ESOMEPRAZOLO MYLAN GENERICS ITALIA

1. Denominazione del medicinale

Esomeprazolo Mylan Generics Italia 20 mg capsule rigide gastro-resistenti Esomeprazolo Mylan Generics Italia 40 mg capsule rigide gastro-resistenti

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula rigida contiene 20 mg di esomeprazolo (come magnesio diidrato). Eccipienti con effetti noti: ogni capsula rigida contiene 8,04 mg di saccarosio e 0,0018 mg di acido benzoico. Ogni capsula rigida contiene 40 mg di esomeprazolo (come magnesio diidrato) Eccipienti con effetti noti: ogni capsula rigida contiene 16,08 mg di saccarosio e 0,0035 mg di acido benzoico. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida gastroresistente Capsula rigida con la testa giallo opaco e il corpo bianco opaco sulle quali è stampato in nero “20 mg” sia sulla testa, sia sul corpo. La capsula rigida contiene microgranuli sferici biancastro-grigi. Capsula rigida con la testa giallo opaco e il corpo giallo opaco sulle quali è stampato in nero “40 mg” sia sulla testa, sia sul corpo. La capsula rigida contiene microgranuli sferici biancastro-grigi.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Esomeprazolo Mylan Generics Italia capsule è indicato per: Adulti Malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) - trattamento dell’esofagite corrosiva da reflusso - gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite risolta per la prevenzione delle recidive - trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) In associazione con regimi terapeutici antibatterici appropriati per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori e - remissione dell’Helicobacter pylori associato a ulcera duodenale e - prevenzione della recidiva di ulcere peptiche in pazienti con ulcere associate a Helicobacter pylori Pazienti che richiedono terapia continuata con FANS Remissione delle ulcere gastriche associate a terapia con FANS. Prevenzione di ulcere gastriche e duodenali associate a terapia con FANS, in pazienti a rischio. Trattamento prolungato dopo prevenzione indotta con endovenosa di nuove emorragie da ulcere peptiche. Trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison.

Adolescenti di età uguale o superiore a 12 anni Malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) - trattamento dell’esofagite corrosiva da reflusso - gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite risolta per la prevenzione delle recidive - trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) In associazione con antibiotici per il trattamento dell’ulcera duodenale causata da Helicobacter pylori.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti Malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) - Trattamento dell’esofagite corrosiva da reflusso 40 mg una volta al giorno per 4 settimane. Si raccomanda un ulteriore trattamento di 4 settimane per i pazienti in cui l’esofagite non si è risolta o che presentano sintomi persistenti. - Gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite risolta per la prevenzione delle recidive 20 mg una volta al giorno. - Trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) 20 mg una volta al giorno in pazienti senza esofagite. Se dopo 4 settimane non è stato ottenuto il controllo dei sintomi, il paziente deve essere sottoposto ad ulteriori esami. Una volta che i sintomi si sono risolti, il successivo controllo dei sintomi può essere ottenuto con 20 mg una volta al giorno. Negli adulti può essere usato un regime a richiesta prendendo 20 mg una volta al giorno, quando necessario. Nei pazienti trattati con FANS a rischio di sviluppo di ulcere gastriche e duodenali, il successivo controllo dei sintomi con un regime a richiesta non è raccomandato. In associazione con regimi terapeutici antibatterici appropriati per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori e - remissione dell’Helicobacter pylori associato a ulcera duodenale e - prevenzione della recidiva di ulcere peptiche in pazienti con dell’Helicobacter pylori associato a ulcere 20 mg di Esomeprazolo Mylan Generics Italia con 1 g di amoxicillina e 500 mg di claritromicina, tutti 2 volte al giorno per 7 giorni. Pazienti che richiedono terapia continuata con FANS - remissione delle ulcere gastriche associate a terapia con FANS: la dose abituale è di 20 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 4-8 settimane. - prevenzione di ulcere gastriche e duodenali associate a terapia con FANS, in pazienti a rischio: 20 mg una volta al giorno. Trattamento prolungato dopo prevenzione indotta con endovenosa di nuove emorragie da ulcere peptiche. 40 mg una volta al giorno per 4 settimane dopo prevenzione indotta con endovenosa di nuove emorragie da ulcere peptiche. Trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison La dose iniziale raccomandata è Esomeprazolo Mylan Generics Italia 40 mg due volte al giorno. Il dosaggio deve poi essere aggiustato individualmente e il trattamento deve essere continuato per tutto il tempo clinicamente indicato. Sulla base dei dati clinici disponibili, la maggioranza dei pazienti può essere controllato con dosi tra 80 e 160 mg di esomeprazolo al giorno. Con dosi superiori agli 80 mg, la dose deve essere divisa e somministrata due volte al giorno.

