ESOPIR

1. Denominazione del medicinale

ESOPIR 20 mg compresse gastroresistenti ESOPIR 40 mg compresse gastroresistenti

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa gastroresistente contiene 20 mg di esomeprazolo (corrispondenti a 21,75 mg di esomeprazolo magnesio diidrato). Eccipiente con effetto noto: Ogni compressa contiene non più di 5,65 mg di saccarosio. Una compressa gastroresistente contiene 40 mg di esomeprazolo (corrispondenti a 43,5 mg di esomeprazolo magnesio diidrato). Eccipiente con effetto noto: Ogni compressa contiene non più di 11,3 mg di saccarosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa gastroresistente. 20 mg: compressa rosa chiaro, di forma ellittica, biconvessa, rivestita con film, 6,55 x 13,6 mm. 40 mg: compressa rosa, di forma ellittica, biconvessa, rivestita con film, 8,2 x 17 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

ESOPIR compresse è indicato negli adulti per: Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) - trattamento dell’esofagite da reflusso erosiva - gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite in remissione per prevenire le recidive - trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) In associazione a regimi terapeutici antibatterici appropriati per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori e - la guarigione di ulcera duodenale associata a Helicobacter pylori e - la prevenzione delle recidive di ulcere peptiche in pazienti con ulcere associate a Helicobacter pylori. Pazienti che richiedono una terapia continuativa a base di FANS - Guarigione delle ulcere gastriche associate alla terapia a base di FANS - Prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia a base di FANS, nei pazienti a rischio Trattamento prolungato dopo prevenzione indotta per via endovenosa delle recidive emorragiche delle ulcere peptiche. Trattamento della sindrome di Zollinger-Elliso

ESOPIR è indicato negli adolescenti al di sopra dei 12 anni di età per: Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) - trattamento dell’esofagite da reflusso erosiva - gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite in remissione per prevenire le recidive - trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) In associazione con antibiotici nel trattamento dell’ulcera duodenale causata da Helicobacter pylori

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) - trattamento dell’esofagite da reflusso erosiva 40 mg una volta al giorno per 4 settimane. In caso di esofagite non cicatrizzata o di persistenza dei sintomi si raccomanda di prolungare il trattamento per altre 4 settimane. - gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite in remissione per prevenire le recidive 20 mg una volta al giorno. - trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) 20 mg una volta al giorno nei pazienti che non sono affetti da esofagite. Se il controllo sintomatologico non dovesse essere raggiunto dopo 4 settimane di terapia, il paziente deve eseguire ulteriori indagini cliniche. Una volta risolta la sintomatologia, il successivo controllo dei sintomi può essere ottenuto assumendo 20 mg una volta al giorno. Negli adulti può essere adottato un regime di assunzione di 20 mg una volta al giorno al bisogno, quando necessario. Nei pazienti trattati con FANS a rischio di sviluppo di ulcere gastriche e duodenali, non è raccomandato il successivo controllo dei sintomi adottando un regime di assunzione al bisogno. In associazione a regimi terapeutici antibatterici appropriati per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori e - la guarigione di ulcera duodenale associata a Helicobacter pylori e - la prevenzione delle recidive di ulcere peptiche in pazienti con ulcere associate a Helicobacter pylori ESOPIR 20 mg con amoxicillina 1 g e claritromicina 500 mg, tutti due volte al giorno per 7 giorni. Pazienti che richiedono un trattamento continuativo con FANS - guarigione delle ulcere gastriche associate alla terapia con FANS: la dose usuale è di 20 mg una volta al giorno per 4-8 settimane. - prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con FANS nei pazienti a rischio: 20 mg una volta al giorno. Trattamento prolungato dopo prevenzione indotta per via endovenosa delle recidive emorragiche delle ulcere peptiche: 40 mg una volta al giorno per 4 settimane dopo prevenzione indotta per via endovenosa delle recidive emorragiche delle ulcere peptiche. Trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison Il dosaggio iniziale raccomandato è di 40 mg di ESOPIR due volte al giorno. Il dosaggio deve essere adattato individualmente ed il trattamento proseguito sino a quando clinicamente indicato. Sulla bas

