ESOMEPRAZOLO PHARMACARE

1. Denominazione del medicinale

Esomeprazolo Pharmacare 20 mg compresse gastroresistenti Esomeprazolo Pharmacare 40 mg compresse gastroresistenti

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa gastroresistente contiene 20 mg di esomeprazolo (equivalente a 21,75 mg di esomeprazolo magnesio diidrato). Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene non più di 5,65 mg di saccarosio. Una compressa gastroresistente contiene 40 mg di esomeprazolo (equivalente a 43,5 mg di esomeprazolo magnesio diidrato). Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene non più di 11,3 mg di saccarosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa gastroresistente 20 mg: compressa rosa chiaro, di forma ellittica, biconvessa, rivestita con film, 6,55 x 13,6 mm. 40 mg: compressa rosa, di forma ellittica, biconvessa, rivestita con film, 8,2 x 17 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Esomeprazolo Pharmacare compresse sono indicate negli adulti per: Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) - trattamento dell’esofagite da reflusso erosiva - gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite in remissione per la prevenzione delle recidive - trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE). In associazione a regimi terapeutici antibatterici appropriati per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori e - guarigione dell’ ulcera duodenale associata a Helicobacter pylori - prevenzione delle recidive di ulcere peptiche in pazienti con ulcere associate a Helicobacter pylori. Pazienti che richiedono terapia continuativa a base di FANS - Guarigione delle ulcere gastriche associate alla terapia a base di FANS. - Prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia a base di FANS, nei pazienti a rischio. Trattamento prolungato dopo prevenzione indotta per via endovenosa delle recidive emorragiche dell

ulcere peptiche. Trattamento della sindrome di Zollinger Ellison Esomeprazolo Pharmacare compresse è indicato negli adolescenti al di sopra dei 12 anni di età per: - Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) - trattamento dell’esofagite da reflusso erosiva - gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite in remissione per la prevenzione delle recidive - trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE). In associazione con antibiotici nel trattamento dell’ulcera duodenale causata da Helicobacter pylori.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) - trattamento dell’esofagite da reflusso erosiva 40 mg di esomeprazolo una volta al giorno per 4 settimane. Si raccomanda un trattamento supplementare di 4 settimane per i pazienti nei quali l’esofagite non si è risolta o che presentano sintomi persistenti. - gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite in remissione per la prevenzione delle recidive 20 mg di esomeprazolo una volta al giorno. - trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) 20 mg una volta al giorno in pazienti senza esofagite. Se il controllo dei sintomi non è stato raggiunto dopo 4 settimane, il paziente deve essere sottoposto ad ulteriori indagini. Una volta che i sintomi si sono risolti, il successivo controllo dei sintomi può essere ottenuto con 20 mg una volta al giorno. Quando necessario, è possibile utilizzare un regime al bisogno con l’assunzione di 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti trattati con FANS a rischio di sviluppo di ulcere gastriche e duodenali, il successivo controllo dei sintomi con un regime al bisogno non è raccomandato. In associazione a regimi terapeutici antibatterici appropriati per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori e - la guarigione dell’ ulcera duodenale associata a Helicobacter pylori e - la prevenzione delle recidive di ulcere peptiche in pazienti con ulcere associate a Helicobacter pylori. Esomeprazolo Pharmacare 20 mg con 1 g di amoxicillina e 500 mg di claritromicina, tutti 2 volte al giorno per 7 giorni. Pazienti che richiedono una terapia continuativa a base di FANS - Guarigione delle ulcere gastriche associate alla terapia a base di FANS: la dose abituale è 20 mg di esomeprazolo una volta al giorno. La durata del trattamento è di 48 settimane. - Prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia a base di FANS in pazienti a rischio: 20 mg di esomeprazolo una volta al giorno. Trattamento prolungato dopo prevenzione indotta per via endovenosa delle recidive emorragiche delle ulcere peptiche 40 mg una volta al giorno per 4 settimane dopo prevenzione indotta per via endovenosa delle recidive emorragiche delle ulcere peptiche.

