DOTIMIR

1. Denominazione del medicinale

Dotimir 20 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL contiene 22,26 mg di dorzolamide cloridrato corrispondenti a 20 mg di dorzolamide e 6,83 mg di timololo maleato corrispondenti a 5 mg di timololo. Una goccia (circa 0,028 mL) contiene circa 0,56 mg di dorzolamide e 0,14 mg di timololo. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione. Soluzione limpida, da incolore a quasi incolore, leggermente viscosa con pH compreso tra 5.4 e 5.9 ed osmolalità compresa tra 240–325 mOsm/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Indicato per il trattamento della pressione intraoculare (PIO) elevata in pazienti con glaucoma ad angolo aperto o glaucoma pseudoesfoliativo, quando la monoterapia con beta-bloccanti per uso topico non è sufficiente.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose è una goccia di Dotimir nell'occhio o negli occhi affetti (sacco congiuntivale) due volte al giorno. Se si usa un altro agente oftalmico topico, Dotimir e l'altro agente devono essere somministrati ad almeno 10 minuti di distanza. Questo medicinale è una soluzione sterile che non contiene conservanti. I pazienti devono essere istruiti a lavarsi le mani prima dell'uso ed evitare che il contenitore entri in contatto con l'occhio o le strutture circostanti poiché ciò potrebbe causare lesioni agli occhi (vedere istruzioni per l'uso). I pazienti devono inoltre essere informati che le soluzioni oculari, se manipolate in modo improprio, possono essere contaminate da batteri comuni noti per causare infezioni oculari. L'uso di soluzioni contaminate può provocare gravi danni agli occhi e la conseguente perdita della vista. Popolazione pediatrica L'efficacia nei pazienti pediatrici non è stata dimostrata. La sicurezza nei pazienti pediatrici al di sotto dei 2 anni di età non è stata dimostrata.

I dati attualmente disponibili riguardanti la sicurezza nei pazienti pediatrici di età ≥ 2 e <6 anni sono descritti nel paragrafo 5.1. Modo di somministrazione Uso oculare. Quando si utilizza l'occlusione nasolacrimale o si chiudono le palpebre per 2 minuti, l'assorbimento sistemico viene ridotto. Ciò può comportare una diminuzione degli effetti collaterali sistemici e un aumento dell’attività locale. I pazienti devono essere informati sulla corretta manipolazione del contenitore multidose. Per le istruzioni per l'uso, vedere il paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Dotimir è controindicato in pazienti con: • malattia reattiva delle vie aeree, inclusa l'asma bronchiale o anamnesi di asma bronchiale, o severa malattia polmonare cronica ostruttiva • bradicardia sinusale, sindrome del seno malato, blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado non controllato con pacemaker, insufficienza cardiaca conclamata, shock cardiogeno • compromissione renale severa (CrCl < 30 mL/min) o acidosi ipercloremica • ipersensibilità verso uno o entrambi i principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Le suddette controindicazioni sono quelle dei componenti e non sono specifiche dell'associazione.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Reazioni cardiovascolari/respiratorie Come altri agenti oftalmici per uso topico, il timololo è assorbito per via sistemica. A causa del componente beta-adrenergico, timololo, possono verificarsi gli stessi tipi di reazioni avverse cardiovascolari, polmonari ed altre osservate con agenti bloccanti beta-adrenergici sistemici. L'incidenza di ADR sistemiche dopo somministrazione oftalmica per uso topico è più bassa rispetto alla somministrazione per via sistemica. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Patologie cardiache: Nei pazienti con malattie cardiovascolari (ad es. cardiopatia coronarica, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e ipotensione, la terapia con beta-bloccanti deve essere valutata in modo critico e deve essere presa in considerazione la terapia con altre sostanze attive. I pazienti con malattie cardiovascolari devono essere tenuti sotto controllo per l'insorgenza di segni di peggioramento di queste patologie e di reazioni avverse. A causa del loro effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati solo con cautela a pazienti con blocco cardiaco di primo grado. Patologie vascolari:

