ELYMBUS

1. Denominazione del medicinale

Elymbus 0,1 mg/g gel oftalmico in contenitore monodose.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 g di gel contiene 0,1 mg di bimatoprost. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Gel oftalmico. Gel incolore opalescente. pH: 6,9 – 7,9 osmolalità: 250 – 350 mosmol/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Riduzione della pressione intraoculare elevata nel glaucoma cronico ad angolo aperto e nell’ipertensione oculare negli adulti (come monoterapia o come terapia aggiuntiva ai beta-bloccanti).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose consigliata è di una goccia nell’occhio(i) affetto(i), una volta al giorno, da somministrare alla sera. La dose non deve superare un’applicazione quotidiana, in quanto somministrazioni più frequenti possono diminuire l’effetto di riduzione sulla pressione oculare. Popolazioni speciali Pazienti con compromissione epatica Elymbus non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica da moderata a severa e pertanto è necessario utilizzarlo con cautela in questi pazienti. In pazienti con un’anamnesi di lieve alterazione epatica o alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e/o bilirubina anormali all’inizio della terapia, bimatoprost 0,3 mg/ml collirio, soluzione (formulazione con conservante) non ha determinato effetti avversi sulla funzione epatica in 24 mesi di trattamento. Pazienti con compromissione renale Elymbus non è stato studiato in pazienti con compromissione renale e pertanto è necessario utilizzarlo con cautela in questi pazienti. Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di Elymbus nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono ancora state stabilite. Modo di somministrazione Uso oftalmico. L’uso di bimatoprost nei portatori di lenti a contatto non è stato studiato. In conseguenza, le lenti a contatto devono essere rimosse prima dell’instillazione del gel e possono essere riapplicate dopo 15 minuti.

Se si usa più di un farmaco oftalmico ad uso topico, questi devono essere somministrati almeno 15 minuti prima di Elymbus. Elymbus deve essere instillato per ultimo. Un contenitore monodose contiene una quantità di gel oftalmico sufficiente a trattare entrambi gli occhi. Solo per uso singolo. Questo medicinale è un gel sterile che non contiene conservanti. Il gel oftalmico di ogni monodose deve essere usato e somministrato nell’occhio(i) affetto(i) immediatamente dopo l’apertura. Poichè la sterilità non può essere mantenuta dopo l’apertura del contenitore monodose, ogni residuo di contenuto deve essere eliminato immediamente dopo la somministrazione. I pazienti devono essere istruiti a: - evitare il contatto tra la punta del contenitore contagocce e l’occhio o le palpebre. - usare il gel oftalmico subito dopo la prima apertura del contenitore monodose ed eliminare il contenitore monodose dopo l’uso. - mantenere i contenitori monodose integri all’interno della busta.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Oculari Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati circa la possibilità di periorbitopatia associata ad analogo della prostaglandina (PAP) e aumento della pigmentazione iridea, poiché tali reazioni sono state rilevate durante il trattamento con bimatoprost 0,1 mg/ml collirio soluzione (formulazione con conservante). Alcuni di questi cambiamenti possono essere permanenti e possono causare compromissione del campo visivo e differenze di aspetto tra i due occhi quando è trattato solo un occhio (vedere paragrafo 4.8). L’edema maculare cistoide è stato riscontrato con frequenza non comune (≥1/1 000, <1/100) dopo il trattamento con bimatoprost 0,3 mg/ml collirio, soluzione (formulazione con conservante). Pertanto Elymbus deve essere usato con cautela nei pazienti che presentano fattori di rischio conosciuti per l’edema maculare (ad es. pazienti afachici, pseudofachici con lacerazione della capsula posteriore del cristallino). Sono state registrate rare segnalazioni spontanee di riattivazione di precedenti infiltrazioni corneali o infezioni oculari con bimatoprost 0,3 mg/ml collirio, soluzione (formulazione con conservante). Elymbus deve essere usato con cautela nei pazienti con precedenti infezioni oculari virali significative (ad es. herpes simplex) o uveite/irite. Elymbus non è stato studiato in pazienti affetti da malattie infiammatorie oculari, glaucoma neovascolare, infiammatorio, glaucoma ad angolo chiuso, glaucoma congenito o glaucoma ad angolo acuto. Cutanee Esiste la possibilità che si verifichi crescita di peli nelle aree in cui Elymbus viene ripetutamente in contatto con la superficie cutanea (vedere paragrafo 4.8). È pertanto importante applicare Elymbus secondo le istruzioni ed evitare che scorra sulla guancia o su altre aree cutanee. Respiratorie Elymbus non è stato studiato in pazienti con funzionalità respiratoria compromessa. Sebbene siano disponibili informazioni limitate in merito a pazienti con anamnesi di asma o BPCO, nel periodo postmarketing sono state segnalate esacerbazioni di asma, dispnea e BPCO, nonché casi di asma (vedere paragrafo 4.8). La frequenza di questi sintomi non è nota. È necessario trattare con cautela i pazienti affetti da BPCO, asma o funzionalità respiratoria compromessa a causa di altre patologie.

