ESOMEPRAZOLO AUROBINDO PHARMA

1. Denominazione del medicinale

Esomeprazolo Aurobindo Pharma 20 mg capsule gastroresistenti, rigide Esomeprazolo Aurobindo Pharma 40 mg capsule gastroresistenti, rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Esomeprazolo Aurobindo Pharma 20 mg capsule gastroresistenti, rigide Ogni capsula gastroresistente rigida contiene: 20 mg esomeprazolo (come esomeprazolo magnesio diidrato). Esomeprazolo Aurobindo Pharma 40 mg capsule gastroresistenti, rigide Ogni capsula gastroresistente rigida contiene: 40 mg esomeprazolo (come esomeprazolo magnesio diidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula gastroresistente, rigida Esomeprazolo Aurobindo Pharma 20 mg capsule gastroresistenti Corpo bianco opaco stampata e cappuccio giallo opaco stampata contenente granuli gastroresistenti da bianchi a biancastri e potrebbero avere un odore caratteristico. Dimensione capsule: 3. Esomeprazolo Aurobindo Pharma 40 mg capsule gastroresistenti Corpo bianco opaco stampata e cappuccio arancione chiaro opaco stampata contenente granuli gastroresistenti da bianchi a biancastri e potrebbero avere un odore caratteristico. Dimensione capsule: 1.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Esomeprazolo Aurobindo Pharma capsule è indicato negli adulti per: Malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) - trattamento dell’esofagite corrosiva da reflusso - gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite risolta per la prevenzione delle recidive - trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) In associazione con regimi terapeutici antibatterici appropriati per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori e - remissione dell’Helicobacter pylori associato a ulcera duodenale - prevenzione della recidiva di ulcere peptiche in pazienti con ulcere associate a Helicobacter pylori. Pazienti che richiedono terapia continuata con FANS - remissione delle ulcere gastriche associate a terapia con FANS. - prevenzione di ulcere gastriche e duodenali associate a terapia con FANS, in pazienti a rischio.

Trattamento prolungato dopo prevenzione indotta per via endovenosa di nuove emorragie da ulcere peptiche Trattamento della sindrome di Zollinger Ellison Esomeprazolo Aurobindo Pharma capsule è indicato negli adolescenti dall’età di 12 anni per: Malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) - trattamento dell’esofagite corrosiva da reflusso - gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite risolta per la prevenzione delle recidive - trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) In associazione con antibiotici nel trattamento dell’ulcera duodenale causata da Helicobacter pylori

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti Malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) - trattamento dell’esofagite corrosiva da reflusso 40 mg una volta al giorno per 4 settimane. Si raccomandano ulteriori 4 settimane di trattamento per i pazienti in cui l’esofagite non si è risolta o che presentano sintomi persistenti. - gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite risolta per la prevenzione delle recidive 20 mg una volta al giorno. - trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) 20 mg una volta al giorno in pazienti senza esofagite. Se dopo 4 settimane non è stato ottenuto il controllo dei sintomi, il paziente deve essere sottoposto ad ulteriori esami. Una volta che i sintomi si sono risolti, il successivo controllo dei sintomi può essere ottenuto con 20 mg una volta al giorno. Negli adulti può essere usato un regime “al bisogno” prendendo 20 mg una volta al giorno, quando necessario. Nei pazienti trattati con FANS a rischio di sviluppo di ulcere gastriche e duodenali, il successivo controllo dei sintomi con un regime al bisogno non è raccomandato. In associazione con appropriati regimi terapeutici antibatterici per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori e - remissione dell’Helicobacter pylori associato a ulcera duodenale - prevenzione della recidiva di ulcere peptiche in pazienti con ulcere associate a Helicobacter pylori. 20 mg di esomeprazolo con 1 g di amoxicillina e 500 mg di claritromicina, tutti 2 volte al giorno per 7 giorni. Pazienti che richiedono terapia continuata con FANS - remissione delle ulcere gastriche associate a terapia con FANS: la dose abituale è 20 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 4-8 settimane. - prevenzione di ulcere gastriche e duodenali associate a terapia con FANS, in pazienti a rischio: 20 mg una volta al giorno. Trattamento prolungato dopo prevenzione indotta per via endovenosa di nuove emorragie da ulcere peptich

