EBRANTIL

1. Denominazione del medicinale

EBRANTIL 50 mg/10 ml soluzione iniettabile per uso endovenoso e per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una fiala da 10 ml contiene: principio attivo: urapidil cloridrato 54,70 mg (pari a 50 mg di urapidil). Eccipienti con effetti noti: propilene glicole, sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile per uso endovenoso e per infusione.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Urgenze ed emergenze ipertensive. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Per l'iniezione endovenosa in bolo si possono somministrare 10-50 mg di EBRANTIL. L'azione ipotensiva si manifesta solitamente entro 5-10 minuti. L'iniezione di EBRANTIL può essere ripetuta in rapporto all'andamento della pressione arteriosa, secondo lo schema posologico riportato più avanti. Per l'infusione endovenosa continua si diluiscono 200-250 mg di EBRANTIL (4-5 fiale di EBRANTIL 50 mg/10 ml soluzione iniettabile) in 500 ml di una soluzione per infusione compatibile: soluzione fisiologica, soluzione glucosata al 5 o al 10%, soluzione di levulosio al 5%, soluzione di destrano 40 con lo 0,9% di cloruro di sodio. La concentrazione compatibile massima di EBRANTIL per ml è di 4 mg. La velocità di infusione della dose iniziale non deve superare i 2 mg/min. La dose di mantenimento (in media 9 mg/h) e la durata dell'infusione (non più di 7 gg.) vanno adattate opportunamente alla risposta pressoria. L'entità della riduzione della pressione arteriosa viene determinata dalla dose infusa nei primi 15 minuti. Successivamente la stabilizzazione della pressione arteriosa può essere ottenuta con dosi considerevolmente minori. La soluzione per infusione per mantenere il livello di pressione arteriosa ottenuto con iniezione in bolo viene preparata come segue: in 500 ml di una soluzione compatibile per infusione, per esempio soluzione fisiologica, soluzione glucosata al 5 o al 10%, soluzione di levulosio al 5%, soluzione di destrano 40 con lo 0,9% di cloruro di sodio, si diluiscono generalmente 100-200 mg di EBRANTIL (2-4 fiale di EBRANTIL 50 mg/10 ml soluzione iniettabile). La concentrazione massima compatibile è di 4 mg di EBRANTIL per ml di soluzione per infusione. Quando si impiega il perfusore per somministrare la dose di mantenimento, 20 ml di EBRANTIL pari a 100 mg di principio attivo, vengono messi in una siringa da perfusore e diluiti sino ad un volume di 50 ml con una soluzione compatibile per infusione (vedi sopra). Riduzione controllata della pressione sanguigna in pazienti ipertesi durante e dopo interventi chirurgici:

Schema posologico A) Somministrazione in bolo B) Stabilizzazione della pressione arteriosa mediante infusione continua Iniezione endovenosa di 25 mg di EBRANTIL = 5 ml di soluzione iniettabile riduzione della pressione dopo 2 minuti dopo 2 minuti nessuna variazione della pressione arteriosa All’inizio sino a 6 mg in 1-2 minuti, poi ridurre la dose in base alla risposta pressoria Iniezione endovenosa di 25 mg di EBRANTIL = 5 ml di soluzione iniettabile riduzione della pressione dopo 2 minuti dopo 2 minuti nessuna variazione della pressione arteriosa Iniezione endovenosa lenta di 50 mg di EBRANTIL = 10 ml di soluzione iniettabile riduzione della pressione dopo 2 minuti Durata del trattamento: non superiore ai 7 giorni. Anziani Nei pazienti più anziani i farmaci antiipertensivi vanno usati con cautela ed all'inizio in dosi più basse, poichè in questi pazienti spesso è modificata la sensibilità nei confronti di preparati di questo genere. Pazienti nefroe/o epatopatici In pazienti con ridotta funzionalità renale e/o epatica potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio. Popolazione pediatrica Le indicazioni pediatriche di EBRANTIL soluzione iniettabile per uso endovenoso sono estremamente rare e pertanto la casistica al riguardo è tuttora limitata. Non sono stati condotti studi in pazienti pediatrici. Modo di somministrazione La soluzione iniettabile EBRANTIL può venir somministrata per via endovenosa in bolo o per infusione continua a paziente supino. Salvo diversa prescrizione medica, nelle indicazioni proposte sono possibili sia somministrazioni a bolo singolo o ripetuto quanto l'infusione endovenosa continua. È possibile passare dalla terapia parenterale acuta alla terapia di mantenimento mediante ipotensivi orali. Vedere paragrafo 6.2. Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. 4.3. Controindicazioni - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6); - Pazienti con stenosi aortica dell’istmo o con shunt artero-venoso. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impieg

