ESOMEPRAZOLO EG STADA ITALIA

1. Denominazione del medicinale

Esomeprazolo EG STADA ITALIA 20 mg compresse gastroresistenti Esomeprazolo EG STADA ITALIA 40 mg compresse gastroresistenti

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Esomeprazolo EG STADA ITALIA 20 mg compresse gastroresistenti Ogni compressa gastroresistente contiene 22 mg di esomeprazolo magnesio triidrato equivalenti a 20 mg di esomeprazolo. Esomeprazolo EG STADA ITALIA 40 mg compresse gastroresistenti Ogni compressa gastroresistente contiene 45 mg di esomeprazolo magnesio triidrato equivalenti a 40 mg di esomeprazolo. Eccipiente(i) con effetto noto Esomeprazolo EG STADA ITALIA 20 mg: Ogni compressa gastroresistente contiene 14 mg di saccarosio e 65 mg di lattosio. Esomeprazolo EG STADA ITALIA 40 mg: Ogni compressa gastroresistente contiene 28 mg di saccarosio e 130 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa gastroresistente. Esomeprazolo EG STADA ITALIA 20 mg compresse gastroresistenti Compresse rivestite con film di colore rosa chiaro, di forma ovale, biconvesse, con dimensioni di circa 14x7 mm e con “E2” impresso su di un lato. Esomeprazolo EG STADA ITALIA 40 mg compresse gastroresistenti Compresse rivestite con film di colore rosa, di forma ovale, biconvesse, con dimensioni di circa 16x8 mm e con “E4” impresso su di un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Esomeprazolo EG STADA ITALIA compresse è indicato negli adulti per: • Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) o trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva o gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite in remissione per prevenire le recidive o trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) • In associazione a regimi terapeutici antibatterici appropriati per l'eradicazione dell'Helicobacter pylori e o la guarigione di ulcera duodenale associata a Helicobacter pylor

o la prevenzione delle recidive di ulcere peptiche in pazienti con ulcere associate a Helicobacter pylori • Pazienti che richiedono una terapia continuativa a base di FANS o Guarigione delle ulcere gastriche associate alla terapia con FANS o Prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con FANS in pazienti a rischio • Trattamento prolungato delle recidive emorragiche delle ulcere peptiche, dopo prevenzione indotta dalla somministrazione endovenosa. • Trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison Esomeprazolo EG STADA ITALIA compresse è indicato negli adolescenti dai 12 anni di età per • Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) o trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva o gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite in remissione per prevenire le recidive o trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) • In associazione con antibiotici nel trattamento dell’ulcera duodenale dovuta a Helicobacter pylori. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Adulti • Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) o trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva 40 mg una volta al giorno per 4 settimane. In caso di esofagite non cicatrizzata o di persistenza dei sintomi si raccomanda di prolungare il trattamento di altre 4 settimane. o gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite in remissione per prevenire le recidive 20 mg una volta al giorno o trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) 20 mg una volta al giorno nei pazienti non affetti da esofagite. Se il controllo dei sintomi non è stato raggiunto dopo 4 settimane di terapia, è necessario che il paziente si sottoponga ad ulteriori accertamenti. Una volta che i sintomi si sono risolti, il controllo sintomatico successivo può essere ottenuto assumendo 20 mg una volta al giorno. È possibile utilizzare un regime al bisogno con l'assunzione di 20 mg una volta al giorno, se necessario. Nei pazienti trattati con FANS a rischio di sviluppare ulcere gastriche e duodenali, non è raccomandato il successivo controllo dei sintomi adottando un regime al bisogno. • In associazione a regimi terapeutici antibatterici appropriati per l'eradicazione dell'Helicobacter pylori e o la guarigione di ulcera duodenale associata a Helicobacter pylori o prevenzione delle recidive di ulcere peptiche in pazienti con ulcere associate a Helicobacter pylori 20 mg di Esomeprazolo ES STADA ITALIA con 1 g di amoxicillina e 500 mg di claritromicina, tutti due volte al giorno per 7 giorni. • Pazienti che richiedono un trattamento continuativo con FANS o guarigione delle ulcere gastriche associate alla terapia con FAN