Pazienti con gravi disturbi/patologie della circolazione periferica (ad es. gravi forme di malattia di Raynaud o sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela. Patologie respiratorie: Sono state riportate reazioni respiratorie, incluso il decesso dovuto a broncospasmo in pazienti asmatici, a seguito della somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici. Dotimir deve essere usato con cautela in pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) lieve/moderata e soltanto se il beneficio potenziale è superiore al rischio potenziale. Compromissione epatica Questo medicinale non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica; in tali pazienti, quindi, deve essere usato con cautela. Immunologia e Ipersensibilità Come altri agenti oftalmici per uso topico, la dorzolamide può essere assorbita per via sistemica. La dorzolamide contiene un gruppo sulfonamidico, che si trova anche nelle sulfonamidi. Quindi, gli stessi tipi di reazioni avverse riscontrate con la somministrazione sistemica delle sulfonamidi possono verificarsi con la somministrazione topica, incluse reazioni gravi quali sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Sospendere l'uso di questa preparazione qualora si manifestino segni di reazioni gravi o di ipersensibilità. Con questo medicinale sono stati osservati effetti avversi oculari locali, simili a quelli osservati con il collirio a base di dorzolamide cloridrato. Se si verificano queste reazioni, si deve prendere in considerazione l'interruzione di Dotimir. Pazienti con una storia di atopia o reazione anafilattica severa ad una varietà di allergeni, mentre assumono beta-bloccanti, possono essere più reattivi all’esposizione ripetuta a tali allergeni e possono non rispondere alle dosi abituali di adrenalina usata per trattare reazioni anafilattiche. Terapia concomitante L'effetto sulla pressione intra-oculare o gli effetti noti del beta-bloccante sistemico possono essere potenziati quando il timololo viene somministrato a pazienti che già assumono un agente beta-bloccante sistemico. La risposta di questi pazienti deve essere monitorata attentamente. L'uso di due agenti di beta-bloccanti adrenergici topici non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). L'uso di dorzolamide e di inibitori dell'anidrasi carbonica per via orale non è raccomandato. Sospensione della terapia Come per i beta-bloccanti sistemici, se nei pazienti con cardiopatia coronarica è necessaria la sospensione del timololo oftalmico, la terapia deve essere sospesa gradualmente. Effetti additivi dei beta-bloccant

Ipoglicemia/diabete: I beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela in pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o a pazienti con diabete instabile poiché i beta-bloccanti possono mascherare i segni e i sintomi dell'ipoglicemia acuta. I beta-bloccanti possono mascherare anche i segni dell'ipertiroidismo. La sospensione brusca della terapia con beta-bloccanti può accelerare il peggioramento dei sintomi. Malattie della cornea I beta-bloccanti oftalmici possono indurre secchezza degli occhi. I pazienti con malattie della cornea devono essere trattati con cautela. Anestesia chirurgica Preparazioni oftalmologiche contenenti beta-bloccanti possono bloccare gli effetti sistemici dei betaagonisti ad es. dell'adrenalina. L'anestesista deve essere informato quando il paziente sta ricevendo timololo. La terapia con beta-bloccanti può aggravare i sintomi della miastenia gravis. Ulteriori effetti dell'inibizione dell'anidrasi carbonica Specialmente nei pazienti con una anamnesi di calcoli renali, la terapia con inibitori orali dell'anidrasi carbonica è stata associata con urolitiasi come risultato dell'alterazione dell'equilibrio acido-base. Sebbene non siano state osservate alterazioni dell'equilibrio acido-base con il collirio dorzolamide-timololo (formulazione con conservanti), infrequentemente è stata riferita urolitiasi. Poiché Dotimir contiene un inibitore topico dell'anidrasi carbonica che viene assorbito per via sistemica, i pazienti con anamnesi di calcoli renali possono essere maggiormente a rischio di urolitiasi mentre usano questo medicinale. Altro La gestione dei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso in fase acuta richiede interventi terapeutici in aggiunta agli agenti ipotensivi oculari. Questo medicinale non è stato studiato in pazienti con glaucoma acuto ad angolo chiuso. Nei pazienti con alterazioni corneali croniche preesistenti e/o storia di chirurgia intraoculare, è stato riportato edema corneale e scompenso corneale irreversibile con l'uso di dorzolamide. C’è aumentata possibilità di sviluppare edema corneale. Si deve usare cautela quando si prescrive Dotimir in questi gruppi di pazienti. Dopo procedure filtranti è stato riportato distacco della coroide con la somministrazione di terapie che riducono l'umore acqueo (ad es. timololo, acetazolamide). Così come con l'uso di altri medicinali antiglaucoma, è stata riportata in alcuni pazienti una ridotta responsività al timololo maleato oftalmico dopo terapia prolungata. Tuttavia, negli studi clinici nei quali 164 pazienti sono stati seguiti per almeno tre anni, dopo l'iniziale stabilizzazione non sono state osservate differenze significative nella pressione intraoculare media. I pazienti con una storia di ipersensibilità da contatto all'argento non devono usare questo medicinale poiché le gocce erogate possono contenere tracce di argento dal contenitore. Uso di lenti a contatto Questo medicinale non è stato studiato in pazienti che indossano lenti a contatto.