Cardiovascolari Elymbus non è stato studiato in pazienti con blocco cardiaco di grado superiore al primo o insufficienza cardiaca congestizia non controllata. È stato registrato un numero limitato di segnalazioni spontanee di bradicardia o ipotensione con bimatoprost 0,3 mg/ml collirio, soluzione (formulazione con conservante) (vedere paragrafo 4.8). Elymbus deve essere usato con cautela nei pazienti predisposti a bradicardia o ipotensione. Altre informazioni In studi su bimatoprost 0,3 mg/ml in pazienti affetti da glaucoma o ipertensione oculare è stato dimostrato che l’esposizione più frequente dell’occhio a più di una dose di bimatoprost al giorno può diminuire l’effetto di riduzione della PIO (vedere paragrafo 4.5). I pazienti che usano Elymbus congiuntamente ad altri analoghi delle prostaglandine devono essere sottoposti a monitoraggio per rilevare eventuali variazioni della pressione intraoculare.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione. Non si prevedono interazioni nell’uomo, in quanto, dopo somministrazione oculare di bimatoprost 0,3 mg/ml collirio, soluzione, le concentrazioni sistemiche di bimatoprost sono estremamente basse (inferiori a 0,2 ng/ml). Il bimatoprost viene biotrasformato attraverso diversi sistemi enzimatici. Negli studi preclinici effettuati, non sono stati riscontrati effetti su enzimi epatici deputati alla metabolizzazione dei farmaci (vedere paragrafo 5.2). Negli studi clinici, bimatoprost 0,3 mg/ml, collirio, soluzione (formulazione con conservante) è stato utilizzato in concomitanza a diversi agenti beta-bloccanti oftalmici senza evidenza di interazione. Bimatoprost non è stato valutato, nella terapia aggiuntiva antiglaucomatosa, con agenti diversi dai beta-bloccanti topici. È possibile che l’effetto di riduzione della PIO degli analoghi delle prostaglandine (ad es. Elymbus) sia minore nei pazienti affetti da glaucoma o ipertensione oculare se utilizzati congiuntamente ad altri analoghi delle prostaglandine (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull'uso del bimatoprost in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva a dosi elevate tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Elymbus non deve essere utilizzato in gravidanza se non in casi di assoluta necessità. Allattamento Non è noto se bimatoprost venga escreto nel latte umano materno. Studi su animali hanno dimostrato che bimatoprost viene escreto nel latte materno. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con Elymbus tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di bimatoprost sulla fertilità nell’uomo.

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Elymbus altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e l’uso di macchinari. Come per altri trattamenti per uso oftalmico, se all’applicazione delle gocce si verifica un transitorio offuscamento della visione, il paziente deve aspettare che la visione torni nitida prima di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