dei dati clinici disponibili, la maggior parte dei pazienti può essere controllata con dosi da 80 a 160 mg al giorno di esomeprazolo. Dosi superiori a 80 mg/die devono essere suddivise in due somministrazioni giornaliere. Popolazione speciale Compromissione renale L’adeguamento della dose non è richiesto nei pazienti con funzionalità renale compromessa. A causa della limitata esperienza in pazienti con grave insufficienza renale, i pazienti devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica L’adeguamento della dose non è richiesto nei pazienti con lieve o moderata compromissione epatica. Per i pazienti con grave compromissione epatica, non deve essere superata la dose massima di 20 mg di ESOPIR (vedere paragrafo 5.2). Anziani Negli anziani non è richiesto l’adeguamento della dose. Popolazione pediatrica Adolescenti al di sopra dei 12 anni di età Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) - trattamento dell’esofagite da reflusso erosiva 40 mg una volta al giorno per 4 settimane. In caso di esofagite non cicatrizzata o di persistenza dei sintomi si raccomanda di prolungare il trattamento per altre 4 settimane. - Gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite in remissione per prevenire le recidive 20 mg una volta al giorno. - trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) 20 mg una volta al giorno nei pazienti che non sono affetti da esofagite. Se il controllo sintomatologico non dovesse essere raggiunto dopo 4 settimane di terapia, il paziente deve eseguire ulteriori indagini cliniche. Una volta risolta la sintomatologia, il successivo controllo dei sintomi può essere ottenuto assumendo 20 mg una volta al giorno. Trattamento dell’ulcera duodenale causata dall’Helicobacter pylori Quando si sceglie una terapia di associazione appropriata, occorre tenere in considerazione le linee guida ufficiali nazionali, regionali e locali relative alla resistenza batterica, alla durata del trattamento (più comunemente 7 giorni, ma talvolta fino a 14 giorni) e all’uso appropriato di farmaci antibatterici. Il trattamento deve essere controllato da uno specialista. La posologia raccomandata è: Peso Posologia 30-40 kg Associazione con due antibiotici: ESOPIR 20 mg, amoxicillina 750 mg e claritromicina 7,5 mg/kg di peso corporeo sono tutti somministrati insieme due volte al giorno per una settimana. > 40 kg Associazione con due antibiotici: ESOPIR 20 mg, amoxicillina 1 g e claritromicina 500 mg sono tutti somministrati insieme due volte al giorno per una settimana.

Bambini al di sotto dei 12 anni di età Per la posologia nei pazienti di età compresa tra 1 e 11 anni, fare riferimento a medicinali a base di esomperazolo disponibili in altre forme farmaceutiche più adatte. Modo di somministrazione Le compresse devono essere deglutite intere con del liquido. Le compresse non devono essere masticate o frantumate. Per i pazienti che hanno difficoltà a deglutire, le compresse possono anche essere disperse in mezzo bicchiere di acqua non gasata. Non utilizzare alcun altro liquido, in quanto il rivestimento enterico potrebbe dissolversi. Mescolare finché le compresse si disgregano e bere il liquido con i granuli immediatamente o entro 30 minuti. Sciacquare il bicchiere riempiendolo a metà con acqua e bere. I granuli non devono essere masticati o frantumati. Per i pazienti che non sono in grado di deglutire, le compresse possono essere disperse in acqua non gasata e somministrati mediante una sonda gastrica. È importante verificare attentamente l’adeguatezza della siringa e della sonda scelte. Per le istruzioni per la preparazione e la somministrazione vedere il paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ai sostituti benzimidazolici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. L’esomeprazolo non deve essere usato in concomitanza con nelfinavir (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (ad es. significativa perdita di peso non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o melena) e quando si sospetta o è confermata la presenza di un’ulcera gastrica, la natura maligna dell’ulcera deve essere esclusa in quanto la terapia con ESOPIR potrebbe alleviare i sintomi e ritardare la diagnosi. Trattamento a lungo termine I pazienti trattati a lungo termine (in particolare quelli trattati per più di un anno) devono essere sottoposti a sorveglianza regolare. Trattamento al bisogno I pazienti in regime terapeutico di trattamento al bisogno devono essere istruiti a contattare il loro medico qualora i sintomi avvertiti dovessero assumere un carattere diverso. Eradicazione dell’Helicobacter pylori Quando si prescrive esomeprazolo per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori devono essere tenute in considerazione le possibili interazioni per tutti i componenti nella triplice terapia. La claritromicina è un potente inibitore del CYP3A4, quindi controindicazioni ed interazioni della claritromicina devono essere prese in considerazione qualora la triplice terapia venga instaurata in pazienti già in trattamento con altri farmaci metabolizzati attraverso il CYP3A4, come cisapride. Infezioni gastrointestinali Il trattamento con gli inibitori di pompa protonica può portare ad un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinali, come ad esempio quelle da Salmonella e Campylobacter (vedere paragrafo 5.1). Assorbimento della vitamina B12 L’esomeprazolo, come tutti i medicinali acido-bloccanti, può ridurre l’assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipoo acloridria. Ciò dovrebbe essere preso in considerazione nei pazienti con ridotte riserve corporee o fattori di rischio per ridotto assorbimento della vitamina B12 nella terapia a lungo termine.