3 40 mg una volta al giorno per 4 settimane dopo prevenzione indotta per via endovenosa di nuove emorragie da ulcere peptiche. Trattamento della sindrome di Zollinger Ellison Il dosaggio iniziale raccomandato è 40 mg esomeprazolo due volte al giorno. Il dosaggio deve poi essere aggiustato individualmente e il trattamento deve essere continuato per tutto il tempo clinicamente indicato. Sulla base dei dati clinici disponibili, la maggioranza dei pazienti può essere controllata con dosi tra 80 e 160 mg di esomeprazolo al giorno. Con dosi al di sopra di 80 mg, la dose deve essere divisa e somministrata due volte al giorno. Popolazioni particolari Compromissione renale Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non è richiesto un aggiustamento della dose. In ragione dell’esperienza limitata nei pazienti con insufficienza renale grave, questi pazienti devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è necessario un aggiustamento della dose. Per i pazienti con compromissione epatica grave, non si deve superare la dose massima di 20 mg di esomeprazolo (vedere paragrafo 5.2). Anziani Negli anziani non è necessario un aggiustamento di dose. Popolazione pediatrica Adolescenti a partire dai 12 anni di età Malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) trattamento dell’esofagite corrosiva da reflusso 40 mg una volta al giorno per 4 settimane. Si raccomandano ulteriori 4 settimane di trattamento per i pazienti in cui l’esofagite non si è risolta o che presentano sintomi persistenti. gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite risolta per la prevenzione delle recidive 20 mg una volta al giorno. trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) 20 mg una volta al giorno in pazienti senza esofagite. Se dopo 4 settimane non è stato ottenuto il controllo dei sintomi, il paziente deve essere sottoposto ad ulteriori esami. Una volta che i sintomi si sono risolti, il successivo controllo dei sintomi può essere ottenuto con 20 mg una volta al giorno. Trattamento dell’ulcera duodenale causata da Helicobacter pylori Al momento di selezionare la terapia associativa idonea, tenere presenti le linee guida nazionali, regionali o locali in merito a resistenza batterica, durata del trattamento (normalmente 7 giorni, ma a volte fino a 14 giorni) utilizzo appropriato degli agenti antibatterici. Il trattamento deve essere supervisionato da uno specialista. La posologia raccomandata è la seguente: Peso Posologia 30-40 kg In associazione con due antibiotici: esomeprazolo 20 mg, amoxicillina 750 mg claritromicina 7,5 mg/kg peso corporeo, somministrati tutti insieme due volte al giorno per una settimana. > 40 kg In associazione con due antibiotici: esomeprazolo 20 mg, amoxicillina 1 g e claritromicina 500 mg somministrati tutti insieme due volte al giorno per un

4 settimana. Bambini al di sotto dei 12 anni di età Esomeprazolo Aurobindo Pharma non deve essere utilizzato nei bambini al di sotto dei 12 anni di età per mancanza di dati disponibili. Modo di somministrazione Le capsule devono essere ingerite intere con del liquido. Le capsule non devono essere masticate o frantumate. Per i pazienti che hanno difficoltà di ingestione, le capsule possono essere aperte e il loro contenuto mescolato in un bicchiere d’acqua non gassata. Non deve essere utilizzato nessun altro liquido in quanto il rivestimento enterico può dissolversi. Mescolare e bere l’acqua con i granuli immediatamente o entro 30 minuti. Sciacquare il bicchiere riempiendolo a metà d’acqua e bere. I granuli non devono essere masticati o frantumati. Per i pazienti che non sono in grado di deglutire, le capsule possono essere aperte e i granuli possono essere mescolati in acqua non gasata e somministrati attraverso un sondino gastrico. È importante che l'adeguatezza della siringa e del sondino selezionato venga accuratamente testata. Per le istruzioni di preparazione e somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità nota al principio attivo esomeprazolo, ai benzimidazoli sostituiti o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Esomeprazolo non deve essere usato in concomitanza con nelfinavir (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

In presenza di qualsiasi sintomo d’allarme (ad es. significativa perdita di peso involontaria, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o melena) e quando si sospetta o è presente ulcera gastrica, deve essere esclusa la malignità, in quanto il trattamento con esomeprazolo può alleviare i sintomi e ritardare la diagnosi. Trattamento a lungo termine I pazienti in trattamento a lungo termine (in particolare quelli trattati per più di un anno) devono essere tenuti sotto regolare monitoraggio. Trattamento al bisogno I pazienti in trattamento al bisogno devono essere istruiti a contattare il proprio medico se i sintomi cambiano di tipologia. Eradicazione dell’Helicobacter pylori Quando si prescrive l’esomeprazolo per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori occorre tenere conto di possibili interazioni dei principi attivi per tutti i componenti della terapia triplice. La claritromicina è un potente inibitore del CYP3A4 e pertanto è necessario valutare le controindicazioni e le interazioni della claritromicina quando si usa la terapia triplice in pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali metabolizzati tramite il CYP3A4 quali la cisapride. Infezioni gastrointestinali Il trattamento con gli inibitori della pompa protonica può portare a un lieve aumento delle infezioni gastrointestinali quali Salmonella e Campylobacter (vedere paragrafo 5.1). Assorbimento della vitamina B12 Esomeprazolo, come tutti i medicinali acido-soppressivi, può ridurre l’assorbimento della vitamin