Popolazione pediatrica Vedere paragrafo 5.1.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi specifici sull'interazione di medicinali con Dotimir. In uno studio clinico, questo medicinale in contenitore monodose è stato usato contemporaneamente alle seguenti terapie sistemiche senza evidenza di interazioni indesiderate: ACE-inibitori, bloccanti dei canali del calcio, diuretici, medicinali antiinfiammatori non steroidei inclusa l'aspirina e ormoni (ad es. estrogeni, insulina, tiroxina). C'è un potenziale rischio di effetti additivi che può dar luogo a ipotensione e/o bradicardia marcata quando la soluzione oftalmica di beta-bloccanti è somministrata in concomitanza con bloccanti dei canali del calcio orali, medicinali che causano deplezione delle catecolamine o agenti bloccanti beta-adrenergici, antiaritmici (incluso l'amiodarone), glicosidi digitalici, parasimpaticomimetici, guanetidina, narcotici e inibitori delle monoaminossidasi (MAO). Durante il trattamento concomitante con inibitori del CYP2D6 (ad es. chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo è stato riportato un potenziamento dell’effetto beta-bloccante sistemico (es. riduzione della frequenza cardiaca, depressione). Sebbene il collirio dorzolamide-timololo (formulazione con conservanti) da solo abbia un effetto scarso o nullo sul diametro pupillare, occasionalmente è stata riportata midriasi risultante dall'uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici ed adrenalina (epinefrina). I beta-bloccanti possono incrementare l'effetto ipoglicemizzante dei medicinali antidiabetici. I beta-bloccanti per via orale possono esacerbare l'ipertensione di rimbalzo che può far seguito alla sospensione della clonidina.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Dotimir non deve essere usato durante la gravidanza. Dorzolamide Non sono disponibili dati clinici adeguati sull'esposizione al trattamento durante la gravidanza. Nei conigli, la dorzolamide ha prodotto effetti teratogenici a dosi tossiche materne (vedere paragrafo 5.3). Timololo Non ci sono dati adeguati per l'uso di timololo in donne in gravidanza. Il timololo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Studi epidemiologici non hanno evidenziato effetti malformativi ma mostrano un rischio di ritardo della crescita intra uterina quando i beta-bloccanti vengono somministrati per via orale. In aggiunta, segni e sintomi da beta-bloccanti (ad es. bradicardia, ipotensione, distress respiratorio e ipoglicemia) sono stati osservati nei neonati quando i beta-bloccanti sono stati somministrati fino al parto.