In uno studio clinico di fase III di 3 mesi, comparando l’efficacia e la sicurezza di Elymbus senza conservante verso il prodotto di riferimento bimatoprost con conservante 0,1 mg/mlcollirio soluzione, 236 pazienti sono stati trattati con Elymbus. Le reazioni avverse segnalate più frequentemente con Elymbus sono state iperemia congiuntivale (6,8%), irritazione oculare (5,1%), sensazione di corpo estraneo nell'occhio (2,5%), secchezza oculare (2,5%) e visione offuscata transitoria (2,1%). La Tabella 1 elenca le reazioni avverse identificate con Elymbus nello studio di fase III. La maggior parte erano oculari, lievi e nessuna era seria. Le reazioni avverse associate a Elymbus sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000) e non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) in base alla Classificazione per sistemi e organi in Tabella 1, in ordine decrescente di gravità all'interno di ciascuna classe di frequenza. Tabella 1 Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Patologie dell’occhio comune iperemia congiuntivale, dolore oculare, irritazione oculare, congiuntivite non infettiva, sensazione di corpo estraneo negli occhi, occhio secco, prurito oculare, visione offuscata transitoria* non comune cheratite puntata, parestesia oculare, blefarite, madarosi, crescita delle ciglia, fotofobia, lacrimazione aumentata, imbrunimento delle ciglia, pigmentazione delle palpebre, edema palpebrale, eczema palpebrale Patologie del sistema nervoso non comune capogiro *visione offuscata transitoria dopo somministrazione oculare del gel (vedere paragrafo 4.7) In uno studio clinico di fase III di 12 mesi, il 38% circa dei pazienti trattati con bimatoprost 0,1 mg/ml collirio, soluzione (formulazione con conservante) ha manifestato reazioni avverse. La reazione avversa segnalata con maggiore frequenza è stata l'iperemia congiuntivale (prevalentemente di grado da lievissimo a lieve e ritenuta essere di natura non infiammatoria), occorsa nel 29% dei pazienti. All'incirca il 4% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso nello studio di 12 mesi. Le seguenti reazioni avverse sono state riscontrate nel corso di studi clinici effettuati con bimatoprost 0,1 mg/ml collirio, soluzione (formulazione con conservante) o nel periodo post-marketing. La maggior parte sono stati effetti oculari lievi, e nessuno di tipo grave.

Tabella 2 Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Disturbi del sistema immunitario non nota reazione da ipersensibilità inclusi segni e sintomi di allergia oculare e dermatite allergica Patologie del sistema nervoso non comune cefalea non nota capogiro Patologie dell’occhio molto comune iperemia congiuntivale, periorbitopatia associata ad analogo della prostaglandina comune cheratite puntata, irritazione oculare, prurito oculare, crescita delle ciglia, dolore oculare, eritema della palpebra, prurito della palpebra non comune astenopia, offuscamento della vista, disturbi congiuntivali, edema congiuntivale, iperpigmentazione iridea, madarosi, edema della palpebra non nota pigmentazione delle palpebre, edema maculare, occhio secco, secrezione oculare, edema oculare, sensazione di corpo estraneo negli occhi, lacrimazione aumentata, fastidio oculare, fotofobia Patologie vascolari non nota ipertensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche non nota asma, esarcebazione dell’asma, esacerbazione di BPCO e dispnea Patologie gastrointestinali non comune nausea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo comune iperpigmentazione della cute, ipertricosi non comune secchezza della cute, formazione di crosticine ai margini della palpebra, prurito non nota alterazione del colore della pelle (perioculare) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione comune irritazione del sito di instillazione Descrizione di reazioni avverse selezionate Periorbitopatia associata ad analogo della prostaglandina (PAP).