B12 (cianocobalamina) a seguito della ipoo acloridria. Questo deve essere tenuto in considerazione in pazienti con ridotte riserve o fattori di rischio per ridotto assorbimento della vitamina B12 in caso di terapie a lungo termine. Ipomagnesiemia L’ipomagnesiemia grave è stata riportata nei pazienti trattati con gli inibitori della pompa protonica, come esomeprazolo, per almeno 3 mesi, e nella maggior parte dei casi dopo 1 anno di terapia. Manifestazioni gravi di ipomagnesemia, quali affaticamento, tetania, delirio, convulsioni, capogiri e aritmia ventricolare possono insorgere insidiosamente ed essere sottovalutati. Nella maggior parte dei pazienti, il trattamento dell’ipomagnesiemia ha richiesto impiego della terapia di sostituzione con magnesio e la sospensione della somministrazione degli inibitori della pompa protonica. Per i pazienti che si prevede dovranno assumere per lungo periodo gli inibitori della pompa protonica o che devono assumere questi antiacidi assieme a medicinali quali la digossina o farmaci che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio, diuretici), gli operatori sanitari devono prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di magnesiemia prima di iniziare il trattamento con gli inibitori della pompa protonica e successivamente con periodicità. Rischio di fratture Gli inibitori della pompa protonica, soprattutto se usati in dosaggi alti o per periodi prolungati (> 1 anno), possono modestamente aumentare il rischio di frattura dell’anca, del polso e della colonna vertebrale, principalmente negli anziani o in presenza di altri fattori di rischio noti. Gli studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica possono aumentare il rischio complessivo di frattura del 10-40 %. Parte di tale aumento può essere dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono essere sottoposti a cure conformi alle attuali linee guida cliniche e assumere vitamina D e calcio in dosi adeguate. Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS) Gli inibitori della pompa protonica sono associati a casi estremamente infrequenti di LECS. In presenza di lesioni, soprattutto sulle parti cutanee esposte ai raggi solari, e se accompagnate da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico e l'operatore sanitario deve valutare l'opportunità di interrompere il trattamento con Esomeprazolo Aurobindo Pharma. La comparsa di LECS in seguito a un trattamento con un inibitore della pompa protonica può accrescere il rischio di insorgenza di LECS con altri inibitori della pompa protonica. Combinazione con altri medicinali La somministrazione concomitante di esomeprazolo con atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se si giudica inevitabile l’associazione di atazanavir con un inibitore della pompa protonica, si raccomanda uno stretto monitoraggio in associazione ad un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; l’esomeprazolo non deve superare i 20 mg. Esomeprazolo è un inibitore di CYP2C19. Al momento di iniziare o terminare il trattamento con esomeprazolo, occorre considerare la possibilità di interazioni con prodotti medicinali metabolizzati attraverso CYP2C19. È stata osservata un’interazione tra clopidogrel e omeprazolo (vedere paragrafo 4.5). La rilevanza clinica di detta interazione non è certa. Per precauzione, l’uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel non è raccomandato. Quando si prescrive l’esomeprazolo per una terapia al bisogno, si devono tenere in considerazione le implicazioni per le interazioni con altri medicinali, dovute a concentrazioni plasmatiche fluttuanti dell’esomeprazolo. Vedere paragrafo 4.5. Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) In associazione con il trattamento a base di esomeprazolo sono state riportate molto raramente reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), come eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere rischiose per la vita o letali.

I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi delle reazioni cutanee gravi EM/SJS/TEN/DRESS e devono chiedere immediatamente consiglio al medico nel caso in cui venga osservato qualsiasi segno o sintomo indicativo. L’esomeprazolo deve essere sospeso immediatamente in caso di segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e, se necessario, devono essere previsti ulteriore assistenza medica/attento monitoraggio. La terapia non deve essere ripresa nei pazienti con EM/SJS/TEN/DRESS. Interferenza con esami di laboratorio Un livello aumentato di Cromogranina A (CgA) può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Per evitare tale interferenza, il trattamento con Esomeprazolo Aurobindo Pharma deve essere sospeso per almeno 5 giorni prima delle misurazioni della CgA (vedere paragrafo 5.1). Se i livelli di CgA e di gastrina non sono tornati entro il range di riferimento dopo la misurazione iniziale, occorre ripetere le misurazioni 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con inibitore della pompa protonica. Esomeprazolo Aurobindo Pharma contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti di esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri prodotti medicinali Inibitori della proteasi È stato segnalato che l’omeprazolo interagisce con alcuni inibitori della proteasi. L’importanza clinica e i meccanismi dietro queste interazioni riferite non sono sempre noti. L’aumento del pH gastrico durante il trattamento con omeprazolo può modificare l’assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri possibili meccanismi di interazione avvengono tramite inibizione del CYP2C19. Per atazanavir e nelfinavir, sono stati riferiti livelli sierici ridotti quando somministrati con omeprazolo e la somministrazione concomitante non è raccomandata. La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg a volontari sani ha dato luogo a una sostanziale riduzione dell’esposizione all’atazanavir (riduzione di circa il 75 % di AUC, Cmax e Cmin). L’aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l’impatto dell’omeprazolo sull’esposizione all’atazanavir. La somministrazione concomitante di omeprazolo (20 mg una volta al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha dato luogo a una riduzione di circa il 30 % dell’esposizione all’atazanavir rispetto all’esposizione osservata con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno senza omeprazolo 20 mg una volta al giorno. La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha ridotto AUC, Cmax e Cmin medi del nelfinavir del 36-39 % e AUC, Cmax e Cmin medi del metabolita farmacologicamente attivo M8 erano ridotti del 75-92 %. A causa degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche simili dell’omeprazolo e dell’esomeprazolo, la somministrazione concomitante di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4) e la somministrazione concomitante di esomeprazolo e nelfinavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Per il saquinavir (in concomitanza con il ritonavir), sono stati riferiti aumenti dei livelli sierici (80-100 %) durante il trattamento concomitante con omeprazolo (40 mg una volta al giorno). Il trattamento con omeprazolo 20 mg una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione al darunavir (in concomitanza con ritonavir) e all’amprenavir (in concomitanza con ritonavir). Il trattamento con esomeprazolo 20 mg una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione all’amprenavir (con o senza ritonavir in concomitanza). Il trattamento con omeprazolo 40 mg una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione al lopinavir (in concomitanza con ritonavir). Metotressato In alcuni pazienti è stato riportato che i livelli di metotressato aumentano se somministrato insiem

