DORZOLAMIDE E TIMOLOLO SANDOZ

1. Denominazione del medicinale

Dorzolamide e timololo Sandoz 20 mg/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di collirio, soluzione contiene 20 mg di dorzolamide (come cloridrato) e 5 mg di timololo (come maleato). Eccipienti con effetto noto Ogni ml di collirio, soluzione contiene 0,075 mg di benzalconio cloruro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione. Soluzione acquosa chiara, leggermente viscosa, incolore. Il collirio, soluzione ha un pH compreso tra 5,4 e 5,8 e un’osmolalità compresa tra 242 e 323 mOsm/Kg

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Dorzolamide e timololo Sandoz è indicato per il trattamento della pressione intraoculare elevata (PIO) nei pazienti con glaucoma ad angolo aperto o con glaucoma pseudoesfoliativo, quando la monoterapia con beta-bloccanti per uso topico non è sufficiente.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose è una goccia di Dorzolamide e timololo Sandoz nel sacco congiuntivale dell’occhio o degli occhi affetto/i due volte al giorno. Se si usa un altro agente oftalmico topico, Dorzolamide e timololo Sandoz e l’altro agente devono essere somministrati ad almeno dieci minuti di distanza. Informare il paziente che deve lavarsi le mani prima dell'uso ed evitare che la punta del contagocce venga a contatto con l'occhio o con le zone circostanti. Bisogna inoltre informare il paziente che, le soluzioni oftalmiche, se manipolate impropriamente, possono essere contaminate da batteri comuni che notoriamente causano infezioni oculari. L'uso di soluzioni infette può causare gravi danni all'occhio e conseguente perdita della visione. I pazienti devono essere informati sul corretto uso dei contenitori. Modo di somministrazion

2 1. Lavarsi le mani. 2. Aprire il contenitore. Fare particolare attenzione che la punta del contenitore contagocce non tocchi l’occhio, la pelle intorno all’occhio o le dita. 3. Inclinare il capo all'indietro e tenere il contenitore capovolto sopra l’occhio. 4. Tirare la palpebra inferiore verso il basso e guardare in alto. Tenere il contenitore e premere delicatamente sui lati appiattiti del contenitore e lasciare cadere una goccia nello spazio tra la palpebra inferiore e l'occhio. 5. Premere con un dito l’angolo interno dell’occhio, vicino al naso, o chiudere le palpebre per 2 minuti. Questo aiuta a impedire che il medicinale passi nel resto del corpo. 6. Ripetere i punti da 3 a 5 con l’altro occhio se prescritto dal medico. 7. Rimettere il tappo e chiudere con fermezza il contenitore. Popolazione pediatrica L’efficacia nei pazienti pediatrici non è stata dimostrata. La sicurezza nei pazienti pediatrici di età inferiore a 2 anni non è stata dimostrata (per informazioni riguardanti il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici di età ≥ 2 anni e <6 anni vedere paragrafo 5.1).

4.3 Controindicazioni

Dorzolamide e timololo Sandoz è controindicato nei pazienti con: • ipersensibilità ai principi attivi, o alle sulfonamidi o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • malattia reattiva delle vie aeree, incluse asma bronchiale o anamnesi di asma bronchiale, oppure malattia polmonare cronica ostruttiva grave; • bradicardia sinusale, sindrome del seno malato, blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado non controllato da pace-maker, insufficienza cardiaca conclamata, shock cardiogeno; • grave compromissione renale (clearance della creatinina <30ml/min) o acidosi ipercloremica. Le suddette controindicazioni sono basate sui componenti e non sono specifiche dell’associazione.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Reazioni cardiovascolari/respiratorie Come altri agenti oftalmici per uso topico, il timololo può essere assorbito per via sistemica. A causa del componente beta-adrenergico, timololo, possono verificarsi gli stessi tipi di reazioni avverse cardiovascolari e polmonari osservate con agenti beta-bloccanti adrenergici per uso sistemico. L'incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo somministrazione topica nell'occhio è inferiore a quella osservata dopo somministrazione sistemica. Vedere il paragrafo 4.2 per quanto riguarda la riduzione dell'assorbimento sistemico. Patologie cardiache Nei pazienti con malattie cardiovascolari (es. malattia coronarica, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) ed ipotensione la terapia con beta-bloccanti dovrebbe essere attentamente valutata e dovrebbe essere presa in considerazione la terapia con altri principi attivi. I pazienti con malattie cardiovascolari devono essere tenuti sotto osservazione per segni di peggioramento di queste malattie e delle reazioni avverse. A causa del loro effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela nei pazienti con blocco cardiaco di primo grado.