Se è già stato in precedenza somministrato un altro farmaco antiipertensivo, EBRANTIL non deve essere utilizzato fino a che non sia trascorso un tempo sufficiente da permettere l'instaurarsi dell'azione del/i farmaco/i somministrato/i in precedenza. Il dosaggio di EBRANTIL dovrà essere conseguentemente opportunamente ridotto. Un abbassamento eccessivamente veloce della pressione arteriosa può provocare bradicardia o arresto cardiaco. Particolari cautele sono richieste quando EBRANTIL è utilizzato in:  insufficienza cardiaca, causata da danni funzionali di origine meccanica (es. stenosi della valvola aortica o mitralica), embolia polmonare o indebolimento dell’azione cardiaca dovuto a malattia pericardiale  bambini poiché non sono disponibili sufficienti esperienze in questa popolazione  pazienti con disfunzione epatica  pazienti con disfunzione renale da moderata a severa  pazienti anziani  pazienti in trattamento concomitante con cimetidina (vedere paragrafo 4.5) È stato descritto un aumento della pressione intracranica a seguito di somministrazione di urapidil per il trattamento dell'ipertensione in due pazienti con trauma cranico. Sebbene siano necessari ulteriori studi, si raccomanda cautela nell’impiego di urapidil in pazienti con trauma cranico. Informazioni importanti su alcuni eccipienti: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per fiala, cioè è essenzialmente “senza sodio”. Questo medicinale contiene 1.000 mg di propilene glicole per fiala da 10 ml equivalente a 100 mg/ml. Sebbene propilene glicole non ha mostrato effetti tossici sulla riproduzione e lo sviluppo in animali o umani, può raggiungere il feto ed è stato ritrovato nel latte materno. Come conseguenza, la somministrazione di propilene glicole a pazienti in gravidanza o in allattamento deve essere considerata caso per caso. Il monitoraggio clinico è richiesto per i pazienti con insufficienza epatica o renale a causa di vari eventi avversi attribuiti a propilene glicole come disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), danno renale acuto e disfunzione epatica. Diversi eventi avversi come iperosmolarità, acidosi lattica; disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), danno renale acuto; cardiotossicità (aritmia, ipotensione); disturbi del sistema nervoso centrale (depressione, coma, convulsioni); depressione respiratoria, dispnea; disfunzione epatica; reazione emolitica, (emolisi intravascolare) e emoglobinuria; o disfunzione multi-organo sono stati riportati con alte dosi o uso prolungato di propilene glicole. Quindi, dosi superiori a 500 mg/kg/giorno possono essere somministrate nei bambini con più di 5 anni di età ma dovranno essere considerate caso per caso. Gli eventi avversi solitamente svaniscono a seguito dell'interruzione dell'assunzione di propilene glicole e in casi più severi a seguito di emodialisi. Il monitoraggio clinico è richiesto. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione L'azione antiipertensiva di EBRANTIL potrebbe essere potenziata dall’assunzione di bloccanti del recettore alfa-adrenergico, vasodilatatori, altri farmaci antiipertensivi somministrati contemporaneamente, dagli stati di deplezione di volume (diarrea, vomito) e dall’assunzione di alcool. L’uso contemporaneo di cimetidina può aumentare del 15% i livelli di urapidil. Non sono state descritte interazioni con narcotici, cardioattivi, sedativi, anticoagulanti, diuretici, ipoglicemizzanti ed antilipidemici, somministrati contemporaneamente. Poiché non sono ancora disponibili sufficienti informazioni sull’uso concomitante di ACE inibitori, questo trattamento è per ora non raccomandabile. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Fertilit