Ipomagnesiemia È stato osservato che gli inibitori di pompa protonica (PPI) come esomeprazolo, in pazienti trattati per almeno tre mesi e in molti casi per un anno, possono causare grave ipomagnesiemia. Si possono verificare gravi sintomi di ipomagnesiemia come stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, capogiro e aritmia ventricolare, ma possono iniziare insidiosamente ed essere trascurati. Nella maggior parte dei pazienti affetti, l’ipomagnesiemia migliora dopo l’assunzione di magnesio e la sospensione del PPI. Per i pazienti per cui ci si aspetta un trattamento prolungato o che assumono PPI con digossina o farmaci che possono causare ipomagnesiemia (ad es. diuretici), gli operatori sanitari devono considerare l’eventuale misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento. Rischio di frattura Gli inibitori di pompa protonica, specialmente se utilizzati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (> 1 anno), potrebbero causare un lieve aumento di rischio di fratture dell’anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori di pompa protonica possono aumentare il rischio complessivo di frattura dal 10% al 40%. Tale aumento può essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere un’adeguata quantità di vitamina D e calcio. Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS) Gli inibitori di pompa protonica sono associati a casi estremamente infrequenti di LECS. In presenza di lesioni, soprattutto sulle parti cutanee esposte ai raggi solari, e se accompagnate da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico e l’operatore sanitario deve valutare l’opportunità di interrompere il trattamento con ESOPIR. La comparsa di LECS in seguito a un trattamento con un inibitore di pompa protonica può accrescere il rischio di insorgenza di LECS con altri inibitori della pompa protonica. Reazioni avverse cutanee gravi (SCARs) In associazione con il trattamento a base di esomeprazolo sono state riportate molto raramente reazioni avverse cutanee gravi (SCARs) come eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere rischiose per la vita o letali. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi delle reazioni cutanee gravi EM/SJS/TEN/DRESS e devono chiedere immediatamente consiglio al medico nel caso in cui venga osservato qualsiasi segno o sintomo indicativo. L'esomeprazolo deve essere sospeso immediatamente in caso di segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e, se necessario,, devono essere previsti ulteriore assistenza medica/attento monitoraggio. La terapia non deve essere ripresa nei pazienti con EM/SJS/TEN/DRESS. Associazione con altri medicinali La co-somministrazione di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se l’associazione di atazanavir con un inibitore di pompa protonica è inevitabile, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico in associazione ad un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg. L’esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All’inizio o alla fine del trattamento con esomeprazolo deve essere considerata la potenziale interazione con farmaci metabolizzati dal CYP2C19. È stata osservata un’interazione tra clopidogrel e esomeprazolo (vedere paragrafo 4.5). La rilevanza clinica di questa interazione è incerta. A titolo precauzionale, deve essere scoraggiato l’uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel. Quando si prescrive esomeprazolo per una terapia al bisogno, devono essere considerate le implicazioni per le interazioni con gli altri prodotti farmaceutici, a causa delle fluttuazioni delle concentrazioni plasmatiche di esomeprazolo. Vedere paragrafo 4.5.

Saccarosio Questo medicinale contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”. Interferenza con gli esami di laboratorio Un aumentato livello di Cromogranina A (CgA) può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Per evitare tale interferenza, il trattamento con esomeprazolo deve essere sospeso per almeno 5 giorni prima delle misurazioni della CgA (vedere paragrafo 5.1). Se i livelli di CgA e di gastrina non sono tornati entro il range di riferimento dopo la misurazione iniziale, occorre ripetere le misurazioni 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con inibitore di pompa protonica.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Effetti dell’esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri farmaci Inibitori delle proteasi Sono state segnalate interazioni tra omeprazolo e alcuni inibitori della proteasi. La rilevanza clinica e i meccanismi di tali interazioni non sono sempre noti. Un aumento del pH gastrico durante il trattamento con omeprazolo può modificare l’assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri possibili meccanismi di interazione avvengono attraverso inibizione del CYP2C19. Per atazanavir e nelfinavir, è stata segnalata una diminuzione dei livelli sierici quando somministrati con omeprazolo e pertanto la somministrazione concomitante non è raccomandata. La co-somministrazione di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha determinato una sostanziale riduzione dell'esposizione ad atazanavir (diminuzione di circa il 75% di AUC, Cmax e Cmin). Un aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l’impatto di omeprazolo sull’esposizione ad atazanavir. La co-somministrazione di omeprazolo (20 mg una volta al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha determinato una riduzione di circa il 30% dell’esposizione ad atazanavir rispetto all’esposizione osservata con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno senza omeprazolo 20 mg una volta al giorno. La co-somministrazione di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha ridotto l’AUC, la Cmax e la Cmin medie di nelfinavir del 36-39% e l’AUC, la Cmax e la Cmin medie per il metabolita farmacologicamente attivo M8 del 75-92%. A causa degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche simili di omeprazolo ed esomeprazolo, la somministrazione concomitante con esomeprazolo e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4) e la somministrazione concomitante con esomeprazolo e nelfinavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Per saquinavir (in co-somministrazione con ritonavir), sono stati riportati aumentati livelli sierici (80100%) durante il trattamento concomitante con omeprazolo (40 mg una volta al giorno). Il trattamento con omeprazolo 20 mg una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione a darunavir (in cosomministrazione con ritonavir) e a amprenavir (in co-somministrazione con ritonavir). Il trattamento con esomeprazolo 20 mg una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione ad amprenavir (con e senza co-somministrazione di ritonavir). Il trattamento con omeprazolo 40 mg una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione a lopinavir (in cosomministrazione con ritonavir). Metotrexato Se somministrato insieme a PPI, è stato riportato un aumento dei livelli di metotrexato in alcuni pazienti. Nella somministrazione di metotrexato ad alte dosi può essere necessario prendere in considerazione la sospensione temporanea di esomeprazolo. Tacrolimu