Trattamento della sindrome di Zollinger Ellison La dose iniziale raccomandata è Esomeprazolo Pharmacare 40 mg due volte al giorno. In seguito la dose deve essere determinata su base individuale e il trattamento deve essere continuato sino a quando clinicamente indicato. Sulla base dei dati clinici disponibili, la maggioranza dei pazienti può essere controllata con dosi comprese tra 80 e 160 mg di esomeprazolo al giorno. In caso di dosi superiori a 80 mg, la dose deve essere suddivisa e somministrata due volte al giorno. Popolazioni speciali Compromissione renale Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità renale compromessa. A causa dell’esperienza limitata in pazienti con grave insufficienza renale, questi pazienti devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Per i pazienti con grave compromissione epatica, una dose massima di Esomeprazolo Pharmacare 20 mg non deve essere superata (vedere paragrafo 5.2). Anziani Non è necessario un aggiustamento della dose negli anziani. Popolazione pediatrica Adolescenti al di sopra dei 12 anni di età Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) - trattamento dell’esofagite da reflusso erosiva 40 mg una volta al giorno per 4 settimane. Si raccomanda un trattamento supplementare di 4 settimane per i pazienti nei quali l’esofagite non si è risolta o che presentano sintomi persistenti. - gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite in remissione per la prevenzione delle recidive 20 mg una volta al giorno. - trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) 20 mg una volta al giorno in pazienti senza esofagite. Se il controllo dei sintomi non è stato raggiunto dopo 4 settimane, il paziente deve essere sottoposto ad ulteriori indagini. Una volta che i sintomi si sono risolti, il successivo controllo sintomatico può essere ottenuto con 20 mg una volta al giorno. Trattamento dell’ulcera duodenale causata da Helicobacter pylori Nella scelta della terapia di associazione idonea, devono essere prese in considerazione le linee guida nazionali, regionali e locali in merito a resistenza batterica, durata del trattamento (normalmente 7 giorni, ma in alcuni casi fino a 14 giorni) e utilizzo appropriato degli agenti antibatterici. Il trattamento deve essere supervisionato da uno specialista. La posologia raccomandata è la seguente: Peso Posologia 30-40 kg In associazione con due antibiotici: Esomeprazolo Pharmacare 20 mg, amoxicillina 750 mg, claritromicina 7,5 mg/kg peso corporeo, somministrati tutti insieme due volte al giorno per una settimana. > 40 kg In associazione con due antibiotici: Esomeprazolo Pharmacare 20 mg, amoxicillin

1 g e claritromicina 500 mg somministrati tutti insieme due volte al giorno per una settimana. Modo di somministrazione Le compresse devono essere deglutite intere con del liquido. Le compresse non devono essere masticate o frantumate. Per i pazienti che hanno difficoltà nella deglutizione, le compresse possono essere disperse in mezzo bicchiere d’acqua non gassata. Non deve essere utilizzato alcun altro liquido in quanto il rivestimento enterico potrebbe dissolversi. Mescolare fino a che la compressa non si è disintegrata e bere l’acqua con i granuli immediatamente o entro 30 minuti. Sciacquare il bicchiere riempiendolo a metà d’acqua e bere. I granuli non devono essere masticati o frantumati. Per i pazienti che non sono in grado di deglutire, le compresse possono essere disperse in acqua non gassata e somministrate tramite sonda gastrica. È importante scegliere una siringa idonea e controllare attentamente la sonda. Per le istruzioni relative alla preparazione e alla somministrazione vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ai benzimidazoli sostituiti o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Esomeprazolo non deve essere usato in concomitanza con nelfinavir (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In presenza di qualsiasi sintomo d’allarme (ad es. significativa perdita di peso involontaria, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o melena) e quando si sospetta o è presente ulcera gastrica, deve essere esclusa la malignità, in quanto il trattamento con Esomeprazolo Pharmacare può alleviare i sintomi e ritardare la diagnosi. Trattamento a lungo termine I pazienti in trattamento a lungo termine (in particolare se la durata del trattamento è superiore a un anno) devono essere tenuti sotto regolare monitoraggio. Trattamento al bisogno I pazienti in trattamento al bisogno devono essere istruiti a contattare il proprio medico se i sintomi assumono un carattere diverso. Quando si prescrive esomeprazolo per una terapia al bisogno, devono essere prese in considerazione le implicazioni per le interazioni con altri medicinali, dovute a concentrazioni plasmatiche fluttuanti dell’esomeprazolo (vedere paragrafo 4.5). Eradicazione di Helicobacter pylori Quando si prescrive esomeprazolo per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori occorre tenere conto di possibili interazioni dei principi attivi per tutti i componenti della triplice terapia. Claritromicina è un potente inibitore del CYP3A4 e pertanto è necessario prendere in considerazione le controindicazioni e le interazioni della claritromicina quando si usa la triplice terapia in pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali metabolizzati tramite il CYP3A4, quali cisapride. Infezioni gastrointestinali Il trattamento con gli inibitori di pompa protonica può portare a un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinali quali Salmonella e Campylobacter (vedere paragrafo 5.1).