La dose usuale equivale a 20 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 4-8 settimane. o prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con FANS in pazienti a rischio. 20 mg una volta al giorno • Trattamento prolungato delle recidive emorragiche delle ulcere peptiche, dopo prevenzione indotta dalla somministrazione endovenosa. 40 mg una volta al giorno per 4 settimane dopo prevenzione indotta dalla somministrazione endovenosa delle recidive emorragiche delle ulcere peptiche. • Trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison La dose iniziale raccomandata equivale a 40 mg due volte al giorno. Il dosaggio deve essere poi regolato individualmente e il trattamento continuato per il tempo clinicamente indicato. Sulla base dei dati clinici disponibili, la maggioranza dei pazienti può essere controllata con dosi comprese tra 80 e 160 mg al giorno di esomeprazolo. Dosi superiori a 80 mg/die devono essere suddivise in due somministrazioni giornaliere. Popolazioni speciali Compromissione renale Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio. Data l'esperienza limitata nei pazienti con insufficienza renale severa, tali pazienti devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non è necessario adattare il dosaggio in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Per i pazienti con compromissione epatica severa, non superare la dose massima di 20 mg di Esomeprazolo EG STADA ITALIA (vedere paragrafo 5.2). Anziani Negli anziani non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio. Popolazione pediatrica Adolescenti dai 12 anni • Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) o trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva 40 mg una volta al giorno per 4 settimane. In caso di esofagite non cicatrizzata o di persistenza dei sintomi si raccomanda di prolungare il trattamento di altre 4 settimane. o gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite in remissione per prevenire le recidive 20 mg una volta al giorno o trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) 20 mg una volta al giorno nei pazienti non affetti da esofagite. Se non si ottiene una remissione dei sintomi entro 4 settimane è necessario che il paziente si sottoponga ad ulteriori accertamenti. Una volta che i sintomi si sono risolti, il controllo sintomatico successivo può essere ottenuto utilizzando 20 mg una volta al giorno. • Trattamento dell’ulcera duodenale causata da Helicobacter pylori. Al momento della scelta dell’appropriata terapia combinata occorre tenere in considerazione le linee guida ufficiali nazionali, regionali e locali relative alla resistenza batterica, alla durata del trattamento (più comunemente 7 giorni, ma talvolta fino a 14 giorni), e all'uso appropriato degli agenti antibatterici. Il trattamento deve avvenire sotto la supervisione di uno specialista.

La posologia raccomandata è: Peso Posologia 30 – 40 kg Associazione con due antibiotici: Esomeprazolo EG STADA ITALIA 20 mg, amoxicillina 750 mg e claritromicina 7,5 mg/kg di peso corporeo sono tutti somministrati insieme, due volte al giorno per una settimana. > 40 kg Associazione con due antibiotici: Esomeprazolo EG STADA ITALIA 20 mg, amoxicillina 1 g e claritromicina 500 mg sono tutti somministrati insieme, due volte al giorno per una settimana. Bambini di età inferiore ai 12 anni Esomeprazolo EG STADA ITALIA non deve essere usato in bambini con meno di 12 anni. Possono essere disponibili altre forme farmaceutiche più appropriate di esomeprazolo. Modo di somministrazione Le compresse devono essere ingerite intere con del liquido. Le compresse non devono essere masticate o frantumate. Per i pazienti che hanno difficoltà a deglutire, le compresse possono anche essere disciolte in mezzo bicchiere di acqua non gassata. Non devono essere utilizzati altri liquidi poiché il rivestimento enterico potrebbe sciogliersi. Mescolare fino a quando le compresse si dissolvono e bere il liquido con i granuli immediatamente o entro 30 minuti. Sciacquare il bicchiere con mezzo bicchiere d'acqua e berla. I granuli non devono essere masticati o frantumati. Per i pazienti che non sono in grado di deglutire, le compresse possono essere sciolte in acqua non gassata e somministrate mediante una sonda gastrica. È importante verificare l'adeguatezza della siringa e della sonda scelte prima del loro uso. Per le istruzioni per la preparazione e la somministrazione vedere il paragrafo 6.6. 4.3. Controindicazioni • Ipersensibilità al principio attivo, ai benzimidazoli sostituiti o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • L'esomeprazolo non deve essere usato in concomitanza con nelfinavir (vedere paragrafo 4.5). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’ impiego In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (ad es. significativo calo ponderale non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o melena) e nel caso in cui si sospetti o sia diagnosticata un'ulcera gastrica, è necessario escluderne la natura maligna poiché il trattamento con esomeprazolo può alleviare i sintomi e ritardare la diagnosi. Impiego a lungo termine I pazienti trattati a lungo termine (in particolare quelli trattati per più di un anno) devono essere sottoposti a regolari controlli. Trattamento al bisogno I pazienti in regime terapeutico di trattamento al bisogno devono essere invitati a contattare il proprio medico in caso di variazione della natura dei sintomi. Eradicazione di Helicobacter pylori In caso di prescrizione di esomeprazolo per l’eradicazione dell'Helicobacter pylori, si devono prendere in considerazione le eventuali interazioni con il principio attivo per tutti i componenti della triplice terapia. La claritromicina è un potente inibitore del CYP3A4 e pertanto si devono prendere in considerazione l