Patologie vascolari I pazienti con gravi disturbi circolatori periferici (ad esempio gravi forme di malattia o sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela. Patologie respiratorie In seguito alla somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici sono state riportate reazioni respiratorie, compreso decesso per broncospasmo in pazienti con asma. Dorzolamide e timololo Sandoz deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia polmonare cronica ostruttiva (BPCO) di grado da lieve a moderato e solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi. Compromissione epatica Questo medicinale non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica; in tali pazienti deve pertanto essere usato con cautela. Immunologia e ipersensibilità Come nel caso di altri agenti oftalmici per uso topico, questo medicinale può essere assorbito per via sistemica. Il principio attivo dorzolamide contiene un gruppo sulfonamide, che si trova anche nei sulfonamidi. Pertanto in seguito all’uso oculare possono verificarsi gli stessi tipi di reazioni avverse riscontrati con la somministrazione sistemica delle sulfonamidi, incluse reazioni avverse come Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Qualora si manifestino segni di reazioni gravi o di ipersensibilità, sospendere l’uso di questa preparazione. Con l’associazione fissa dorzolamide e timololo sono state osservate effetti avversi oculari locali simili a quelle osservate con il collirio a base di dorzolamide cloridrato. Se si verificano queste reazioni, si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con Dorzolamide e timololo Sandoz. I pazienti con un’anamnesi di atopia o di grave reazione anafilattica verso una varietà di allergeni, quando assumono β-bloccanti, possono essere più reattivi nei confronti di una ripetuta esposizione a tali allergeni e non rispondere alle dosi abituali di adrenalina usate per trattare le reazioni anafilattiche. Terapia concomitante L'effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti noti dei beta-bloccanti possono essere potenziati quando il timololo viene somministrato ai pazienti già trattati con beta-bloccanti sistemici. La risposta di questi pazienti deve essere strettamente monitorata. L’uso di due agenti bloccanti betaadrenergici per uso topico non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). L’uso di dorzolamide e di inibitori orali dell’anidrasi carbonica non è raccomandato. Sospensione della terapia Come nel caso dei beta-bloccanti sistemici, se nei pazienti con cardiopatia coronarica è necessaria la sospensione di timololo oftalmico, la terapia deve essere sospesa in modo graduale. Ulteriori effetti del beta-blocco Ipoglicemia/diabete Gli agenti beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela in pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o con diabete instabile, poiché tali beta-bloccanti possono mascherare i segni e i sintomi dell'ipoglicemia acuta.

