specialmente il citocromo P450) possono aumentare l’attività delle benzodiazepine. In grado inferiore, questo si applica anche alle benzodiazepine che sono metabolizzate soltanto per coniugazione. La somministrazione di teofilline o amminofilline può ridurre gli effetti delle benzodiazepine.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Il Delorazepam ratiopharm Italia non deve essere utilizzato durante la gravidanza, il parto e l’allattamento. Se il prodotto viene prescritto ad una donna in età fertile, ella deve mettersi in contatto con il proprio medico, sia se intende iniziare una gravidanza, sia se sospetta di essere incinta, per quanto riguarda la sospensione del medicinale. Le benzodiazepine possono causare danno al feto quando sono somministrate a donne in gravidanza. Se, per gravi motivi medici, il medicinale è somministrato durante l’ultimo periodo di gravidanza, o durante il travaglio a dosi elevate, possono verificarsi effetti sul neonato come ipotermia, ipotonia e moderata depressione respiratoria dovuti all’azione farmacologica del medicinale. Inoltre, neonati nati da madri che hanno assunto benzodiazepine o composti benzodiazepino-simili cronicamente durante le fasi avanzate della gravidanza possono sviluppare dipendenza fisica e possono presentare un certo rischio per sviluppare i sintomi da astinenza nel periodo postnatale. Allattamento Poiché le benzodiazepine vengono escrete nel latte materno, non devono essere somministrate alle madri che allattano al seno. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Delorazepam ratiopharm Italia.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Delorazepam ratiopharm Italia può alterare la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari. La sedazione, l’amnesia, l’alterazione della concentrazione e della funzione muscolare possono infatti influenzare negativamente la capacità di guidare e utilizzare macchinari. Le reazioni possono essere alterate in relazione al tempo di ingestione, della sensibilità individuale e alla dose. Questo si verifica con un’alta dose in associazione ad alcol. Se la durata del sonno è stata insufficiente la probabilità che la vigilanza sia alterata può essere aumentata (vedere anche paragrafo 4.5).

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati, qualora si verifichino, vengono normalmente osservati all’inizio del trattamento e generalmente diminuiscono di intensità o scompaiono con il progredire della terapia, oppure riducendo il dosaggio.

Delorazepam ratiopharm Italia è in genere ben tollerato. I seguenti effetti indesiderati sono stati classificati secondo classificazione sistemica organica e secondo il tipo di frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comuni (> 1/10); comuni (> 1/100; < 1/10); non comuni (> 1/1.000; < 1/100); raro (> 1/10.000; < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Disturbi del sistema emolinfopoietico Rari: trombocitopenia, agranulocitosi, pancitopenia. Disturbi del sistema immunitario Frequenza non nota: ipersensibilità, reazione anafilattica/anafilattoide, angioedema. Patologie endocrine Rari: SIADH (secrezione inappropriata di ormone antidiuretico). Disturbi del metabolismo e della nutrizione Frequenza non nota: disturbo dell’appetito, iponatremia. Disturbi psichiatrici Comune: stato confusionale, ottundimento delle emozioni. Rari: disinibizione, umore euforico, idea suicida/tentato suicidio. Frequenza non nota: ansia, agitazione, disturbo del sonno. Patologie del sistema nervoso Molto Comune: atassia. Comune: sonnolenza, sedazione, riduzione del livello di coscienza. Rari: disturbo extrapiramidale, tremore, vertigine, cefalea, disartria/difficoltà nella articolazione del linguaggio, amnesia, coma. Frequenza non nota: convulsione/epilessia, disturbo dell’equilibrio, alterazione dell’attenzione, disorientamento. Patologie dell’occhio Rari: diplopia, visione offuscata. Patologie cardiache Comune: tachicardia. Patologie vascolari Rari: ipotensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Frequenza non nota: depressione respiratoria (*), apnea, peggioramento della sindrome da apnea del sonno, esacerbazione della malattia polmonare ostruttiva cronica e crisi autonomica. (*) L’entità della depressione respiratoria per l’uso di benzodiazepine è dipendente dal dosaggio; una depressione più severa si verifica con dosaggi più alti. Patologie gastrointestinali Rari: nausea, stipsi. Frequenza non nota: disturbo gastrointestinale. Patologie epatobiliari Rari: bilirubina ematica aumentata, ittero, transaminasi aumentate, fosfatasi alcalina ematica aumentata. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rari: eruzione cutanea, alopecia.