Non sono stati condotti studi clinici sull’effetto sulla fertilità maschile e femminile. Studi in animali hanno dimostrato che urapidil influenza la fertilità (vedere paragrafo 5.3), ma la rilevanza sugli uomini di questo effetto non è nota. Gravidanza I dati relativi all’uso di urapidil in donne in gravidanza non sono disponibili o sono in numero limitato. Studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3) Urapidil non deve essere somministrato in gravidanza e in donne fertili che non usano metodi contraccettivi (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non è noto se urapidil viene escreto nel latte materno, pertanto le madri non devono allattare durante il trattamento con urapidil (vedere paragrafo 4.3). 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari A causa delle differenti risposte individuali, anche quando viene utilizzato in accordo alle istruzioni fornite, EBRANTIL può influenzare la capacità di guidare o di utilizzare macchinari. Questo è particolarmente valido all’inizio del trattamento, quando si cambia il prodotto o se si assume in combinazione con alcool. 4.8. Effetti indesiderati Molti dei seguenti effetti indesiderati sono dovuti ad un improvviso calo della pressione sanguigna, ma secondo l’esperienza essi scompaiono entro pochi minuti, anche durante l’infusione veloce. In relazione alla severità degli effetti indesiderati bisogna tuttavia prendere in considerazione anche una sospensione del trattamento. Le frequenze sono riportate in accordo alla seguente convenzione: Molto comune (1/10); Comune (1/100, <1/10); Non comune (1/1.000, <1/100); Raro (1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie cardiache Non comune: palpitazioni, tachicardia, bradicardia, sensazione di oppressione o dolore al torace (sintomi simili all’angina pectoris) e dispnea Patologie gastrointestinali Comune: nausea Non comune: vomito Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: stanchezza, astenia Esami diagnostici Non comune: frequenza cardiaca irregolare Molto raro: è stata osservata una riduzione della conta piastrinica in corrispondenza di somministrazione orale di urapidil, sebbene non potesse essere stabilito un legame causale con il trattamento con urapidil es. mediante test immunoematologici Patologie del sistema nervoso Comune: capogiro, cefale

Disturbi psichiatrici Molto raro: agitazione, disturbi del sonno Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Raro: priapismo Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro: congestione nasale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: iperidrosi Raro: reazioni allergiche quali prurito, arrossamento cutaneo, esantema Non nota: angioedema, orticaria Patologie renali e urinarie Molto raro: incontinenza urinaria, enuresi notturna Patologie vascolari Non comune: diminuzione della pressione arteriosa cambiando postura, ad es. alzandosi dalla posizione supina (disregolazione ortostatica). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni. 4.9. Sovradosaggio Sintomi I sintomi di sovradosaggio possono essere di tipo circolatorio (capogiro, riduzione della pressione ortostatica, collasso) o relativi al sistema nervoso centrale (stanchezza e ridotta velocità di reazione). Trattamento L’eccessiva caduta di pressione può essere alleviata sollevando le gambe a paziente mantenuto in posizione supina o ripristinando la volemia. Se queste misure risultano inadeguate bisogna somministrare lentamente per via endovenosa un farmaco vasocostrittore, monitorando la pressione sanguigna. In casi molto rari è necessaria l’iniezione endovenosa di catecolamine (es. adrenalina 0,5-1,0 mg diluiti a 10 ml con soluzione salina isotonica).

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Antiipertensivi – Sostanze adrenergiche ad azione periferica – Bloccanti dei recettori alfa-adrenergici. Codice ATC: C02CA06 Meccanismo d’azione. Urapidil agisce sia a livello centrale che periferico. A livello periferico: urapidil blocca principalmente i recettori alfa-1 postsinaptici e così inibisce l’azione vasocostrittrice delle catecolamine. A livello centrale: urapidil modula l’attività dei centri di regolazione della circolazione così previene un aumento riflesso del tono del sistema nervoso simpatico o riduce il tono simpatico.