Se questo medicinale viene somministrato fino al parto, si deve monitorare attentamente il neonato durante i primi giorni di vita. Allattamento Non è noto se la dorzolamide sia escreta nel latte materno. In ratti che allattano a cui era stata somministrata dorzolamide, è stata osservata una riduzione dell'accrescimento del peso corporeo della prole. I beta-bloccanti sono escreti nel latte umano. Tuttavia, a dosi terapeutiche di timololo in collirio non è probabile che nel latte materno siano presenti quantitativi sufficienti per produrre sintomi da beta-bloccante nel lattante. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Non è raccomandato l'allattamento al seno qualora si renda necessario un trattamento con Dotimir.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Possibili effetti collaterali, come la visione offuscata, possono interferire con la capacità di alcuni pazienti di guidare e/o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

In uno studio clinico con collirio dorzolamide-timololo (senza conservanti), le reazioni avverse osservate sono state coerenti con quelle riportate precedentemente con collirio dorzolamide-timololo (formulazione con conservanti), dorzolamide cloridrato e/o timololo maleato. Durante gli studi clinici, 1 035 pazienti sono stati trattati con collirio dorzolamide-timololo (formulazione con conservanti). Circa il 2,4 % di tutti i pazienti ha interrotto la terapia con collirio dorzolamide-timololo (formulazione con conservanti) a causa di reazioni indesiderate oculari locali; circa l'1,2 % di tutti i pazienti l'ha interrotta a causa di reazioni locali indesiderate indicative di allergia o ipersensibilità (come infiammazione della palpebra e congiuntivite). È stato dimostrato che il collirio dorzolamide-timololo (senza conservanti) ha un profilo di sicurezza simile al collirio dorzolamide-timololo (formulazione con conservanti) in uno studio comparativo in doppio cieco a dosi ripetute. Come altri medicinali oftalmici per uso topico, il timololo è assorbito a livello sistemico. Questo può causare effetti indesiderati simili a quelli osservati con gli agenti beta-bloccanti sistemici. L'incidenza di ADR al farmaco sistemiche dopo somministrazione oftalmica per uso topico è più bassa rispetto alla somministrazione per via sistemica. Le seguenti reazioni avverse sono state associate all’uso di collirio dorzolamide-timololo (senza conservanti) o uno dei suoi componenti durante gli studi clinici o durante l'esperienza post-marketing. [Molto comune: (≥ 1/10), Comune: (≥ 1/100, < 1/10), Non comune: (≥ 1/1 000, < 1/100), Raro: (≥ 1/10 000, < 1/1 000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)] Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) Formulazione Molto Comune Comune Non comune Raro Non Nota**

Disturbi del sistema immunitario Dorzolamidetimololo collirio (senza conservanti) segni e sintomi di reazioni allergiche sistemiche, inclusi angioedema, orticaria, prurito, eruzione cutanea, anafilassi Timololo maleato collirio, soluzione segni e sintomi di reazioni allergiche inclusi angioedema, orticaria, eruzione cutanea localizzata e generalizzata, anafilassi prurito Disturbi del metabolismo e della nutrizione Timololo maleato collirio, soluzione ipoglicemia Disturbi psichiatrici Timololo maleato collirio, soluzione depressione* insonnia*, incubi*, perdita di memoria allucinazione Patologie del sistema nervoso Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione cefalea* capogiro*, parestesia* Timololo maleato collirio, soluzione cefalea* capogiro*, sincope* parestesia*, aumento dei segni e sintomi di miastenia gravis, diminuzione della libido*, accidente cerebrovascolare* ischemia cerebrale Patologie dell'occhio Dorzolamidetimololo collirio (senza conservanti) bruciore e dolore pungente iniezione congiuntivale ,visione offuscata, erosione della cornea, prurito oculare, lacrimazion

Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione infiammazio ne della palpebra*, irritazione della palpebra* iridociclite* irritazione inclusi arrossamento*, dolore*, incrostazione della palpebra*, miopia transitoria (che si è risolta con l'interruzione della terapia), edema corneale*, ipotonia oculare*, distacco della coroide (a seguito di chirurgia filtrante)* Sensazione di corpo estraneo nell’occhio, fotofobia Timololo maleato collirio, soluzione segni e sintomi di irritazione oculare incluse blefarite*, cheratite*, diminuita sensibilità corneale, e secchezza oculare* disturbi visivi incluse alterazioni della rifrazione (dovuti in alcuni casi all'interruzion e della terapia miotica) * ptosi, diplopia, distacco della coroide dopo chirurgia filtrante* (vedere avvertenze speciali e precauzioni di impiego 4.4) prurito, lacrimazione, arrossamento, visione offuscata, erosione della cornea Patologie dell'orecchio e del labirinto Timololo maleato collirio, soluzione tinnito* Patologie cardiache Timololo maleato collirio, soluzione bradicardia* dolore toracico*, palpitazione*, edema*, aritmia*, insufficienza cardiaca congestizia*, arresto cardiaco*, blocco cardiaco blocco atrioventricola re, insufficienza cardiaca Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione palpitazioni, tachicardia Patologie vascolari Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione ipertensione Timololo maleato collirio, soluzione ipotensione*, claudicatio, fenomeno di Raynaud*, mani e piedi freddi*

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dorzolamidetimololo collirio (senza conservanti) sinusite respiro corto, insufficienza respiratoria, rinite, raramente broncospasmo Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione epistassi* dispnea Timololo maleato collirio, soluzione dispnea* broncospasmo (principalmente in pazienti con storia di patologia broncospastica preesistente)*, insufficienza respiratoria, tosse* Patologie gastrointestinali Dorzolamidetimololo collirio (senza conservanti) disgeusia Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione nausea* irritazione della gola, bocca secca* Timololo maleato collirio, soluzione nausea*, dispepsia* diarrea, bocca secca* disgeusia, dolore addominale, vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Dorzolamidetimololo collirio (senza conservanti) dermatite da contatto, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione eruzione cutanea* Timololo maleato collirio, soluzione alopecia*, eruzione cutanea simil psoriasi o esacerbazione della psoriasi* eruzione cutanea Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Timololo maleato collirio, soluzione lupus eritematoso sistemico mialgi

Patologie renali e urinarie Dorzolamidetimololo collirio (senza conservanti) urolitiasi Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Timololo maleato collirio, soluzione malattia di Peyronie*, diminuzione della libido disfunzione sessuale Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione astenia/ stanchezza* Timololo maleato collirio, soluzione astenia/ stanchezza* * Queste reazioni avverse sono state anche osservate con dorzolamide-timololo collirio (formulazione con conservanti) durante l'esperienza post-marketing. ** Ulteriori reazioni avverse sono state viste con i beta-bloccanti oftalmici e possono potenzialmente verificarsi con Dotimir. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili dati sull’uomo relativi al sovradosaggio conseguente ad ingestione accidentale o intenzionale di dorzolamide-timololo collirio (formulazione con conservanti) o di dorzolamide-timololo collirio (senza conservanti). Sintomi Sono stati riportati casi di sovradosaggio involontario con la soluzione oftalmica di timololo maleato, che hanno comportato effetti sistemici simili a quelli osservati con agenti di blocco beta-adrenergico somministrati per via sistemica quali capogiro, cefalea, respiro corto, bradicardia, broncospasmo ed arresto cardiaco. I segni e sintomi più comuni che devono essere attesi con il sovradosaggio di dorzolamide sono alterazione del bilancio elettrolitico, sviluppo di uno stato di acidosi, e possibili effetti sul sistema nervoso centrale. Sono disponibili solo informazioni limitate sull’uomo relative al sovradosaggio per ingestione accidentale o intenzionale di dorzolamide cloridrato. È stata riportata sonnolenza con l'ingestione orale. Con l'applicazione topica sono stati riportati: nausea, capogiro, cefalea, stanchezza, sogni anormali e disfagia. Trattamento Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. I livelli degli elettroliti sierici (in particolare del potassio) e i livelli di pH nel sangue devono essere monitorizzati. Gli studi hanno dimostrato che il timololo non viene prontamente dializzato.