Gli analoghi delle prostaglandine, incluso Elymbus, possono indurre cambiamenti lipodistrofici periorbitali che possono causare infossamento del solco palpebrale, ptosi, enoftalmo, retrazione palpebrale, involuzione della dermatocalasi ed esposizione della sclera inferiore. I cambiamenti sono solitamente di grado lieve, possono verificarsi già dopo un mese dall’inizio del trattamento con Elymbus e possono causare compromissione del campo visivo anche senza che il paziente se ne accorga. La PAP è inoltre associata a iperpigmentazione o alterazione del colore della pelle perioculare e a ipertricosi. Tutti i cambiamenti sono risultati parzialmente o completamente reversibili all’interruzione del trattamento o al passaggio a trattamenti alternativi. Iperpigmentazione iridea È probabile che l’aumento della pigmentazione iridea sia permanente. Il cambiamento della pigmentazione è dovuto ad un aumento del contenuto di melanina nei melanociti piuttosto che ad un aumento del numero di melanociti. Gli effetti a lungo termine dell’aumento della pigmentazione iridea non sono noti. I cambiamenti di colore dell’iride osservati in seguito a somministrazione oftalmica di bimatoprost possono non essere visibili per diversi mesi o anni. Di solito la pigmentazione marrone attorno alla pupilla si espande in modo concentrico verso la periferia dell’iride e tutta o parti dell’iride acquistano una colorazione tendente al marrone. Sembra che il trattamento non abbia alcun effetto né sui nevi né sulle areole dell’iride. A 12 mesi, l’incidenza di iperpigmentazione iridea con bimatoprost 0,1 mg/ml collirio, soluzione era dello 0,5%. A 12 mesi, l'incidenza con bimatoprost 0,3 mg/ml collirio, soluzione era dell’1,5% (vedere paragrafo 4.8, Tabella 3) e non aumentava nei 3 anni successivi di trattamento. Negli studi clinici effettuati, oltre 1 800 pazienti sono stati sottoposti a trattamento con bimatoprost 0,3 mg/ml collirio, soluzione (formulazione con conservante). Associando i dati di fase III in monoterapia ed in terapia aggiuntiva con bimatoprost 0,3 mg/ml collirio, soluzione (formulazione con conservante), tra le reazioni avverse verificatesi più di frequente figurano: • crescita delle ciglia fino al 45% nel primo anno con una incidenza di nuovi casi che diminuisce al 7% a 2 anni e al 2% a 3 anni • iperemia congiuntivale (prevalentemente di grado da lievissimo a lieve e ritenuta essere di natura noninfiammatoria) fino al 44% nel primo anno con una incidenza di nuovi casi che diminuisce al 13% a 2 anni e al 12% a 3 anni • prurito oculare fino al 14% dei pazienti nel primo anno con una incidenza che diminuisce al 3% a 2 anni e 0% a 3 anni. Meno del 9% dei pazienti ha dovuto sospendere il trattamento a causa di reazioni avverse nel primo anno con una incidenza di nuovi pazienti che interrompevano il trattamento del 3% sia a 2 che a 3 anni. Nella Tabella 3 vengono riportate ulteriori reazioni avverse riscontrate con bimatoprost 0,3 mg/ml collirio, soluzione. La tabella include anche le reazioni avverse occorse con entrambe le formulazioni ma con una diversa frequenza. La maggior parte sono stati effetti oculari da lievi a moderati, e nessuno di tipo grave. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3 Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Patologie del sistema nervoso comune cefalea non comune capogiro Patologie dell’occhio molto comune prurito oculare, crescita delle ciglia comune erosione corneale, bruciore oculare, congiuntivite allergica, blefarite, peggioramento dell'acuità visiva, astenopia, edema congiuntivale, sensazione di corpo estraneo, secchezza oculare, dolore oculare, fotofobia, lacrimazione, secrezione oculare, disturbi visivi/visione offuscata, aumento della pigmentazione iridea, imbrunimento delle ciglia non comune emorragia retinica, uveite, edema maculare cistoide, irite, blefarospasmo, retrazione palpebrale, eritema periorbitale Patologie vascolari comune ipertensione Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo non comune irsutismo Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione non comune astenia Esami diagnostici comune alterazioni nei test di funzionalità epatica Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio ed è improbabile che si verifichino con l’uso oftalmico. In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere di tipo sintomatico e di supporto. Nel caso Elymbus venga ingerito accidentalmente, potrebbe essere utile sapere che: in studi effettuati su ratti e topi della durata di due settimane si è riscontrato che la somministrazione orale di dosi fino a 100 mg/kg/al giorno non ha determinato alcuna tossicità. Tale dose è almeno 1100 volte superiore alla dose contenuta in una confezione di Elymbus (30 x 0,3 g contenitore monodose; 9 g) accidentalmente somministrata a un bambino di 10 kg.