È stato riportato che i livelli sierici di tacrolimus aumentano se somministrato insieme ad esomeprazolo. Deve essere eseguito un monitoraggio rafforzato delle concentrazioni di tacrolimus e della funzione renale (creatinina clearance) e, se necessario, aggiustata la dose di tacrolimus. Medicinali con assorbimento pH-dipendente La soppressione dell’acidità gastrica correlata al trattamento con esomeprazolo e con altri PPI può diminuire o aumentare l’assorbimento di medicinali con assorbimento gastrico pH-dipendente. Come osservato con altri medicinali che riducono l’acidità intragastrica, l’assorbimento di medicinali come ketoconazolo, itraconazolo ed erlotinib può diminuire e l’assorbimento di digossina può aumentare durante il trattamento con esomeprazolo. Il trattamento concomitante con omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in soggetti sani ha aumentato la biodisponibilità di digossina del 10% (fino al 30% in due dei dieci soggetti). È stata raramente segnalata tossicità per la digossina. Tuttavia, occorre cautela quando l’esomeprazolo è somministrato ad alte dosi ai pazienti anziani. Il monitoraggio dell’uso terapeutico di digossina deve quindi essere rinforzato. Medicinali metabolizzati dal CYP2C19 L’esomeprazolo inibisce il suo principale enzima metabolizzante, il CYP2C19. Quando l’esomeprazolo è associato ad altri farmaci metabolizzati attraverso il CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, ecc., le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci potrebbero essere aumentate e potrebbe rendersi necessaria una riduzione delle dosi. Ciò va tenuto in particolare considerazione quando l’esomeprazolo viene prescritto al bisogno. Diazepam La somministrazione concomitante di esomeprazolo 30 mg promuove una riduzione del 45% della clearance del diazepam, substrato del CYP2C19. Fenitoina La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo promuove nei pazienti epilettici un innalzamento dei livelli plasmatici minimi della fenitoina del 13%. Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina quando si inizia o si sospende il trattamento con esomeprazolo Voriconazolo Omeprazolo (40 mg al giorno) aumenta la Cmax e l’AUCτ del voriconazolo (substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%. Cilostazolo Omeprazolo come pure esomeprazolo agiscono da inibitori del CYP2C19. Omeprazolo, somministrato a dosi di 40 mg in soggetti sani in uno studio incrociato, ha aumentato la Cmax e l’AUC di cilostazolo del 18% e 26% rispettivamente, e di uno dei suoi metaboliti attivi del 29% e 69% rispettivamente. Cisapride Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di esomeprazolo 40 mg e cisapride promuove un innalzamento del 32% dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) e un prolungamento del 31% dell’emivita di eliminazione (t1/2), ma non un aumento significativo dei picchi di concentrazione plasmatica della cisapride. Il lieve prolungamento dell’intervallo QTc osservato dopo somministrazione di cisapride da sola non è ulteriormente allungato in seguito all’associazione di cisapride ed esomeprazolo (vedere paragrafo 4.4). Warfarin In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo a pazienti in trattamento con warfarin ha evidenziato che i tempi di coagulazione rimanevano entro un intervallo di normalità. Tuttavia, dopo la commercializzazione del prodotto, durante il trattamento concomitante, sono stati riportati alcuni casi isolati di innalzamento dei valori di INR di rilevanza clinica. Il monitoraggio viene raccomandato all’inizio e al termine del trattamento concomitante con esomeprazolo durante la terapia con warfarin o altri derivati cumarinici. Clopidogre