I beta-bloccanti possono anche mascherare i segni di ipertiroidismo. La sospensione brusca della terapia con beta-bloccanti può accelerare un peggioramento dei sintomi. Malattie della cornea I beta-bloccanti oftalmici possono indurre secchezza oculare. I pazienti affetti da malattie corneali devono essere trattati con cautela. Anestesia chirurgica Le preparazioni oftalmiche a base di beta-bloccanti possono bloccare gli effetti beta-agonisti sistemici, ad esempio dell'adrenalina. L'anestesista deve essere informato quando il paziente è in trattamento con timololo. La terapia con beta-bloccanti può aggravare i sintomi di miastenia gravis. Ulteriori effetti dell’inibizione dell’anidrasi carbonica A causa dell’alterazione dell’equilibrio acido-basico, la terapia con inibitori orali dell’anidrasi carbonica è stata associata a urolitiasi, specialmente nei pazienti con una precedente anamnesi di calcoli renali. Sebbene con l’associazione fissa dorzolamide e timololo non siano state osservate alterazioni dell’equilibrio acido-basico, è stata riportata urolitiasi con frequenza non comune. Poiché Dorzolamide e timololo Sandoz contiene un inibitore topico dell’anidrasi carbonica che viene assorbito per via sistemica, in corso di terapia con Dorzolamide e timololo Sandoz i pazienti con una precedente anamnesi di calcoli renali possono essere maggiormente a rischio di urolitiasi. Altro La gestione dei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso in fase acuta richiede interventi terapeutici in aggiunta agli agenti ipotensivi oculari. L’associazione fissa dorzolamide e timololo non è stata studiata nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso in fase acuta. Nei pazienti con difetti corneali cronici preesistenti e/o anamnesi di chirurgia intraoculare, con l’uso di dorzolamide sono stati riportati edema corneale e scompenso corneale irreversibile. Vi è un aumento della possibilità di sviluppo di edema corneale in pazienti con un basso conteggio delle cellule endoteliali. Si deve usare cautela quando si prescrive Dorzolamide e timololo Sandoz in questi gruppi di pazienti. Dopo procedure filtranti è stato riportato distacco della coroide con la somministrazione di terapie che riducono l'umore acqueo (ad esempio timololo, acetazolamide). Come anche a seguito della somministrazione di altre sostanze utilizzate per il trattamento del glaucoma, dopo terapia prolungata in alcuni pazienti è stata riportata una riduzione della risposta a timololo maleato oftalmico. Tuttavia nel corso di studi clinici nei quali 164 pazienti sono stati seguiti per almeno tre anni, dopo la stabilizzazione iniziale non sono state osservate differenze significative nella pressione intraoculare media. Popolazione pediatrica Vedere paragrafo 5.1 Dorzolamide e timololo Sandoz contiene benzalconio cloruro Questo medicinale contiene 0,075 mg di benzalconio cloruro in ogni ml di collirio, soluzione, che è pari a 0,375 mg/5 ml.

Benzalconio cloruro può essere assorbito dalle lenti a contatto morbide e può portare al cambiamento del loro colore. I pazienti devono togliere le lenti a contatto prima di usare questo medicinale e aspettare 15 minuti prima di riapplicarle. Sono stati riportati casi di irritazione agli occhi, occhio secco, alterazione del film e della superficie corneali a seguito di somministrazione oftalmica di benzalconio cloruro. Da usare con cautela nei pazienti con occhio secco e con compromissione della cornea. I pazienti devono essere monitorati in caso di uso prolungato.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi specifici di interazione con l’associazione fissa dorzolamide e timololo. In studi clinici, l’associazione fissa di dorzolamide e timololo è stata usata contemporaneamente alle seguenti terapie sistemiche senza evidenza di interazioni indesiderate: ACE-inibitori, calcioantagonisti, diuretici, medicinali antiinfiammatori non steroidei inclusa l'aspirina, e ormoni (come estrogeni, insulina, tiroxina). Comunque, gli effetti potrebbero essere potenziati – e potrebbero verificarsi ipotensione e/o marcata bradicardia – quando la soluzione oftalmica di beta-bloccanti viene somministrato insieme a calcioantagonisti per via orale, farmaci che causano la deplezione delle catecolamine o beta-bloccanti, antiaritmici (incluso l'amiodarone), glicosidi digitalici, parasimpaticomimetici, guanetidina, narcotici e inibitori delle monoaminossidasi (MAO). Durante il trattamento combinato con inibitori del CYP2D6 (es. chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo è stato riportato un potenziamento del beta-blocco sistemico (per esempio riduzione della frequenza cardiaca, depressione). In seguito all’uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici ed adrenalina (epinefrina) è stata occasionalmente riportata midriasi, sebbene Dorzolamide e timololo Sandoz da solo abbia un effetto scarso o nullo sul diametro pupillare. I beta-bloccanti possono incrementare l’effetto ipoglicemizzante dei medicinali antidiabetici. Gli agenti bloccanti beta-adrenergici orali possono esacerbare l’ipertensione “di rimbalzo” che può far seguito alla sospensione di clonidina.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Dorzolamide e timololo Sandoz non deve essere usato durante la gravidanza. Dorzolamide Non sono disponibili dati clinici adeguati sull'esposizione al trattamento durante la gravidanza. Nei conigli, la dorzolamide ha prodotto effetti teratogenici a dosi materno tossiche (vedere paragrafo 5.3). Timololo Non ci sono dati adeguati per l'uso di timololo in donne in gravidanza. Il timololo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario. Vedere il paragrafo 4.2 per quanto riguarda la riduzione dell'assorbimento sistemico.