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Preparazioni antiglaucoma e miotici, agenti beta-bloccanti, Timololo, Combinazioni, codice ATC: S01ED51 Meccanismo d’azione Dotimir è composto da due componenti: dorzolamide cloridrato e timololo maleato. Ciascuno di questi due componenti riduce la pressione intraoculare elevata diminuendo la secrezione di umor acqueo ma mediante un differente meccanismo di azione. La dorzolamide cloridrato è un potente inibitore della anidrasi carbonica II umana. L'inibizione dell'anidrasi carbonica nei processi ciliari dell'occhio riduce la secrezione di umor acqueo presumibilmente rallentando la formazione di ioni bicarbonato, con conseguente riduzione del trasporto di sodio e fluidi. Il timololo maleato è un inibitore non selettivo dei recettori beta-adrenergici. Il preciso meccanismo di azione del timololo maleato nell'abbassamento della pressione intraoculare non è stato chiaramente stabilito al momento, sebbene uno studio con fluoresceina e studi di tonografia indichino che la azione predominante può essere correlata alla ridotta formazione dell'umor acqueo. Tuttavia, in alcuni studi è stato anche osservato un lieve incremento nella facilità di deflusso. L'effetto combinato di questi due agenti determina una riduzione addizionale della pressione intraoculare (PIO) rispetto a ciascun componente somministrato da solo. In seguito a somministrazione topica, Dotimir riduce la pressione intraoculare elevata, associata o meno al glaucoma. L’elevata pressione intraoculare è un importante fattore di rischio nella patogenesi del danno al nervo ottico e nella perdita del campo visivo glaucomatoso. Questo medicinale riduce la pressione intraoculare senza i comuni effetti collaterali degli agenti miotici quali la cecità notturna, lo spasmo dell'accomodazione e la costrizione pupillare. Effetti farmacodinamici Effetti clinici Sono stati condotti studi clinici della durata massima di 15 mesi al fine di confrontare l'effetto sulla riduzione della PIO di dorzolamide-timololo collirio (formulazione con conservanti), somministrato due volte al giorno (la mattina e prima di coricarsi) nei confronti di timololo 0,5 % e dorzolamide 2,0 % somministrati singolarmente e contemporaneamente in pazienti con glaucoma o ipertensione oculare, per i quali la terapia concomitante dei due medicinali è stata ritenuta opportuna durante gli studi clinici. Questo ha incluso sia pazienti non trattati che pazienti non controllati adeguatamente mediante monoterapia con timololo. La maggior parte dei pazienti è stata trattata con la monoterapia topica con beta-bloccanti prima dell'arruolamento nello studio. In un'analisi degli studi combinati, l'effetto sulla riduzione della PIO di dorzolamide-timololo collirio (formulazione con conservanti), somministrato due volte al giorno, si sono rivelati maggiori rispetto a quello della monoterapia con dorzolamide 2,0 %, somministrata tre volte al giorno o con timololo 0,5 % somministrato due volte al giorno. L'effetto di riduzione della PIO associato all’impiego di dorzolamide-timololo collirio (formulazione con conservanti), somministrato due volte al giorno, si è rivelato equivalente a quello della terapia concomitante di dorzolamide due volte al giorno e timololo due volte al giorno. L'effetto di riduzione della PIO associato all'impiego di dorzolamide-timololo collirio (formulazione con conservanti), somministrato due volte al giorno, è stato dimostrato con la misurazione della pressione in vari momenti della giornata e l'effetto è stato mantenuto durante la somministrazione a lungo termine.

In un trattamento controllato attivo, in parallelo, in doppio cieco condotto su 261 pazienti con elevata pressione intraoculare,valori ≥ 22 mmHg,ad uno o entrambi gli occhi, la formulazione dorzolamide-timololo collirio senza conservanti ha mostrato un effetto sulla riduzione della PIO equivalente a quello ottenuto con l'impiego di dorzolamide-timololo collirio (formulazione con conservanti). Il profilo di sicurezza dimostrato da dorzolamide-timololo collirio senza conservanti era simile a quello di dorzolamide-timololo collirio (formulazione con conservanti). Popolazione pediatrica È stato condotto uno studio controllato di 3 mesi, il cui obiettivo primario è stato di documentare la sicurezza della soluzione oftalmica della dorzolamide cloridrato al 2 % nei bambini di età inferiore ai 6 anni. In questo studio, 30 pazienti di età compresa tra 2 anni e 6 anni, la cui PIO non era adeguatamente controllata con la monoterapia a base di dorzolamide o di timololo, hanno ricevuto dorzolamide-timololo collirio (formulazione con conservanti) in una fase dello studio “in aperto”. L'efficacia in questi pazienti non è stata stabilita. In questo piccolo gruppo di pazienti, la somministrazione due volte al giorno di dorzolamidetimololo collirio (formulazione con conservanti) è stata generalmente ben tollerata con 19 pazienti che hanno completato il periodo di trattamento ed 11 pazienti che lo hanno interrotto a causa di intervento chirurgico, modifiche nella terapia o per altri motivi.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dorzolamide cloridrato Diversamente dagli inibitori dell'anidrasi carbonica orali, la somministrazione topica di dorzolamide cloridrato permette alla sostanza attiva di esercitare i suoi effetti direttamente nell'occhio a dosi sostanzialmente inferiori e quindi con minore esposizione sistemica. Negli studi clinici, ciò ha comportato una riduzione della PIO senza alterazione dell'equilibrio acido-base o alterazioni degli elettroliti caratteristici degli inibitori orali dell'anidrasi carbonica. Quando applicata localmente, la dorzolamide raggiunge la circolazione sistemica. Per valutare la potenziale inibizione dell'anidrasi carbonica a livello sistemico a seguito della somministrazione topica locale di dorzolamide, è stata misurata la concentrazione di principio attivo e dei suoi metaboliti nei globuli rossi e nel plasma e l'inibizione dell'anidrasi carbonica nei globuli rossi. La dorzolamide si accumula nei globuli rossi durante la somministrazione cronica come risultato del legame selettivo al AC-II, mentre si sono mantenute concentrazioni estremamente basse del principio attivo libero nel plasma. Il principio attivo originario forma un singolo metabolita N-desetile che inibisce il AC-II in modo meno potente del principio attivo originario, ma inibisce anche l’isoenzima meno attivo (AC-I). Il metabolita si accumula anche nei globuli rossi dove si lega principalmente al AC-I. La dorzolamide si lega moderatamente alle proteine plasmatiche (circa il 33 %). La dorzolamide è principalmente escreta immodificata nelle urine; anche il metabolita è escreto nelle urine. Al termine del trattamento, la dorzolamide viene eliminata dai globuli rossi in modo non lineare, determinando inizialmente un rapido declino della concentrazione del principio attivo, seguito da una più lenta fase di eliminazione, con un'emivita di circa 4 mesi. Quando la dorzolamide è stata somministrata per via orale per simulare la massima esposizione sistemica dopo la somministrazione locale oculare a lungo termine, lo stato stazionario è stato raggiunto in 13 settimane. Allo stato stazionario, non si ritrovavano nel plasma principio attivo libero o metabolita; l'inibizione del AC nei globuli rossi è stata inferiore a quella prevista essere necessaria per un effetto farmacologico sulla funzione renale o respiratoria. Simili risultati farmacocinetici sono stati osservati dopo la somministrazione locale cronica di dorzolamide cloridrato. Tuttavia, alcuni pazienti anziani con compromissione renale (clearance della creatinina stimata a 30-60 mL/min) avevano concentrazioni più elevate del metabolita nei globuli rossi, ma nessuna differenza significativa nell’inibizione dell’anidrasi carbonica e nessun effetto collaterale sistemico clinicamente significativo era direttamente attribuibile a questo risultato.