controindicazioni e le interazioni per claritromicina quando si usa la triplice terapia nei pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali metabolizzati attraverso il CYP3A4 come cisapride. Infezioni gastrointestinali Il trattamento con inibitori di pompa protonica può portare ad un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinali come Salmonella e Campylobacter (vedere paragrafo 5.1). Assorbimento della vitamina B12 L’esomeprazolo, come tutti i farmaci inibitori della secrezione acida, può ridurre l’assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipocloridria o acloridria. Ciò deve essere preso in considerazione in quei pazienti con bassi livelli basali o che manifestano fattori di rischio a causa del ridotto assorbimento di vitamina B12 in trattamenti a lungo-termine. Ipomagnesiemia Ipomagnesiemia severa è stata riportata in pazienti trattati con inibitori di pompa protonica (PPI) come esomeprazolo per almeno tre mesi, e nella maggior parte dei casi per un anno. Gravi sintomi di ipomagnesiemia includono stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, capogiro e aritmia ventricolare. Essi, inizialmente, si possono manifestare in modo insidioso ed essere trascurati. Nella maggior parte dei pazienti, l'ipomagnesiemia migliora dopo l'assunzione di magnesio e la sospensione dell'inibitore di pompa protonica. Per i pazienti per i quali si prevede un trattamento prolungato o in terapia con PPI contemporaneamente a digossina o medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici), gli operatori sanitari devono considerare l’eventuale misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento . Rischio di fratture Gli inibitori di pompa protonica, specialmente se utilizzati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (> 1 anno), potrebbero causare un lieve aumento del rischio di fratture dell’anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori di pompa protonica possono aumentare il rischio complessivo di frattura dal 10% al 40%. Tale aumento può essere in parte dovuto a altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere un’adeguata quantità di vitamina D e calcio. Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS) Gli inibitori di pompa protonica sono associati a casi estremamente infrequenti di LECS. In presenza di lesioni, soprattutto sulle parti cutanee esposte ai raggi solari, e se accompagnate da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico e l'operatore sanitario deve valutare l'opportunità di interrompere il trattamento con esomeprazolo. La comparsa di LECS in seguito ad un trattamento con un inibitore di pompa protonica può accrescere il rischio di insorgenza di LECS con altri inibitori di pompa protonica. Co-somministrazione con altri medicinali La somministrazione concomitante di esomeprazolo con atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se l'associazione di atazanavir con un inibitore della pompa protonica è giudicata inevitabile, si raccomanda l'attento monitoraggio clinico in combinazione con un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg. L’esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. Quando si comincia o si termina un trattamento con esomeprazolo si deve prendere in considerazione la possibile interazione con altri medicinali metabolizzati attraverso il CYP2C19. È stata osservata un’interazione tra clopidogrel e esomeprazolo (vedere paragrafo 4.5). L’importanza clinica di questa interazione non è certa. A titolo precauzionale, l’uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel deve essere scoraggiato. Al momento della prescrizione di esomeprazolo per la terapia al bisogno, si devono prendere in considerazione le implicazioni per le interazioni con altri medicinali dovute alle fluttuazioni delle concentrazioni plasmatiche di esomeprazolo. Vedere paragrafo 4.5.

Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) In associazione con il trattamento a base di esomeprazolo sono state riportate molto raramente reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) come eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono mettere in pericolo la vita o essere letali. I pazienti devono essere informati dei segni e sintomi delle reazioni cutanee gravi EM/SJS/TEN/DRESS e devono chiedere immediatamente consiglio al medico nel caso in cui venga osservato qualsiasi segno o sintomo indicativo. L'esomeprazolo deve essere sospeso immediatamente in caso di segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e, se necessario, devono essere previsti ulteriore assistenza medica/ attento monitoraggio. La terapia non deve essere ripresa nei pazienti con EM/SJS/TEN/DRESS. Interferenza con esami di laboratorio Un aumento del livello di cromogranina A (CgA) può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Per evitare tale interferenza, il trattamento con esomeprazolo deve essere sospeso per almeno 5 giorni prima delle misurazioni della CgA (vedere paragrafo 5.1). Se i livelli di CgA e di gastrina non sono tornati entro il range di riferimento dopo la misurazione iniziale, occorre ripetere le misurazioni 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con un inibitore di pompa protonica. Eccipienti Lattosio: I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Saccarosio: I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Effetti di esomeprazolo sulla farmacocinetica di altre sostanze Inibitori della proteasi È stata segnalata un'interazione tra omeprazolo e alcuni inibitori della proteasi. L'importanza clinica ed i meccanismi che si celano dietro queste interazioni segnalate, non sono sempre noti. Un aumento di pH gastrico durante il trattamento con omeprazolo può alterare l'assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri possibili meccanismi d'interazione passano attraverso l'inibizione del CYP 2C19. Per atazanavir e nelfìnavir, sono stati segnalati livelli sierici diminuiti in caso di co-somministrazione con omeprazolo e la somministrazione concomitante non è raccomandata. La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha determinato una riduzione sostanziale dell’esposizione di atazanavir (riduzione di circa il 75% di AUC, Cmax e Cmin). L’aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l’impatto dell’omeprazolo sull’esposizione di atazanavir. La somministrazione concomitante di omeprazolo (20 mg una volta al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg nei volontari sani, ha indotto una diminuzione del 30% circa dell'esposizione di atazanavir a confronto con l'esposizione osservata con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in dose singola giornaliera senza omeprazolo 20 mg una volta al giorno. La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha diminuito l'AUC media, Cmax e Cmin di nelfìnavir del 36-39%, mentre per il metabolita M8 farmacologicamente attivo i valori di AUC media, Cmax e Cmin, sono diminuiti del 75-92%. In considerazione degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche simili di omeprazolo ed esomeprazolo, la somministrazione concomitante con esomeprazolo e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4.) e la somministrazione concomitante con esomeprazolo e nelfìnavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Per saquinavir (con ritonavir in concomitanza), sono stati segnalati livelli sierici aumentati (80-100%) durante il trattamento concomitante con omeprazolo (40 mg una volta al giorno). Il trattamento co