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici, analoghi della prostaglandina, codice ATC: S01EE03 Meccanismo d’azione Il meccanismo d’azione con il quale il bimatoprost riduce la pressione intraoculare nell’uomo si esplica nell’aumentare il deflusso dell’umore acqueo sia trabecolare che uveo-sclerale. La riduzione della pressione intraoculare inizia all’incirca 4 ore dopo la prima somministrazione, l’effetto massimo si raggiunge all’incirca entro 8-12 ore. L’effetto dura almeno 24 ore. Il bimatoprost è un potente agente ipotensivo oculare. Esso è una prostamide sintetica, strutturalmente correlata alla prostaglandina F2α (PGF2α), ma che non agisce attraverso nessuno dei recettori prostaglandinici conosciuti. Il bimatoprost imita selettivamente gli effetti delle sostanze biosintetiche, chiamate prostamidi. Il recettore prostamidico, comunque, non è stato ancora strutturalmente identificato. Sicurezza clinica ed efficacia Uno studio clinico randomizzato, in cieco, multicentrico, della durata di 3 mesi, di fase III ha confrontato l'efficacia e la sicurezza di Elymbus senza conservanti rispetto al prodotto di riferimento bimatoprost 0,1 mg/ml collirio, soluzione, con conservante nella riduzione della PIO in 485 pazienti con glaucoma o ipertensione oculare. I pazienti hanno partecipato a due visite post-randomizzazione (settimana 6 e settimana 12) durante lo studio. L'età media dei partecipanti allo studio era di 63,4 anni (intervallo da 30 a 91 anni). Lo studio è stato disegnato per dimostrare la non inferiorità di Elymbus rispetto al prodotto di riferimento bimatoprost 0,1 mg/ml, entrambi somministrati una volta al giorno alla sera. L'endpoint primario di efficacia era la variazione media della PIO dal basale a 3 punti temporali (08:00, 10:00 e 16:00) alla settimana 12. Il margine di non inferiorità applicato era una differenza nella PIO media ≤1,5 mmHg per tutti i punti temporali. Elymbus ha dimostrato riduzioni clinicamente significative della PIO a tutti i tempi e non era inferiore al prodotto di riferimento bimatoprost 0,1 mg/ml (Tabella 1). Tabella 1. PIO media (mmHg) per visita e punto temporale e differenza media aggiustata (Elymbusbimatoprost 0,1 mg/ml prodotto di riferimento) per l'occhio peggiore (set mITT) Visite di studio e timepoint Elymbus Bimatoprost 0,1 mg/ml (prodotto di riferimento) Differenza mmHg±SE (95% CI) Elymbus– Bimatoprost 0,1 mg/ml (prodotto di riferimento) N mmHg±SD N mmHg±SD Baseline (D1) 08:00 229 24.66±2.18 240 24.59±2.05 10:00 229 24.21±2.43 240 24.13±2.36 16:00 229 23.81±2.66 240 23.50±2.84 Settimana 12 08:00 221 14.98±2.60 228 15.15±2.46 -0.17±0.23 (-0.62; 0.28) 10:00 218 14.82±2.50 227 14.93±2.37 -0.15±0.22 (-0.58; 0.27) 16:00 219 14.82±2.44 227 14.95±2.30 -0.19±0.22 (-0.61; 0.23) CI=intervallo di confidenza; N=numero di pazienti con dati valutabili; mITT=scopo trattamento modificato; SD=deviazione standard; SE=errore standard Durante lo studio di 3 mesi, non sono stati identificati eventi avversi per Elymbus oltre a quelli già documentati con il prodotto di riferimento bimatoprost 0,1 mg/ml. L'iperemia (congiuntivale e oculare) è stato l'evento avverso correlato al trattamento più comunemente riportato in entrambi i gruppi di trattamento ed è stato meno comune con Elymbus (6,8% dei pazienti) rispetto al prodotto di riferimento bimatoprost 0,1 mg/ml (11,2%). Anche il peggioramento dell'iperemia congiuntivale è stato meno comune con il gruppo Elymbus rispetto a bimatoprost 0,1 mg/ml alla settimana 6 (20,1% vs 29,3%, rispettivamente) e alla settimana 12 (18,3% vs 30,4%, rispettivamente). Elymbus è stato associato a un minor numero di sintomi oculari soggettivi durante il giorno alla settimana 12 (irritazione/bruciore: 12,3% vs 19,5% e sensazione di secchezza oculare: 16,4% vs 25,6%)