Quando i beta-bloccanti sono somministrati per via orale, gli studi epidemiologici non hanno rivelato effetti di malformazione ma mostrano un rischio di rallentamento della crescita intrauterina. Nel neonato sono stati inoltre osservati segni e sintomi di beta-blocco (es. bradicardia, ipotensione, problemi respiratori e ipoglicemia) quando i beta-bloccanti sono stati somministrati fino al parto. Se Dorzolamide e timololo Sandoz viene somministrato fino al parto, si deve monitorare attentamente il neonato durante i primi giorni di vita. Allattamento Non è noto se la dorzolamide venga escreta nel latte materno. Nei ratti che allattavano e ricevevano dorzolamide sono state osservate riduzioni dell’accrescimento del peso corporeo dei neonati. I beta bloccanti vengono escreti nel latte materno. Non si ritiene tuttavia probabile che la somministrazione di dosi terapeutiche di timololo in forma di collirio possa determinare la presenza di quantità sufficienti di prodotto nel latte materno, tali da causare sintomi clinici di beta-blocco nel neonato. Vedere il paragrafo 4.2 per quanto riguarda la riduzione dell'assorbimento sistemico. Non è raccomandato l'allattamento qualora si renda necessario un trattamento con Dorzolamide e timololo Sandoz.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Possibili effetti indesiderati, come visione offuscata, possono interferire con la capacità di alcuni pazienti di guidare e/o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

In studi clinici per l’associazione fissa le reazioni avverse osservate sono state consistenti con quelle riportate precedentemente con dorzolamide cloridrato e/o timololo maleato. Nel corso di studi clinici 1035 pazienti sono stati trattati con l’associazione fissa dorzolamide e timololo. Il 2,4% circa di tutti i pazienti ha sospeso la terapia con l’associazione fissa dorzolamide e timololo a causa di reazioni avverse oculari a livello locale, l’1,2% circa di tutti i pazienti l’ha sospesa a causa di reazioni avverse locali indicative di allergia o ipersensibilità (come infiammazione della palpebra e congiuntivite). Come altri medicinali oftalmici per uso topico, timololo viene assorbito nella circolazione sistemica. Ciò può causare effetti indesiderati simili a quelli degli agenti betabloccanti. L'incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione topica oftalmica è inferiore a quella della somministrazione sistemica. Durante i trials clinici o durante l’esperienza post-marketing con l’associazione fissa dorzolamide e timololo o con uno dei suoi componenti sono state riportate le seguenti reazioni avverse: Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Classificazione per sistemi e Formulazione Molto Comune Comune Non comune Raro Non Nota**