Effetti farmacodinamici Urapidil induce un abbassamento della pressione sistolica e diastolica, mediante riduzione delle resistenze periferiche. La frequenza cardiaca rimane costante. La gittata cardiaca è immodificata, mentre può aumentare nei casi in cui è ridotta per effetto di un aumento del post-carico. Efficacia e sicurezza clinica A livello periferico si ha una riduzione significativa delle resistenze vascolari renali e splancniche con mantenimento o incremento del flusso renale nonchè della filtrazione glomerulare ed escrezione urinaria, nonostante la diminuzione della pressione arteriosa. Urapidil non sembra modificare in modo significativo l'attività reninica plasmatica nè presenta effetti sulle vie aeree. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Distribuzione Dopo somministrazione endovenosa di 25 mg di urapidil si osserva un andamento bifasico della sua concentrazione nel sangue (fase iniziale di distribuzione, fase finale di eliminazione). La fase di distribuzione ha un’emivita di circa 35 minuti. Il volume di distribuzione è 0,8 l/kg (0,6-1,2 l/kg). L’emivita sierica dopo somministrazione in bolo endovenoso è 2,7 h (1,8-3,9 h). Il legame di urapidil con le proteine plasmatiche, nel siero umano, in vitro, è pari all’80%. Questo relativamente basso legame di urapidil con le proteine plasmatiche potrebbe spiegare perché non sono note interazioni tra urapidil ed i medicinali con un forte legame con le proteine plasmatiche. Urapidil attraversa la barriera emato-encefalica e passa la placenta. Biotrasformazione Urapidil viene principalmente metabolizzato nel fegato. Il maggior metabolita è un urapidil idrossilato in posizione 4 dell’anello fenilico, che non possiede apprezzabile attività antiipertensiva. Il metabolita urapidil O-demetilato ha la stessa attività biologica di urapidil, ma è presente solo in piccole quantità. Eliminazione L’eliminazione di urapidil e dei suoi metaboliti nell’uomo è fino al 50-70% renale, di cui il 15% della dose somministrata è urapidil farmacologicamente attivo; il rimanente, principalmente costituito da urapidil pidrossilato privo di attività antiipertensiva è escreto per via fecale. Anziani e pazienti nefro-/epatopatici Nei pazienti anziani e nei soggetti con marcata insufficienza epatica e/o renale, il volume di distribuzione e la clearance sono ridotti e l’emivita plasmatica è più lunga. 5.3. Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Studi condotti in ratti e topi hanno mostrato che urapidil innalza i livelli di prolattina. Nei roditori, elevati livelli di prolattina stimolano la crescita del tessuto mammario. Tale effetto non è stato osservato negli studi clinici. Urapidil non è teratogeno e non ha influenza sui ratti che allattano né sulla prole durante l’allattamento e dopo lo svezzamento. Urapidil mostra un certo potenziale nel ridurre la fertilità maschile e femminile e nell’indurre mortalità embrio-fetale a dosi orali elevate. Negli studi riproduttivi e di tossicità cronica è stato osservato un prolungamento del ciclo di estro nei ratti e nei topi femmine, ma la rilevanza negli umani non è nota.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Propilene glicole,sodio fosfato monobasico diidrato, sodio fosfato monobasico monoidrato, acqua per preparazioni iniettabili. 6.2. Incompatibilità Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. Questo medicinale non deve essere miscelato con soluzioni alcaline per iniezione o infusione, poiché può verificarsi intorbidimento o flocculazione a causa delle proprietà acide della soluzione iniettabile. 6.3. Periodo di validità A confezionamento integro: 2 anni. Le soluzioni per infusione endovenosa continua ottenute dalla miscelazione delle fiale di EBRANTIL con le soluzioni per infusione indicate nel paragrafo 6.6 vanno preparate al momento dell’uso. Eventuali residui non devono essere riutilizzati. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Il medicinale non deve essere esposto a fonti di calore. Tenere le fiale nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Fiale in vetro chiaro (tipo I Ph. Eur.). Astuccio contenente 5 fiale da 10 ml.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Manipolazione: la soluzione per l'infusione endovenosa continua si può ottenere mescolando le fiale di EBRANTIL 50 mg/10 ml soluzione iniettabile con soluzione fisiologica, soluzione glucosata al 5% o al 10%, soluzione di levulosio al 5%, soluzione di destrano 40 con lo 0,9% di cloruro di sodio. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH - Ziegelhof 24 - 17489 Greifswald, Germania

8. Numero(i) dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

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9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 30 luglio 1987 Data del rinnovo più recente: 1 giugno 2010

10. Data di revisione del testo