omeprazolo 20 mg una volta al giorno non ha avuto alcun effetto sull'esposizione di darunavir (con ritonavir in concomitanza) e amprenavir (con ritonavir in concomitanza). Il trattamento con esomeprazolo 20 mg una volta al giorno non ha avuto alcun effetto sull'esposizione di amprenavir (con e senza ritonavir in concomitanza). Il trattamento con omeprazolo 40 mg una volta al giorno non ha avuto alcun effetto sull'esposizione di lopinavir (con ritonavir in concomitanza). Metotrexato In alcuni pazienti sono stati riportati aumentati livelli di metotrexato quando somministrato insieme ad inibitori di pompa protonica. Durante la somministrazione ad alte dosi di metotrexato deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione di esomeprazolo. Tacrolimus È stato riportato che la somministrazione concomitante di esomeprazolo aumenti i livelli sierici di tacrolimus. Deve essere eseguito un rafforzamento del controllo delle concentrazioni di tacrolimus così come della funzionalità renale (clearance di creatinina) e modificato il dosaggio di tacrolimus, se necessario. Medicinali con assorbimento pH-dipendente La soppressione dell’acidità gastrica durante il trattamento con esomeprazolo e con altri PPI può diminuire o aumentare l'assorbimento di medicinali con assorbimento gastrico pH-dipendente. Come osservato con altri medicinali che diminuiscono l'acidità intragastrica, l'assorbimento di medicinali come ketoconazolo, itraconazolo e erlotinib può diminuire e l'assorbimento di digossina può aumentare durante il trattamento con esomeprazolo. Il trattamento concomitante con omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in soggetti sani ha aumentato la biodisponibilità della digossina del 10% (fino al 30% in due soggetti su dieci). È stata raramente segnalata tossicità da digossina. Tuttavia, si deve usare cautela quando esomeprazolo è somministrato a dosi elevate nei pazienti anziani. Il monitoraggio dell’uso terapeutico della digossina deve quindi essere rinforzato. Medicinali metabolizzati da CYP2C19 L'esomeprazolo inibisce il CYP2C19, il principale enzima che metabolizza l'esomeprazolo. Pertanto, quando l'esomeprazolo si combina con altri medicinali metabolizzati dal CYP2C19 come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, ecc., le concentrazioni plasmatiche di questi principi attivi possono aumentare e potrebbe essere necessaria una diminuzione della dose. Questo deve essere preso in considerazione soprattutto in caso di prescrizione di esomeprazolo per la terapia al bisogno. Diazepam La somministrazione concomitante di 30 mg di esomeprazolo ha determinato una riduzione del 45% della clearance di diazepam, substrato del CYP2C19. Fenitoina La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo ha determinato un aumento del 13% dei livelli plasmatici minimi di fenitoina nei pazienti epilettici. Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina quando il trattamento con esomeprazolo viene iniziato o sospeso. Voriconazolo L’omeprazolo (40 mg una volta al giorno) aumenta la Cmax e l'AUCτ di voriconazolo (un substrato di CYP2C19) del 15% e 41%, rispettivamente. Cilostazolo L’omeprazolo così come l’esomeprazolo agisce come inibitore del CYP2C19. L’omeprazolo, somministrato a dosi di 40 mg a soggetti sani in uno studio cross-over, ha aumento la Cmax e l'AUC di cilostazolo del 18% e del 26%, rispettivamente, e uno dei suoi metaboliti attivi del 29% e del 69% rispettivamente. Cisapride In volontari sani, la somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo ha indotto un aumento del 32% dell'area sottesa alla curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) e un prolungamento del 31%