9 così come sintomi soggettivi dopo l'instillazione (irritazione/bruciore: 12,8% vs 21,2%, prurito: 5,4% vs 10,4% e sensazione di secchezza oculare: 7,3% vs 14,3%) rispetto al prodotto di riferimento. È disponibile un'esperienza limitata con l'uso di Elymbus in pazienti con glaucoma ad angolo aperto con glaucoma pseudoesfoliativo e pigmentario e glaucoma cronico ad angolo chiuso con iridotomia pervia. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Elymbus nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Gli studi di farmacocinetica negli essere umani non sono stati condotti con Elymbus ma con bimatoprost 0,3 mg/ml collirio, soluzione (formulazione con conservante). Assorbimento In vitro il bimatoprost penetra bene nella cornea e nella sclera umana. Dopo somministrazione oculare negli adulti, l’esposizione sistemica al bimatoprost è molto bassa senza fenomeni di accumulo nel tempo. Dopo somministrazione giornaliera di una goccia di bimatoprost 0,3 mg/ml (formulazione con conservante) in entrambi gli occhi, per un periodo di due settimane, la concentrazione ematica raggiungeva il picco entro 10 minuti dopo l’instillazione e scendeva al di sotto del limite più basso di rilevazione (0,025 ng/ml) entro 1,5 ore dopo la somministrazione. I valori medi di Cmax e AUC 0-24ore sono risultati simili al 7° e al 14° giorno, ed erano rispettivamente circa 0,08 ng/ml e 0,09 nghr/ml; questi valori indicano che si era raggiunta una concentrazione costante di bimatoprost durante la prima settimana di somministrazione oculare. Distribuzione Il bimatoprost viene distribuito moderatamente nei tessuti corporei e il volume sistemico di distribuzione nell’uomo allo steady-state era di 0,67 l/kg. Nel sangue umano, il bimatoprost si trova principalmente nel plasma. Il legame alle proteine plasmatiche del bimatoprost è di circa l’88%. Biotrasformazione Dopo la somministrazione oculare il bimatoprost risulta il maggiore componente circolante nel sangue, una volta raggiunta la circolazione sistemica. Bimatoprost, sottoposto poi a ossidazione, N-deetilazione e glucuronidazione va a formare diversi metaboliti. Eliminazione Il bimatoprost viene eliminato principalmente tramite escrezione renale, fino al 67% di una dose endovenosa somministrata in volontari sani veniva escreta per via urinaria, il 25% della dose veniva escreta tramite le feci. L'emivita di eliminazione, determinata dopo somministrazione endovenosa, era di circa 45 minuti; la clearance totale del sangue era di 1,5 l/h/kg. Caratteristiche nei pazienti anziani Dopo due dosaggi giornalieri di bimatoprost 0,3 mg/ml (formulazione con conservante), il valore medio di AUC0-24ore pari a 0,0634 nghr/ml di bimatoprost nei pazienti anziani (soggetti di 65 anni o oltre) era significativamente più alto rispetto al valore di 0,0218 nghr/ml riscontrato in giovani pazienti sani. Questo risultato non è tuttavia importante dal punto di vista clinico in quanto l’esposizione sistemica sia nei soggetti anziani che nei giovani rimaneva, con somministrazioni oculari, molto bassa. Non è stato riscontrato accumulo di bimatoprost nel sangue con il passare del tempo, mentre il profilo di sicurezza era lo stesso sia in pazienti anziani che giovani.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In studi non-clinici sono stati osservati effetti soltanto ad esposizioni considerate significativamente superiori all’esposizione umana massima, il che depone per una scarsa rilevanza clinica. Nelle scimmie la somministrazione oculare giornaliera di bimatoprost a concentrazioni ≥ 0,3 mg/ml per un anno, ha causato un aumento della pigmentazione iridea ed effetti perioculari reversibili dosedipendenti, caratterizzat