Frequenza non nota: reazione cutanea. Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Comune: debolezza muscolare. Patologie renali e urinarie Rari: incontinenza urinaria. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune: disturbo della libido. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: stanchezza, astenia. Rari: ipotermia. In caso di superdosaggio relativo, possono raramente osservarsi sintomi più rilevanti, che di norma spariscono spontaneamente in pochi giorni o per aggiustamento della posologia: atassia, disartria, ritenzione urinaria, vertigine, tremore, eruzione cutanea, alterazione della libido. L’incidenza di sedazione e senso di instabilità aumenta con l’età. Reazioni avverse della classe delle Benzodiazepine (BDZ) Dipendenza L’uso di benzodiazepine (anche alle dosi terapeutiche) può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica: la sospensione della terapia può provocare fenomeni di rimbalzo o da astinenza (vedere anche paragrafo 4.4). Può verificarsi dipendenza psichica. È stato segnalato abuso di benzodiazepine. Una volta che si è sviluppata dipendenza fisica, la brusca interruzione del trattamento potrà essere accompagnata da sintomi da astinenza. Questi possono consistere in ansia estrema, tensione, irrequietezza, confusione, irritabilità, mal di testa e dolori muscolari. Nei casi gravi possono comparire i seguenti sintomi: derealizzazione, depersonalizzazione, allucinazioni, parestesia degli arti, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico, iperacusia e scosse epilettiche. Insonnia ed ansia di rimbalzo All’interruzione del trattamento può presentarsi una sindrome transitoria quale l’insonnia, che ricorre in forma aggravata a seguito del trattamento con benzodiazepine. Sintomi da astinenza Poiché dopo la brusca interruzione del trattamento il rischio di fenomeni da astinenza e di rimbalzo è maggiore, si raccomanda una graduale diminuzione della dose. Il paziente deve essere informato della possibilità di fenomeni di rimbalzo per minimizzare l’ansia provocata da tali sintomi, che possono presentarsi quando le benzodiazepine vengono sospese. Depressione Durante l’uso di benzodiazepine può essere smascherato uno stato depressivo preesistente. Le benzodiazepine o i composti benzodiazepino-simili possono causare reazioni come: irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, delirio, collera, incubi, allucinazioni, psicosi, alterazioni del comportamento. Tali reazioni possono essere abbastanza gravi. Sono più frequenti nei bambini e negli anziani. Amnesia anterograda Amnesia anterograda può avvenire anche alle dosi terapeutiche, il rischio aumenta alle dosi più alte. Gli effetti amnesici possono essere associati con alterazioni del comportamento (vedere anche paragrafo 4.4). Inoltre, sono state riportate con le benzodiazepine raramente altre reazioni avverse che comprendono: aumento della bilirubina, ittero, aumento delle transaminasi epatiche, aumento della fosfatasi alcalina, trombocitopenia, agranulocitosi, pancitopenia, SIADH (secrezione inappropriata dell’ormone antidiuretico).