ETOPOSIDE ACCORD

1. Denominazione del medicinale

Etoposide Accord 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml contiene 20 mg di Etoposide. Ogni flaconcino da 5 ml contiene 100 mg di Etoposide. Ogni flaconcino da 10 ml contiene 200 mg di Etoposide. Ogni flaconcino da 12,5 ml contiene 250 mg di Etoposide. Ogni flaconcino da 20 ml contiene 400 mg di Etoposide. Ogni flaconcino da 25 ml contiene 500 mg di Etoposide. Ogni flaconcino da 50 ml contiene 1000 mg di Etoposide. Eccipienti con effetti noti: Alcol benzilico: 30 mg/ml Etanolo anidro: 240,64 mg/ml Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione. Il prodotto si presenta come una soluzione limpida, da incolore a colore giallo chiaro, praticamente priva di particelle. pH: 3,0 – 4,0

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Cancro del testicolo Etoposide Accord è indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento di prima linea del cancro del testicolo refrattario o ricorrente negli adulti. Carcinoma polmonare a piccole cellule Etoposide Accord è indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule negli adulti. Linfoma di Hodgkin Etoposide Accord è indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del linfoma di Hodgkin nei pazienti adulti e pediatrici. Linfoma non Hodgki

Etoposide Accord è indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del linfoma non Hodgkin nei pazienti adulti e pediatrici. Leucemia mieloide acuta Etoposide Accord è indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento della leucemia mieloide acuta nei pazienti adulti e pediatrici. Neoplasia trofoblastica gestazionale Etoposide Accord è indicato come terapia di prima e seconda linea in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento della neoplasia trofoblastica gestazionale ad alto rischio negli adulti. Cancro dell’ovaio Etoposide Accord è indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del cancro dell’ovaio non epiteliale negli adulti. Etoposide Accord è indicato per il trattamento del cancro dell’ovaio epiteliale resistente al platino/refrattario negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Etoposide Accord deve essere somministrato e monitorato esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali (vedere paragrafo 4.4). Popolazione adulta La dose raccomandata di etoposide nei pazienti adulti è 50 a 100 mg/m2 /die nei giorni da 1 a 5 o 100-120 mg/m2 nei giorni 1, 3 e 5 ogni 3-4 settimane in combinazione con altri farmaci indicati per la patologia da trattare. La dose deve essere modificata tenendo in considerazione gli effetti mielosoppressivi di altri farmaci in combinazione o gli effetti della radioterapia o chemioterapia precedenti (vedere paragrafo 4.4) che possono avere compromesso la riserva di midollo osseo. Le dosi dopo la dose iniziale devono essere aggiustate se la conta dei neutrofili è sotto a 500 cellule/mm3 per più di 5 giorni. In aggiunta la dose deve essere aggiustata in caso di comparsa di febbre, infezioni o di una conta di trombociti inferiore a 25.000 cellule/mm3 , che non è causata dalla malattia. Le dosi successive devono essere aggiustate in caso di comparsa di tossicità di grado 3 o 4 o se la clearance renale della creatinina è inferiore a 50 ml/min. A una riduzione della clearance della creatinina da 15 a 50 mL/min si raccomanda una riduzione della dose del 25%. Precauzioni per la somministrazione: Come per altri composti potenzialmente tossici, si deve usare cautela nel maneggiare e preparare la soluzione di etoposide. Possono verificarsi infatti reazioni cutanee associate all’esposizione accidentale all’etoposide. Si raccomanda l’uso di guanti. In caso di contatto di Etoposide Accord con pelle o mucose, lavare immediatamente e accuratamente la pelle con acqua e sapone e sciacquare la mucosa con acqua (vedere paragrafo 6.6). Popolazione pediatrica Questo medicinale contiene alcol benzilico. Per avvertenze e precauzione da prendere in considerazione prima dell’inizio del ciclo di trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Linfoma di Hodgkin; linfoma non Hodgkin; leucemia mieloide acuta Etoposide Accord in pazienti pediatrici è stato usato in un intervallo da 75 a 150 mg/m2 /die per 2-5 giorni in combinazione con altri agenti antineoplastici. Il regime di trattamento deve essere scelto in accordo allo standard locale di cura. Cancro dell’ovaio; carcinoma polmonare a piccole cellule; neoplasia trofoblastica gestazionale; cancro del testicolo La sicurezza e l’efficacia di etoposide al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono descritti al paragrafo 5.2 ma non possono essere fatte raccomandazioni sulla posologia. Popolazione anziana Non è richiesto un adattamento del dosaggio nei pazienti anziani (età > 65 anni di età), diverso da quello basato sulla funzione renale (vedere paragrafo 5.2). Danno renale Nei pazienti con danno renale deve essere considerata la seguente modifica iniziale della dose, sulla base dei valori di clearance della creatinina. Clearance della creatinina misurata Dose di etoposide > 50 mL/min 100% della dose 15-50 mL/min 75% della dose Nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 15 mL/min e in dialisi è probabile che un’ulteriore riduzione della dose sia necessaria finché la clearance di etoposide è ulteriormente ridotta in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Il dosaggio successivo in caso di danno renale moderato e grave deve basarsi sulla tolleranza del paziente e sull’effetto clinico (vedere paragrafo 4.4) Poiché etoposide e i suoi metaboliti non sono dializzabili, esso può essere somministrato pree post-emodialisi (vedere paragrafo 4.9). Modo di somministrazione Etoposide è somministrata attraverso infusione endovenosa lenta (di solito in un periodo da 30 a 60 minuti) (vedere paragrafo 4.4). Per le istruzioni relative alla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. . • Allattamento (vedere paragrafo 4.6). • L’uso concomitante del vaccino per la febbre gialla o di altri vaccini vivi è controindicato nei pazienti immunodepressi (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Etoposide deve essere somministrato e monitorato esclusivamente sotto la supervisione di un medico qualificato esperto nell’uso di medicinali antitumorali. In tutti i casi in cu

l’uso di etoposide viene preso in considerazione per la chemioterapia, il medico deve valutare la necessità e l’utilità del medicinale rispetto al rischio di reazioni avverse. La maggior parte di tali reazioni avverse è reversibile, se diagnosticata in fase precoce. Se si verificano reazioni gravi, l’assunzione del medicinale deve essere ridotta oppure interrotta e devono essere prese misure correttive idonee in base al giudizio clinico del medico. La decisione di riprendere la terapia con etoposide deve essere valutata con cautela, tenendo debitamente in considerazione l’ulteriore necessità del medicinale e prestando grande attenzione alla possibile recidiva della tossicità. Mielosoppressione La soppressione del midollo osseo dose-limitante rappresenta la tossicità più significativa associata alla terapia a base di etoposide. In seguito alla somministrazione di etoposide, è stata riportata mielosoppressione fatale. Nei pazienti trattati con etoposide la mielosoppressione deve essere tenuta sotto controllo in modo attento e frequente, sia durante che dopo la terapia. I seguenti parametri ematologici devono essere misurati all’inizio della terapia e prima di ogni dose successiva di etoposide: conta piastrinica, emoglobina, conta totale e differenziale dei leucociti. Se prima di iniziare il trattamento con etoposide è stata somministrata radioterapia o chemioterapia, occorre prevedere un intervallo adeguato di tempo per permettere al midollo di recuperare. Etoposide non deve essere somministrato a pazienti con conta dei neutrofili inferiore a 1.500 cellule/mm³ oppure conta piastrinica inferiore a 100.000 cellule/mm³, a meno che queste non siano dovute a malattia maligna. Le dosi successive a quella iniziale devono essere aggiustate se la conta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/mm³ per più di 5 giorni o è associata a febbre o infezione, se la conta piastrinica è inferiore a 25.000 cellule/mm³, se si sviluppa una qualsiasi tossicità di grado 3 o 4 oppure se la clearance renale è inferiore a 50 ml/min. Può verificarsi una mielosoppressione grave con conseguente infezione o emorragia. Le infezioni batteriche devono essere tenute sotto controllo prima del trattamento con etoposide. Leucemia secondaria Lo sviluppo di leucemia acuta, che può manifestarsi con o senza sindrome mielodisplastica, è stato descritto in pazienti che sono stati trattati con regimi chemioterapici contenenti etoposide. Non sono noti né il rischio cumulativo né i fattori predisponenti correlati allo sviluppo della leucemia secondaria. Si è ipotizzato un ruolo assunto dai regimi di somministrazione e dalle dosi cumulative di etoposide, ma non è stato chiaramente definito. In alcuni casi di leucemia secondaria in pazienti che avevano ricevuto epipodofillotossine è stata osservata un’anomalia cromosomica 11q23. Questa anomalia è stata osservata anche nei pazienti che hanno sviluppato leucemia secondaria dopo essere stati trattati con regimi chemioterapici non contenenti epipodofillotossine e nella leucemia insorta de novo. Un’altra caratteristica che è stata associata alla leucemia secondaria nei pazienti che avevano ricevuto epipodofillotossine sembra essere un periodo di latenza breve, con un tempo mediano medio di sviluppo della leucemia pari a circa 32 mesi. Ipersensibilit