I risultati ottenuti da studi su soggetti sani hanno mostrato un’interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (dose di carico 300 mg/dose di mantenimento 75 mg al giorno) ed esomeprazolo (40 mg p.o. al giorno), risultante in una diminuzione media del 40% dell’esposizione al metabolita attivo del clopidogrel e in una diminuzione media del 14% dell’inibizione massima (ADP-indotta) dell'aggregazione piastrinica. Uno studio su soggetti sani ha mostrato che l’esposizione al metabolita attivo del clopidogrel è diminuita quasi del 40% quando clopidogrel veniva somministrato in concomitanza con una associazione a dose fissa di esomeprazolo 20 mg + ASA 81 mg rispetto a quando somministrato da solo. Tuttavia, in questi soggetti, il livello massimo di inibizione (ADP-indotta) dell’'aggregazione piastrinica è stata la stessa nei gruppi trattati con clopidogrel e con clopidogrel + associazione (esomeprazolo + ASA). Sono stati riportati dati divergenti, provenienti da studi osservazionali e clinici, sulle implicazioni cliniche di una interazione PK/PD di esomeprazolo in termini di eventi cardiovascolari maggiori. A titolo precauzionale, deve essere scoraggiato l’uso concomitante di clopidogrel. Medicinali senza interazioni clinicamente rilevanti Amoxicillina e chinidina È stato dimostrato che l’esomeprazolo non ha effetti clinici rilevanti sulla farmacocinetica di amoxicillina e chinidina. Naprossene o rofecoxib Non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti negli studi a breve termine in cui è stata valutata la somministrazione concomitante di esomeprazolo con naprossene o con rofecoxib. Effetti di altri farmaci sulla farmacocinetica dell’esomeprazolo Medicinali che inibiscono CYP2C19 e/o CYP3A4 L’esomeprazolo è metabolizzato attraverso il CYP2C19 e il CYP3A4. Il trattamento concomitante con esomeprazolo e un inibitore del CYP3A4, claritromicina (500 mg b.i.d.), comporta un raddoppio dell’esposizione (AUC) all’esomeprazolo. La somministrazione concomitante di esomeprazolo e di un inibitore combinato del CYP2C19 e del CYP3A4 può portare ad un’esposizione di esomeprazolo più che raddoppiata. Il voriconazolo, inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4, innalza l’AUCτ dell’omeprazolo del 280%. Un adattamento della dose di esomeprazolo non è regolarmente richiesto in entrambe le sopra menzionate situazioni. Tuttavia, deve essere preso in considerazione nei pazienti con compromissione epatica grave e nei casi in cui è indicato un trattamento a lungo termine. Medicinali che inducono CYP2C19 e/o CYP3A4 I medicinali noti per l’induzione di CYP2C19 o CYP3A4 o entrambi (come la rifampicina e l’erba di S. Giovanni) possono portare ad una diminuzione dei livelli sierici di esomeprazolo per l’aumento del metabolismo dell’esomeprazolo. Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Per l’esomeprazolo i dati clinici sull’esposizione in gravidanza sono insufficienti. Con omeprazolo, miscela racemica, non sono stati osservati malformazioni o effetti fetotossici negli studi epidemiologici condotti su un vasto numero di donne in gravidanza. Studi condotti sugli animali con esomeprazolo non indicano effetti dannosi diretti o indiretti a carico dello sviluppo embriofetale. Studi condotti sugli animali con la miscela racemica non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, parto o sviluppo postnatale. La prescrizione del farmaco a donne in gravidanza deve avvenire con cautela.

Una quantità moderata di dati su donne in gravidanza (tra 300-1000) non indica malformazioni o tossicità feto/neonatale di esomeprazolo. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedi sezione 5.3). Allattamento Non è noto se esomeprazolo venga escreto nel latte materno. Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti dell’esomeprazolo nei neonati/lattanti. Esomeprazolo non deve essere utilizzato durante l’allattamento al seno. Fertilità Gli studi sugli animali con la miscela racemica omeprazolo, somministrato per via orale, non indicano effetti sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Esomeprazolo altera lievemente la capacità di guidare e di usare macchinari. Sono state segnalate reazioni avverse come capogiro (non comune) e visione offuscata (raro) (vedere paragrafo 4.8). In presenza di questi sintomi, i pazienti non devono guidare o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza Cefalea, dolore addominale, diarrea e nausea sono tra le reazioni avverse più comunemente riportate negli studi clinici (e anche dall’uso post-marketing). Inoltre, il profilo di sicurezza è simile per le diverse formulazioni, indicazioni di trattamento, gruppi di età e popolazioni di pazienti. Non sono state identificate reazioni avverse dose-correlate. Elenco delle reazioni averse Le seguenti reazioni avverse sono state identificate o sospettate durante gli studi clinici condotti con esomeprazolo e dopo la commercializzazione. Nessuna di queste è risultata dose-correlata. Le reazioni sono state classificate in base alla frequenza (Molto comune ≥1/10; Comune da ≥1/100 a <1/10; Non comune da ≥1/1.000 a <1/100; Raro da ≥1/10.000 a <1/1.000; Molto raro <1/10.000; non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)). Classificazione per sistemi e organi Frequenza Effetto indesiderato Patologie del sistema emolinfopoietico Raro Leucopenia, trombocitopenia Molto raro Agranulocitosi, pancitopenia Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni di ipersensibilità quali ad esempio febbre, angioedema e reazione/shock anafilattico Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Edema periferico Raro Iponatriemia Non noto Ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.4.); grave ipomagnesiemia può essere correlata ad ipocalcemia. Ipomagnesiemia può anche essere associata a ipopotassiemia. Disturbi psichiatrici Non comune Insonnia Raro Agitazione, confusione, depressione Molto raro Aggressività, allucinazioni Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea Non comune Capogiri, parestesia, sonnolenza Raro Disturbi del gust