10 da un prominente solco superiore e/o inferiore ed allargamento della fessura palpebrale. Il meccanismo di aumento della pigmentazione iridea sembrerebbe dovuto ad una aumentata stimolazione nella produzione di melanina nei melanociti e non all’aumento del numero di melanociti. Non sono state osservate modificazioni funzionali o microscopiche legate agli effetti perioculari, ed è sconosciuto il meccanismo d’azione relativo ai cambiamenti perioculari riscontrati. In una serie di studi in vitro e in vivo il bimatoprost non si è rivelato mutageno o carcinogeno. Bimatoprost non ha danneggiato la fertilità in ratti a dosi fino a 0,6 mg/kg/al giorno (almeno 103 volte la dose utilizzata per l’uomo con bimatoprost 0,3 mg/ml collirio, soluzione). In studi sullo sviluppo dell’embrione/ feto sono stati osservati aborti, ma non effetti sullo sviluppo, in topi e ratti a dosi che erano, rispettivamente, almeno 860 o 1.700 volte più alte rispetto alle dosi umane con bimatoprost 0,3 mg/ml. Queste dosi risultavano in esposizioni sistemiche di almeno, rispettivamente, 33 o 97 volte più alte di quelle indicate per l’uomo con bimatoprost 0,3 mg/ml. In studi peri/post natali effettuati su ratti, la tossicità materna causava un periodo di gestazione ridotto, morte del feto e diminuzione del peso dei cuccioli, a dosi ≥ 0,3 mg/kg/al giorno (almeno 41 volte rispetto a quella indicata per l’uomo con bimatoprost 0,3 mg/ml). Le funzioni neuro comportamentali della prole non erano coinvolte. Assorbimento oculare Negli studi di farmacocinetica condotti sugli animali, le concentrazioni massime di bimatoprost acido (principale metabolita attivo) sono state raggiunte 1 ora dopo l'applicazione di Elymbus e bimatoprost 0,1 mg/ml collirio sia nell'umore acqueo che nel corpo ciliare dell'iride. In base al contenuto cumulativo di acido libero di bimatoprost e bimatoprost: • Cmax di Elymbus rappresentava rispettivamente 3,3 e 4 volte Cmax di bimatoprost 0,1 mg/ml collirio, soluzione nell’umore acqueo e nel corpo ciliare dell'iride; e rispettivamente 0,74 e 0,78 volte Cmax di bimatoprost 0,3 mg/ml collirio, soluzione nell'umore acqueo e nel corpo ciliare dell'iride • l'AUC0,5-12h di Elymbus rappresentava rispettivamente 2,7 e 3,6 volte l'AUC0,5-12h di bimatoprost 0,1 mg/ml collirio, soluzione (formulazione con conservante) nell'umore acqueo e nel corpo ciliare dell'iride; e rispettivamente 0,7 e 0,6 volte bimatoprost 0,3 mg/ml collirio, soluzione (formulazione con conservante) AUC0,5-12h nell'umore acqueo e nel corpo ciliare dell'iride. Tossicità oculare La somministrazione oculare di Elymbus agli animali una volta al giorno per 28 giorni non ha dimostrato alcun effetto tossico locale o sistemico.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sorbitolo Carbomer Sodio acetato triidrato Macrogol Sodio idrossido (per adattare il pH) Acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

3 anni Dopo la prima apertura della busta: usare i contenitori monodose entro 1 mese.

Dopo la prima apertura del contenitore monodose: usare immediatamente ed eliminare il contenitore monodose dopo l’uso.

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Il medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione. Tenere i contenitori monodose nella busta, per proteggerli dalla luce. Per la conservazione del medicinale dopo la prima apertura, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

10 contenitori monodose (LDPE) contenenti 0,3 g di gel oftalmico sono confezionati in una busta (polietilene/alluminio/polietilene/PET). Dimensioni della confezione: 10 (1x10), 30 (3x10) o 90 (9x10) contenitori monodose. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Laboratoires THEA 12 rue Louis Blériot 63100 Clermont-Ferrand Francia

8. Numero(i) dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

050693011 - "0,1 mg/g gel oftalmico in contenitore monodose" 10 (1x10) contenitori monodose in LDPE 050693023 - "0,1 mg/g gel oftalmico in contenitore monodose" 30 (3x10) contenitori monodose in LDPE 050693035 - "0,1 mg/g gel oftalmico in contenitore monodose" 90 (9x10) contenitori monodose in LDPE

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 31/10/2023

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.eu e sul sito web dell’Agenzia Italiana del Farmaco, https://www.aifa.gov.it/.