IPP. In presenza di alte dosi di metotressato, può essere necessario prendere in considerazione la sospensione temporanea di esomeprazolo. Tacrolimus E’ stato riportato un aumento dei livelli sierici di tacrolimus con la somministrazione concomitante di esomeprazolo. Deve essere eseguito un monitoraggio rafforzato delle concentrazioni di tacrolimus così come della funzione renale (clearance della creatinina), e il dosaggio di tacrolimus aggiustato se necessario. Medicinali con assorbimento dipendente dal pH La soppressione dell’acidità gastrica durante il trattamento con esomeprazolo e altri IPP può diminuire o aumentare l’assorbimento dei medicinali con assorbimento gastrico pH dipendente. Come con altri medicinali che diminuiscono l’acidità intragastrica, durante il trattamento con esomeprazolo l’assorbimento di medicinali come ketoconazolo, itraconazolo ed erlotinib può diminuire e l’assorbimento della digossina può aumentare.Il trattamento concomitante con omeprazolo (20 mg/die) e digossina in soggetti sani aumenta la biodisponibilità di digossina del 10 % (fino al 30 % in due su dieci soggetti). La tossicità della digossina è stata riportata di rado. Tuttavia, si raccomanda cautela in caso di somministrazione di alti dosaggi di esomeprazolo nei pazienti anziani. Si raccomanda inoltre di attenersi a uno stretto monitoraggio terapeutico della digossina. Prodotti medicinali metabolizzati da CYP2C19 L’esomeprazolo inibisce il CYP2C19, il principale enzima metabolizzante dell’esomeprazolo. Pertanto, quando l’esomeprazolo viene associato a farmaci metabolizzati dal CYP2C19, quali diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, ecc., le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci possono aumentare e può essere necessaria una riduzione della dose. Ciò deve essere tenuto in considerazione, in particolare quando si prescrive esomeprazolo per la terapia al bisogno. Diazepam La somministrazione concomitante di 30 mg di esomeprazolo ha causato una riduzione del 45 % della clearance del diazepam substrato del CYP2C19. Fenitoina La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo ha causato un aumento del 13 % dei valori plasmatici della fenitoina in pazienti epilettici. Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina quando viene introdotto o sospeso il trattamento con esomeprazolo. Voriconazolo L’omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha aumentato Cmax e AUCτdel voriconazolo (un substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15 % e del 41 %. Cilostazolo Omeprazolo come pure esomeprazolo agiscono da inibitori del CYP2C19. Omeprazolo, somministrato a dosi di 40 mg in soggetti sani in uno studio cross over, ha aumentato la Cmax e l’AUC di cilostazolo del 18 % e 26 % rispettivamente, e di uno dei suoi metaboliti attivi del 29 % e 69 % rispettivamente. Cisapride Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo ha dato luogo a un aumento del 32 % dell’area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC) e un prolungamento del 31 % dell’emivita di eliminazione (t½) ma nessun aumento significativo dei livelli plasmatici massimi di cisapride. Il lieve prolungamento dell’intervallo QTc osservato dopo la somministrazione di cisapride in monoterapia non è stato ulteriormente prolungato quando la cisapride è stata somministrata in associazione con esomeprazolo (vedere anche paragrafo 4.4). Warfarin La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo in pazienti trattati con warfarin in stud