Timololo maleato In uno studio sulla concentrazione plasmatica del principio attivo in sei soggetti, l'esposizione sistemica al timololo è stata determinata dopo la somministrazione topica due volte al giorno di soluzione oftalmica allo 0,5 % di timololo maleato. Il picco plasmatico medio a seguito della somministrazione mattutina è stato di 0,46 ng/mL e dopo somministrazione pomeridiana di 0,35 ng/mL.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il profilo di sicurezza oculare e sistemico dei singoli componenti è ben dimostrato. Dorzolamide Nei conigli trattati con dosi tossiche materne di dorzolamide associate con acidosi metabolica, sono state osservate malformazioni dei corpi delle vertebre. Timololo Studi sull'animale non hanno mostrato effetto teratogenico. Inoltre, non sono stati osservati effetti oculari indesiderati in animali trattati topicamente con soluzioni oftalmiche di dorzolamide cloridrato e timololo maleato o con dorzolamide cloridrato e timololo maleato somministrati contemporaneamente. Studi in vitro ed in vivo con ciascuno dei componenti non hanno rivelato una potenzialità mutagenica. Quindi, non si prevede rischio significativo per la sicurezza umana con dosi terapeutiche di Dotimir.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Idrossietilcellulosa Mannitolo Sodio citrato Sodio idrossido (per regolare il pH) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

3 anni. Dopo la prima apertura del contenitore: 2 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

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6.5 Natura e contenuto del contenitore

Contenitore multidose bianco (HDPE) con contagocce (PP, HDPE, LDPE) e tappo (HDPE), nonché un aiuto ergonomico per l'applicazione (PP). Confezioni: 1x5 mL flacone 1x9 mL flacone 2x9 mL flacone È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Istruzione per l’uso Evitare che la punta del contenitore multidose tocchi l'occhio o le aree attorno all'occhio. Potrebbe causare lesioni agli occhi. Il collirio potrebbe anche essere contaminato da batteri che possono causare infezioni oculari portando gravi danni agli occhi, fino alla perdita della vista. Per evitare possibili contaminazioni del contenitore multidose, lavare le mani prima di usare questo medicinale e tenere la punta del contenitore multidose lontana dal contatto con qualsiasi superficie. 1. Prima della prima applicazione scrivere la data di apertura nell'apposito spazio sull'etichetta del flacone. Rimuovere il tappo protettivo prima di ogni applicazione. Non toccare nulla con la punta del flacone. 2. Prima della prima applicazione del flacone di Dotimir, premere più volte (fino a 10 volte) per attivare il meccanismo di pompaggio finché non appare la prima goccia. Successivamente, eliminare anche le prime due gocce. Nel fare ciò, tenere il falcone capovolto come mostrato in figura. Questo vale solo per la prima applicazione e non è necessario per tutte le altre applicazioni. Si prega di evitare qualsiasi contatto tra la punta del contagocce, le dita e l'occhio. 3. Tenere il flacone come mostrato nell'immagine. Assicurarsi che il pollice poggi sull'ampio poggia dito circolare, antiscivolo.

16 4. Inclinare leggermente la testa all'indietro (posizione del collo) e usare la mano libera per abbassare leggermente la palpebra inferiore. Applicare una goccia di Dotimir nel sacco congiuntivale dell'occhio interessato azionando una volta il meccanismo della pompa. Assicurarsi che il flacone sia tenuto verticalmente. 5. Chiudere l'occhio e premere l'angolo interno dell'occhio con il dito per circa due minuti. Questo aiuta a impedire al medicinale di entrare nel resto del corpo. 6. Ripetere quanto indicato al punto 3 e 4 per somministrare una goccia nell'altro occhio, se il medico ti ha indicato di farlo. Talvolta è necessario trattare un solo occhio e il medico le informerà se questo è il suo caso e per quale occhio è necessario il trattamento. Dopo l'uso del contenitore multi dose rimettere il tappo protettivo. Rimuovere eventuali liquidi in eccesso dalla pelle attorno agli occhi. Una volta aperta la bottiglia può essere utilizzata per 2 mesi. Trascorso questo tempo, è necessario eliminare il flacone anche se è rimasta della soluzione.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

OmniVision Italia S.r.l. Via Montefeltro, 6 20156 Milano Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051124016 - "20 mg/mL+ 5 mg/mL collirio, soluzione" 1 contenitore HDPE da 5 mL con pompa contagocce 051124028 - "20 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione" 1 contenitore HDPE da 9 mL con pompa contagocce 051124030 - "20 mg/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione" 2 contenitori HDPE da 9 mL con pompa contagocce

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 02 ottobre 2024 Data del rinnovo più recente:

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10. Data di revisione del testo