dell'emivita di eliminazione (t1/2), ma nessun aumento significativo dei livelli plasmatici di picco di cisapride. L'intervallo QT corretto (QTc) leggermente prolungato osservato dopo la somministrazione di cisapride da sola non è risultato ulteriormente prolungato quando cisapride è stata somministrata in associazione a esomeprazolo (vedere anche paragrafo 4.4). Warfarin La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo a pazienti trattati con warfarin in una sperimentazione clinica ha dimostrato che i tempi di coagulazione rientravano nel range accettato. Tuttavia, dopo l'immissione in commercio, sono stati segnalati pochi casi isolati di INR aumentato di significatività clinica durante il trattamento concomitante. Si raccomanda il monitoraggio all'inizio e al termine del trattamento concomitante con esomeprazolo durante la terapia con warfarin o altri derivati cumarinici. Clopidogrel I risultati da studi condotti su soggetti sani hanno mostrato un’interazione farmacocinetica (PK)/ farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (300 mg dose di carico/75 mg dose di mantenimento giornaliera) ed esomeprazolo (40 mg per via orale al giorno) con conseguente riduzione dell'esposizione al metabolita attivo di clopidogrel in media del 40% e conseguente diminuzione dell’inibizione massima (ADP-indotta) dell’aggregazione piastrinica in media del 14%. Quando clopidogrel è stato somministrato insieme ad un’associazione a dose fissa di esomeprazolo 20 mg + ASA 81 mg, rispetto a clopidogrel da solo, in uno studio condotto su soggetti sani, vi è stata una diminuzione dell'esposizione di quasi il 40% del metabolita attivo di clopidogrel. Tuttavia, i livelli massimi dell’inibizione (ADP-indotta) dell'aggregazione piastrinica in questi soggetti erano gli stessi di clopidogrel e di clopidogrel + combinazione di medicinali (esomeprazolo + ASA). Sia da studi osservazionali che clinici, sono stati riportati dati incoerenti in merito all’interazione farmacocinetica/farmacodinamica di esomeprazolo in termini di eventi cardiovascolari importanti. A titolo precauzionale, l’uso concomitante con clopidogrel deve essere scoraggiato. Medicinali studiati senza alcuna interazione clinicamente rilevante Amoxicillina e chinidina L’esomeprazolo ha dimostrato di non avere effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di amoxicillina o chinidina. Naprossene o rofecoxib Studi volti a valutare la somministrazione concomitante di esomeprazolo con naprossene o rofecoxib non hanno identificato interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti durante gli studi a breve termine. Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di esomeprazolo Medicinali inibitori del CYP2C19 e/o del CYP3A4 L'esomeprazolo è metabolizzato dal CYP2C19 e dal CYP3A4. La somministrazione concomitante di esomeprazolo e di un inibitore del CYP3A4, claritromicina (500 mg 2 volte al giorno), ha indotto un raddoppiamento dell'esposizione (AUC) a esomeprazolo. La somministrazione concomitante di esomeprazolo e di un inibitore combinato del CYP2C19 e del CYP 3A4, può risultare in un’esposizione dell’esomeprazolo più che raddoppiata. Il voriconazolo, inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4, ha aumentato l'AUCt di omeprazolo del 280%. Di regola, in nessuna di queste situazioni è necessario un adeguamento della dose di esomeprazolo. Tuttavia, si consideri un adattamento del dosaggio nei pazienti con grave compromissione epatica oppure in caso di trattamento a lungo termine. Medicinali induttori del CYP2C19 e/o del CYP3A4 I medicinali noti induttori del CYP2C19 o del CYP3A4 o di entrambi (come rifampicina e l’Erba di San Giovanni) possono portare ad una diminuzione dei livelli sierici di esomeprazolo aumentandone il metabolismo.

Popolazione pediatrica Sono stati condotti studi di interazione solo con gli adulti. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Per esomeprazolo, i dati clinici sulle gravidanze esposte sono insufficienti. Con la miscela racemica, omeprazolo, i dati su un numero più elevato di gravidanze esposte, derivanti da studi epidemiologici, non indicano alcun effetto di malformazione o fetotossico. Studi sugli animali con esomeprazolo non indicano alcun effetto nocivo diretto o indiretto in relazione allo sviluppo embrionale/fetale. Studi sugli animali con la miscela racemica non indicano effetti nocivi diretti o indiretti in relazione a gravidanza, parto o sviluppo postnatale. La prescrizione a donne in gravidanza deve avvenire con cautela. Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 esiti di gravidanza ) indicano che esomeprazolo non causa malformazioni o tossicità fetale/neonatale. Studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Non è noto se l’esomeprazolo venga escreto nel latte materno umano. Le informazioni sull’effetto di esomeprazolo nei neonati/lattanti sono insufficienti. L’esomeprazolo non deve essere usato durate l’allattamento al seno. Fertilità Studi sugli animali condotti con la miscela racemica omeprazolo, somministrata per via orale, non indicano effetti sulla fertilità. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari L’esomeprazolo ha effetti minimi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati riferiti effetti indesiderati come capogiro (non comune) e offuscamento della vista (raro) (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti ne sono affetti, non devono guidare o usare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Cefalea, dolore addominale, diarrea e nausea sono tra le reazioni avverse più comunemente riferite negli studi clinici (e anche con l’esperienza post-marketing). Inoltre, il profilo di sicurezza è simile per le diverse formulazioni, le indicazioni del trattamento, i gruppi di età e le popolazioni di pazienti. Non sono state identificate reazioni avverse correlate alla dose. Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse al medicinale sono state identificate o sospettate nel programma di sperimentazioni cliniche per esomeprazolo e nell'esperienza post-marketing. Nessuno è stato considerato correlato alla dose. Gli effetti sono stati classificati in base alla frequenza: molto comune ≥1/10; comune ≥1/100 a < 1/10, non comune ≥ 1/1 000 - < 1/100, raro ≥ 1/10 000 - < 1/1 000, molto raro < 1/10 000; non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Frequenza Effetto indesiderato Patologie del sistema emolinfopoietico Raro Leucopenia, trombocitopenia. Molto raro Agranulocitosi, pancitopenia.

Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni di ipersensibilità, ad es. febbre, angioedema e reazione anafilattica/shock anafilattico. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Edema periferico. Raro Iponatremia. Non nota Ipomagnesemia (vedere paragrafo 4.4); grave ipomagnesemia può essere correlata a ipocalcemia. L’ipomagnesemia può essere inoltre associata a ipokaliemia. Disturbi psichiatrici Non comune Insonnia. Raro Agitazione, confusione, depressione. Molto raro Aggressione, allucinazioni. Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea. Non comune Capogiro, parestesia, sonnolenza. Raro Disturbo del gusto. Patologie dell’occhio Raro Visione annebbiata. Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Vertigine. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro Broncospasmo. Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale, stipsi, diarrea, flatulenza, nausea/vomito, polipi ghiandolari fundici (benigni). Non comune Bocca secca. Raro Stomatite, candidiasi gastrointestinale. Non nota Colite microscopica. Patologie epatobiliari Non comune Enzimi epatici aumentati. Raro Epatite con o senza itterizia. Molto raro Insufficienza epatica, encefalopatia in pazienti con patologia epatica pre-esistente. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Dermatite, prurito, eruzione cutanea, orticaria. Raro Alopecia, fotosensibilità. Molto raro Eritema multiforme, Sindrome di StevensJohnson, necrolisi epidermica tossica (NET),

Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Non nota Lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Frattura di anca, polso o della colonna vertebrale (vedere paragrafo 4.4). Raro Artralgia, mialgia. Molto raro Debolezza muscolare. Patologie renali e urinarie Molto raro Nefrite interstiziale; in alcuni pazienti è stata riportata in concomitanza anche insufficienza renale. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto raro Ginecomastia. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Raro Malessere, sudorazione aumentata. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Ad oggi, l'esperienza con un sovradosaggio intenzionale è molto limitata. I sintomi descritti in seguito all’assunzione di 280 mg, sono stati disturbi gastrointestinali e debolezza. Dosi singole di 80 mg di esomeprazolo non hanno comportato eventi. Un antidoto specifico non è conosciuto. L'esomeprazolo si lega ampiamente alle proteine plasmatiche e pertanto non è prontamente dializzabile. Come in qualsiasi caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e occorre utilizzare misure di supporto generali.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per i disturbi acido correlati, Inibitori di pompa protonica. Codice ATC: A02B C05 L'esomeprazolo è l'S-isomero di omeprazolo e riduce la secrezione acida gastrica attraverso uno specifico meccanismo d'azione mirato. Si tratta di un inibitore specifico della pompa acida nella cellula parietale. Sia l'R-isomero, sia l'S-isomero di omeprazolo presentano un'attività farmacodinamica simile. Meccanismo di azione L'esomeprazolo è una base debole ed è concentrato e convertito nella forma attiva nell'ambiente fortemente acido dei canalicoli secretori della cellula parietale, dove inibisce l'enzima H+K + -ATPasi, la pompa acida, promuovendo un'inibizione della secrezione acida basale e stimolata. Effetti farmacodinamic

Dopo la somministrazione orale con esomeprazolo 20 mg e 40 mg, l'insorgenza dell'effetto subentra nell'arco di un'ora. Dopo la somministrazione ripetuta con 20 mg di esomeprazolo una volta al giorno per cinque giorni, il picco medio di secrezione acida dopo stimolazione con pentagastrina risulta diminuito del 90% quando misurato 6-7 ore dopo la somministrazione al giorno cinque. Dopo cinque giorni di somministrazione per via orale di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, è stato mantenuto un pH intragastrico superiore a 4 per un tempo medio rispettivamente di 13 ore e di 17 ore nell'arco di 24 ore in pazienti sintomatici affetti da MRGE. La percentuale di pazienti che hanno mantenuto un pH intragastrico superiore a 4 per almeno 8, 12 e 16 ore sono stati rispettivamente del 76%, 54% e 24% per esomeprazolo 20 mg. Le percentuali corrispondenti per esomeprazolo 40 mg sono state pari al 97%, 92% e 56%. Utilizzando l'AUC come parametro surrogato per la concentrazione plasmatica, è stato dimostrato un rapporto tra inibizione della secrezione acida ed esposizione. La guarigione dell'esofagite da reflusso con esomeprazolo 40 mg si verifica in circa il 78% dei pazienti dopo quattro settimane e nel 93% dopo otto settimane. Il trattamento di una settimana con esomeprazolo 20 mg due volte al giorno e antibiotici appropriati consente un'eradicazione efficace dell’H. pylori in circa il 90% dei pazienti. Dopo il trattamento di eradicazione per una settimana, non è necessaria alcuna monoterapia successiva con medicinali antisecretori per la guarigione efficace delle ulcere e la risoluzione dei sintomi in caso di ulcere duodenali non complicate. In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, pazienti con emorragia da ulcera peptica confermata per via endoscopica classificata secondo Forrest Ia, Ib, IIa o IIb (rispettivamente 9%, 43%, 38% e 10%) sono stati randomizzati a ricevere esomeprazolo sotto forma di soluzione per infusione (n=375) o il placebo (n=389). Dopo l'emostasi endoscopica, i pazienti hanno ricevuto 80 mg di esomeprazolo come infusione endovenosa di 30 minuti, seguita da un'infusione continua di 8 mg all'ora, o il placebo per 72 ore. Dopo il periodo iniziale di 72 ore, tutti i pazienti hanno ricevuto in aperto 40 mg di esomeprazolo per via orale per 27 giorni per la soppressione acida. La comparsa di recidive emorragiche nell'arco di 3 giorni è stata del 5,9% nel gruppo trattato con esomeprazolo a confronto con il 10,3% per il gruppo trattato con il placebo. 30 giorni dopo il trattamento, la comparsa di recidive emorragiche nel gruppo trattato con esomeprazolo rispetto al gruppo trattato con il placebo è stata del 7,7 vs. 13,6%. Durante il trattamento con medicinali antisecretori, la gastrina sierica aumenta in risposta alla diminuzione della secrezione acida. Anche la CgA aumenta a causa della ridotta acidità gastrica. Il livello aumentato di CgA può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Le evidenze disponibili pubblicate suggeriscono che gli inibitori di pompa protonica devono essere sospesi tra 5 giorni e 2 settimane prima delle misurazioni della CgA. Questo per consentire ai livelli di CgA, che potrebbero essere falsamente elevati a seguito del trattamento con PPI, di tornare entro il range di riferimento. Sia nei bambini che negli adulti è stato osservato un numero aumentato di cellule ECL, potenzialmente correlato ai livelli sierici incrementati di gastrina, durante il trattamento a lungo termine con esomeprazolo. I risultati non sono considerati di alcuna rilevanza clinica. Durante il trattamento a lungo termine con medicinali anti-secretori, è stata segnalata la comparsa di cisti ghiandolari gastriche con una frequenza alquanto aumentata. Queste alterazioni sono una conseguenza fisiologica della marcata inibizione della secrezione acida, sono benigne e sembrano reversibili. La diminuita acidità gastrica con qualsiasi mezzo, compresi gli inibitori di pompa-protonica, aumenta la conta gastrica dei batteri normalmente presenti nel tratto gastro-intestinale. Il trattamento con inibitori di pompa protonica può comportare un rischio leggermente aumentato di infezioni gastrointestinali come Salmonella e Campylobacter e, in pazienti ospedalizzati, anche da Clostridium difficile.