Popolazioni speciali Compromissione della funzionalità renale Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non è necessario un aggiustamento della dose. A causa dell’esperienza limitata in pazienti con insufficienza renale grave, questi pazienti devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 5.2). Compromissione della funzionalità epatica Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è necessario un aggiustamento della dose. Per i pazienti con compromissione epatica grave, non si deve superare la dose massima di 20 mg di Esomeprazolo Mylan Generics Italia (vedere paragrafo 5.2). Anziani Negli anziani non è necessario un aggiustamento della dose. Popolazione pediatrica Adolescenti dai 12 anni di età Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) - trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva 40 mg una volta al giorno per 4 settimane. Si raccomanda un ulteriore trattamento di 4 settimane per i pazienti in cui l'esofagite non è guarita o che presentano sintomi persistenti. - gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite guarita per prevenire le ricadute 20 mg una volta al giorno. - trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) 20 mg una volta al giorno in pazienti senza esofagite. Se il controllo dei sintomi non è stato raggiunto dopo 4 settimane, il paziente deve essere ulteriormente esaminato. Una volta che i sintomi si sono risolti, è possibile ottenere il successivo controllo dei sintomi utilizzando 20 mg una volta al giorno. Trattamento dell’ulcera duodenale causata da Helicobacter pylori Quando si seleziona l'appropriata terapia di combinazione, occorre tenere in considerazione le linee guida ufficiali nazionali, regionali e locali relative alla resistenza batterica, alla durata del trattamento (più comunemente 7 giorni, ma talvolta fino a 14 giorni) e all'uso appropriato degli agenti antibatterici. Il trattamento deve essere controllato da uno specialista. La posologia raccomandata è: Peso Posologia 30-40 kg Combinazione di due antibiotici: Esomeprazolo Mylan Generics Italia 20 mg, amoxicillina 750 mg e claritromicina 7.5 mg/kg peso corporeo somministrati tutti 2 volte al giorno per una settimana > 40 kg Combinazione di due antibiotici: Esomeprazolo Mylan Generics Italia 20 mg, amoxicillina 1 g e claritromicina 500 mg somministrati tutti 2 volte al giorno per una settimana Bambini al di sotto dei 12 anni di età Esomeprazolo Mylan Generics Italia non deve essere utilizzato in bambini al di sotto dei 12 anni di età poiché non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Le capsule rigide devono essere ingerite intere con del liquido. Le capsule rigide non devono essere masticate o frantumate.

Per i pazienti che hanno difficoltà di ingestione, le capsule rigide possono essere aperte e il loro contenuto mescolato in mezzo bicchiere d’acqua non gassata. Non deve essere utilizzato nessun altro liquido poiché il rivestimento enterico può dissolversi. Mescolare e bere l’acqua con i granuli immediatamente o entro 30 minuti. Sciacquare il bicchiere con mezzo bicchiere d’acqua e bere. I granuli non devono essere masticati o frantumati. Per i pazienti che non sono in grado di ingerire, il contenuto delle capsule rigide può essere mescolato in acqua non gassata e somministrato tramite tubo gastrico. È importante testare accuratamente l’adeguatezza della siringa e del tubo scelti prima dell’uso. Per le istruzioni per la preparazione e la somministrazione vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità nota al principio attivo, ai benzimidazoli sostituiti o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. L’esomeprazolo non deve essere usato in concomitanza con nelfinavir (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In presenza di qualsiasi sintomo d’allarme (ad es. significativa perdita di peso involontaria, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o melena) e quando si sospetta o è presente ulcera gastrica, deve essere esclusa la malignità, poiché il trattamento con esomeprazolo può alleviare i sintomi e ritardare la diagnosi. Trattamento a lungo termine I pazienti in trattamento a lungo termine (in particolare quelli trattati per più di un anno) devono essere tenuti sotto regolare monitoraggio. Trattamento a richiesta I pazienti in trattamento a richiesta devono essere istruiti a contattare il proprio medico se i sintomi cambiano di tipologia. Eradicazione dell’Helicobacter pylori Quando si prescrive l’esomeprazolo per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori devono essere tenute in considerazione possibili interazioni di farmaci per tutti i componenti della terapia tripla. La claritromicina è un potente inibitore del CYP3A4 e dunque devono essere prese in considerazione le controindicazioni e le interazioni della claritromicina quando si usa la terapia tripla in pazienti che assumono in concomitanza altri farmaci metabolizzati tramite CYP3A4 quali cisapride. Infezioni gastrointestinali Il trattamento con gli inibitori della pompa protonica può portare a un lieve aumento delle infezioni gastrointestinali quali Salmonella e Campylobacter (vedere paragrafo 5.1). Assorbimento Vitamina B12 L’Esomeprazolo, come tutti i farmaci acido-bloccanti, può ridurre l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipoo acloridria. Questo dovrebbe essere tenuto in considerazione nei pazienti con ridotte riserve corporee o fattori di rischio per un ridotto assorbimento di vitamina B12 nel corso di una terapia a lungo termine. Ipomagnesemia È stata riscontrata ipomagnesiemia grave in pazienti trattati con inibitori della pompa protonica (PPI) come l'esomeprazolo per almeno tre mesi, e nella maggior parte dei casi per un anno. Manifestazioni gravi di ipomagnesiemia come affaticamento, tetania, delirio, convulsioni, vertigini e aritmia ventricolare possono verificarsi, ma potrebbero iniziare insidiosamente ed essere trascurati. Nei pazienti più colpiti, l’ipomagnesemia è migliorata in seguito a somministrazione di magnesio e cessazione della terapia con PPI.