Patologie dell’occhio Raro Offuscamento della vista Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Vertigini Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro Broncospasmo Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale, costipazione, diarrea, flatulenza, nausea/vomito, polipi della ghiandola fundica (benigni) Non comune Secchezza della bocca Raro Stomatite, candidosi gastrointestinale Non noto Colite microscopica Patologie Epatobiliari Non comune Innalzamento dei valori degli enzimi epatici Raro Epatiti con o senza ittero Molto raro Insufficienza epatica, encefalopatia nei pazienti con malattia epatica preesistente Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Dermatiti, prurito, eruzione cutanea, orticaria Raro Alopecia, fotosensibilità Molto raro Eritema multiforme, sindrome di StevensJohnson, necrolisi epidermica tossica (NET), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Non noto Lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Frattura dell’anca, del polso o della colonna vertebrale (vedere paragrafo 4.4) Raro Artralgia, mialgia Molto raro Debolezza muscolare Patologie renali e urinarie Molto raro Nefrite interstiziale; in alcuni pazienti è stata riportata in concomitanza insufficienza renale Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto raro Ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Raro Malessere, aumentata sudorazione Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

L’esperienza sul sovradosaggio intenzionale è attualmente molto limitata. Sintomi gastrointestinali e debolezza sono stati descritti in relazione all’assunzione di 280 mg. Dosi singole di 80 mg di esomeprazolo non hanno causato conseguenze. Non è noto un antidoto specifico. L’esomeprazolo è ampiamente legato alle proteine plasmatiche e pertanto non è velocemente dializzabile. Come in tutti i casi di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico, adottando misure di supporto generiche.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: inibitori di pompa protonica.

Codice ATC: A02B C05. L’esomeprazolo è l’isomero S dell’omeprazolo e riduce la secrezione acida gastrica mediante un meccanismo d’azione specifico e selettivo. L’esomeprazolo è un inibitore specifico della pompa acida a livello della cellula parietale. Entrambi gli isomeri dell’omeprazolo, R e S, hanno attività farmacodinamica simile. Meccanismo d’azione L’esomeprazolo è una base debole ed è concentrato e convertito nella forma attiva nell’ambiente fortemente acido dei canalicoli intracellulari della cellula parietale, dove inibisce l’enzima H+K+- ATPasi - pompa acida promuovendo un’inibizione della secrezione acida basale e stimolata. Effetti farmacodinamici Dopo la somministrazione orale di esomeprazolo 20 mg e 40 mg l’effetto sulla secrezione acida si manifesta entro 1 ora. Dopo somministrazioni ripetute con esomeprazolo 20 mg una volta al giorno per 5 giorni, il picco medio di secrezione acida dopo stimolazione con pentagastrina risulta ridotto del 90% quando valutato 6-7 ore dopo la dose del quinto giorno. Dopo 5 giorni di somministrazione orale con esomeprazolo 20 mg e 40 mg il pH intragastrico viene mantenuto a valori superiori a 4 rispettivamente per un tempo medio di 13 e 17 ore su 24 ore nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica. La proporzione dei pazienti che mantiene il pH intragastrico a valori superiori a 4 per almeno 8, 12 e 16 ore è rispettivamente del 76%, 54% e 24% per esomeprazolo 20 mg. Le proporzioni corrispondenti per esomeprazolo 40 mg sono del 97%, 92% e 56%. È stata dimostrata una correlazione tra l’esposizione al farmaco e l’inibizione della secrezione acida usando l’AUC come parametro surrogato della concentrazione plasmatica. La guarigione dell’esofagite da reflusso con esomeprazolo 40 mg si verifica in circa il 78% dei pazienti dopo quattro settimane e nel 93% dopo otto settimane. Una settimana di trattamento con esomeprazolo 20 mg b.i.d. in associazione con appropriati antibiotici promuove l’eradicazione dell’H. pylori in circa il 90% dei pazienti. Dopo aver eseguito il trattamento di eradicazione per 1 settimana non è necessario proseguire la monoterapia con farmaci antisecretori per la guarigione dell’ulcera e la risoluzione dei sintomi in pazienti con ulcera duodenale non complicata. In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, pazienti con ulcera peptica sanguinante, endoscopicamente confermata, classificata come Forrest Ia, Ib, IIa o IIb (rispettivamente 9%, 43%, 38% e 10%) sono stati randomizzati per essere trattati con esomeprazolo soluzione per infusione (n=375) o con placebo (n=389). A seguito dell’emostasi endoscopica, i pazienti sono stati trattati con 80 mg di esomeprazolo come infusione endovenosa in bolo per 30 minuti, seguita da infusione continua di 8 mg/ora di esomeprazolo o di placebo per 72 ore. Dopo il periodo iniziale di 72 ore, tutti i pazienti sono stati trattati in aperto con esomeprazolo 40 mg per via orale per 27 giorni per la soppressione acida. Il risanguinamento entro 3 giorni è stato osservato nel 5,9% dei pazienti nel gruppo trattato con esomeprazolo rispetto al 10,3% nel gruppo trattato con placebo. Trenta giorni dopo il trattamento, il risanguinamento si è verificato nel 7,7% dei pazienti nel gruppo trattato con esomeprazolo contro il 13,6% dei pazienti nel gruppo trattato con placebo. Durante il trattamento con medicinali antisecretori, la gastrina sierica aumenta in risposta alla diminuzione della secrezione acida. Anche la CgA aumenta a causa della ridotta acidità gastrica. Il livello aumentato di CgA può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Le prove disponibili pubblicate suggeriscono che gli inibitori di pompa protonica devono essere sospesi tra i 5 giorni e le due settimane prima delle misurazioni della CgA. Questo per consentire ai livelli di CgA, che potrebbero essere falsamente elevati a seguito del trattamento con PPI, di tornare entro il range di riferimento.