7 organi (MedDRA) Disturbi del sistema immunitario Dorzolamide cloridrato/tim ololo maleato collirio, soluzione segni e sintomi di reazioni allergiche sistemiche, inclusi angioedema, orticaria, prurito, eruzione cutanea, anafilassi Timololo maleato collirio, soluzione segni e sintomi di reazioni allergiche inclusi angioedema, orticaria, eruzione cutanea localizzata e generalizzata, anafilassi prurito Disturbi del metabolismo e della nutrizione Timololo maleato collirio, soluzione ipoglicemia Disturbi psichiatrici Timololo maleato collirio, soluzione depressione* insonnia*, incubi *, perdita di memoria allucinazione§ Patologie del sistema nervoso Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione cefalea* capogiro*, parestesia* Timololo maleato collirio, soluzione cefalea* capogiro*, sincope* parestesia*, aumento dei segni e sintomi di miastenia gravis, diminuzione della libido*, accidente cerebrovascola re* ischemia cerebral

Patologie dell'occhio Dorzolamide cloridrato/tim ololo maleato collirio, soluzione bruciore e dolore puntorio iniezione congiuntivale, visione offuscata, erosione della cornea, prurito oculare, lacrimazione Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione infiammazione della palpebra*, irritazione della palpebra* iridociclite* irritazione inclusi arrossamento*, dolore*, incrostazione della palpebra*, miopia transitoria (che si è risolta con l'interruzione della terapia), edema corneale*, ipotonia oculare*, distacco della coroide (a seguito di chirurgia filtrante)* sensazione di corpo estraneo nell’occhio Timololo maleato collirio, soluzione segni e sintomi di irritazione oculare incluse blefarite*, cheratite*, diminuita sensibilità corneale, e secchezza oculare* disturbi visivi incluse alterazioni della rifrazione (dovuti in alcuni casi all'interruzio ne della terapia miotica)* ptosi, diplopia, distacco della coroide dopo chirurgia filtrante* (vedere Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego 4.4) prurito, lacrimazione, arrossamento , visione offuscata, erosione della cornea Patologie dell'orecchio e del labirinto Timololo maleato collirio, soluzione tinnito* Patologie cardiache Timololo maleato collirio, soluzione bradicardia* dolore toracico*, palpitazione*, edema*, aritmia*, blocco atrioventricol are, insufficienza cardiac

9 insufficienza cardiaca congestizia *, arresto cardiaco *, blocco cardiaco Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione palpitazioni, tachicardia Patologie vascolari Timololo maleato collirio, soluzione ipotensione*, claudicatio, fenomeno di Raynaud*, mani e piedi freddi* Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione ipertensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dorzolamide cloridrato/tim ololo maleato collirio, soluzione sinusite respiro corto, insufficienza respiratoria, rinite, raramente broncospasmo Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione epistassi* dispnea Timololo maleato collirio, soluzione dispnea* broncospasmo (principalment e in pazienti con storia di patologia broncospastica preesistente)*, insufficienza respiratoria, tosse* Patologie gastrointestinal i Dorzolamide cloridrato/tim ololo maleato collirio, soluzione disgeusia Dorzolamide cloridrato nausea* irritazione della gola,

10 collirio, soluzione bocca secca* Timololo maleato collirio, soluzione nausea*, dispepsia* diarrea, bocca secca * disgeusia, dolore addominale, vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Dorzolamide cloridrato/tim ololo maleato collirio, soluzione dermatite da contatto, sindrome di StevensJohnson, necrolisi epidermica tossica Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione eruzione cutanea * Timololo maleato collirio, soluzione alopecia*, rash psoriasiforme o esacerbazione della psoriasi* eruzione cutanea Patologie del sistema muscoloschelet rico e del tessuto connettivo Timololo maleato collirio, soluzione lupus eritematoso sistemico mialgia Patologie renali e urinarie Dorzolamide cloridrato/tim ololo maleato collirio, soluzione urolitiasi Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Timololo maleato collirio, soluzione malattia di Peyronie *, diminuzione della libido disfunzione sessuale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione astenia/stanche zza*

Timololo maleato collirio, soluzione astenia/stanc hezza * * Queste reazioni avverse sono state anche osservate con l’associazione fissa di dorzolamide e timololo durante l'esperienza post-marketing. ** Ulteriori reazioni avverse sono state viste con i beta-bloccanti oftalmici e possono potenzialmente verificarsi con l’associazione fissa di dorzolamide e timololo. § reazioni avverse osservate con timololo Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Nell’uomo non sono disponibili dati sul sovradosaggio per ingestione accidentale o intenzionale dell’associazione fissa dorzolamide e timololo. Sintomi Sono stati riportati casi di sovradosaggio involontario con la soluzione oftalmica di timololo maleato, che hanno causato effetti sistemici simili a quelli osservati con agenti di blocco betaadrenergico somministrati per via sistemica, quali capogiri, cefalea, respiro corto, bradicardia, broncospasmo e arresto cardiaco. I segni e sintomi più comuni prevedibili in seguito a sovradosaggio di dorzolamide sono squilibrio elettrolitico, sviluppo di uno stato di acidosi e possibili effetti sul sistema nervoso centrale. Nell’uomo sono disponibili solo informazioni limitate sul sovradosaggio da ingestione accidentale o volontaria di dorzolamide cloridrato. In seguito a ingestione orale è stata riportata sonnolenza. In seguito all’applicazione topica sono stati riportati: nausea, capogiri, cefalea, affaticamento, sogni anormali e disfagia. Trattamento Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Devono essere monitorati i livelli degli elettroliti sierici (in particolare del potassio) e i livelli di pH ematico. Gli studi hanno dimostrato che timololo non viene dializzato facilmente.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici, Preparazioni antiglaucoma e miotici, agenti betabloccanti, timololo, associazioni Codice ATC: S01E D51

Meccanismo d’azione Dorzolamide e timololo Sandoz è formato da due componenti: dorzolamide cloridrato e timololo maleato. Ciascuno di questi due componenti riduce la pressione intraoculare elevata diminuendo la secrezione di umore acqueo, ma mediante un meccanismo di azione differente. Dorzolamide cloridrato è un potente inibitore dell’anidrasi carbonica II umana. L’inibizione dell’anidrasi carbonica nei processi ciliari dell’occhio riduce la secrezione di umore acqueo, presumibilmente rallentando la formazione di ioni di bicarbonato, con conseguente riduzione del trasporto di sodio e di fluidi. Timololo maleato è un agente bloccante non selettivo dei recettori beta-adrenergici. Il meccanismo di azione preciso di timololo maleato nell’abbassamento della pressione intraoculare non è stato ancora chiaramente stabilito, sebbene uno studio con fluoresceina e alcuni studi di tonografia indichino che l’azione predominante può essere correlata alla ridotta formazione di umore acqueo. In alcuni studi è stato tuttavia anche osservato un lieve incremento nella facilità di deflusso. L’effetto combinato di questi due agenti determina una riduzione ulteriore della pressione intraoculare rispetto a ciascuno dei due componenti somministrato da solo. In seguito a somministrazione oculare, Dorzolamide e timololo Sandoz riduce la pressione intraoculare elevata, associata o meno a glaucoma. La pressione intraoculare elevata è il principale fattore di rischio nella patogenesi del danno del nervo ottico e della perdita del campo visivo glaucomatoso. Dorzolamide e timololo Sandoz riduce la pressione intraoculare senza i comuni effetti collaterali degli agenti miotici, quali cecità notturna, spasmo dell’accomodazione e costrizione pupillare. Effetti farmacodinamici Effetti clinici Sono stati condotti studi clinici fino a 15 mesi di durata al fine di confrontare l’effetto sulla riduzione della PIO dell’associazione fissa dorzolamide e timololo b.i.d. (somministrata al mattino e alla sera) rispetto a timololo 0,5% e dorzolamide 2% somministrati singolarmente e in contemporaneamente in pazienti con glaucoma o ipertensione oculare, per i quali la terapia di associazione era stata considerata appropriata negli studi. Questo ha incluso sia pazienti non trattati sia pazienti non controllati adeguatamente mediante monoterapia con timololo. La maggior parte dei pazienti era stata trattata con monoterapia topica con beta-bloccanti prima dell’arruolamento nello studio. In un’analisi degli studi combinati l’effetto dell’associazione fissa di dorzolamide e timololo b.i.d. nella riduzione della PIO è stato maggiore rispetto a quello della monoterapia con dorzolamide 2% b.i.d. o con timololo 0,5% b.i.d. L’effetto dell’associazione fissa di dorzolamide e timololo b.i.d. nella riduzione della PIO è risultato equivalente a quello della terapia concomitante con dorzolamide b.i.d. e timololo b.i.d. E’ stato dimostrato l’effetto dell’associazione fissa di dorzolamide e timololo b.i.d. nella riduzione della PIO quando la pressione è stata misurata in vari momenti nel corso della giornata e questo effetto è stato mantenuto nel corso della somministrazione a lungo termine. Popolazione pediatrica È stato condotto uno studio controllato di 3 mesi il cui obiettivo primario era quello di documentare la sicurezza della soluzione oftalmica di dorzolamide cloridrato al 2% nei bambini sotto i 6 anni di età. In questo studio 30 pazienti con età inferiore ai 6 anni e superiore o uguale a 2 anni, la cui PIO non era adeguatamente controllata con la monoterapia a base di dorzolamide o di timololo, hanno ricevuto l’associazione fissa di dorzolamide/timololo in una fase open label. L’efficacia in questi pazienti non è stata stabilita. In questo piccolo gruppo di pazienti la somministrazione dell’associazione fissa di dorzolamide e timololo due volte al giorno è stata in generale be

13 tollerata, con 19 pazienti che hanno completato il periodo di trattamento e 11 pazienti che lo hanno interrotto a causa di un intervento chirurgico, di una sostituzione di terapia o per altri motivi.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dorzolamide cloridrato A differenza degli inibitori orali dell’anidrasi carbonica, la somministrazione oculare di dorzolamide cloridrato permette al principio attivo di esercitare i suoi effetti direttamente nell’occhio a dosi sostanzialmente inferiori e quindi con minore esposizione sistemica. Nel corso di trials clinici questo ha determinato una riduzione della PIO senza alterazioni dell’equilibrio acido-basico e senza le alterazioni degli elettroliti caratteristiche degli inibitori orali dell’anidrasi carbonica. Quando applicata topicamente, dorzolamide raggiunge la circolazione sistemica. Per valutare il potenziale di inibizione dell’anidrasi carbonica a livello sistemico dopo somministrazione oculare sono state misurate le concentrazioni del principio attivo e dei metaboliti nei globuli rossi e nel plasma nonché l’inibizione dell’anidrasi carbonica nei globuli rossi. Dorzolamide si accumula nei globuli rossi durante la somministrazione cronica a causa del legame selettivo all’anidrasi carbonica di tipo II (AC-II), mentre le concentrazioni plasmatiche delle frazioni libere di principio attivo si mantengono estremamente basse. Dal principio attivo progenitore si forma un singolo metabolita Ndesetile che inibisce la AC-II in modo meno potente rispetto al principio attivo progenitore, ma che inibisce anche un isoenzima meno attivo (AC-I). Il metabolita si accumula anche nei globuli rossi, dove si lega principalmente all’AC-I. Dorzolamide si lega moderatamente alle proteine plasmatiche (circa il 33%). Dorzolamide è principalmente escreta immodificata con le urine; anche il metabolita è escreto nelle urine. Al termine della terapia dorzolamide viene eliminata dai globuli rossi in modo non lineare, con un rapido declino iniziale delle concentrazioni del farmaco, seguito da una più lenta fase di eliminazione, con un’emivita di circa 4 mesi. Quando dorzolamide è stata somministrata per via orale in modo da simulare l’esposizione sistemica massima dopo somministrazione topica oculare a lungo termine, lo stato di equilibrio (steady state) è stato raggiunto entro le 13 settimane. Al momento dello stato di equilibrio (steady state) nel plasma non era virtualmente presente alcuna frazione libera di principio attivo o di metabolita; l’inibizione della AC nei globuli rossi è stata minore di quella prevista come necessaria a ottenere un effetto farmacologico sulla funzionalità renale o respiratoria. Simili risultati farmacocinetici sono stati osservati dopo somministrazione oculare cronica di dorzolamide cloridrato. Tuttavia alcuni pazienti anziani con compromissione renale (clearance della creatinina stimata 30-60 ml/min) hanno presentato concentrazioni del metabolita più elevate nei globuli rossi, ma nessuna differenza rilevante nell’inibizione dell’anidrasi carbonica; a tali riscontri non sono state direttamente attribuibili a effetti collaterali sistemici clinicamente significativi. Timololo maleato In uno studio sulle concentrazioni plasmatiche in 6 soggetti, l’esposizione sistemica a timololo è stata determinata in seguito a somministrazione oculare due volte al giorno di soluzione oftalmica allo 0,5% di timololo maleato. La concentrazione plasmatica media di picco è stata di 0,46 ng/ml dopo la dose mattutina e di 0,35 ng/ml dopo la dose serale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il profilo di sicurezza oculare e sistemico dei singoli componenti è ben dimostrato. Dorzolamid