Per i pazienti per cui ci si aspetta un trattamento prolungato o che assumono inibitori della pompa protonica con la digossina o farmaci che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio, diuretici), gli operatori sanitari devono prendere in considerazione la misurazione dei livelli di magnesio prima dell'inizio del trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento. Rischio di fratture Gli inibitori della pompa protonica, soprattutto se usati in dosi elevate e per lunghi periodi (> 1 anno), possono modestamente aumentare il rischio di fratture dell'anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto negli anziani o in presenza di altri fattori di rischio riconosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica possono aumentare il rischio globale di frattura del 10-40%. Alcuni di questi incrementi possono essere dovuti ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere assistenza secondo le attuali linee guida cliniche e devono ricevere un adeguato apporto di vitamina D e calcio. Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS) Gli inibitori della pompa protonica sono associati a casi estremamente infrequenti di LECS. In presenza di lesioni, soprattutto sulle parti cutanee esposte ai raggi solari, e se accompagnate da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico e l'operatore sanitario deve valutare l'opportunità di interrompere il trattamento con esomeprazolo. La comparsa di LECS in seguito a un trattamento con un inibitore della pompa protonica può accrescere il rischio di insorgenza di LECS con altri inibitori della pompa protonica. Combinazione con altri medicinali La somministrazione concomitante di esomeprazolo con atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se si giudica inevitabile l’associazione di atazanavir con un inibitore della pompa protonica, si raccomanda uno stretto monitoraggio in associazione ad un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; l’esomeprazolo non deve superare i 20 mg. L’esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. Quando si inizia o termina il trattamento con esomeprazolo, il potenziale di interazioni con farmaci metabolizzati attraverso il CYP2C19 deve essere considerato. È osservata un'interazione tra clopidogrel ed esomeprazolo (vedere il paragrafo 4.5). La rilevanza clinica di questa interazione non è certa. Come precauzione, l'uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel deve essere evitato. Nei pazienti con trattamento a richiesta devono essere tenute in considerazione le implicazioni dovute alle fluttuazioni delle concentrazioni plasmatiche dell’esomeprazolo per le interazioni con altri farmaci (vedere paragrafo 4.5). Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) In associazione con il trattamento a base di esomeprazolo sono state riportate molto raramente reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) come eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere rischiose per la vita o letali. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi delle reazioni cutanee gravi EM/SJS/TEN/DRESS e devono chiedere immediatamente consiglio al medico nel caso in cui venga osservato qualsiasi segno o sintomo indicativo. L’esomeprazolo deve essere sospeso immediatamente in caso di segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e, se necessario, devono essere previsti ulteriore assistenza medica/attento monitoraggio. La terapia non deve essere ripresa nei pazienti con EM/SJS/TEN/DRESS. Interferenza con i test di laboratorio Un aumento del livello di Cromogranina A (CgA) può interferire con le indagini per i tumori neuroendocrini. Per evitare questa interferenza, il trattamento con esomeprazolo deve essere temporaneamente interrotto per almeno cinque giorni prima dell'inizio delle misurazioni della CgA (vedere paragrafo 5.1). Se i livelli di CgA e di gastrina non sono tornati entro il range di riferimento dop

6 la misurazione iniziale, occorre ripetere le misurazioni 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con inibitore della pompa protonica. Eccipienti Saccarosio Questo medicinale contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza della saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale. Acido benzoico Questo medicinale contiene 0,0018 mg di acido benzoico in ciascuna capsula rigida da 20 mg. Questo medicinale contiene 0,0035 mg di acido benzoico in ciascuna capsula rigida da 40 mg. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula rigida, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti dell’esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri farmaci Inibitori delle proteasi È stato segnalato che l’omeprazolo interagisce con alcuni inibitori della proteasi. L’importanza clinica e i meccanismi dietro queste interazioni riferite non sono sempre noti. L’aumento del pH gastrico durante il trattamento con omeprazolo può modificare l’assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri possibili meccanismi di interazione avvengono tramite inibizione di CYP 2C19. Per atazanavir e nelfinavir, sono stati riferiti livelli sierici ridotti quando somministrati con omeprazolo e la somministrazione concomitante non è raccomandata. La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg a volontari sani ha dato luogo a una sostanziale riduzione nell’esposizione ad atazanavir (riduzione di circa il 75% di AUC, Cmax e Cmin). L’aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l’impatto di omeprazolo sull’esposizione ad atazanavir. La somministrazione concomitante di omeprazolo (20 mg una volta al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha dato luogo a una riduzione di circa il 30% nell’esposizione ad atazanavir rispetto all’esposizione osservata atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno senza omeprazolo 20 mg una volta al giorno. La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha ridotto l’AUC, Cmax e Cmin medi di nelfinavir del 36-39% e l’AUC, Cmax e Cmin medi del metabolita farmacologicamente attivo M8 erano ridotti del 75-92%. A causa degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche simili di omeprazolo e esomeprazolo, la somministrazione concomitante di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4) e la somministrazione concomitante di esomeprazolo e nelfinavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Per saquinavir (in concomitanza con ritonavir), sono stati riferiti aumenti dei livelli sierici (80-100%) durante il trattamento concomitante con omeprazolo (40 mg una volta al giorno). Il trattamento con omeprazolo 20 mg una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione di darunavir (in concomitanza con ritonavir) e amprenavir (in concomitanza con ritonavir). Il trattamento con esomeprazolo 20 mg una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione di amprenavir (con o senza ritonavir in concomitanza). Il trattamento con omeprazolo 40 mg una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione di lopinavir (in concomitanza con ritonavir). Metotrexato Quando somministrato insieme con inibitori della pompa protonica, sono stati riportati casi di aumento dei livelli di metotrexato in qualche paziente. Nella somministrazione di metotressato ad alto dosaggio deve essere considerata la sospensione temporanea di esomeprazolo. Tacrolimu

È stato segnalato che la somministrazione concomitante di esomeprazolo fa aumentare i livelli sierici di tacrolimus. Un rafforzamento del controllo delle concentrazioni di tacrolimus così come della funzione renale (Clearance della creatinina) dovrebbe essere eseguita, e il dosaggio di tacrolimus regolato, se necessario. Medicinali con assorbimento pH-dipendente La soppressione acida gastrica durante il trattamento con esomeprazolo e altri PPI, potrebbe diminuire o aumentare l’assorbimento dei farmaci con un assorbimento gastrico pH dipendente. Come con altri medicinali che riducono l'acidità intragastrica, l’assorbimento di medicinali come ketoconazolo, itraconazolo e erlotinib può diminuire e l’assorbimento di digossina può aumentare durante il trattamento con esomeprazolo. Il trattamento concomitante con omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in soggetti sani ha aumentato la biodisponibilità della digossina del 10% (fino al 30% in due su dieci soggetti). Raramente è stata segnalata tossicità da digossina. Tuttavia, deve essere usata cautela quando esomeprazolo viene somministrato a dosi elevate nei pazienti anziani. Il monitoraggio terapeutico della digossina deve essere rafforzato. Farmaci metabolizzati da CYP2C19 L’esomeprazolo inibisce il CYP2C19, il principale enzima che metabolizza l’esomeprazolo. Pertanto, quando l’esomeprazolo vene associato a farmaci metabolizzati da CYP2C19, quali diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, ecc., le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci possono aumentare e può essere necessaria una riduzione della dose. Questo deve essere tenuto in considerazione, in particolare quando si prescrive esomeprazolo per la terapia a richiesta. Diazepam La somministrazione concomitante di 30 mg di esomeprazolo ha causato una riduzione del 45% nella clearance del diazepam, substrato di CYP2C19. Fenitoina La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo ha causato un aumento del 13% dei valori plasmatici della fenitoina in pazienti epilettici. Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina quando viene introdotto o sospeso il trattamento con esomeprazolo. Voriconazolo Omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha aumentato Cmax e AUCτ di voriconazolo (un substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%. Cilostazolo L’omeprazolo così come l’esomeprazolo agisce come inibitore del CYP2C19. L’omeprazolo, somministrato in dosi da 40 mg a soggetti sani in uno studio cross-over, ha aumentato Cmax e AUC di cilostazolo del 18% e 26%, rispettivamente e uno dei suoi metaboliti attivi del 29% e del 69% rispettivamente. Cisapride Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo ha dato luogo a un aumento del 32% nell’area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC) e un prolungamento del 31% dell’emivita di eliminazione (t½) ma nessun aumento significativo dei livelli plasmatici massimi di cisapride. Il lieve prolungamento dell’intervallo QTc osservato dopo la somministrazione di cisapride in monoterapia non è stato ulteriormente prolungato quando la cisapride è stata somministrata in associazione con esomeprazolo (vedere anche paragrafo 4.4). Warfarin La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo in pazienti trattati con warfarin in studi clinici ha mostrato che i tempi di coagulazione rientravano nell’intervallo accettato. Tuttavia, nella fase post-marketing, durante il trattamento concomitante sono stati riferiti pochi casi isolati di INR elevato di rilevanza clinica. Si raccomanda il monitoraggio quando si inizia o si termina il trattamento concomitante con esomeprazolo durante il trattamento con warfarin o con altri derivati cumarinici.

Clopidogrel I risultati di studi in soggetti sani hanno mostrato una interazione farmacocinetica (PK) / farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (300 mg di carico dose /75 mg dose di mantenimento giornaliera) ed esomeprazolo (40 mg p.o. al giorno) con conseguente riduzione dell'esposizione al metabolita attivo di clopidogrel in media del 40% e conseguente diminuzione dell’ inibizione massima (ADP indotta)di aggregazione piastrinica in media del 14%. Quando clopidogrel è stato somministrato insieme con una combinazione a dose fissa di esomeprazolo 20 mg + 81 mg di aspirina rispetto a clopidogrel da solo in uno studio su soggetti sani, c'è stata una diminuzione dell'esposizione di quasi il 40% del metabolita attivo del clopidogrel. Tuttavia, i livelli massimi di inibizione (ADP indotta) dell'aggregazione piastrinica in questi soggetti erano gli stessi del clopidogrel ed il clopidogrel + gruppi di prodotti combinati (esomeprazolo + aspirina). Dati contradditori sulle implicazioni cliniche di un'interazione PK / PD di esomeprazolo in termini di eventi cardiovascolari maggiori sono stati riportati da studi sia osservazionali che clinici. Per precauzione l'uso concomitante di clopidogrel deve essere scoraggiato Indagini sui medicinali senza alcuna interazione clinicamente rilevante Amoxicillina e chinidina Esomeprazolo non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di amoxicillina o chinidina. Naprossene o rofecoxib Gli studi di valutazione della somministrazione concomitante di esomeprazolo con naprossene o rofecoxib non hanno identificato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante durante gli studi a breve termine. Effetti di altri farmaci sulla farmacocinetica di esomeprazolo Medicinali che inibiscono CYP2C19 e/o CYP3A4 Esomeprazolo viene metabolizzato da CYP2C19 e CYP3A4. La somministrazione concomitante di esomeprazolo e un inibitore di CYP3A4, la claritromicina (500 mg due volte al giorno) ha dato luogo ad un raddoppiamento nell’esposizione (AUC) a esomeprazolo. La somministrazione concomitante di esomeprazolo e un inibitore associato di CYP2C19 e CYP3A4 può dar luogo ad un’esposizione a esomeprazolo più che raddoppiata. L’inibitore di CYP2C19 e CYP3A4 voriconazolo ha aumentato l’AUCτ di omeprazolo del 280%. Un aggiustamento di dose di esomeprazolo non è regolarmente richiesta in nessuna di queste situazioni. Tuttavia, deve essere considerato un aggiustamento di dose in pazienti con compromissione epatica grave e qualora sia indicato il trattamento a lungo termine Medicinali induttori di CYP2C19 e/o CYP3A4 I farmaci noti per indurre l’attività di CYP2C19 o di CYP3A4 o entrambi (come la rifampicina e l’Erba di S. Giovanni) possono portare ad una diminuzione dei livelli sierici di esomeprazolo, aumentando il metabolismo di esomeprazolo. Popolazione pediatrica Sono stati condotti studi di interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Per l’esomeprazolo, i dati clinici sulle gravidanze esposte sono insufficienti. Con la miscela racemica, omeprazolo, i dati provenienti da studi epidemiologici su un numero maggiore di gravidanze esposte non indicano effetti di malformazione o fetotossici. Studi sugli animali con esomeprazolo non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo lo sviluppo embrionale/fetale. Gli studi su animali con la miscela racemica non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo la gravidanza, il parto o lo sviluppo postnatale. Si deve esercitare cautela quando si prescrive questo medicinale alle donne in gravidanza.

Una moderata quantità di dati su donne in gravidanza (tra 300-1000 esiti di gravidanza) non ha indicato malformazioni o tossicità fetale/neonatale di esomeprazolo. Studi su animali non hanno indicato un effetto dannoso diretto o indiretto rispetto alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Non è noto se l’esomeprazolo venga escreto nel latte materno. Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti dell'esomeprazolo nei neonati/lattanti..Non sono stati condotti studi su donne in allattamento. Pertanto Esomeprazolo Mylan Generics Italia non deve essere usato durante l’allattamento. Fertilità Studi sugli animali con la miscela racemica di omeprazolo, somministrata per via orale non indica effetti sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Esomeprazolo ha un'influenza minore sulla capacità di guidare o utilizzare macchine. Sono state riportate reazioni avverse come capogiri (non comune) e visione offuscata (rara) (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti hanno questi sintomi non devono guidare o utilizzare macchinari

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza Mal di testa, dolori addominali, diarrea e nausea sono tra le reazioni avverse che sono state più comunemente riportati negli studi clinici (e anche da un uso post-marketing). Inoltre, il profilo di sicurezza è simile per diverse formulazioni, indicazioni di trattamento, gruppi di età e popolazioni di pazienti. Non sono stati identificate reazioni avverse correlate alla dose. Tabella delle reazioni avverse Nel programma di studi clinici per esomeprazolo e nell’esperienza post-marketing sono state identificate le seguenti reazioni avverse. Nessuna di queste è stata dimostrata come dose-correlata. Le reazioni sono classificate in base alla frequenza: molto comune > 1/10; comune da 1/100 a <1/10; non comune da 1/1,000 a <1/100; raro da 1/10,000 a <1/1,000; molto raro <1/10,000; non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico Raro Leucopenia, trombocitopenia Molto raro Agranulocitosi, pancitopenia Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni di ipersensibilità ad es. febbre, angioedema e reazione/shock anafilattico Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Edema periferico Raro Iponatriemia Non nota Ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.4); ipomagnesemia grave può essere correlata con ipocalcemia, ipomagnesemia che può anche essere associata a ipokaliemia Disturbi psichiatrici Non comune Insonnia Raro Agitazione, confusione, depressione Molto raro Aggressività, allucinazioni Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea Non comune Stordimento, parestesia, sonnolenz

Raro Disturbi del gusto Patologie dell’occhio Raro Visione offuscata Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Vertigini Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro Broncospasmo Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale, costipazione, diarrea, flatulenza, nausea/vomito, polipi della ghiandola fundica (benigni) Non comune Secchezza delle fauci Raro Stomatite, candidosi gastrointestinale Non nota Coliti microscopiche Patologie epatobiliari Non comune Aumento degli enzimi epatici Raro Epatite con o senza itterizia Molto raro Insufficienza epatica, encefalopatia in pazienti con malattia epatica pre-esistente. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Dermatite, prurito, rash, orticaria Raro Alopecia, fotosensibilità Molto raro Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Non nota Lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Fratture dell'anca, del polso e della colonna vertebrale (vedere paragrafo 4.4) Raro Artralgia, mialgia Molto raro Debolezza muscolare Patologie renali e urinarie Molto raro Nefrite interstiziale; in alcuni pazienti è stata riportata in concomitanza anche insufficienza renale. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto raro Ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Raro Malessere, aumento della sudorazione Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Fino ad oggi l’esperienza di sovradosaggio deliberato è molto limitata. I sintomi descritti relativamente a 280 mg sono stati sintomi gastrointestinali e debolezza. Dosi singole di 80 mg di esomeprazolo sono state prive di conseguenze. Non si conosce un antidoto specifico. Esomeprazolo si lega estensivamente alle proteine e pertanto non è dializzabile. Come in qualsiasi caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e devono essere utilizzate misure di supporto generali.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci per i disturbi correlati alla secrezione acida, inibitori della pompa protonica Codice ATC: A02B C05 Esomeprazolo è l’S-isomero di omeprazolo e riduce la secrezione di acidi gastrici attraverso un meccanismo di azione specifico mirato. È un inibitore specifico della pompa acida nella cellula parietale. L’R-isomero e l’S-isomero di omeprazolo hanno attività farmacodinamica simile. Meccanismo d’azione Esomeprazolo è una base debole e si concentra e viene convertito in forma attiva nell’ambiente altamente acido dei canalicoli secretori della cellula parietale, dove inibisce l’enzima H+ K+ -ATPasi – la pompa acida e inibisce la secrezione dell’acido sia al basale che stimolata. Effetti farmacodinamici Dopo dose orale di esomeprazolo 20 mg e 40 mg la comparsa dell’effetto entro un’ora. Dopo somministrazione ripetuta con esomeprazolo 20 mg una volta al giorno per 5 giorni, la produzione massima media di acido dopo stimolo con pentagastrina si è ridotta del 90% 6-7 ore dopo la dose del giorno 5. Dopo 5 giorni di somministrazione orale di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, il pH intragastrico superiore a 4 veniva mantenuto per un tempo medio rispettivamente di 13 e 17 ore nell’arco delle 24 ore in pazienti con GERD sintomatica. La percentuale di pazienti che mantenevano un pH superiore a 4 per almeno 8, 12 e 16 ore rispettivamente per esomeprazolo 20 mg era 76%, 54% e 24%. Le corrispondenti percentuali per esomeprazolo 40 mg erano 97%, 92% e 56%. Utilizzando AUC come parametro surrogato per la concentrazione plasmatica, è stata dimostrata una relazione tra l’inibizione della secrezione di acidi e l’esposizione. La remissione dell’esofagite da reflusso con esomeprazolo 40 mg avviene in circa il 78% dei pazienti, dopo 4 settimane e nel 93% dopo 8 settimane. Il trattamento di una settimana con esomeprazolo 20 mg due volte al giorno e antibiotici appropriati è riuscito a eradicare con successo l’H. pylori in circa il 90% dei pazienti. Dopo il trattamento di eradicazione per una settimana, per una remissione efficace dell’ulcera e per la risoluzione dei sintomi nelle ulcere duodenali senza complicazioni non è necessaria una monoterapia successiva con farmaci anti-secretori. In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo i pazienti con ulcera peptica emorragica confermata da endoscopia, caratterizzata secondo Forrest Ia, Ib, IIa o IIb (rispettivamente 9%, 43%, 38% e 10%) venivano randomizzati per il trattamento con esomeprazolo soluzione per infusione (n=375) o placebo (n=389). In seguito a emostasi endoscopica, i pazienti venivano trattati con 80 mg di esomeprazolo in infusione endovenosa per 30 minuti seguita da infusione continua di 8 mg/h oppure con placebo per 72 ore. Dopo il periodo iniziale di 72 ore, tutti i pazienti venivano trattati con 40 mg di esomeprazolo orale in open-label per 27 giorni per la soppressione degli acidi. La comparsa di nuova emorragia entro 3 giorni era del 5,9% nel gruppo trattato con esomeprazolo rispetto al 10,3% nel grupp

12 placebo. 30 giorni dopo il trattamento la comparsa di nuova emorragia nel gruppo trattato con esomeprazolo rispetto al gruppo trattato con placebo era 7,7% vs. 13,6%. Durante il trattamento con principi attivi anti-secretori, la gastrinemia aumenta in risposta alla riduzione della secrezione di acidi. Anche CgA aumenta per diminuzione dell'acidità gastrica. L'aumento del livello di CgA può interferire con le indagini per i tumori neuroendocrini. Dati di letteratura indicano che il trattamento con inibitori di pompa protonica deve essere interrotto almeno 5 giorni prima della misurazione CgA. Questo per consentire ai livelli di CgA, che potrebbero essere falsamente elevati a seguito del trattamento con IPP, di tornare entro il range di riferimento. Un aumento nel numero di cellule ECL, possibilmente collegato all’aumento dei livelli di gastrinemia, è stato osservato in alcuni pazienti durante il trattamento a lungo termine con esomeprazolo. I risultati sono considerati di nessuna rilevanza clinica. Durante il trattamento a lungo termine con farmaci anti-secretori, è stata riferita l’insorgenza di cisti glandulari gastriche con frequenza piuttosto aumentata. Questi cambiamenti sono una conseguenza fisiologica della marcata inibizione della secrezione di acidi, sono benigni e sembrano essere reversibili. La ridotta acidità gastrica dovuta a qualsiasi mezzo inclusi gli inibitori della pompa protonica, aumenta il numero di batteri gastrici normalmente presenti nel tratto gastro-intestinale. Il trattamento con inibitori della pompa protonica può portare ad un lieve aumento delle infezioni gastrointestinali, quali Salmonella e Campylobacter e, in pazienti ospedalizzati anche Clostridium difficile. Efficacia clinica In due studi con ranitidina come medicinale di confronto attivo, esomeprazolo ha mostrato un effetto migliore nella remissione di ulcere gastriche in pazienti trattati con FANS, inclusi i FANS selettivi per COX-2. In due studi con placebo come comparatore attivo, esomeprazolo ha mostrato un effetto migliore nella prevenzione di ulcere gastriche e duodenali in pazienti trattati con FANS (di età >60 e/o con precedenti ulcere), inclusi i FANS selettivi per COX-2. Popolazione pediatrica In uno studio in pazienti pediatrici con MRGE (da 1 a 17 anni di età) in trattamento con PPI a lungo termine, il 61% dei bambini ha sviluppato gradi minori di iperplasia delle cellule ECL senza alcun significato clinico noto e senza sviluppo di gastrite atrofica o tumori carcinoidi.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Esomeprazolo è acido-labile e viene somministrato per via orale in granuli a rivestimento enterico. La conversione in vivo nell’R-isomero è trascurabile. L’assorbimento di esomeprazolo è rapido, con livelli plasmatici massimi raggiunti entro 1-2 ore dopo la somministrazione della dose. La biodisponibilità assoluta è del 64% dopo una dose singola di 40 mg e aumenta fino a 89% dopo la somministrazione ripetuta una volta al giorno. Per esomeprazolo 20 mg i valori corrispondenti sono rispettivamente 50% e 68%. L’assunzione di cibo ritarda e riduce l’assorbimento di esomeprazolo sebbene ciò non abbia influenza significativa sull’effetto di esomeprazolo sull’acidità intragastrica. Distribuzione Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario in soggetti sani è di circa 0,22 l/kg di peso corporeo. Il 97% di esomeprazolo si lega alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione L’esomeprazolo viene completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo dell’esomeprazolo dipende da CYP2C19 polimorfico, responsabile della formazione degli idrossie dismetil-metaboliti di esomeprazolo. La restante parte dipende da un’altr

13 isoforma specifica, CYP3A4, responsabile della formazione di esomeprazolo sulfone, il principale metabolita plasmatico. Eliminazione I parametri riportati sotto riflettono principalmente la farmacodinamica in individui con un enzima CYP2C19 funzionale, metabolizzatori estensivi. La clearance plasmatica totale è di circa 17 l/h dopo dose singola e di circa 9 l/h dopo somministrazione ripetuta. L’emivita di eliminazione plasmatica è di circa 1,3 ore dopo dose ripetuta una volta al giorno. Nel corso della somministrazione una volta al giorno l’esomeprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra le dosi senza alcuna tendenza all’accumulo. I principali metaboliti di esomeprazolo non hanno effetti sulla secrezione di acidi gastrici. Quasi l’80% della dose orale di esomeprazolo viene escreto sotto forma di metaboliti nelle urine, il resto nelle feci. Meno dell’1% del composto di origine viene ritrovato nelle urine. Linearità/ non linearità La farmacocinetica di esomeprazolo è stata studiata in dosi fino a 40 mg due volte al giorno. L’area sotto la curva di concentrazione/tempo aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose-dipendente e dà luogo ad un aumento più che proporzionale alla dose nell’AUC dopo somministrazione ripetuta. Questa dipendenza da tempo e dose è dovuta a un aumento del metabolismo di primo passaggio e della clearance sistemica causata probabilmente da una inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte dell’esomeprazolo e/o del suo metabolita sulfone. Speciali popolazioni di pazienti Metabolizzatori lenti Circa 2,9 ± 1,5% della popolazione è carente di enzima CYP2C19 funzionale. Questi individui vengono definiti metabolizzatori lenti. In questi individui il metabolismo di esomeprazolo viene probabilmente catalizzato essenzialmente da CYP3A4. Dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno di 40 mg di esomeprazolo, l’area media sotto la curva della concentrazione/tempo era di circa il 100% più elevata nei metabolizzatori scarsi rispetto ai soggetti con enzima CYP2C19 funzionale (metabolizzatori estensivi). Le concentrazioni plasmatiche massime medie erano aumentate di circa il 60%. Questi risultati non hanno implicazioni per la posologia di esomeprazolo. Sesso In seguito a una dose singola di 40 mg di esomeprazolo l’area media sotto la curva concentrazione/tempo è di circa il 30% più elevata nelle donne rispetto agli uomini. Dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno non sono state osservate differenze legate al sesso di appartenenza. Questi risultati non hanno implicazioni per la posologia di esomeprazolo. Compromissione epatica Il metabolismo di esomeprazolo in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata può essere compromesso. La velocità metabolica viene ridotta in pazienti con disfunzione epatica grave causando un raddoppiamento dell’area sotto la curva concentrazione/tempo di esomeprazolo. Pertanto, nei pazienti con grave disfunzione epatica non si deve superare la dose massima di 20 mg. L’esomeprazolo o i suoi principali metaboliti non mostrano alcuna tendenza ad accumularsi con un’unica dose giornaliera. Compromissione renale Non sono stati eseguiti studi in pazienti con funzionalità renale ridotta. Poiché il rene è responsabile della secrezione dei metaboliti di esomeprazolo ma non dell’eliminazione del composto originario, non si prevede che il metabolismo di esomeprazolo sia modificato nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Anziani Il metabolismo di esomeprazolo non viene alterato in maniera significativa nei soggetti anziani (71-80 anni di età).

Popolazione pediatrica Adolescenti di 12-18 anni di età Dopo somministrazione di dosi ripetute di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, l’esposizione totale (AUC) e il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatici massima (tmax) nei pazienti di età tra i 12 e i 18 anni era simile a quella degli adulti per entrambe le dosi di esomeprazolo.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva e dello sviluppo. Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali con livelli di esposizione simili ai livelli di esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica, sono le seguenti: Gli studi di cancerogenesi nei ratti trattati con la miscela racemica hanno evidenziato iperplasia delle cellule ECL gastriche e carcinoidi. Questi effetti gastrici nel ratto sono il risultato di una ipergastrinemia intensa e marcata secondaria a una ridotta produzione di acidi gastrici e sono stati osservati nel ratto dopo il trattamento a lungo termine con inibitori della secrezione acida.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula: sfere di zucchero (contenenti saccarosio e amido di mais) Ipromellosa Emulsione di simeticone 30% (contenente simeticone, polisorbato 65, metilcellulosa, acido sorbico, acido benzoico (E210), polietilenglicole stearato, gliceridi, gomma xantana, acqua purificata e acido solforico) Polisorbato 80 Mannitolo Monogliceridi diacetilati Talco Copolimero acido metacrilico-etilacrilato (1:1), dispersione al 30% (che contiene copolimero dell’acido metacrilico e etilacrilato, sodio laurilsolfato e polisorbato 80) Trietilcitrato Stearoil-macrogolgliceridi Involucro della capsula: Ferro ossido giallo (E172) Titanio diossido (E171) Gelatina Inchiostro nero: Lacca Ferro ossido nero (E172) Ammoniaca Glicole propilenico Idrossido di potassio