Efficacia clinica In due studi condotti con ranitidina come farmaco di confronto, l’ esomeprazolo ha mostrato un effetto migliore nella guarigione delle ulcere gastriche nei pazienti facenti uso di FANS, compresi i FANS selettivi della COX-2. In due studi con un placebo come farmaco di confronto, l’esomeprazolo ha mostrato un effetto migliore nella prevenzione di ulcere gastriche e duodenali nei pazienti trattati con FANS (di età maggiore di 60 anni e/o con ulcera pregressa), compresi i FANS selettivi della COX-2. Popolazione pediatrica In uno studio su pazienti pediatrici con MRGE (< 1 a 17 anni) in trattamento con PPI a lungo termine, il 61% dei bambini ha sviluppato gradi minori di iperplasia delle cellule ECL senza alcun significato clinico noto e senza sviluppo di gastrite atrofica o di tumori carcinoidi. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento L'esomeprazolo è acido-labile ed è somministrato per via orale sotto forma di granuli con rivestimento enterico. La conversione in vivo in R-isomero è trascurabile. L'assorbimento di esomeprazolo è rapido, con livelli plasmatici di picco raggiungibili circa 1-2 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta è del 64% dopo una dose singola di 40 mg e aumenta all'89% dopo una mono-somministrazione giornaliera ripetuta. Per 20 mg di esomeprazolo, i valori corrispondenti sono rispettivamente del 50% e del 68%. L'assunzione di cibo ritarda e diminuisce l'assorbimento di esomeprazolo, sebbene questo non influisca significativamente sull'effetto di esomeprazolo sull'acidità intragastrica. Distribuzione Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario nei soggetti sani è di circa 0,22 L/ kg di peso corporeo. L'esomeprazolo si lega alle proteine plasmatiche per il 97%. Biotrasformazione L'esomeprazolo è completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo di esomeprazolo dipende dal CYP2C19 polimorfico, responsabile della formazione degli idrossie desmetilmetaboliti di esomeprazolo. La parte restante dipende da un'altra isoforma specifica, CYP3A4, responsabile della formazione di esomeprazolo sulfone, il principale metabolita nel plasma. Eliminazione I parametri seguenti riflettono principalmente la farmacocinetica negli individui con un enzima CYP2C19 funzionale, cioè metabolizzatori estensivi. La clearance plasmatica totale è di circa 17 L/h dopo una dose singola e di circa 9 L/h dopo una somministrazione ripetuta. L'emivita di eliminazione plasmatica è di circa 1,3 ore dopo una dose singola giornaliera ripetuta. L'esomeprazolo è completamente eliminato dal plasma tra due somministrazioni senza alcuna tendenza all'accumulo durante una somministrazione singola giornaliera. I principali metaboliti di esomeprazolo non hanno alcun effetto sulla secrezione acida gastrica. Quasi l'80% di una dose orale di esomeprazolo è escreto sotto forma di metaboliti nelle urine, mentre il resto viene escreto nelle feci. Meno dell'1% del composto parente viene ritrovato nelle urine. Linearità/non linearità La farmacocinetica di esomeprazolo è stata studiata in dosi fino a 40 mg due volte al giorno. L'area sottesa alla curva concentrazione plasmatica/tempo aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose-dipendente e induce un aumento dell’AUC più che proporzionale alla dose dopo la somministrazione ripetuta. Queste dose-dipendenza e tempo-dipendenza sono dovute a una diminuzione del metabolismo di primo passaggio e alla clearance sistemica probabilmente causata da un'inibizione dell'enzima CYP2C19 da parte di esomeprazolo e/o del suo metabolita sulfone.