8 clinici ha mostrato che i tempi di coagulazione rientravano nell’intervallo accettato. Tuttavia, nella fase post-marketing, durante il trattamento concomitante sono stati riferiti alcuni casi isolati di un aumento clinicamente rilevante dell’INR. Si raccomanda il monitoraggio quando si inizia o si termina il trattamento concomitante con esomeprazolo durante il trattamento con warfarin o con altri derivati cumarinici. Clopidogrel Risultati provenienti da studi in volontari sani hanno mostrato un’interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (dose di carico 300 mg/dose di mantenimento giornaliera 75 mg) e esomeprazolo (40 mg per via orale al giorno) risultando in una diminuita esposizione al metabolita attivo di clopidogrel pari mediamente al 40 %, e risultando in una diminuzione della inibizione massima dell’aggregazione piastrinica (ADP indotta) pari mediamente al 14 %. In uno studio in soggetti sani, è stata osservata una diminuzione di quasi il 40 % al metabolita attivo di clopidogrel quando il clopidogrel veniva somministrato una combinazione di una dose fissa di esomeprazolo 20 mg + ASA 81mg, rispetto al clopidogrel da solo. Tuttavia, in questi soggetti i livelli massimi di inibizione dell’aggregazione piastrinica (ADP indotta) risultavano uguali nel gruppo trattato con clopidogrel e nel gruppo trattato con clopidogrel + il la combinazione (esomeprazolo + ASA). Sono stati riportati dati non univoci derivanti da studi osservazionali e clinici sulle implicazioni cliniche di un’interazione PK/PD in termini di eventi cardiovascolari maggiori. A titolo precauzionale, l’uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel deve essere scoraggiato. Prodotti medicinali studiati con interazioni cliniche non rilevanti Amoxicillina e chinidina L’esomeprazolo non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di amoxicillina o chinidina. Naprossene o rofecoxib Gli studi di valutazione della somministrazione concomitante di esomeprazolo con naprossene o rofecoxib non hanno identificato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante durante gli studi a breve termine. Effetti di altri prodotti medicinali sulla farmacocinetica di esomeprazolo Medicinali inibitori del CYP2C19 e/o del CYP3A4 L’esomeprazolo viene metabolizzato dal CYP2C19 e dal CYP3A4. La somministrazione concomitante di esomeprazolo e un inibitore del CYP3A4, la claritromicina (500 mg due volte al giorno) ha dato luogo a un raddoppio dell’esposizione (AUC) all’esomeprazolo. La somministrazione concomitante di esomeprazolo e un inibitore combinato di CYP2C19 e CYP3A4 può dar luogo a un’esposizione all’esomeprazolo più che raddoppiata. L’inibitore di CYP2C19 e CYP3A4 voriconazolo ha aumentato l’AUCτ dell’omeprazolo del 280 %. In nessuna di queste situazioni è regolarmente richiesto un aggiustamento di dose di esomeprazolo. Tuttavia, deve essere considerato un aggiustamento di dose nei pazienti con compromissione epatica grave e qualora sia indicato il trattamento a lungo termine. Medicinali che inducono CYP2C19 e/o CYP3A4 I farmaci notoriamente in grado di indurre CYP2C19 o CYP3A4 o entrambi (quali rifampicina ed erba di San Giovanni) possono determinare una diminuzione dei livelli sierici di esomeprazolo aumentando il metabolismo dell’esomeprazolo. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati clinici con esomeprazolo sulle gravidanze esposte sono attualmente insufficienti. Con la miscela racemica, i dati sull’omeprazolo provenienti da studi epidemiologici su un numero maggiore di gravidanze esposte non indicano effetti di malformazione o fetotossici. Studi sugli animali con esomeprazolo non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo lo sviluppo embrionale/fetale. Gli studi su animali con la miscela racemica non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo la gravidanza, il parto o lo sviluppo post-natale. Esercitare cautela al momento di prescrivere questo medicinale alle donne in gravidanza. Una modesta quantità di dati su donne in gravidanza (tra 300-1000 esiti di gravidanza) indica assenza di malformazioni o tossicità feto/neonatale di esomeprazolo. Studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti in relazione alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Non è noto se l’esomeprazolo sia escreto nel latte materno. Non vi sono sufficienti informazioni sugli effetti di esomeprazolo nei neonati/infanti. Esomeprazolo non deve essere usato durante l’allattamento. Fertilità Studi su animali con la miscela racemica di omeprazolo, somministrata per via orale non evidenziano effetti sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Esomeprazolo altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono state segnalate reazioni avverse come capogiri (non comune) e visione offuscata (raro) (vedere paragrafo 4.8). In presenza di questi sintomi, i pazienti non devono guidare o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Mal di testa, dolori addominali, diarrea e nausea sono tra le reazioni avverse più comunemente riportate negli studi clinici (e anche dall’uso dopo la commercializzazione). Inoltre, il profilo di sicurezza è simile per le diverse formulazioni, indicazioni di trattamento, gruppi di età e popolazione di pazienti. Non sono state identificate reazioni avverse correlate alla dose. Tabella delle reazioni avverse Nel programma di studi clinici per l’esomeprazolo e nell’esperienza post-marketing sono state identificate o sospettate le seguenti reazioni avverse. Nessuna di queste è risultata correlata alla dose. Le reazioni sono classificate in base alla frequenza: molto comune > 1/10, comune da ≥1/100 a <1/10, non comune da ≥1/1000 a <1/100, raro ≥1/10000, <1/1,000, molto raro <1/10000, non nota (la frequenza non può essere valutata in base ai dati disponibili). Classificazione sistemica organica Frequenza Effetti indesiderati Patologie del sistema emolinfopoietico raro leucopenia, trombocitopenia molto raro agranulocitosi, pancitopenia Disturbi del sistema immunitario raro reazioni di ipersensibilità, p.es. febbre, angioedema e reazione/shock anafilattico Disturbi del metabolismo e della nutrizione non comune edema periferico raro iponatriemia non nota ipomagnesemia (vedere paragrafo 4.4.),

Classificazione sistemica organica Frequenza Effetti indesiderati l’ipomagnesemia grave può essere correlata a ipocalcemia. L'ipomagnesemia può anche essere associata a ipokaliemia Disturbi psichiatrici non comune insonnia raro agitazione, confusione, depressione molto raro aggressività, allucinazioni Patologie del sistema nervoso comune cefalea non comune capogiro, parestesia, sonnolenza raro alterazioni del gusto Patologie dell'occhio raro visione annebbiata Patologie dell’orecchio e del labirinto non comune vertigine Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche raro broncospasmo Patologie gastrointestinali comune dolore addominale, costipazione, diarrea, flatulenza, nausea/vomito, polipi della ghiandola fundica (benigni) non comune bocca secca raro stomatite, candidiasi gastrointestinale non nota colite microscopica Patologie epatobiliari non comune aumento degli enzimi epatici raro epatite con o senza ittero molto raro insufficienza epatica, encefalopatia in pazienti con malattia epatica pre-esistente Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo non comune dermatite, prurito, eruzione cutanea, orticaria raro alopecia, fotosensibilità molto raro eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi tossica epidermica (NTE). Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) non nota lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere il paragrafo 4.4). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo non comune frattura dell’anca, del polso o della colonna vertebrale (vedere paragrafo 4.4.) raro artralgia, mialgia molto raro debolezza muscolare Patologie renali e urinarie molto raro nefrite interstiziale; in alcuni pazienti è stata descritta insufficienza renale concomitante. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella molto raro ginecomasti