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

Blister:

15 2 anni Flaconi: Prima dell’apertura del flacone: 2 anni Dopo l’apertura del flacone: 3 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25° C. Flacone: tenere il contenitore ben chiuso per proteggerlo dall’umidità Blister: conservare il medicinale nella confezione originale per proteggere dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconi HDPE contenenti un essiccante (gel di silice) chiusi con un tappo bianco PP. L’apertura del flacone è sigillata con un sigillo ad induzione di alluminio. Confezioni: 28, 30 o 90 capsule Oppure Flacone in HDPE con tappo a vite in plastica antimanomissione con essiccante integrato. Confezioni: 28 o 30 capsule Blister PA-Al-PVC/Al Confezioni 20 mg : 7, 14, 15, 28, 30, 50, 60 o 90 capsule Confezioni 40 mg:: 14, 15, 28, 30, 50, 60 o 90 capsule È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Somministrazione con tubo gastrico: 1. Aggiungere il contenuto della capsula a circa 25 ml o 50 ml di acqua. (Per alcuni tubi, la dispersione in 50 ml di acqua è necessaria per prevenire che i granuli ostruiscano il tubo) 2. Versare la sospensione in una siringa e aggiungere cica 5 ml di aria 3. Agitare immediatamente la siringa per circa 2 minuti per disperdere i granuli. 4. Tenere la siringa con la punta verso l’alto e verificare che la punta non sia ostruita. 5. Attaccare la siringa al tubo mantenendo la posizione di cui sopra. 6. Agitare la siringa e posizionarla con la punta verso il basso. Iniettare immediatamente 5-10 ml nel tubo. Invertire la siringa dopo l’iniezione e agitare (la siringa deve essere tenuta con la punta verso l’alto per evitare l’ostruzione della punta) 7. Rovesciare la siringa con la punta verso il basso e iniettare immediatamente altri 5-10 ml nel tubo. Ripetere questa procedura fino allo svuotamento della siringa. 8. Riempire la siringa con 25 ml di acqua e 5 ml di aria e ripetere la fase 6 se necessario per lavare via qualsiasi sedimento rimasto nella siringa. Per alcuni tubi, sono necessari 50 ml di acqua. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna precauzione particolare

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A. Via Vittor Pisani 20 – 20124 - Milan

Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

20 mg capsule rigide gastroresistenti 7 capsule in blister PA/AL/PVC/AL AIC n. 040124012 20 mg capsule rigide gastroresistenti 14 capsule in blister PA/AL/PVC/AL AIC n. 040124024 20 mg capsule rigide gastroresistenti 15 capsule in blister PA/AL/PVC/AL AIC n. 040124036 20 mg capsule rigide gastroresistenti 28 capsule in blister PA/AL/PVC/AL AIC n. 040124048 20 mg capsule rigide gastroresistenti 30 capsule in blister PA/AL/PVC/AL AIC n. 040124051 20 mg capsule rigide gastroresistenti 50 capsule in blister PA/AL/PVC/AL AIC n. 040124063 20 mg capsule rigide gastroresistenti 60 capsule in blister PA/AL/PVC/AL AIC n. 040124075 20 mg capsule rigide gastroresistenti 90 capsule in blister PA/AL/PVC/AL AIC n. 040124087 40 mg capsule rigide gastroresistenti 14 capsule in blister PA/AL/PVC/AL AIC n. 040124099 40 mg capsule rigide gastroresistenti 15 capsule in blister PA/AL/PVC/AL AIC n. 040124101 40 mg capsule rigide gastroresistenti 28 capsule in blister PA/AL/PVC/AL AIC n. 040124113 40 mg capsule rigide gastroresistenti 30 capsule in blister PA/AL/PVC/AL AIC n. 040124125 40 mg capsule rigide gastroresistenti 50 capsule in blister PA/AL/PVC/AL AIC n. 040124137 40 mg capsule rigide gastroresistenti 60 capsule in blister PA/AL/PVC/AL AIC n. 040124149 40 mg capsule rigide gastroresistenti 90 capsule in blister PA/AL/PVC/AL AIC n. 040124152 40 mg capsule rigide gastroresistenti 28 capsule in flacone HDPE AIC n. 040124164 40 mg capsule rigide gastroresistenti 30 capsule in flacone HDPE AIC n. 040124176 40 mg capsule rigide gastroresistenti 90 capsule in flacone HDPE AIC n. 040124188 20 mg capsule rigide gastroresistenti 28 capsule in flacone HDPE AIC n. 040124190 20 mg capsule rigide gastroresistenti 30 capsule in flacone HDPE AIC n. 040124202 20 mg capsule rigide gastroresistenti 90 capsule in flacone HDPE AIC n. 040124214

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Rinnovo giugno 2015

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Febbraio 2026