Un aumento del numero delle cellule ECL, possibilmente correlato ad un aumento dei livelli della gastrinemia, è stato osservato sia nei bambini che negli adulti durante il trattamento a lungo termine con esomeprazolo. I risultati sono considerati di non rilevanza clinica. Durante il trattamento a lungo termine con farmaci antisecretori, è stato osservato un aumento della frequenza della comparsa di cisti ghiandolari gastriche. Queste alterazioni rappresentano la fisiologica conseguenza della pronunciata inibizione della secrezione acida, sono di natura benigna e appaiono reversibili. La riduzione dell’acidità gastrica dovuta a qualsiasi motivo, inclusi gli inibitori di pompa protonica, innalza la carica batterica gastrica dei batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con gli inibitori di pompa protonica può portare ad un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinali, come ad esempio quelle da Salmonella e Campylobacter e, nei pazienti ospedalizzati, probabilmente anche da Clostridium difficile. Efficacia clinica In due studi con ranitidina usata come principio attivo di confronto, esomeprazolo ha dimostrato un miglior effetto nella guarigione delle ulcere gastriche nei pazienti che assumono FANS, inclusi i FANS selettivi della COX-2. In due studi con placebo usato come confronto, esomeprazolo ha dimostrato un miglior effetto nella prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali nei pazienti che assumono FANS (di età superiore a 60 anni e/o con precedenti di ulcera), inclusi i FANS selettivi della COX-2. Popolazione pediatrica In uno studio condotto su pazienti pediatrici con MRGE (da <1 a 17 anni di età) che ricevono un trattamento a lungo termine con PPI, il 61% dei bambini ha sviluppato gradi minori di iperplasia delle cellule ECL senza alcun significato clinico noto e senza alcuno sviluppo di gastrite atrofica o tumori carcinoidi.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’esomeprazolo è sensibile all’ambiente acido ed è somministrato oralmente in forma di granuli gastroresistenti. In vivo la conversione a R-isomero è trascurabile. L’assorbimento di esomeprazolo è rapido, con picchi di livelli plasmatici riscontrabili approssimativamente 1-2 ore dopo l’assunzione della dose. La biodisponibilità totale è pari al 64% dopo una singola somministrazione di 40 mg ed arriva all’89% dopo somministrazioni giornaliere ripetute. Per il dosaggio di 20 mg di esomeprazolo i valori corrispondenti sono rispettivamente pari al 50% e al 68%. L’assunzione di cibo ritarda e diminuisce l’assorbimento di esomeprazolo, sebbene questo non influisca significativamente sull’effetto dell’esomeprazolo sull’acidità intragastrica. Distribuzione Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario nei soggetti sani è di circa 0,22 L/kg di peso corporeo. Il 97% di esomeprazolo si lega alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione L’esomeprazolo è completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo dell’esomeprazolo è dipendente dal CYP2C19 polimorficamente espresso, responsabile della formazione dei metaboliti idrossie desmetil dell’esomeprazolo. La parte restante dipende da un’altra isoforma specifica, CYP3A4, responsabile della formazione di esomeprazolo sulfonato, che rappresenta il principale metabolita plasmatico. Eliminazione I parametri sotto riportati riflettono principalmente le farmacocinetiche negli individui aventi un enzima CYP2C19 funzionante, metabolizzatori rapidi.