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Nel trattamento dell’iperdosaggio di qualsiasi medicinale, deve essere considerata la possibilità che siano state assunte contemporaneamente altre sostanze. Come per le altre benzodiazepine una dose eccessiva non dovrebbe presentare rischio per la vita, a meno che non vi sia assunzione concomitante di altri deprimenti del SNC (incluso l’alcol). Il sovradosaggio di benzodiazepine si manifesta solitamente con vario grado di depressione del SNC che varia dall’obnubilamento al coma. Nei casi lievi i sintomi includono sonnolenza, stanchezza, atassia, disturbi della visione, obnubilamento, confusione mentale e letargia. Nei casi più gravi i sintomi possono includere sonno profondo, incoscienza, atassia, ipotonia, ipotensione, depressione respiratoria, raramente coma e molto raramente morte. Trattamento A seguito di una dose eccessiva di benzodiazepine per uso orale dovrebbe essere indotto il vomito (entro un’ora) se il paziente è cosciente o intrapreso il lavaggio gastrico con protezione delle vie respiratorie se il paziente è privo di conoscenza. Se non si osserva miglioramento con lo svuotamento dello stomaco dovrebbe essere somministrato carbone attivo per ridurre l’assorbimento. Attenzione speciale deve essere prestata alle funzioni respiratorie e cardiovascolari nella terapia d’urgenza. L’uso di Flumazenil può essere utile quando i sintomi osservati sono gravi. In caso di ipotensione devono essere utilizzati medicinali per la circolazione periferica tipo noradrenalinico e volemico. È richiesta ventilazione assistita in caso di compromissione respiratoria, che può anche essere causata da rilassamento periferico muscolare. Il flumazenil, antagonista delle benzodiazepine, può essere utilizzato come antidoto, nei pazienti ospedalizzati, in aggiunta al trattamento adeguato di un sovradosaggio di benzodiazepine, non come una sostituzione. Il Flumazenil ha un’emivita di eliminazione che va da 40 a 80 minuti. I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione a causa della sua breve durata di azione; possono essere necessarie ulteriori dosi di flumazenil. L’antagonismo causato dal Flumazenil sugli effetti delle benzodiazepine può aumentare il rischio della comparsa di disturbi neurologici (convulsioni), specialmente nei pazienti affetti da epilessia.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ansiolitico, codice ATC: N05BA. Il delorazepam, al pari di altre benzodiazepine, possiede attività ansiolitica, ipnoinducente, miorilassante e anticonvulsivante. Studi di farmacodinamica hanno dimostrato che la presenza dell’atomo di cloro in posizione 7 del fenile del delorazepam rende la molecola relativamente più attiva rispetto ad altre benzodiazepine. Il delorazepam ha dimostrato una elevata affinità per i recettori cerebrali specifici (Ki 1.3+-0.1).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Il delorazepam è ben assorbito dopo somministrazione orale e il tempo di picco ematico per la formulazione compresse (1 mg) è di 1,5 ore, mentre per le gocce (pari a 1 mg) è di 45 minuti. Le concentrazioni ematiche corrispondenti al picco sono 12 ng/ml per la formulazione compresse (1 mg) e 14,5 ng/ml per la soluzione orale (pari a 1 mg). La biodisponibilità delle forme orali, compresse e soluzione, è rispettivamente 87%

81,3% del valore ottenuto per via endovenosa. L’emivita di eliminazione varia in relazione all’età. Negli adulti l’emivita di eliminazione risulta essere mediamente di 99,7 ore (+/-22,3) per le compresse e 96,9 ore (+/-19,7) per le gocce dopo somministrazione di una dose da 1 mg. Nei bambini di età compresa tra i 7 mesi e i 12 anni la dose orale (soluzione) di 30 g/kg mostra un’emivita di eliminazione di 40 ore per bambini di 7 mesi, 27 ore in soggetti di età compresa tra i 2 e i 3 anni e di 34 ore in bambini di età superiore. Il delorazepam può essere pertanto classificato tra le benzodiazepine a lunga emivita. La clearance totale media dopo somministrazione orale di 2 mg è 0,11 ml/min/kg e il volume totale apparente di distribuzione è di 0,94 l/kg. Uno studio effettuato su pazienti ospedalizzati dopo somministrazione di 0,5 mg di delorazepam 2 volte al giorno ha documentato che la concentrazione allo steady state viene raggiunta dopo circa 20 giorni. Il tempo per raggiungere le concentrazioni allo steady state può essere ridotto aumentando la frequenza di somministrazione. La somministrazione di delorazepam con il cibo rallenta la velocità di assorbimento del medicinale senza modificare la quantità di dose assorbita rispetto alla condizione di digiuno. In pazienti con alterazione della funzionalità epatica è stato osservato un assorbimento di delorazepam relativamente più lento con una maggiore biodisponibilità e una maggiore frazione libera della molecola, la cui clearance è pari ad un quinto rispetto ai controlli. Il volume di distribuzione del delorazepam assunto per os da pazienti con alterazione della funzionalità epatica è pari alla metà di quello dei controlli sani. In pazienti con alterazione della funzionalità renale in dialisi è stato osservato un assorbimento di delorazepam relativamente più lento con una buona biodisponibilità (82%) e una maggiore frazione libera della molecola. La degradazione metabolica del delorazepam avviene per ossidrilazione in posizione 3 con formazione di 3OH-delorazepam. Il maggiore metabolita urinario inattivo è il glucuronide del 3-OH-clormetildiazepam; sono inoltre presenti altri metaboliti minori inattivi.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I valori di tossicità acuti espressi come DL50 dopo somministrazione per os nel topo e nel ratto sono risultati rispettivamente pari a 1100 mg/kg e 2000 mg/kg. La tossicità cronica è stata studiata somministrando per 180 giorni il principio attivo per via orale nei ratti (0,2 - 2 mg/kg/die) e nel cane (0,150 mg/kg/die). Dall’insieme dei dati ottenuti si può concludere che il delorazepam è ben tollerato. Studi eseguiti somministrando per os il medicinale per 104 settimane a ratti Sprague-Dawley con dosaggi di 0,15, 1,20, e 9,60 mg/kg/die hanno dimostrato che il principio attivo non possiede proprietà cancerogene né incrementa la frequenza di insorgenza di tumori spontanei. Test in vitro hanno escluso che il medicinale possieda proprietà mutagene.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Delorazepam ratiopharm Italia 0,5 mg compresse Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, carbossimetilamido sodico (Tipo A), silice colloidale anidra, magnesio stearato e docusato sodico. Delorazepam ratiopharm Italia 1 mg compresse Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, carbossimetilamido sodico (Tipo A), silice colloidale anidra, magnesio stearato, docusato sodico e giallo tramonto FCF (E110). Delorazepam ratiopharm Italia 2 mg compresse Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, carbossimetilamido sodico (Tipo A), silice colloidale anidra, magnesio stearato, docusato sodico e eritrosina (E127). Delorazepam ratiopharm Italia 1 mg/ml gocce orali, soluzione Etanolo 96 per cento, glicerolo, acqua depurata, glicasol N, saccarina sodica e glicole propilenico.

6.2 Incompatibilità

Non sono noti dati al riguardo.

6.3 Periodo di validità

3 anni. Il periodo di validità dopo prima apertura del flacone è di 12 mesi.

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Gocce orali, soluzione: flacone di vetro da 20 ml, con tappo a vite e contagocce, racchiuso in un astuccio di cartone. Compresse: astuccio contenente 20 compresse divisibili in blister in PVC/Alluminio, bianco opaco.

6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva B.V. - Swensweg 5 - 2031 GA Haarlem - Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

035998018 - Delorazepam ratiopharm Italia 0,5 mg compresse - 20 compresse divisibili 035998020 - Delorazepam ratiopharm Italia 1 mg compresse - 20 compresse divisibili 035998032 - Delorazepam ratiopharm Italia 2 mg compresse - 20 compresse divisibili 035998044 - Delorazepam ratiopharm Italia 1 mg/ml gocce orali, soluzione - flacone da 20 ml

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 29 Aprile 2005 Data del rinnovo più recente: 25 Agosto 2010

10. Data di revisione del testo