Nei conigli trattati con dosi maternotossiche di dorzolamide associate con acidosi metabolica, sono state osservate malformazioni dei corpi delle vertebre. Timololo Studi sull'animale non hanno mostrato effetto teratogenico. Inoltre, non sono stati osservati effetti oculari avverse in animali trattati topicamente con soluzioni oftalmiche di dorzolamide cloridrato e timololo maleato o con dorzolamide cloridrato e timololo maleato somministrati in concomitanza. Studi in vitro e in vivo con ciascuno dei componenti non hanno rivelato un potenziale mutagenico. Con dosi terapeutiche di Dorzolamide e timololo Sandoz non si prevede pertanto alcun rischio significativo per la sicurezza nell’uomo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo (E421) Sodio citrato (per la regolazione del pH) Idrossietilcellulosa Sodio idrossido (per la regolazione del pH) Benzalconio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

3 anni Periodo di validità dopo prima apertura: 28 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Dorzolamide e timololo Sandoz è confezionato in un flacone in MDPE bianco opaco con contagocce sigillato in LDPE e un tappo in HDPE con anello di antimanomissione. Confezioni: 1 x 5 ml, 2 x 5ml, 3 x 5 ml, 4 x 5 ml e 6 x 5 ml flaconi. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Qualunque medicinale non utilizzato o il materiale di scarto deve essere smaltito in accordo con la normativa vigente local

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7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A. Viale Luigi Sturzo 43 20154 Milano Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

20 mg/ml+5 mg/ml collirio, soluzione 1 flacone in MDPE da 5 ml con contagocce - AIC n. 047051014 20 mg/ml+5 mg/ml collirio, soluzione 2 flaconi in MDPE da 5 ml con contagocce – AIC n. 047051040 20 mg/ml+5 mg/ml collirio, soluzione 3 flaconi in MDPE da 5 ml con contagocce - AIC n. 047051026 20 mg/ml+5 mg/ml collirio, soluzione” 4 flaconi in MDPE da 5 ml con contagocce – AIC n. 047051053 20 mg/ml+5 mg/ml collirio, soluzione 6 flaconi in MDPE da 5 ml con contagocce - AIC n. 047051038

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 23/07/2020

10. Data di revisione del testo