La clearance plasmatica totale è pari a circa 17 L/h dopo una singola dose e pari a circa 9 L/h dopo somministrazioni ripetute. L’emivita di eliminazione plasmatica dell’esomeprazolo è di circa 1,3 ore dopo somministrazioni giornaliere ripetute. L’esomeprazolo è completamente eliminato dal plasma tra le dosi senza alcuna tendenza all’accumulo quando somministrato una volta al giorno. I principali metaboliti dell’esomeprazolo non hanno effetti sulla secrezione acida. Quasi l’80% di una dose orale di esomeprazolo viene escreto come metaboliti nelle urine, il rimanente si ritrova nelle feci. Meno dell’1% del farmaco di origine si ritrova nelle urine. Linearità/non linearità La farmacocinetica di esomeprazolo è stata studiata a dosi fino a 40 mg b.i.d. L’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose dipendente e porta ad un aumento dell’AUC più che dose proporzionale dopo somministrazioni ripetute. Questa dosee tempo-dipendenza è dovuta alla diminuzione del metabolismo da primo passaggio e della clearance sistemica, probabilmente dovuta all’inibizione dell’enzima CYP2C19 causata dall’esomeprazolo e/o dal suo metabolita sulfonato. Popolazioni speciali di pazienti Metabolizzatori lenti Approssimativamente il 2,9±1,5% della popolazione ha una funzionalità insufficiente dell’enzima CYP2C19 ed è denominata metabolizzatori lenti. In questi individui è probabile che il metabolismo dell’esomeprazolo sia principalmente catalizzato attraverso il CYP3A4. Dopo somministrazioni giornaliere ripetute di 40 mg di esomeprazolo, la media dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo era approssimativamente più alta del 100% nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con l’enzima CYP2C19 funzionante (metabolizzatori rapidi). Il picco medio di concentrazione plasmatica era aumentato di circa il 60%. Queste osservazioni non hanno implicazioni sulla posologia dell’esomeprazolo. Genere Dopo una singola dose di esomeprazolo 40 mg, la media dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo è approssimativamente più alta del 30% nelle donne rispetto agli uomini. Dopo somministrazioni giornaliere ripetute non è stata osservata alcuna differenza tra i sessi. Queste osservazioni non hanno implicazioni sulla posologia dell’esomeprazolo. Compromissione epatica Il metabolismo di esomeprazolo nei pazienti con disfunzioni epatiche da lievi a moderate può essere compromesso. La velocità metabolica è diminuita nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche con conseguente raddoppiamento dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dell’esomeprazolo. Quindi nei pazienti con disfunzione grave non deve essere superata la dose massima di 20 mg. L’esomeprazolo e i suoi principali metaboliti non mostrano alcuna tendenza all’accumulo quando somministrati una volta al giorno. Compromissione renale Non sono stati condotti studi sui pazienti con ridotta funzionalità renale. Poiché il rene è responsabile dell’escrezione dei metaboliti dell’esomeprazolo ma non dell’eliminazione del composto di origine, si ritiene che il metabolismo dell’esomeprazolo non venga modificato nei pazienti con funzionalità renale ridotta. Anziani Il metabolismo di esomeprazolo non è significativamente modificato nei soggetti anziani (71-80 anni di età). Popolazione pediatrica Adolescenti dai 12 ai 18 anni di età:

Dopo somministrazioni ripetute di esomeprazolo 20 mg e 40 mg, l’esposizione totale (AUC) ed il tempo di raggiungimento della massima concentrazione plasmatica del farmaco (tmax) nei soggetti di 12-18 anni sono risultati simili a quelli osservati negli adulti per entrambe le dosi di esomeprazolo.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici basati su studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità per la riproduzione e per lo sviluppo, non hanno evidenziato particolari rischi per l’uomo. Reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma osservate negli animali al momento dell’esposizione a livelli simili ai livelli di esposizione clinica e con possibile rilevanza per l’uso clinico erano i seguenti: gli studi di cancerogenesi nei ratti trattati con la miscela racemica hanno evidenziato un’iperplasia delle cellule gastriche ECL e carcinoidi. Tali modificazioni osservate nei ratti sono il risultato di un’elevata e pronunciata ipergastrinemia secondaria all’inibizione acida e sono state osservate nel ratto dopo trattamenti protratti nel tempo con gli inibitori della secrezione acida gastrica.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Granuli: Acido metacrilico etile acrilato copolimero (1:1) dispersione al 30% Talco Trietil citrato Ipromellosa Sfere di zucchero Magnesio stearato Idrossipropil cellulosa Glicerolo monostearato 40-55 Polisorbato 80 Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Povidone Macrogol Crospovidone Sodio stearil fumarato Rivestimento della compressa Ipromellosa Titanio diossido (E171) Macrogol Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido giallo (E172)

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiore ai 30 °C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister OPA/Alluminio/PVC-foglio di alluminio Confezioni da: 14, 28 compresse È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Somministrazione mediante sonda gastrica 1. Mettere la compressa in una apposita siringa e riempire la siringa con circa 25 ml di acqua e circa 5 ml di aria. Per alcune sonde, è necessaria una dispersione in 50 ml di acqua per evitare che i granuli ostruiscano la sonda. 2. Agitare immediatamente la siringa finché la compressa non si è disintegrata. 3. Tenere la siringa con la punta rivolta verso l’alto e controllare che la punta non si sia ostruita. 4. Collegare la siringa alla sonda mantenendo la posizione di cui sopra. 5. Agitare la siringa e posizionarla con la punta rivolta verso il basso. Iniettare immediatamente nella sonda 5-10 ml. Capovolgere la siringa dopo l’iniezione e agitare (la siringa deve essere tenuta con la punta rivolta verso l’alto, per evitare l’ostruzione della punta). 6. Girare la siringa con la punta verso il basso e iniettare immediatamente nella sonda altri 5-10 ml. Ripetere questa procedura fino a quando la siringa è vuota. 7. Riempire la siringa con 25 ml di acqua e 5 ml di aria e ripetere il punto 5 se necessario per lavare giù qualsiasi sedimento rimasto nella siringa. Per alcune sonde sono necessari 50 ml di acqua. Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessun requisito speciale

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aurora Licensing S.r.l. Via del Milliario 32 40133 Bologna Italia

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 14/06/2022 Data dell’ultimo rinnovo: 15/12/2026

10. Data di revisione del testo

Settembre 2025