Assorbimento della vitamina B12 Esomeprazolo, come tutti i medicinali che riducono l’acidità gastrica, può ridurre l’assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipoo acloridria. Questo deve essere tenuto in considerazione in pazienti con ridotte riserve corporee o fattori di rischio per ridotto assorbimento della vitamina B12 nella terapia a lungo termine. Ipomagnesemia Nei pazienti trattati con inibitori di pompa protonica (IPP), come esomeprazolo, per almeno 3 mesi, e nella maggior parte dei casi per un anno, è stata riportata ipomagnesiemia grave. Possono verificarsi gravi sintomi dell’ ipomagnesemia, come affaticamento, tetania, delirio, convulsioni, capogiri e aritmia ventricolare, che possono insorgere insidiosamente ed essere trascurati. Nella maggior parte dei pazienti colpiti, l’ipomagnesiemia migliora a seguito di integrazione con magnesio e sospensione dell’inibitori di pompa protonica. Per i pazienti per i quali è prevista una terapia prolungata o che assumono gli inibitori di pompa protonica (IPP) con digossina o con medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici), gli operatori sanitari devono prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con gli inibitori di pompa protonica e periodicamente durante il trattamento. Rischio di frattura Gli inibitori di pompa protonica, soprattutto se usati a dosi elevate e per periodi prolungati (>1 anno), possono aumentare in misura modesta il rischio di frattura dell’anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio noti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori di pompa protonica possono aumentare il rischio complessivo di frattura del 10-40%. Parte di tale aumento può essere dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure secondo le attuali linee guida cliniche e devono assumere un adeguato apporto di vitamina D e calcio. Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS) Gli inibitori di pompa protonica sono associati a casi estremamente infrequenti di LECS. In presenza di lesioni, soprattutto sulle parti cutanee esposte ai raggi solari, e se accompagnate da artralgia, il paziente deve rivolgersi tempestivamente ad un medico e l’operatore sanitario dovrà considerare l’ipotesi di interrompere Esomeprazolo Pharmacare. La comparsa di LECS in seguito a un trattamento con un inibitore di pompa protonica può accrescere il rischio di insorgenza di LECS con altri inibitori di pompa protonica. Reazioni avverse cutanee gravi (SCARs) Reazioni avverse cutanee gravi (SCARs) come eritema multiforme (EM), Sindrome di StevensJohnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono mettere in pericolo la vita, sono state riportate molto raramente in associazione al trattamento con esomeprazolo. I pazienti devono essere informati dei segni e sintomi delle reazioni cutanee gravi EM/SJS/TEN/DRESS e devono consultare immediatamente il medico quando osservano segni o sintomi indicativi. L'esomeprazolo deve essere interrotto immediatamente in caso di segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e, al bisogno, devono essere fornite ulteriori cure mediche/un attento monitoraggio. La ri-somministrazione del farmaco non deve essere effettuata in pazienti con EM/SJS/TEN/DRESS. Saccarosio Questo medicinale contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Interferenza con esami di laboratorio Livelli più elevati di Cromogranina A (CgA) possono interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Per evitare tale interferenza, il trattamento con esomeprazolo deve essere sospeso per almeno 5 giorni prima delle misurazioni della CgA (vedere paragrafo 5.1). Se i livelli di CgA e di gastrina non sono tornati entro il range di riferimento dopo la misurazione iniziale, le misurazioni devono essere ripetute 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con inibitore di pompa protonica.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti di esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri medicinali Inibitori della proteasi È stato riportato che l’omeprazolo interagisce con alcuni inibitori della proteasi. L’importanza clinica e i meccanismi dietro queste sottendono queste interazioni riferite non sono sempre noti. L’aumento del pH gastrico durante il trattamento con omeprazolo può modificare l’assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri possibili meccanismi di interazione avvengono tramite inibizione del CYP 2C19. Per atazanavir e nelfinavir, sono stati riferiti livelli sierici ridotti quando somministrati con omeprazolo quindi la somministrazione concomitante non è raccomandata. La cosomministrazione di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha determinato una sostanziale riduzione dell’esposizione di atazanavir (riduzione di circa il 75% di AUC, Cmax e Cmin). L’aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l’impatto dell’omeprazolo sull’esposizione di atazanavir. La co-somministrazione di omeprazolo (20 mg una volta al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha determinato una riduzione di circa il 30% dell’esposizione all’atazanavir rispetto all’esposizione osservata con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno senza omeprazolo 20 mg una volta al giorno. La co-somministrazione di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha ridotto AUC, Cmax e Cmin medi del nelfinavir del 36-39% e AUC, Cmax e Cmin medi del metabolita farmacologicamente attivo M8 del 75-92%. Per il saquinavir (in concomitanza con il ritonavir), sono stati riportati aumenti dei livelli sierici (80-100%) durante il trattamento concomitante con omeprazolo (40 mg una volta al giorno). Il trattamento con 20 mg di omeprazolo una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione al darunavir (in concomitanza con ritonavir) e all’amprenavir (in concomitanza con ritonavir). Il trattamento con 20 mg di esomeprazolo una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione di amprenavir (con o senza ritonavir in concomitanza). Il trattamento con 40 mg di omeprazolo una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione di lopinavir (in concomitanza con ritonavir). A causa degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche simili dell’omeprazolo e dell’esomeprazolo, la co-somministrazione di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4) e la co-somministrazione di esomeprazolo e nelfinavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Metotressato In alcuni pazienti è stato osservato un aumento dei livelli di metotressato, quando somministrato insieme a inibitori di pompa protonica. Può essere necessario prendere in considerazione la sospensione temporanea di esomeprazolo se si somministra metotressato ad alti dosaggi. Tacrolimus È stato segnalato che la somministrazione concomitante di esomeprazolo aumenta i livelli sierici di tacrolimus. Medicinali con assorbimento dipendente dal pH L’assorbimento di medicinali con assorbimento dipendente dal pH gastrico può essere ridotto o aumentato a causa della soppressione dell’acidità gastrica che si verifica durante il trattamento con esomeprazolo e altri IPP. Come osservato con altri medicinali che riducono l’acidit

intragastrica, l’assorbimento di medicinali come ketoconazolo, itraconazolo ed erlotinib può diminuire, mentre l’assorbimento di digossina può aumentare durante il trattamento con esomeprazolo. Il trattamento concomitante con omeprazolo (20 mg/die) e digossina in soggetti sani a aumentato la biodisponibilità di digossina del 10% (fino al 30% in due su dieci soggetti). La tossicità da digossina è stata raramente riportata. Tuttavia, si raccomanda cautela in caso di somministrazione di dosi elevate di esomeprazolo nei pazienti anziani. Si raccomanda inoltre di attenersi ad un attento monitoraggio terapeutico della digossina. Medicinali metabolizzati dal CYP2C19 Esomeprazolo inibisce il CYP2C19, il principale enzima metabolizzante dell’esomeprazolo. Pertanto, quando esomeprazolo viene associato a principi attivi metabolizzati dal CYP2C19, quali diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, ecc., le concentrazioni plasmatiche di questi principi attivi possono aumentare e può essere necessaria una riduzione della dose. Questo deve essere tenuto in considerazione, in particolare quando si prescrive esomeprazolo per la terapia al bisogno. Diazepam La somministrazione concomitante di 30 mg di esomeprazolo ha determinato una riduzione del 45% della clearance di diazepam substrato del CYP2C19. Fenitoina La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo ha determinato un aumento del 13% dei valori plasmatici minimi di fenitoina in pazienti epilettici. Si raccomanda un monitoraggio della concentrazione plasmatica di fenitoina all’inizio o alla sospensione del trattamento con esomeprazolo. Voriconazolo Omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha aumentato la Cmax e l’AUCτ del voriconazolo (un substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%. Cilostazolo Omeprazolo così come esomeprazolo agiscono come inibitori di CYP2C19. Omeprazolo, somministrato alla dose di 40 mg in soggetti sani in uno studio cross-over, ha aumentato Cmax e AUC di cilostazolo rispettivamente del 18% e 26%, e di uno dei suoi metaboliti attivi rispettivamente del 29% e 69%. Cisapride Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo ha determinato un aumento dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) del 32% e un prolungamento dell’emivita di eliminazione (t½) del 31% ma nessun aumento significativo del picco plasmatico di cisapride. Il lieve prolungamento dell’intervallo QTc osservato dopo la somministrazione di cisapride in monoterapia non è stato ulteriormente prolungato quando cisapride è stato somministrate in associazione con esomeprazolo (vedere anche paragrafo 4.4). Warfarin Studi clinici hanno mostrato che, a seguito della somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo in pazienti trattati con warfarin, i tempi di coagulazione rientravano nell’intervallo accettato. Tuttavia, dopo la commercializzazione, durante il trattamento concomitante sono stati riportati alcuni casi isolati di un aumento clinicamente rilevante dell’INR. Si raccomanda il monitoraggio all’inizio e alla fine del trattamento concomitante con esomeprazolo durante il trattamento con warfarin o con altri derivati cumarinici. Clopidogrel I risultati di studi condotti su soggetti sani hanno mostrato un’interazione farmacocinetica(PK)/farmacodinamica(PD) tra clopidogrel (dose di carico di 300 mg/dose di mantenimento di 75 mg/die) e esomeprazolo (40 mg per os al giorno) che ha comportato una diminuzione media del 40% dell’esposizione al metabolita attivo di clopidogrel e una diminuzion

media del 14% dell’inibizione massima (ADP-indotta) dell’aggregazione piastrinica. Uno studio su soggetti sani, ha mostrato che l’esposizione al metabolita attivo del clopidogrel è diminuita di almeno il 40% quando clopidrogrel viene somministrato insieme ad una dose fissa della combinazione esomeprazolo 20 mg + acido acetilsalicilico 81 mg, rispetto a quando somministrato da solo. Tuttavia in questi soggetti i livelli massimi di inibizione (ADP-indotta) dell’aggregazione piastrinica è stata la stessa per i gruppi trattati con clopidogrel e clopidogrel + combinazione (esomeprazolo + acido acetilsalicilico). Invece, sono stati riportati dati divergenti provenienti da studi osservazionali e clinici sulle implicazioni cliniche di una interazione farmacocinetica/farmacodinamica di esomeprazolo in termini di eventi cardiovascolari maggiori. In via precauzionale, l’uso concomitante di clopidogrel deve essere scoraggiato. Medicinali con interazioni cliniche non rilevanti Amoxicillina e chinidina Esomeprazolo non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di amoxicillina o chinidina. Naprossene o rofecoxib Gli studi di valutazione della somministrazione concomitante di esomeprazolo con naprossene o rofecoxib non hanno identificato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante durante gli studi a breve termine. Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di esomeprazolo Medicinali inibitori del CYP2C19 e/o del CYP3A4 L’esomeprazolo è metabolizzato dal CYP2C19 e dal CYP3A4. La somministrazione concomitante di esomeprazolo e un inibitore del CYP3A4, la claritromicina (500 mg due volte al giorno) ha dato determinato un’esposizione (AUC) raddoppiata all’esomeprazolo. La somministrazione concomitante di esomeprazolo e un inibitore combinato di CYP2C19 e CYP3A4 può determinare un’esposizione più che raddoppiata all’esomeprazolo. Il voriconazolo, inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4 ha aumentato l’AUCτ dell’omeprazolo del 280%. In nessuna di queste situazioni è regolarmente richiesto un aggiustamento della dose di esomeprazolo. Tuttavia, l’aggiustamento della dose deve essere preso in considerazione nei pazienti con grave compromissione epatica e qualora sia indicato il trattamento a lungo termine. Medicinali noti come induttori del CYP2C19 e/o CYP3A4 I medicinali noti come induttori del CYP2C19 o del CYP3A4 o entrambi (come rifampicina ed erba di San Giovanni) possono determinare una diminuzione dei livelli sierici di esomeprazolo, aumentando il metabolismo. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati clinici per esomeprazolo sulle gravidanze esposte sono insufficienti. Con omeprazolo, miscela racemica, i dati provenienti da studi epidemiologici condotti su un numero maggiore di gravidanze esposte non indicano alcuna malformazione o effetti fetotossici. Studi condotti sugli animali con esomeprazolo non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrionale/fetale. Gli studi condotti su animali con la miscela racemica non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, parto o sviluppo post-natale. Occorre cautela nel prescrivere questo medicinale alle donne in gravidanza. Una modesta quantità di dati su donne in gravidanza (tra 300-1.000 esiti di gravidanza) indica assenz

di malformazioni o tossicità feto/neonatale legati ad esomeprazolo. Studi condotti su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti in relazione alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Non è noto se esomeprazolo sia escreto nel latte materno. Non vi sono sufficienti informazioni sugli effetti di esomeprazolo nei neonati/infanti. Esomeprazolo non deve essere usato durante l’allattamento. Fertilità Studi condotti su animali con una miscela racemica di omeprazolo, somministrata per via orale non evidenziano effetti sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Esomeprazolo altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Sono state segnalate reazioni avverse come capogiri (non comune) e disturbi visivi (raro) (vedere paragrafo 4.8). In presenza di questi sintomi, i pazienti non devono guidare o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Tra le reazioni avverse più comunemente riportate negli studi clinici e anche dall’uso dopo la commercializzazione) si annoverano: cefalea, dolori addominali, diarrea e nausea. Non sono state identificate reazioni avverse correlate alla dose. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse di seguito elencate sono state identificate o sospettate durante gli studi clinici condotti con esomeprazolo e dopo la commercializzazione. Nessuna di queste è risultata correlata alla dose. Le reazioni sono classificate in base alla frequenza (molto comune ≥1/10; comune ≥1/100, <1/10; non comune ≥1/1000, <1/100; raro ≥1/10.000, <1/1.000; molto raro <1/10.000; non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)). Classificazione per sistemi e organi Frequenza Effetto indesiderato Patologie del sistema emolinfopoietico Raro Leucopenia, trombocitopenia Molto raro Agranulocitosi, pancitopenia Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni di ipersensibilità, ad es. febbre, angioedema e reazione anafilattiche/shock Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Edema periferico Raro Iponatriemia Frequenza non nota Ipomagnesemia (vedere paragrafo 4.4.); l’ipomagnesemia grave può essere correlata a ipocalcemia. L’ipomagnesemia può inoltre essere correlata a ipopotassiemia. Disturbi psichiatrici Non comune Insonnia Raro Agitazione, confusione, depressione Molto raro Aggressività, allucinazioni Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea Non comune Capogiri, parestesia, sonnolenz

Raro Disturbo del gusto Patologie dell’occhio Raro Visione offuscata Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Vertigini Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro Broncospasmo Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale, stipsi, diarrea, flatulenza, nausea/vomito, polipi della ghiandola fundica (benigni) Non comune Bocca secca Raro Stomatite, candidosi gastrointestinale Frequenza non nota Colite microscopica Patologie epatobiliari Non comune Enzimi epatici aumentati Raro Epatite con o senza itterizia Molto raro Insufficienza epatica, encefalopatia in pazienti con epatopatia pregressa Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Dermatite, prurito, eruzione cutanea, orticaria Raro Alopecia, fotosensibilità Molto raro Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN), reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Frequenza non nota Lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere il paragrafo 4.4). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Frattura dell’anca, del polso o della colonna vertebrale (vedere paragrafo 4.4.) Raro Artralgia, mialgia Molto raro Debolezza muscolare Patologie renali e urinarie Molto raro Nefrite interstiziale; in alcuni pazienti è stata segnalata insufficienza renale concomitante Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto raro Ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Raro Malessere, sudorazione aumentata Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

L’esperienza sul sovradosaggio intenzionale è attualmente molto limitata. I sintomi descritti relativamente all’assunzione di 280 mg sono stati sintomi gastrointestinali e debolezza. Dosi singole di 80 mg di esomeprazolo sono state prive di conseguenze. Non si conosce un antidoto specifico.

Esomeprazolo si lega estensivamente alle proteine plasmatiche e pertanto non è velocemente dializzabile. Come in qualsiasi caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e devono essere utilizzate misure di supporto generali.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: medicinali per i disturbi correlati alla secrezione acida, inibitori di pompa protonica, codice ATC: A02B C05 Esomeprazolo è l’S-isomero dell’omeprazolo e riduce la secrezione di acidi gastrici attraverso un meccanismo di azione specifico e mirato. È un inibitore specifico della pompa acida nella cellula parietale. Entrambi gli isomeri di omeprazolo, R e S, hanno un’attività farmacodinamica simile. Meccanismo di azione Esomeprazolo è una base debole ed è concentrato e convertito nella forma attiva nell’ambiente altamente acido dei canalicoli secretori della cellula parietale, dove inibisce l’enzima H+ K+ - ATPasi – la pompa acida e inibisce la secrezione acida sia al basale che stimolata. Effetti farmacodinamici Dopo la somministrazione orale di esomeprazolo 20 mg e 40 mg la comparsa dell’effetto sulla secrezione acida si verifica entro un’ora. Dopo somministrazione ripetuta di esomeprazolo 20 mg una volta al giorno per cinque giorni, la produzione massima media di acido dopo stimolazione con pentagastrina si è ridotta del 90%, quando misurata 6-7 ore dopo la dose del quinto giorno. Dopo cinque giorni di somministrazione orale di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, il pH intragastrico era mantenuto a valori superiori a 4 rispettivamente per un tempo medio di 13 e 17 ore nell’arco delle 24 ore in pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica. La percentuale dei pazienti che mantenevano un pH intragastrico superiore a 4 per almeno 8, 12 e 16 ore è stata rispettivamente di 76%, 54% e 24% con 20 mg di esomeprazolo. Le corrispondenti percentuali per 40 mg di esomeprazolo erano 97%, 92% e 56%. È stata dimostrata una relazione tra l’inibizione della secrezione acida e l’esposizione utilizzando l’AUC come parametro surrogato per la concentrazione plasmatica La remissione dell’esofagite da reflusso con 40 mg di esomeprazolo si verifica in circa il 78% dei pazienti, dopo 4 settimane e nel 93% dopo otto settimane. Il trattamento di una settimana con 20 mg di esomeprazolo due volte al giorno e antibiotici appropriati è riuscito a eradicare con successo l’H. pylori in circa il 90% dei pazienti. Dopo il trattamento di eradicazione per una settimana, non è necessaria alcuna monoterapia successiva con medicinali anti-secretori per la guarigione efficace dell’ulcera e per la risoluzione dei sintomi in caso di ulcere duodenali non complicate. In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo i pazienti con ulcera peptica sanguinamente confermata da endoscopia, caratterizzata secondo Forrest Ia, Ib, IIa o IIb (rispettivamente 9%, 43%, 38% e 10%) sono stati randomizzati per il trattamento con esomeprazolo sottoforma di soluzione per infusione (n=375) o con il placebo (n=389). In seguito a emostasi endoscopica, i pazienti sono stati trattati con 80 mg di esomeprazolo in infusione endovenosa per 30 minuti seguita da infusione continua di 8 mg/h oppure con placebo per 72 ore. Dopo il periodo iniziale di 72 ore, tutti i pazienti hanno ricevuto in aperto 40 mg di esomeprazolo per via orale per 27 giorni per la soppressione degli acidi. La comparsa di recidive emorragiche entro 3 giorni è stata del 5,9% nel gruppo trattato con esomeprazolo rispetto al 10,3% nel gruppo placebo. 30 giorni dopo il trattamento la comparsa di recidive emorragiche nel gruppo trattato con esomeprazolo rispetto a

gruppo trattato con placebo è stata del 7,7% vs. 13,6%. Durante il trattamento con medicinali anti-secretori, la gastrina sierica aumenta in risposta alla diminuzione della secrezione acida. Anche la CgA aumenta a causa della ridotta acidità gastrica. L’aumentato livello di CgA può interferire con gli esami diagnostici per i tumori neuroendocrini. Le prove disponibili pubblicate suggeriscono che gli inibitori di pompa protonica devono essere sospesi tra i 5 giorni e le 2 settimane prima delle misurazioni della CgA. Questo per consentire ai livelli di CgA, che potrebbero essere falsamente elevati a seguito del trattamento con IPP, di tornare entro il range di riferimento. Un aumento nel numero di cellule ECL, possibilmente collegato all’aumento dei livelli sierici di gastrina, è stato osservato sia nei bambini che negli adulti durante il trattamento a lungo termine con esomeprazolo. I risultati sono considerati privi di rilevanza clinica. Durante il trattamento a lungo termine con medicinali anti-secretori è stata osservata una frequenza aumentata della comparsa di cisti ghiandolari gastriche. Queste alterazioni sono una conseguenza fisiologica della marcata inibizione della secrezione acida, sono benigne e sembrano essere reversibili. La diminuita acidità gastrica dovuta a qualsiasi mezzo inclusi gli inibitori di pompa protonica aumenta la carica batterica gastrica normalmente presente nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con inibitori di pompa protonica può causare un leggero aumento del rischio di infezioni gastrointestinali, quali Salmonella e Campylobacter e, nei pazienti ospedalizzati, possibilmente anche Clostridium difficile. Efficacia clinica In due studi condotti con ranitidina come principio attivo di confronto, esomeprazolo ha mostrato un effetto migliore nella remissione di ulcere gastriche in pazienti trattati con FANS, inclusi i FANS selettivi della COX-2. In due studi condotti con un placebo come confronto, esomeprazolo ha mostrato un effetto migliore nella prevenzione di ulcere gastriche e duodenali in pazienti trattati con FANS (di età >60 e/o con precedenti ulcere), inclusi i FANS selettivi della COX-2. Popolazione pediatrica In uno studio condotto in pazienti pediatrici affetti da malattia da reflusso gastroesofageo (da <1 a 17 anni di età) che ricevono un trattamento a lungo temine con inibitori di pompa protonica, il 61% dei bambini ha sviluppato gradi minori di iperplasia delle cellule ECL senza rilevanza clinica nota, e senza sviluppo di gastrite atrofica o tumori carcinoidi.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Esomeprazolo è acido-labile e viene somministrato per via orale in granuli gastro-resistenti. In vivo, la conversione nell’R-isomero è trascurabile. L’assorbimento di esomeprazolo è rapido, con un raggiungimento del picco plasmatico entro 1-2 ore dopo la somministrazione della dose. La biodisponibilità assoluta è del 64% dopo una dose singola di 40 mg e aumenta fino all’89% dopo la somministrazione ripetuta una volta al giorno. Per 20 mg di esomeprazolo i valori corrispondenti sono rispettivamente del 50% e del 68%. L’assunzione di cibo ritarda e diminuisce l’assorbimento di esomeprazolo sebbene ciò non influisca significativamente sull’effetto di esomeprazolo sull’acidità intragastrica. Distribuzione Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario nei soggetti sani è di circa 0,22 l/kg di peso corporeo. Esomeprazolo si lega alle proteine plasmatiche al 97%. Biotrasformazion

Esomeprazolo è completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo di esomeprazolo dipende dal CYP2C19 polimorficamente espresso, responsabile della formazione degli idrossie desmetil-metaboliti di esomeprazolo. La restante parte dipende da un’altra isoforma specifica, il CYP3A4, responsabile della formazione di esomeprazolo sulfone, il principale metabolita nel plasma. Eliminazione I parametri sotto riportati riflettono principalmente la farmacocinetica negli individui con un enzima CYP2C19 funzionale, metabolizzatori rapidi. La clearance plasmatica totale è circa 17 l/h dopo una singola dose e circa 9 l/h dopo somministrazione ripetuta. L’emivita di eliminazione plasmatica è circa 1,3 ore dopo monosomministrazioni giornaliere ripetute. Esomeprazolo è completamente eliminato dal plasma tra una dose e l’altra senza alcuna tendenza all’accumulo quando somministrato una volta al giorno. I principali metaboliti di esomeprazolo non hanno effetti sulla secrezione acida gastrica. Quasi l’80% di una dose orale di esomeprazolo viene escreto sotto forma di metaboliti nelle urine, il rimanente si ritrova nelle feci. Meno dell’1% del composto di origine si ritrova nelle urine. Linearità/non-linearità La farmacocinetica di esomeprazolo è stata studiata a dosi fino a 40 mg due volte al giorno. L’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose-dipendente e determina a un aumento dell’AUC più che proporzionale alla dose dopo somministrazione ripetuta. Questa dipendenza da tempo e dose è dovuta al risotto metabolismo di primo passaggio e alla ridotta clearance sistemica causati probabilmente da una inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte di esomeprazolo e/o del suo metabolita sulfone. Popolazioni speciali di pazienti Metabolizzatori lenti Circa il 2,9 ± 1,5% della popolazione è carente dell’enzima CYP2C19 funzionale. Questi soggetti sono definiti metabolizzatori lenti. In questi individui il metabolismo di esomeprazolo è probabilmente catalizzato essenzialmente dal CYP3A4. Dopo monosomministrazioni giornaliere ripetute di 40 mg di esomeprazolo, l’area media sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo è risultata circa il 100% più elevata nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con enzima CYP2C19 funzionale (metabolizzatori rapidi). Il picco plasmatico medio è aumentato del 60% circa. Questi risultati non hanno implicazioni per la posologia di esomeprazolo. Sesso In seguito a una dose singola di 40 mg di esomeprazolo, l’area media sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo è circa il 30% più elevata nelle donne rispetto agli uomini. Dopo monosomministrazioni giornaliere ripetute non sono state osservate differenze legate al sesso di appartenenza. Questi risultati non hanno implicazioni per la posologia di esomeprazolo. Compromissione epatica Il metabolismo di esomeprazolo in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata può essere compromesso. La velocità metabolica è ridotta in pazienti con disfunzione epatica grave causando un raddoppiamento dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo di esomeprazolo. Pertanto, nei pazienti con grave disfunzione epatica non deve essere superata la dose massima di 20 mg. Esomeprazolo o i suoi principali metaboliti non mostrano alcuna tendenza all’accumulo quando somministrati una volta al giorno. Compromissione renale Non sono stati condotti studi nei pazienti con funzionalità renale ridotta. Poiché il rene è responsabile dell’escrezione dei metaboliti di esomeprazolo, ma non dell’eliminazione del composto di origine, non si prevede alcuna alterazione del metabolismo di esomeprazolo nei pazienti con funzionalità renale compromessa.

Anziani Il metabolismo dell’esomeprazolo non è alterato in maniera significativa nei soggetti anziani (7180 anni di età). Pazienti pediatrici Adolescenti dai 12 ai 18 anni età: Dopo somministrazioni ripetute di dosi di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, l’esposizione totale (AUC) e il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima (tmax) nei pazienti di età compresa tra i 12 e i 18 anni sono risultati simili a quanto osservato degli adulti per entrambe dosi di esomeprazolo.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali esposti a livelli analoghi a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica, sono le seguenti: Studi di cancerogenesi nei ratti trattati con la miscela racemica hanno evidenziato un’iperplasia delle cellule gastriche ECL e carcinoidi. Tali effetti gastrici osservati nei ratti sono il risultato di un’elevata, pronunciata ipergastrinemia secondaria alla ridotta produzione di acido gastrico e sono state osservate nel ratto dopo trattamenti a lungo termine con gli inibitori della secrezione acida gastrica.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Microgranuli: Copolimero dell’acido metacrilico-etil acrilato (1:1) dispersione al 30% Talco Trietilcitrato Ipromellosa Sfere di zucchero Magnesio stearato Idrossipropil cellulosa Glicerolo monostearato 40-55 Polisorbato 80 Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Povidone Macrogol Crospovidone Sodio stearil fumarato Rivestimento della compressa: Ipromellosa Titanio diossido (E171) Macrogol Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido giallo (E172).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in OPA/Alluminio/PVCAlluminio Esomeprazolo Pharmacare 20 mg compresse gastroresistenti Confezione: 14 e 28 compresse. Esomeprazolo Pharmacare 40 mg compresse gastroresistenti Confezione: 14 e 28 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Somministrazione tramite sonda gastrica 1. Inserire la compressa in una siringa idonea e riempire la siringa con circa 25 ml di acqua e circa 5 ml di aria. Per alcune sonde è necessaria la dispersione in 50 ml di acqua per impedire ai granuli di ostruire la sonda. 2. Agitare immediatamente la siringa fino a che la compressa non si è disintegrata. 3. Tenere la siringa con la punta verso l’alto e verificare che la punta non si sia ostruita. 4. Collegare la siringa alla sonda mantenendo la posizione sopra descritta. 5. Agitare la siringa e posizionarla con la punta verso il basso. Iniettare immediatamente 5-10 ml nella sonda. Dopo l’iniezione invertire la siringa e agitare (la siringa deve essere tenuta con la punta verso l’alto per evitare di ostruirne la punta). 6. Girare la siringa con la punta verso il basso e iniettare immediatamente altri 5-10 ml nella sonda. Ripetere questa procedura fino a che la siringa non è vuota. 7. Riempire la siringa con 25 ml di acqua e 5 ml di aria e ripetere lo step 5 se necessario, per lavare via i sedimenti rimasti nella siringa. Per alcune sonde, sono necessari 50 ml di acqua. Precauzioni Speciali per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio

Pharmacare Srl Via Marghera 29 20149 Milano Italia

8. Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

050657016 - "20 Mg Compresse Gastroresistenti" 14 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 050657028 - "20 Mg Compresse Gastroresistenti" 28 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 050657030 - "40 Mg Compresse Gastroresistenti" 14 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 050657042 - "40 Mg Compresse Gastroresistenti" 28 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione -

Data della prima autorizzazione: Agosto 2023 Data del rinnovo più recente: {GG mese AAAA}

10. Data di revisione del testo