Classificazione sistemica organica Frequenza Effetti indesiderati Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione raro malessere, aumento della sudorazione Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Fino ad oggi l’esperienza di sovradosaggio deliberato è molto limitata. I sintomi descritti relativamente a 280 mg sono stati sintomi gastrointestinali e debolezza. Dosi singole di 80 mg di esomeprazolo sono state prive di conseguenze. Non si conosce un antidoto specifico. L’esomeprazolo si lega estensivamente alle proteine e pertanto non è dializzabile. Come in qualsiasi caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e devono essere utilizzate misure di supporto generali.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci per i disturbi correlati all’acidità, inibitori della pompa protonica Codice ATC: A02BC05 Esomeprazolo è l’S-isomero dell’omeprazolo e riduce la secrezione di acidi gastrici attraverso un meccanismo di azione specifico mirato. È un inibitore specifico della pompa acida nella cellula parietale. L’R-isomero e l’S-isomero dell’omeprazolo hanno un’attività farmacodinamica simile. Meccanismo d’azione Esomeprazolo è una base debole e si concentra e viene convertito in forma attiva nell’ambiente altamente acido dei canalicoli secretori della cellula parietale, dove inibisce l’enzima H+ K+ - ATPasi – la pompa acida e inibisce la secrezione dell’acido sia al basale che stimolata. Effetti farmacodinamici Dopo la somministrazione orale di esomeprazolo 20 mg e 40 mg la comparsa dell’effetto si verifica entro un’ora. Dopo somministrazione ripetuta di esomeprazolo 20 mg una volta al giorno per cinque giorni, la produzione massima media di acido dopo stimolo con pentagastrina si è ridotta del 90 % 6-7 ore dopo la dose del giorno cinque. Dopo cinque giorni di somministrazione orale di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, il pH intragastrico superiore a 4 veniva mantenuto per un tempo medio rispettivamente di 13 e 17 ore nell’arco delle 24 ore in pazienti con GERD sintomatica. La percentuale di pazienti che mantenevano un pH superiore a 4 per almeno 8, 12 e 16 ore rispettivamente con l’esomeprazolo 20 mg era 76 %, 54 % e 24 %. Le corrispondenti percentuali per l’esomeprazolo 40 mg erano 97%, 92 % e 56 %. Utilizzando l’AUC come parametro surrogato per la concentrazione plasmatica, è stata dimostrata una relazione tra l’inibizione della secrezione di acidi e l’esposizione. La remissione dell’esofagite da reflusso con esomeprazolo 40 mg avviene in circa il 78 % dei pazienti, dopo 4 settimane e nel 93 % dopo otto settimane.

Il trattamento di una settimana con l’esomeprazolo 20 mg due volte al giorno e antibiotici appropriati è riuscito a eradicare con successo l’H. pylori in circa il 90 % dei pazienti. Dopo il trattamento di eradicazione per una settimana, per una remissione efficace dell’ulcera e per la risoluzione dei sintomi nelle ulcere duodenali senza complicazioni non è necessaria una monoterapia successiva con farmaci anti-secretori. In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo i pazienti con ulcera peptica emorragica confermata da endoscopia, caratterizzata secondo Forrest Ia, Ib, IIa o IIb (rispettivamente 9 %, 43 %, 38 % e 10 %) sono stati randomizzati per il trattamento con esomeprazolo soluzione per infusione (n = 375) o placebo (n =389). In seguito a emostasi endoscopica, i pazienti sono stati trattati con 80 mg di esomeprazolo in infusione endovenosa per 30 minuti seguita da infusione continua di 8 mg/h oppure con placebo per 72 ore. Dopo il periodo iniziale di 72 ore, tutti i pazienti venivano trattati con 40 mg di esomeprazolo orale in un disegno aperto per 27 giorni per la soppressione degli acidi. La comparsa di nuova emorragia entro 3 giorni è stata del 5,9 % nel gruppo trattato con esomeprazolo rispetto al 10,3 % nel gruppo placebo. 30 giorni dopo il trattamento la comparsa di nuova emorragia nel gruppo trattato con esomeprazolo rispetto al gruppo trattato con placebo è stata del 7,7 % vs. 13,6 %. Durante il trattamento con medicinali antisecretori, la gastrina sierica aumenta in risposta alla diminuzione della secrezione acida. Anche la CgA aumenta a causa della ridotta acidità gastrica. Il livello aumentato di CgA può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Le prove disponibili pubblicate suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica devono essere sospesi tra i 5 giorni e le 2 settimane prima delle misurazioni della CgA. Questo per consentire ai livelli di CgA, che potrebbero essere falsamente elevati a seguito del trattamento con IPP, di tornare entro il range di riferimento. Un aumento nel numero di cellule ECL, possibilmente collegato all’aumento dei livelli di gastrinemia, è stato osservato sia nei bambini che negli adulti durante il trattamento a lungo termine con esomeprazolo. I risultati non sono considerati clinicamente significativi. Durante il trattamento a lungo termine con farmaci anti-secretori, è stata riferita l’insorgenza di cisti glandulari gastriche con frequenza piuttosto aumentata. Questi cambiamenti sono una conseguenza fisiologica della marcata inibizione della secrezione di acidi, sono benigni e sembrano essere reversibili. La ridotta acidità gastrica dovuta a qualsiasi mezzo inclusi gli inibitori della pompa protonica aumenta il numero di batteri gastrici normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con inibitori della pompa protonica può portare ad un lieve aumento delle infezioni gastrointestinali quali Salmonella e Campylobacter e, possibilmente anche da Clostridium difficile nei pazienti ospedalizzati. Efficacia e sicurezza clinica In due studi con ranitidina come comparatore attivo, l’esomeprazolo ha mostrato un effetto migliore nella remissione di ulcere gastriche in pazienti trattati con FANS, inclusi i FANS selettivi COX-2. In due studi con placebo come comparatore, l’esomeprazolo ha mostrato un effetto migliore nella prevenzione di ulcere gastriche e duodenali in pazienti trattati con FANS (di età >60 e/o con precedenti ulcere), inclusi i FANS selettivi per COX-2. Popolazione pediatrica In uno studio con pazienti GERD pediatrici (< 1 a 17 anni di età) che ricevevano un trattamento a lungo termine con IPP, il 61 % dei bambini ha sviluppato gradi minori di iperplasia delle cellule ECL senza significatività clinica nota e senza sviluppo di gastrite atrofica o di tumori carcinoidi.

13

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’esomeprazolo è acido-labile e viene somministrato per via orale in granuli con rivestimento enterico. La conversione in vivo nell’R-isomero è trascurabile. L’assorbimento dell’esomeprazolo è rapido, con livelli plasmatici massimi raggiunti entro 1-2 ore dopo la somministrazione della dose. La biodisponibilità assoluta è del 64 % dopo una dose singola di 40 mg e aumenta fino all’89 % dopo la somministrazione ripetuta una volta al giorno. Per esomeprazolo 20 mg i valori corrispondenti sono rispettivamente 50 % e 68 %. L’assunzione di cibo ritarda e riduce l’assorbimento dell’esomeprazolo sebbene ciò non abbia influenza significativa sull’effetto dell’esomeprazolo sull’acidità intragastrica. Distribuzione Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario in soggetti sani è di circa 0,22 l/kg di peso corporeo. Il 97 % dell’esomeprazolo si lega alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione L’esomeprazolo viene completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo dell’esomeprazolo dipende dal CYP2C19 polimorfico, responsabile della formazione degli idrossie dismetil-metaboliti dell’esomeprazolo. La restante parte dipende da un’altra isoforma specifica, il CYP3A4, responsabile della formazione di esomeprazolo sulfone, il principale metabolita plasmatico. Eliminazione I parametri riportati sotto riflettono principalmente la farmacodinamica in individui con un enzima CYP2C19 funzionale, metabolizzatori estensivi. La clearance plasmatica totale è circa 17 l/h dopo dose singola e circa 9 l/h dopo somministrazione ripetuta. L’emivita di eliminazione plasmatica è circa 1,3 ore dopo dose ripetuta una volta al giorno. Nel corso della somministrazione una volta al giorno l’esomeprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra le dosi senza alcuna tendenza all’accumulo durante la somministrazione giornaliera. I principali metaboliti dell’esomeprazolo non hanno effetti sulla secrezione di acidi gastrici. Quasi l’80 % della dose orale di esomeprazolo viene escreto sotto forma di metaboliti nelle urine, il resto nelle feci. Meno dell’1% del composto di origine viene ritrovato nelle urine. Linearità/Non linearità La farmacocinetica dell’esomeprazolo è stata studiata in dosi fino a 40 mg due volte al giorno. L’area sotto la curva di concentrazione/tempo aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose-dipendente e dà luogo a un aumento dell’AUC più che proporzionale alla dose. Questa dipendenza da tempo e dose è dovuta alla diminuzione del metabolismo da primo passaggio e della clearance sistemica causata probabilmente da una inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte dell’esomeprazolo e/o del suo metabolita sulfone. Speciali popolazioni di pazienti Metabolizzatori lenti Circa il 2,9 ± 1,5 % della popolazione è carente di enzima CYP2C19 funzionale. Questi individui vengono definiti metabolizzatori scarsi. In questi individui il metabolismo dell’esomeprazolo viene probabilmente catalizzato essenzialmente dal CYP3A4. Dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno di 40 mg di esomeprazolo, l’area media sotto la curva della concentrazione/tempo era circa il 100 % più elevata nei metabolizzatori scarsi rispetto ai soggetti con enzima CYP2C19 funzionale (metabolizzatori estensivi). Le concentrazioni plasmatiche massime medie erano aumentate del 60 % circa. Questi risultati non hanno implicazioni per la posologia dell’esomeprazolo.

Sesso In seguito a una dose singola di 40 mg di esomeprazolo l’area media sotto la curva concentrazione/tempo è circa il 30 % più elevata nelle donne rispetto agli uomini. Dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno non sono state osservate differenze legate al sesso di appartenenza. Questi risultati non hanno implicazioni per la posologia dell’esomeprazolo. Compromissione epatica Il metabolismo dell’esomeprazolo in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata può essere compromesso. La velocità metabolica viene ridotta in pazienti con disfunzione epatica severa causando un raddoppiamento dell’area sotto la curva concentrazione/tempo di esomeprazolo. Pertanto, nei pazienti con grave disfunzione epatica non si deve superare la dose massima di 20 mg. L’esomeprazolo o i suoi principali metaboliti non mostrano alcuna tendenza all’accumulazione con un dosaggio giornaliero. Compromissione renale Non sono stati eseguiti studi in pazienti con funzionalità renale ridotta. Poiché il rene è responsabile dell’escrezione dei metaboliti dell’esomeprazolo ma non dell’eliminazione del composto originario, non si prevede che il metabolismo dell’esomeprazolo sia modificato nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Anziani Il metabolismo dell’esomeprazolo non viene alterato in maniera significativa nei soggetti anziani (71-80 anni di età). Popolazione pediatrica Adolescenti da 12-18 anni: Dopo somministrazione di dosi ripetute di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, l’esposizione totale (AUC) e il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima (tmax) nei pazienti di età tra i 12 e i 18 anni era simile a quella degli adulti per entrambe le dosi di esomeprazolo.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali esposti a livelli analoghi a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica, sono le seguenti: Studi di cancerogenesi nei ratti trattati con la miscela racemica hanno evidenziato un’iperplasia delle cellule gastriche ECL e carcinoidi. Tali effetti gastrici osservati nei ratti sono il risultato di un’elevata, pronunciata ipergastrinemia secondaria alla ridotta produzione di acido gastrico e sono state osservate nel ratto dopo trattamenti a lungo termine con gli inibitori della secrezione acida gastrica.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Eccipienti

Contenuto delle capsule: Microgranuli: Kappa-Carragenina FU Cellulosa, microcristallina Mannitolo Idrossido di sodio Idrogeno carbonato di sodio Rivestimento isolante:

Copolimero polivinilalcol-PEG Idrossido di sodio Talco Titanio diossido (E 171) Silice colloidale idrata Rivestimento gastroresistente: Copolimero dell’acido metacrilico-etil acrilato (1:1) dispersione al 30% Trietilcitrato Talco Titanio diossido (E 171) Capsule: Esomeprazolo Aurobindo Pharma 20 mg capsule gastroresistenti: Cappuccio: Gelatina Titanio diossido (E 171) Ossido di ferro giallo (E172) Corpo: Gelatina Titanio diossido (E 171) Esomeprazolo Aurobindo Pharma 40 mg capsule gastroresistenti: Cappuccio: Gelatina Ossido di ferro rosso (E 172) Titanio diossido (E 171) Ossido di ferro giallo (E 172) Corpo: Gelatina Titanio diossido (E 171)

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il prodotto dall’umidità. Conservare nella confezione originale (blister) per proteggere dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconi in plastica polietilenica ad alta densità con una capsula dessiccante contenuta nel tappo in polipropilene o poliamide-alluminio-PVC/alluminio blister. Dimensioni delle confezioni:

16 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 e 100 capsule È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Somministrazione attraverso sondino gastrico: - Aprire la capsula e versare i granuli in una siringa appropriata e riempire la siringa con circa 25 ml di acqua e circa 5 ml di aria. In alcuni sondini, al fine di prevenire l’ostruzione da parte dei granuli, è necessaria una dispersione in 50 ml di acqua. - Agitare immediatamente la siringa per distribuire uniformemente i granuli nella sospensione. - Tenere la siringa con la punta rivolta verso l'alto e controllare che nel cono non ci siano ostruzioni. - Innestare il sondino nella siringa mantenendo la posizione sopradescritta. - Agitare la siringa e posizionarla con il cono rivolto verso il basso. Iniettare immediatamente 5-10 ml nel sondino. Dopo l'iniezione, invertire la posizione della siringa e agitare (la siringa deve essere tenuta con il cono rivolto verso l'alto per prevenire l’ostruzione dello stesso). - Girare la siringa con il cono verso il basso e iniettare immediatamente altri 5-10 ml nel sondino. La procedura va ripetuta fino allo svuotamento della siringa. - Nel caso si dovesse sciacquare il sedimento rimasto nella siringa, riempire la siringa con 25 ml di acqua e 5 ml di aria e ripetere le operazioni dal punto 5. Per alcuni sondini è necessario usare 50 ml di acqua.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio -

Aristo Pharma GmbH Wallenroder Straße 8-10 13435 Berlin Germania

8. Numeri delle autorizzazioni all'immissione in commercio -

040293019 - "20 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 15 CAPSULE IN FLACONE HDPE 040293021 - "20 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 30 CAPSULE IN FLACONE HDPE 040293033 - "20 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 50 CAPSULE IN FLACONE HDPE 040293045 - "20 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 60 CAPSULE IN FLACONE HDPE 040293058 - "20 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 90 CAPSULE IN FLACONE HDPE 040293060 - "20 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 100 CAPSULE IN FLACONE HDPE 040293072 - "40 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 15 CAPSULE IN FLACONE HDPE 040293084 - "40 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 30 CAPSULE IN FLACONE HDPE 040293096 - "40 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 50 CAPSULE IN FLACONE HDPE 040293108 - "40 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 60 CAPSULE IN FLACONE HDPE 040293110 - "40 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 90 CAPSULE IN FLACONE HDPE 040293122 - "40 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 100 CAPSULE IN FLACONE HDPE 040293134 - "20 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 28 CAPSULE IN FLACONE HDPE 040293146 - "40 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 28 CAPSULE IN FLACONE HDPE 040293159 - "20 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 15 CAPSULE IN BLISTER AL/AL 040293161 - "20 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 28 CAPSULE IN BLISTER AL/AL 040293173 - "20 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 30 CAPSULE IN BLISTER AL/A

17 040293185 - "20 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 50 CAPSULE IN BLISTER AL/AL 040293197 - "20 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 60 CAPSULE IN BLISTER AL/AL 040293209 - "20 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 90 CAPSULE IN BLISTER AL/AL 040293211 - "20 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 100 CAPSULE IN BLISTER AL/AL 040293223 - "40 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 15 CAPSULE IN BLISTER AL/AL 040293235 - "40 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 28 CAPSULE IN BLISTER AL/AL 040293247 - "40 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 30 CAPSULE IN BLISTER AL/AL 040293250 - "40 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 50 CAPSULE IN BLISTER AL/AL 040293262 - "40 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 60 CAPSULE IN BLISTER AL/AL 040293274 - "40 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 90 CAPSULE IN BLISTER AL/AL 040293286 - "40 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 100 CAPSULE IN BLISTER AL/AL 040293298 - "20 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 14 CAPSULE IN FLACONE HDPE 040293300 - "20 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 14 CAPSULE IN BLISTER AL/AL 040293312 - "40 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 14 CAPSULE IN FLACONE HDPE 040293324 - "40 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 14 CAPSULE IN BLISTER AL/AL 040293336 - "20 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 56 CAPSULE IN FLACONE HDPE 040293348 - "40 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 56 CAPSULE IN FLACONE HDPE 040293351 - "20 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 98 CAPSULE IN FLACONE HDPE 040293363 - "40 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 98 CAPSULE IN FLACONE HDPE 040293375 - "20 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 98 CAPSULE IN BLISTER AL/AL 040293387 - "40 MG CAPSULE GASTRORESISTENTI" 98 CAPSULE IN BLISTER AL/AL

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione -

Data della prima autorizzazione: 08 Giugno 2015

10. Data di revisione del testo