Popolazioni speciali di pazienti Metabolizzatori lenti Circa il 2,9 ± 1,5% della popolazione non ha un enzima CYP2C19 funzionale e pertanto tali soggetti sono chiamati metabolizzatori lenti. In questi individui, il metabolismo di esomeprazolo è probabilmente catalizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo dose singola giornaliera ripetuta di 40 mg di esomeprazolo, l'area media sottesa alla curva concentrazione plasmatica/tempo è risultata circa del 100% superiore nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con un enzima CYP2C19 funzionale (metabolizzatori estensivi). Le concentrazioni di picco medie erano aumentate di circa il 60%. Questi risultati non influiscono sulla posologia di esomeprazolo. Genere Dopo una dose singola di 40 mg di esomeprazolo, l'area media sottesa alla curva concentrazione plasmatica/tempo è circa del 30% superiore nelle donne rispetto agli uomini. Non si osserva alcuna differenza tra i generi dopo dose singola giornaliera ripetuta. Questi risultati non influiscono sulla posologia di esomeprazolo. Compromissione epatica Il metabolismo di esomeprazolo nei pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata può essere compromesso. La velocità metabolica diminuisce nei pazienti affetti da grave disfunzione epatica con un conseguente raddoppiamento dell'area sottesa alla curva concentrazione plasmatica/tempo di esomeprazolo. Pertanto, non si deve superare una dose massima di 20 mg nei pazienti affetti da disfunzione grave. L'esomeprazolo o i suoi principali metaboliti non mostrano alcuna tendenza ad accumularsi con dose singola giornaliera. Compromissione renale Non sono stati condotti studi nei pazienti con funzionalità renale ridotta. Poiché il rene è responsabile dell'escrezione dei metaboliti di esomeprazolo, ma non dell'eliminazione del composto originario, non si prevede alcuna alterazione del metabolita di esomeprazolo nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Anziani Il metabolismo di esomeprazolo non è significativamente alterato nei soggetti anziani (71-80 anni di età). Popolazione pediatrica Adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni: Dopo somministrazione a dosi ripetute di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, l'esposizione totale (AUC) e il tempo di raggiungimento della massima concentrazione plasmatica (tmax) in soggetti di età compresa tra 12 e 18 anni, sono stati simili a quelli degli adulti per entrambe le dosi di esomeprazolo. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Dati non-clinici non hanno mostrato alcun rischio particolare per l’uomo sulla base di studi convenzionali su sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva e sviluppo. Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali esposti a livelli analoghi a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica, sono state le seguenti: Studi di cancerogenicità nel ratto con la miscela racemica hanno dimostrato iperplasia delle cellule ECL gastriche e carcinoidi. Questi effetti gastrici nel ratto sono il risultato di una ipergastrinemia sostenuta e marcata, secondaria alla ridotta produzione di acido gastrico e si osservano nel ratto dopo il trattamento a lungo termine con inibitori della secrezione acida gastrica.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipient

Sfere di zucchero (saccarosio e amido di mais) Ipromellosa Talco Polisorbato 80 Magnesio stearato Acido metacrilico-etilacrilato copolimero (1:1) Gliceril monostearato Trietil citrato Macrogol Lattosio monoidrato Amido di mais Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Crospovidone Povidone Paraffina liquida (leggera) Titanio diossido (E171) Esomeprazolo EG STADA ITALIA 20 mg compresse gastroresistenti: Ossido di ferro rosso e giallo (E172) Esomeprazolo EG STADA ITALIA 40 mg compresse gastroresistenti: Ossido di ferro rosso (E172) 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 2 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Conservare questo medicinale nella confezione originale (blister) oppure tenere il flacone ermeticamente chiuso, per proteggere il medicinale dall'umidità. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Blister Al/Al contenenti 14, 28 o 56 compresse. Flaconi in HDPE bianco con chiusura a vite con essiccante in gel di silice nel tappo contenenti 56 o 100 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Somministrazione tramite sonda gastrica 1. Inserire la compressa in una siringa adeguata e riempire la siringa con circa 25 ml d'acqua e circa 5 ml d'aria. Per alcune sonde, è necessaria una dispersione in 50 ml d'acqua per evitare che i granuli ostruiscano la sonda. 2. Agitare immediatamente la siringa per circa 2 minuti per permettere la dispersione della compressa. 3. Tenere la siringa con la punta rivolta verso l'alto e verificare che quest'ultima non si sia ostruita 4. Collegare la siringa alla sonda mantenendo la posizione di cui sopra.

5. Agitare la siringa e posizionarla con la punta rivolta verso il basso. Iniettare immediatamente nella sonda da 5 a 10 ml. Capovolgere la siringa dopo l'iniezione e agitare (la siringa deve essere tenuta con la punta rivolta verso l'alto per evitare l'ostruzione della punta). 6. Girare la siringa con la punta rivolta verso il basso e iniettare immediatamente nella sonda altri 5-10 ml. Ripetere questa procedura fino a svuotare la siringa. 7. Riempire la siringa con 25 ml d'acqua e 5 ml d'aria e ripetere il punto 5 se necessario per eliminare qualsiasi residuo rimasto nella siringa. Per alcune sonde sono necessari 50 ml d'acqua.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EG S.p.A., via Pavia 6, 20136 Milano

8. Numero/i dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

AL/AL AL/AL AL/AL HDPE HDPE AL/AL AL/AL AL/AL HDPE HDPE

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo