ESOMEPRAZOLO SANDOZ GMBH

1. Denominazione del medicinale

Esomeprazolo Sandoz GmbH 20 mg capsule rigide gastroresistenti Esomeprazolo Sandoz GmbH 40 mg capsule rigide gastroresistenti

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna capsula contiene 20 mg di esomeprazolo (come sale sodico). Eccipiente con effetto noto Ciascuna capsula contiene circa 20,0 – 22,9 mg di saccarosio. Ciascuna capsula contiene 40 mg di esomeprazolo (come sale sodico). Eccipiente con effetto noto Ciascuna capsula contiene circa 40,0 – 45,8 mg di saccarosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida gastroresistente (capsula gastro-resistente) Capsule con un corpo e una testa di colore rosa chiaro opaco, di dimensione 4 (di circa 14 mm), con stampato ES sulla testa e 20 sul corpo e contenenti granuli sferici. Capsule con un corpo e una testa di colore rosa opaco, di dimensione 2 (di circa 18 mm), con stampato ES sulla testa e 40 sul corpo e contenenti granuli sferici.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Esomeprazolo Sandoz GmbH capsule è indicato negli adulti per: Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) - trattamento dell’esofagite corrosiva da reflusso - gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite risolta per la prevenzione delle recidive - trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) In associazione con regimi terapeutici antibatterici appropriati per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori e - remissione dell’Helicobacter pylori associato a ulcera duodenale e - prevenzione della recidiva di ulcere peptiche in pazienti con ulcere associate a Helicobacter pylori Pazienti che richiedono terapia continuata con FANS - remissione delle ulcere gastriche associate a terapia con FANS. - prevenzione di ulcere gastriche e duodenali associate a terapia con FANS, in pazienti a rischio. Trattamento prolungato di nuove emorragie di ulcere peptiche dopo prevenzione indotta per via endovenosa. Trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison.

Esomeprazolo Sandoz GmbH capsule è indicato negli adolescenti dai 12 anni in su per: Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) - trattamento dell’esofagite corrosiva da reflusso - gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite risolta per la prevenzione delle recidive - trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastro-esofageo (MRGE) In associazione con regimi terapeutici antibatterici appropriati per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) - Trattamento dell’esofagite corrosiva da reflusso 40 mg una volta al giorno per 4 settimane. Si raccomanda un trattamento aggiuntivo di 4 settimane per i pazienti in cui l’esofagite non è guarita o che presentano sintomi persistenti. - Gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite guarita per la prevenzione delle recidive 20 mg una volta al giorno. - Trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) 20 mg una volta al giorno in pazienti senza esofagite. Se dopo 4 settimane non è stato ottenuto il controllo dei sintomi, il paziente deve essere sottoposto ad ulteriori esami. Una volta che i sintomi si sono risolti, il successivo controllo dei sintomi può essere ottenuto utilizzando 20 mg una volta al giorno. Può essere usato un regime a richiesta assumendo 20 mg una volta al giorno, quando necessario. Nei pazienti trattati con FANS a rischio di sviluppo di ulcere gastriche e duodenali, il successivo controllo dei sintomi con un regime a richiesta non è raccomandato. In associazione a regimi terapeutici antibatterici appropriati per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori e - guarigione dell’ulcera duodenale associata a Helicobacter pylori e - prevenzione della recidiva di ulcere peptiche in pazienti con ulcere associate a Helicobacter pylori Esomeprazolo Sandoz GmbH 20 mg con 1 g di amoxicillina e 500 mg di claritromicina, tutti due volte al giorno per 7 giorni. Pazienti che richiedono terapia continuata con FANS - Guarigione delle ulcere gastriche associate a terapia con FANS: La dose abituale è di 20 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 4-8 settimane. - Prevenzione di ulcere gastriche e duodenali associate a terapia con FANS, in pazienti a rischio: 20 mg una volta al giorno. Trattamento prolungato di risanguinamento di ulcere peptiche dopo prevenzione indotta per via endovenosa 40 mg una volta al giorno per 4 settimane dopo prevenzione indotta per via endovenosa di risanguinamenti di ulcere peptiche. Trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison. Il dosaggio iniziale raccomandato è Esomeprazolo Sandoz GmbH 40 mg due volte al giorno. Il dosaggio deve poi essere aggiustato individualmente e il trattamento deve essere continuato fino a quanto è clinicamente indicato. Sulla base dei dati clinici disponibili, la maggioranza dei pazienti può essere controllata con dosi tra 80 mg e 160 mg di esomoeprazolo al giorno. Con dosi al di sopra degli 80 mg, la dose deve essere divisa e somministrata due volte al giorno. Popolazioni special

Compromissione renale Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non è necessario un aggiustamento di dose. A causa dell’esperienza limitata in pazienti con compromissione renale severa, questi pazienti devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è necessario un aggiustamento di dose. Per i pazienti con compromissione epatica severa, la dose massima di 20 mg di Esomeprazolo Sandoz GmbH non deve essere superata (vedere paragrafo 5.2). Anziani Negli anziani non è necessario un aggiustamento di dose. Popolazione pediatrica Adolescenti di età superiore ai 12 anni Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) - Trattamento dell’esofagite corrosiva da reflusso 40 mg una volta al giorno per 4 settimane. Si raccomanda un trattamento aggiuntivo di 4 settimane per i pazienti in cui l’esofagite non è guarita o che presentano sintomi persistenti. - Gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite guarita per la prevenzione delle recidive 20 mg una volta al giorno. - Trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) 20 mg una volta al giorno in pazienti senza esofagite. Se dopo 4 settimane non è stato ottenuto il controllo dei sintomi, il paziente deve essere sottoposto ad ulteriori esami. Una volta che i sintomi si sono risolti, il successivo controllo dei sintomi può essere ottenuto utilizzando 20 mg una volta al giorno. Trattamento dell’ulcera duodenale causata dall’Helicobacter Pylori Quando si seleziona l'appropriata terapia di associazione, occorre tenere in considerazione le linee guida ufficiali nazionali, regionali e locali relative alla resistenza batterica, alla durata del trattamento (più comunemente 7 giorni, ma talvolta fino a 14 giorni), e all'uso appropriato degli agenti antibatterici. Il trattamento deve essere supervisionato da uno specialista. La posologia raccomandata è: Peso Posologia 30 - 40 kg Associazione con due antibiotici: Esomeprazolo Sandoz GmbH 20 mg, amoxicillina 750 mg e claritromicina 7,5 mg/kg di peso corporeo vengono somministrati insieme due volte al giorno per una settimana > 40 kg Associazione con due antibiotici: Esomeprazolo Sandoz GmbH 20 mg, amoxicillina 1 g e claritromicina 500 mg vengono somministrati insieme due volte al giorno per una settimana. Bambini di età inferiore a 12 anni Esomeprazolo Sandoz GmbH non deve essere usato nei bambini con un’età inferiore a 12 anni poichè non vi sono dati disponibili. Modo di somministrazione Le capsule devono essere deglutite intere con dei liquidi. Le capsule non devono essere masticate o frantumate. Per i pazienti che hanno difficoltà a deglutire, le capsule possono essere aperte e il loro contenut

può essere disciolto in mezzo bicchiere d’acqua non gassata. Non deve essere utilizzato nessun altro liquido poiché il rivestimento enterico può dissolversi. Mescolare e bere l’acqua con i granuli immediatamente o entro 30 minuti. Riempire il bicchiere a metà con acqua e bere. I granuli non devono essere masticati o frantumati. Per i pazienti che non sono in grado di deglutire, le capsule possono essere aperte e i granuli possono essere mescolati in acqua non gassata e somministrati tramite tubo gastrico. È importante testare l’adeguatezza della siringa e del tubo scelti (vedere paragrafo 6.6). Per le istruzioni sulla preparazione e sulla somministrazione vedere paragrafo 6.6

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ai benzimidazoli sostituiti o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Esomeprazolo non deve essere usato in associazione con nelfinavir (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In presenza di qualsiasi sintomo d’allarme (ad es. significativa perdita di peso involontaria, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o melena) e quando si sospetta o è presente un’ulcera gastrica, deve essere esclusa la malignità, poiché il trattamento con esomeprazolo può alleviare i sintomi e ritardare la diagnosi. Trattamento a lungo termine I pazienti in trattamento a lungo termine (in particolare quelli trattati per più di un anno) devono essere sottoposti a regolare monitoraggio. Trattamento al bisogno I pazienti in trattamento al bisogno devono essere invitati a contattare il proprio medico se i sintomi cambiano di tipologia. Eradicazione dell’Helicobacter pylori Quando si prescrive l’esomeprazolo per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori devono essere tenute in considerazione possibili interazioni per tutti i componenti della triplice terapia. La claritromicina è un potente inibitore del CYP3A4 e dunque devono essere prese in considerazione le controindicazioni e le interazioni della claritromicina quando la terapia triplice è instaurata in pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali metabolizzati tramite CYP3A4 come cisapride. Infezioni gastrointestinali Il trattamento con gli inibitori della pompa protonica può portare a un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinali come Salmonella e Campylobacter (vedere paragrafo 5.1). Assorbimento della vitamina B12 Esomeprazolo, come tutti i medicinali acido-bloccanti, può ridurre l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipoo acloridria. Questo deve essere considerato nei pazienti con ridotte riserve corporee o fattori di rischio per ridotto assorbimento della vitamina B12 sottoposti a terapia a lungo termine. Ipomagnesiemia È stato osservato che gli inibitori di pompa protonica (PPI) come esomeprazolo, in pazienti trattati per almeno tre mesi e in molti casi per un anno, possono causare grave ipomagnesiemia. Gravi sintomi di ipomagnesiemia includono stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, capogiro e aritmia ventricolare che, inizialmente, si possono manifestare in modo insidioso ed essere trascurati. L’ipomagnesiemia, nella maggior parte dei pazienti, migliora dopo l’assunzione di magnesio e la sospensione dell’inibitore di pompa protonica. Per i pazienti per i quali si prevede per un trattamento prolungato o che assumono digossina o medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici), gli operatori sanitari devono considerare l

misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento . Rischio di fratture Gli inibitori di pompa protonica, specialmente se utilizzati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (> 1 anno), possono causare un lieve aumento di rischio di frattura dell’anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori di pompa protonica possono aumentare il rischio complessivo di frattura dal 10% al 40%. Parte di tale aumento può essere dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere un’adeguata quantità di vitamina D e calcio. Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS) Gli inibitori della pompa protonica sono associati a casi estremamente infrequenti di LECS. In presenza di lesioni, soprattutto sulle aree cutanee esposte ai raggi solari, e se accompagnate da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico e l’operatore sanitario deve valutare l’opportunità di interrompere il trattamento con Esomeprazolo Sandoz GmbH. La comparsa di LECS in seguito a un trattamento con un inibitore della pompa protonica può accrescere il rischio di insorgenza di LECS con altri inibitori della pompa protonica. Combinazione con altri medicinali La somministrazione concomitante di esomeprazolo con atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se l’associazione di atazanavir con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto monitoraggio in associazione ad un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; l’esomeprazolo non deve superare i 20 mg. Esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All'inizio o alla fine del trattamento con esomeprazolo deve essere considerata la potenziale interazione con farmaci metabolizzati dal CYP2C19.È stata osservata un'interazione tra clopidogrel e esomeprazolo (vedere paragrafo 4.5). La rilevanza clinica di questa interazione è incerta. A titolo precauzionale, l'uso concomitante di clopidogrel e esomeprazolo deve essere scoraggiato. Quando si prescrive l’esomeprazolo per una terapia a richiesta, si devono tenere in considerazione le implicazioni per le interazioni con altri medicinali, dovute a concentrazioni plasmatiche fluttuanti dell’esomeprazolo (vedere paragrafo 4.5). Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) Reazioni avverse cutanee severe (SCAR) come eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere pericolose per la vita, sono state segnalate molto raramente in associazione al trattamento con esomeprazolo. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi della reazione cutanea severa EM/SJS/TEN/DRESS e devono consultare immediatamente il proprio medico quando osservano segni o sintomi indicativi. L'esomeprazolo deve essere sospeso immediatamente in caso di segni e sintomi di reazioni cutanee severe e devono essere forniti ulteriori controlli medici/attento monitoraggio, se necessario. Non deve essere intrapresa una nuova somministrazione nei pazienti con EM/SJS/TEN/DRESS. Saccarosio Questo medicinale contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida gastroresistente, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Interferenza con esami di laboratorio Un livello aumentato di Cromogranina A (CgA) può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Per evitare tale interferenza, il trattamento con Esomeprazolo Sandoz GmbH deve essere sospeso per almeno 5 giorni prima delle misurazioni di CgA (vedere paragrafo 5.1).Se i livelli di CgA e di gastrina non sono tornati entro il range di riferimento dopo la misurazione iniziale, occorre ripetere le misurazioni 14 giorni dopo l'interruzione del trattamento con inibitori della pompa protonica

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti dell’esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri medicinali Inibitori della proteasi È stato riferito che omeprazolo interagisce con alcuni inibitori della proteasi. L’importanza clinica e i meccanismi dietro queste interazioni riferite non sono sempre noti. L’aumento del pH gastrico durante il trattamento con omeprazolo può modificare l’assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri possibili meccanismi di interazione avvengono tramite inibizione di CYP-2C19. Per atazanavir e nelfinavir, sono stati riferiti livelli sierici ridotti quando somministrati con omeprazolo e la somministrazione concomitante non è raccomandata. La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg a volontari sani ha dato luogo a una sostanziale riduzione nell’esposizione ad atazanavir (riduzione di circa il 75% di AUC, Cmax e Cmin). L’aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l’impatto di omeprazolo sull’esposizione ad atazanavir. La somministrazione concomitante di omeprazolo (20 mg una volta al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha dato luogo a una riduzione di circa il 30% nell’esposizione ad atazanavir rispetto all’esposizione osservata atazanavir 300 mg/ritonavir 100mg una volta al giorno senza omeprazolo 20 mg una volta al giorno. La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha ridotto AUC, Cmax e Cmin medi di nelfinavir del 36-39% e AUC, Cmax e Cmin medi del metabolita farmacologicamente attivo M8 erano ridotti del 75-92%. A causa degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche simili di omeprazolo e esomeprazolo, la somministrazione concomitante di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4) e la somministrazione concomitante di esomeprazolo e nelfinavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Per saquinavir (in concomitanza con ritonavir), sono stati riferiti aumenti dei livelli sierici (80-100%) durante il trattamento concomitante con omeprazolo (40 mg una volta al giorno). Il trattamento con omeprazolo 20 mg una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione di darunavir (in concomitanza con ritonavir) e amprenavir (in concomitanza con ritonavir). Il trattamento con esomeprazolo 20 mg una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione di amprenavir (con o senza ritonavir in concomitanza). Il trattamento con omeprazolo 40 mg una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione di lopinavir (con ritonavir in concomitanza). Metotressato Quando somministrato insieme ai PPI, è stato riferito un aumento nei livelli di metotressato in alcuni pazienti. In caso di somministrazione di metotressato ad elevati dosaggi bisogna prendere in considerazione una sospensione temporanea di esomeprazolo. Tacrolimus È stato segnalato che la somministrazione concomitante di esomeprazolo aumenta i livelli sierici di tacrolimus. È necessario eseguire un monitoraggio rinforzato delle concentrazioni di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina) e se necessario si deve aggiustare la dose di tacrolimus. Medicinali con assorbimento pH-dipendent

La soppressione acida gastrica durante il trattamento con esomeprazolo e altri PPI può aumentare o ridurre l'assorbimento di medicinali con assorbimento dipendente dal pH gastrico. . Come con altri medicinali che diminuiscono l’acidità intragastrica, l’assorbimento di medicinali come ketoconazolo, itraconazolo ed erlotinib può diminuire e l’assorbimento di digossina può aumentare durante il trattamento con esomeprazolo. Il trattamento concomitante con omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in soggetti sani ha provocato un aumento della biodisponibilità della digossina del 10% (fino al 30% in due soggetti su dieci). Raramente è stata riportata tossicità da digossina. Comunque, si deve prestare cautela quando esomeprazolo viene somministrato a dosi elevate in pazienti anziani. Quindi si deve aumentare il monitoraggio terapeutico della digossina. Medicinali metabolizzati da CYP2C19 L’esomeprazolo inibisce CYP2C19, il principale enzima che metabolizza l’esomeprazolo. Pertanto, quando l’esomeprazolo viene associato con medicinali metabolizzati da CYP2C19, quali diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, ecc., le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono aumentare e potrebbe essere necessaria una riduzione della dose. Questo deve essere tenuto in considerazione, in particolare quando si prescrive esomeprazolo per la terapia a richiesta. Diazepam La somministrazione concomitante di 30 mg di esomeprazolo ha causato una riduzione del 45% nella clearance del diazepam substrato di CYP2C19. Fenitoina La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo ha causato un aumento del 13% dei valori minimi plasmatici della fenitoina in pazienti epilettici. Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina quando il trattamento con esomeprazolo viene introdotto o sospeso. Voriconazolo Omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha aumentato Cmax e AUCτ di voriconazolo (un substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%. Cilostazolo Omeprazolo ed esomeprazolo agiscono come inibitori del CYP2C19. In uno studio cross-over su soggetti sani, omeprazolo somministrato in dosi di 40 mg, ha aumentato Cmax e AUC del cilostazolo rispettivamente del 18% e del 26%, e uno dei suoi metaboliti rispettivamente del 29% e del 69%. Cisapride Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo e cisapride ha dato luogo a un aumento del 32% nell’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) e un prolungamento del 31% dell’emivita di eliminazione (t½) ma nessun aumento significativo dei livelli plasmatici di picco di cisapride. Il lieve prolungamento dell’intervallo QTc osservato dopo la somministrazione di cisapride in monoterapia non è stato ulteriormente prolungato quando cisapride è stato somministrato in associazione con esomeprazolo (vedere anche paragrafo 4.4). Warfarin La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo in pazienti trattati con warfarin in studi clinici ha mostrato che i tempi di coagulazione rientravano nell’intervallo accettato. Tuttavia, nella fase postmarketing, sono stati riferiti pochi casi isolati di INR elevato di rilevanza clinica durante il trattamento concomitante. Si raccomanda il monitoraggio quando si inizia o si termina il trattamento concomitante con esomeprazolo durante il trattamento con warfarin o con altri derivati cumarinici. Clopidogrel I risultati di studi su soggetti sani hanno mostrato una interazione farmacocinetica (PK) / farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (dose di carico 300 mg / dose di mantenimento 75 mg al giorno) ed esomeprazolo (40 mg al giorno per via orale) con conseguente riduzione dell'esposizione al metabolita attivo di clopidogrel in media del 40% e conseguente inibizione massima dell’aggregazione piastrinica (ADP indotta) in media del 14%.

Quando clopidogrel è stato somministrato insieme a una combinazione a dose fissa di esomeprazolo 20 mg + ASA 81 mg rispetto a clopidogrel da solo in uno studio su soggetti sani c'è stata una riduzione dell'esposizione di quasi il 40% del metabolita attivo di clopidogrel. Tuttavia, i livelli massimi di inibizione dell’aggregazione piastrinica (ADP indotta) in questi soggetti erano gli stessi nei gruppi trattati con clopidogrel e con clopidogrel + associazione (esomeprazolo + ASA). Dati incoerenti sulle implicazioni cliniche di un'interazione PK / PD di esomeprazolo in termini di eventi cardiovascolari maggiori sono stati riportati da entrambi sia negli studi osservazionali che in quelli clinici. Come precauzione, l'uso concomitante di clopidogrel deve essere scoraggiato. Medicinali studiati con interazione clinicamente non rilevante Amoxicillina e chinidina Esomeprazolo ha mostrato di avere un effetto clinicamente non rilevante sulla farmacocinetica di amoxicillina o chinidina. Naprossene o rofecoxib Studi che hanno valutato la somministrazione concomitante di esomeprazolo con naprossene o rofecoxib non hanno identificato interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti durante studi a breve termine. Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di esomeprazolo Medicinali che inibiscono il CYP2C19 e/o CYP3A4 Esomeprazolo viene metabolizzato da CYP2C19 e CYP3A4. La somministrazione concomitante di esomeprazolo e un inibitore di CYP3A4, claritromicina (500 mg due volte al giorno) ha dato luogo ad un raddoppiamento nell’esposizione (AUC) a esomeprazolo. La somministrazione concomitante di esomeprazolo e un inibitore associato di CYP2C19 e CYP 3A4 può dar luogo ad un’esposizione a esomeprazolo più che raddoppiata. L’inibitore di CYP2C19 e CYP3A4 voriconazolo ha aumentato l’AUCτ di omeprazolo del 280%. Un aggiustamento della dose di esomeprazolo non è regolarmente richiesto in alcuna di queste situazioni. Tuttavia, un aggiustamento della dose deve essere considerato in pazienti con compromissione epatica severa e qualora sia indicato il trattamento a lungo termine. Medicinali che inducono il CYP2C19 e/o CYP3A4 Medicinali noti per indurre CYP2C19 o CYP3A4 o entrambi (come rifampicina ed erba di San Giovanni) possono portare ad una diminuzione dei livelli sierici di esomeprazolo, aumentandone il metabolismo. Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati condotti solamente negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati clinici sulle gravidanze esposte ad Esomeprazolo Sandoz GmbH sono insufficienti. Con la miscela racemica, omeprazolo, i dati provenienti da studi epidemiologici su un numero maggiore di gravidanze esposte non indicano effetti di malformazione o fetotossici. Studi sugli animali con esomeprazolo non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo lo sviluppo embrionale/fetale. Gli studi su animali con la miscela racemica non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo la gravidanza, il parto o lo sviluppo post-natale. Si deve esercitare cautela quando si prescrive alle donne in gravidanza. Una moderata quantità di dati su donne in gravidanza (tra 300-1000 gravidanze) indica l’assenza di tossicità malformative o fetali/neonatali da esomeprazolo. Studi sugli animali non hanno indicato effetti nocivi diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento Non è noto se l’esomeprazolo venga escreto nel latte materno umano. Non ci sono sufficienti informazioni sull’effetto di esomeprazolo nei neonati/infanti. Esomeprazolo Sandoz GmbH non deve essere usato durante l’allattamento con latte materno. Fertilità Studi sugli animali con la miscela racemica di omeprazolo, somministrata per via orale non hanno indicato effetti sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Esomeprazolo altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono state riportate reazioni avverse quali capogiro (non comune) e visione offuscata (rara) (vedere paragrafo 4.8). Se si manfestano tali sintomi, i pazienti non devono guidare o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Cefalea, dolore addominale, diarrea e nausea sono le reazioni avverse che sono state riportate più comunemente nel corso degli studi clinici (ed anche con l’esperienza post-marketing). In aggiunta, il profilo di sicurezza è simile tra le diverse formulazioni, indicazioni terapeutiche, età e popolazione dei pazienti. Nessuna reazione avversa dose-correlata è stata identificata. Elenco tabulato delle reazioni avverse Nel programma di studi clinici per esomeprazolo e nell’esperienza post-marketing sono state identificate o sospettate le seguenti reazioni avverse. Nessuna di queste è stata dimostrata come dose-correlata. Le reazioni sono classificate in base alla frequenza: Molto comune (1/10), comune (1/100, <1/10), non comune (1/1000, <1/100), raro (1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classe Sistema organo Frequenza Effetto indesiderato Patologie del sistema emolinfopoietico Raro Leucopenia, trombocitopenia Molto raro Agranulocitosi, pancitopenia Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni di ipersensibilità, per esempio febbre, angioedema e reazione/shock anafilattico Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Edema periferico Raro Iponatriemia Non nota Ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.4), ipomagnesiemia severa può essere correlata con ipocalcemia. Ipomagnesiemia può inoltre essere associata con ipokaliemia Disturbi psichiatrici Non comune Insonnia Raro Agitazione, confusione, depressione Molto raro Aggressività, allucinazioni Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea Non comune Capogiro, parestesia, sonnolenza Raro Disturbo del gusto Patologie dell’occhio Raro Visione offuscata Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Capogiro Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Broncospasm

Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominali, costipazione, diarrea, flatulenza, nausea/vomito, polipi della ghiandola fundica (benigni) Non comune Bocca secca Raro Stomatite, candidiasi gastrointestinali Non nota Colite microscopica Patologie epatobiliari Non comune Aumento degli enzimi epatici Raro Epatite con o senza ittero Molto raro Insufficienza epatica, encefalopatia nei pazienti con malattia epatica pre-esistente Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Dermatite, prurito, eruzione cutanea, orticaria Raro Alopecia, fotosensibilità Molto raro Eritema multiforme, sindrome di StevensJohnson, necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Non nota Lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Frattura dell’anca, del polso o della colonna vertebrale (vedere paragrafo 4.4) Raro Artralgia, mialgia Molto raro Debolezza muscolare Patologie renali e urinarie Molto raro Nefrite interstiziale; in alcuni pazienti è stata segnalata insufficienza renale in concomitanza. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto raro Ginecomastia Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Raro Malessere, aumento della sudorazione Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Fino ad oggi l’esperienza di sovradosaggio intenzionale è molto limitata. I sintomi descritti relativamente a 280 mg sono stati sintomi gastrointestinali e debolezza. Dosi singole di 80 mg di esomeprazolo sono state prive di conseguenze. Non è noto un antidoto specifico. Esomeprazolo si lega estensivamente alle proteine plasmatiche e pertanto non è facilmente dializzabile. Come in qualsiasi caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e devono essere utilizzate misure di supporto generali.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: medicinali per i disturbi legati all’acidità, inibitori della pompa protonica, codice ATC: A02B C05 Esomeprazolo è l’S-isomero di omeprazolo e riduce la secrezione di acido gastrico attraverso un meccanismo di azione specifico mirato. È un inibitore specifico della pompa acida nella cellula parietale. L’R-isomero e l’S-isomero di omeprazolo hanno attività farmacodinamica simile. Meccanismo di azione Esomeprazolo è una base debole e si concentra e viene convertito in forma attiva nell’ambiente altamente acido dei canalicoli secretori della cellula parietale, dove inibisce l’enzima H+ K+ -ATPasi – la pompa acida e inibisce la secrezione acida sia al basale che stimolata. Effetti farmacodinamici Dopo dose orale di esomeprazolo 20 mg e 40 mg l’insorgenza dell’effetto avviene entro un’ora. Dopo somministrazione ripetuta con esomeprazolo 20 mg una volta al giorno per cinque giorni, il picco di produzione acida dopo stimolo con pentagastrina si è ridotto del 90% 6-7 ore dopo la dose del giorno cinque. Dopo cinque giorni di somministrazione orale di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, il pH intragastrico superiore a 4 veniva mantenuto per un tempo medio rispettivamente di 13 e 17 ore nell’arco delle 24 ore in pazienti con MRGE sintomatica. La percentuale di pazienti che mantenevano un pH intragastrico superiore a 4 per almeno 8, 12 e 16 ore rispettivamente per esomeprazolo 20 mg era del 76%, 54% e 24%. Le corrispondenti percentuali per esomeprazolo 40 mg erano del 97%, 92% e 56%. Utilizzando AUC come parametro surrogato per la concentrazione plasmatica, è stata dimostrata una relazione tra l’inibizione della secrezione acida e l’esposizione. La guarigione dell’esofagite da reflusso con esomeprazolo 40 mg avviene in circa il 78% dei pazienti, dopo quattro settimane e nel 93% dopo otto settimane. Il trattamento di una settimana con esomeprazolo 20 mg due volte al giorno e antibiotici appropriati è riuscito a eradicare con successo l’H. pylori in circa il 90% dei pazienti. Dopo il trattamento di eradicazione per una settimana, non è necessaria una monoterapia successiva con medicinali antisecretori per una remissione efficace dell’ulcera e per la risoluzione dei sintomi nelle ulcere duodenali non complicate. In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, i pazienti con ulcera peptica emorragica confermata da endoscopia, caratterizzata secondo Forrest Ia, Ib, IIa o IIb (rispettivamente 9%, 43%, 38% e 10%) sono stati randomizzati per il trattamento con esomeprazolo soluzione per infusione (n=375) o placebo (n=389). In seguito a emostasi endoscopica, i pazienti hanno ricevuto 80 mg di esomeprazolo in infusione endovenosa per 30 minuti seguita da infusione continua di 8 mg/h oppure con placebo per 72 ore. Dopo il periodo iniziale di 72 ore, tutti i pazienti hanno ricevuto 40 mg di esomeprazolo orale in open-label per 27 giorni per la soppressione acida. La comparsa di nuova emorragia entro 3 giorni era del 5,9% nel gruppo trattato con esomeprazolo rispetto al 10,3% nel gruppo placebo. 30 giorni dopo il trattamento la comparsa di nuova emorragia nel gruppo trattato con esomeprazolo era del 7,7% rispetto al 13,6%.del gruppo trattato con placebo Durante il trattamento con medicinali antisecretori, la gastrina serica aumenta in risposta alla diminuzione della secrezione acida. Anche CgA aumenta a causa della ridotta acidità gastrica. Il livello aumentato di CgA può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Le prove disponibili pubblicate suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica devono essere sospesi tra i 5 giorni e le 2 settimane prima delle misurazioni della CgA. Questo per consentire ai livelli di CgA, che potrebbero essere falsamente elevati a seguito del trattamento con IPP, di tornare entro il range di riferimento.

Un aumento del numero di cellule ECL possibilmente correlato all'aumento dei livelli di gastrina sierica, è stato osservato in bambini e adulti durante il trattamento a lungo termine con esomeprazolo. I risultati sono considerati di nessuna rilevanza clinica. Durante il trattamento a lungo termine con principi attivi antisecretori, è stata riferita l’insorgenza di cisti glandulari gastriche con frequenza piuttosto aumentata. Questi cambiamenti sono una conseguenza fisiologica della marcata inibizione della secrezione acida, sono benigni e sembrano essere reversibili. La ridotta acidità gastrica dovuta a qualsiasi mezzo inclusi gli inibitori della pompa protonica, aumenta il numero di batteri gastrici normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con inibitori della pompa protonica può portare ad un rischio lievemente aumentato delle infezioni gastrointestinali, quali da Salmonella e Campylobacter e nei pazienti ospedalizzati è possibile anche da Clostridium difficile. Efficacia clinica In due studi con ranitidina come comparatore attivo, esomeprazolo ha mostrato un effetto migliore nella guarigione da ulcere gastriche in pazienti trattati con FANS, inclusi i FANS selettivi per COX-2. In due studi con placebo come comparatore, esomeprazolo ha mostrato un effetto migliore nella prevenzione di ulcere gastriche e duodenali in pazienti trattati con FANS (di età >60 e/o con precedenti ulcere), inclusi i FANS selettivi per COX-2. Popolazione pediatrica In uno studio su pazienti pediatrici con MRGE (con età superiore ad 1 anno fino a 17 anni) che ricevono un trattamento a lungo termine con PPI, il 61% dei bambini ha sviluppato un minor grado di iperplasia delle ECL senza alcun significato clinico noto e senza alcuno sviluppo di gastrite atrofica o carcinomi.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Esomeprazolo è acido-labile e viene somministrato per via orale in granuli a rivestimento enterico. La conversione in vivo nell’R-isomero è trascurabile. L’assorbimento di esomeprazolo è rapido, con livelli plasmatici di picco raggiunti entro 1-2 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta è del 64% dopo una dose singola di 40 mg e aumenta fino a 89% dopo la somministrazione ripetuta una volta al giorno. Per esomeprazolo 20 mg i valori corrispondenti sono rispettivamente 50% e 68%. L’assunzione di cibo ritarda e riduce l’assorbimento di esomeprazolo sebbene ciò non abbia influenza significativa sull’effetto di esomeprazolo sull’acidità intragastrica. Distribuzione Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario in soggetti sani è di circa 0,22 k/kg di peso corporeo. Il 97% di esomeprazolo si lega alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione Esomeprazolo viene completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP).La maggior parte del metabolismo dell’esomeprazolo dipende dalla forma polimorfica CYP2C19, responsabile della formazione degli idrossie dismetil-metaboliti di esomeprazolo. La restante parte dipende da un’altra isoforma specifica, CYP3A4, responsabile della formazione di esomeprazolo sulfone, il principale metabolita plasmatico. Eliminazione I parametri sotto riportati riflettono principalmente la farmacodinamica in individui con un enzima CYP2C19 funzionale, metabolizzatori estensivi. La clearance plasmatica totale è di circa 17 l/h dopo dose singola e di circa 9 l/h dopo somministrazione ripetuta. L’emivita di eliminazione plasmatica è di circa 1,3 ore dopo dose ripetuta una volta al giorno.

Nel corso della somministrazione una volta al giorno esomeprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra le dosi senza alcuna tendenza all’accumulo. I principali metaboliti di esomeprazolo non hanno effetti sulla secrezione di acidi gastrici. Quasi l’80% della dose orale di esomeprazolo viene escreto sotto forma di metaboliti nelle urine, il resto nelle feci. Meno dell’1% del composto originario viene ritrovato nelle urine. Linearità/non linearità La farmacocinetica di esomeprazolo è stata studiata in dosi fino a 40 mg due volte al giorno. L’area sotto la curva della concentrazione plasmatica/tempo aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose-dipendente e induce un aumento più che proporzionale alla dose nell’AUC dopo somministrazione ripetuta. Questo rapporto di dosee tempo-dipendenza è dovuto a un aumento del metabolismo di primo passaggio e della clearance sistemica causati probabilmente da una inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte dell’esomeprazolo e/o del suo metabolita sulfone. Altre popolazioni speciali Metabolizzatori lenti Circa 2,9 ± 1,5% della popolazione è carente di enzima CYP2C19 funzionale. Questi individui vengono definiti metabolizzatori lenti. In questi individui il metabolismo di esomeprazolo viene probabilmente catalizzato essenzialmente da CYP3A4. Dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno di 40 mg di esomeprazolo, l’area media sotto la curva della concentrazione plasmatica/tempo era di circa il 100% più elevata nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con enzima CYP2C19 funzionale (metabolizzatori estensivi). Le concentrazioni plasmatiche massime medie erano aumentate di circa il 60%. Questi risultati non hanno implicazioni per la posologia di esomeprazolo. Sesso In seguito a una dose singola di 40 mg di esomeprazolo l’area media sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo è di circa il 30% più elevata nelle donne rispetto agli uomini. Dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno non sono state osservate differenze legate al sesso di appartenenza. Questi risultati non hanno implicazioni per la posologia di esomeprazolo. Compromissione epatica Il metabolismo di esomeprazolo in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata può essere compromesso. La velocità metabolica viene ridotta in pazienti con disfunzione epatica severa causando un raddoppiamento dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo di esomeprazolo. Pertanto, nei pazienti con disfunzione epatica severa la dose massima di 20 mg non deve essere superata. Esomeprazolo o i suoi principali metaboliti non mostrano alcuna tendenza ad accumularsi con la somministrazione una volta al giorno. Compromissione renale Non sono stati eseguiti studi in pazienti con funzionalità renale ridotta. Poiché il rene è responsabile della secrezione dei metaboliti di esomeprazolo ma non dell’eliminazione del composto originario, non si prevede che il metabolismo di esomeprazolo sia modificato nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Anziani Il metabolismo di esomeprazolo non viene alterato in maniera significativa nei soggetti anziani (71-80 anni di età). Popolazione pediatrica Adolescenti di 12-18 anni di età: Dopo somministrazione di dosi ripetute di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, l’esposizione totale (AUC) e il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima (tmax) nei pazienti di età tra i 12 e i 18 anni era simile a quella degli adulti per entrambe le dosi di esomeprazolo.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici rivelano che non esiste un rischio per l’uomo basato sugli studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dose ripetuta, genotossicità, potenziale carcinogenico, tossicità sulla riproduzione e sviluppo. Reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma viste negli animali a livelli di esposizione simili ai livelli di esposizione clinica e con possibile rilevanza nell’uso clinico sono state le seguenti: Studi di cancerogenicità nel rato con la miscela racemica hanno mostrato iperplasia delle cellule ECL gastriche e carcinoidi. Questi effetti gastrici nel ratto sono il risultato di una ipergastrinemia intensa e marcata secondaria a una ridotta produzione di acidi gastrici e sono stati osservati dopo il trattamento a lungo termine nel ratto con inibitori della secrezione degli acidi gastrici.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula Sfere di zucchero (contenenti amido di mais e saccarosio) Metil cellulosa Talco Titanio diossido (E171) Glicerolo monostearato Polisorbato 80 Sodio laurilsolfato Copolimero acido metacrilico – etil acrilato Trietil citrato Involucro della capsula: Carragenina Potassio cloruro Ossido di ferro rosso (E172) Titanio diossido(E171) Ipromellosa Inchiostro di stampa (contenente gomma lacca, potassio idrossido e ossido di ferro nero (E172)).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

Blister: 36 mesi Flacone: 24 mesi. Periodo di validità dopo la prima apertura: 200 giorni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Blister: Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Flacone: Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C. Conservare nella confezione originale e tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Esomeprazolo Sandoz GmbH 20 mg è disponibile in: Blister Alluminio/alluminio: 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90 (2x45), 98 (2x49) e 100 (2x50) capsul

Flacone in polietilene di colore bianco opaco , contenente essicante (gel di silice) in bustine e un tappo in polietilene (PE) con chiusura ad anello a prova di manomissione: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 e 500 capsule Esomeprazolo Sandoz GmbH 40 mg è disponibile in Blister Alluminio/alluminio: 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90 (2x45) e 100 (2x50) capsule Flacone in polietilene di colore bianco opaco, contenente essicante (gel di silice) in bustine e un tappo in polietilene (PE) con chiusura ad anello a prova di manomissione 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 e 500 capsule È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna precauzione particolare per lo smaltimento Somministrazione con tubo gastrico: Somministrazione con tubo gastrico 1. Aggiungere il contenuto della capsula in circa 25 ml o 50 ml di acqua. (Per alcuni tubi è necessaria la dispersione in 50 ml acqua per evitare che i granuli ostruiscano il tubo). Mescolare 2. Aspirare la sospensione all’interno di una siringa e aggiungere circa 5 ml di aria. 3. Agitare immediatamente la siringa per circa 2 minuti per disperdere i granuli nella sospensione. 4. Tenere la siringa con la punta verso l’alto e verificare che la punta non sia ostruita. 5. Collegare la siringa al tubo mantenendo la posizione di cui sopra. 6. Agitare la siringa e posizionarla con la punta verso il basso. Iniettare immediatamente 5-10 ml nel tubo. Invertire la siringa dopo l’iniezione e agitare (la siringa deve essere tenuta con la punta verso l’alto per evitare l’ostruzione della punta). 7. Girare la siringa con la punta verso il basso e iniettare immediatamente altri 5-10 ml nel tubo. Ripetere questa procedura fino allo svuotamento della siringa. 8. Riempire la siringa con 25 ml di acqua e 5 ml di aria e ripetere la fase 6 se necessario per eliminare qualsiasi sedimento rimasto nella siringa. Per alcuni tubi, sono necessari 50 ml di acqua. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz GmbH, Biochemiestrasse 10, 6250 Kundl, Austria

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051318018 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 7 Capsule In Blister Al/Al 051318020 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 14 Capsule In Blister Al/Al 051318032 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 15 Capsule In Blister Al/Al 051318044 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 28 Capsule In Blister Al/Al 051318057 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 30 Capsule In Blister Al/Al 051318069 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 56 Capsule In Blister Al/Al 051318071 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 60 Capsule In Blister Al/Al 051318083 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 90 (2x45) Capsule In Blister Al/Al 051318095 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 98 (2x49) Capsule In Blister Al/Al 051318107 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 100 (2x50) Capsule In Blister Al/A

051318119 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 7 Capsule In Flacone Pe 051318121 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 10 Capsule In Flacone Pe 051318133 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 14 Capsule In Flacone Pe 051318145 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 15 Capsule In Flacone Pe 051318158 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 20 Capsule In Flacone Pe 051318160 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 28 Capsule In Flacone Pe 051318172 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 30 Capsule In Flacone Pe 051318184 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 56 Capsule In Flacone Pe 051318196 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 60 Capsule In Flacone Pe 051318208 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 90 Capsule In Flacone Pe 051318210 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 98 Capsule In Flacone Pe 051318222 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 100 Capsule In Flacone Pe 051318234 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 500 Capsule In Flacone Pe 051318246 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 7 Capsule In Blister Al/Al 051318259 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 14 Capsule In Blister Al/Al 051318261 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 15 Capsule In Blister Al/Al 051318273 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 28 Capsule In Blister Al/Al 051318285 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 30 Capsule In Blister Al/Al 051318297 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 56 Capsule In Blister Al/Al 051318309 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 60 Capsule In Blister Al/Al 051318311 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 90 (2x45) Capsule In Blister Al/Al 051318323 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 100 (2x50) Capsule In Blister Al/Al 051318335 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 7 Capsule In Flacone Pe 051318347 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 10 Capsule In Flacone Pe 051318350 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 14 Capsule In Flacone Pe 051318362 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 15 Capsule In Flacone Pe 051318374 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 20 Capsule In Flacone Pe 051318386 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 28 Capsule In Flacone Pe 051318398 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 30 Capsule In Flacone Pe 051318400 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 56 Capsule In Flacone Pe 051318412 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 60 Capsule In Flacone Pe 051318424 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 90 Capsule In Flacone Pe 051318436 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 98 Capsule In Flacone Pe 051318448 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 100 Capsule In Flacone Pe 051318451 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 500 Capsule In Flacone Pe

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

10. Data di revisione del testo