I medici devono essere a conoscenza della possibile comparsa di una reazione anafilattica associata a etoposide, caratterizzata da brividi, piressia, tachicardia, broncospasmo, dispnea e ipotensione, con potenziale esito fatale. Il trattamento è sintomatico. La terapia a base di etoposide deve essere interrotta immediatamente e seguita dalla somministrazione di agenti pressori, corticosteroidi, antistaminici o espansori del volume plasmatico, a discrezione del medico. Ipotensione Etoposide deve essere somministrata esclusivamente attraverso infusione endovenosa lenta (di solito in un periodo da 30 a 60 minuti) poiché è stata riportata ipotensione come un possibile effetto indesiderato in caso di iniezione endovenosa rapida. Reazione al sito di iniezione Si possono verificare reazioni al sito di iniezione durante la somministrazione di etoposide. Data la possibilità di stravaso è raccomandato un attento monitoraggio del sito di infusione per possibile infiltrazione durante la somministrazione. Livelli bassi di albumina nel siero L’esposizione a etoposide è associata a livelli bassi di albumina nel siero. Pertanto, i pazienti che presentano livelli bassi di albumina nel siero sono esposti a un rischio aumentato di tossicità associate a etoposide. Funzionalità renale compromessa Nei pazienti affetti da danno renale moderato (CrCl =15 - 50 ml/min) o grave (CrCl <15ml/min) sottoposti a emodialisi, l’etoposide deve essere somministrato a un dosaggio ridotto (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti affetti da danno renale moderato e grave, occorre misurare i parametri ematologici e, nei cicli successivi, prendere in considerazione aggiustamenti della dose in base alla tossicità ematologica e all’effetto clinico. Insufficienza renale acuta Soprattutto nei bambini, è stata segnalata insufficienza renale acuta reversibile quando sono state utilizzate alte dosi (2220 mg/m2 o 60 mg/kg) di Etoposide Accord e irradiazione corporea totale per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche. La funzione renale deve essere valutata prima e dopo la somministrazione di Etoposide Accord fino al completo recupero della funzione renale (vedere paragrafo 4.8). Funzionalità epatica compromessa I pazienti affetti da insufficienza epatica devono essere monitorati regolarmente a causa del rischio di accumulo. Sindrome da lisi tumorale La sindrome da lisi tumorale (a volte fatale) è stata riportata in seguito all’uso di etoposide in associazione con altri medicinali chemioterapici. Per poter rilevare i segnali precoci della sindrome da lisi tumorale, in particolare nei pazienti con fattori di rischio come tumori bulky sensibili al trattamento e insufficienza renale, occorre monitorare da vicino i pazienti. Nei pazienti a rischio di questa complicanza della terapia, occorre considerare delle misure preventive appropriate. Potenziale mutagen

Dato il potenziale mutageno dell’etoposide, durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la fine dello stesso, i pazienti di entrambi i sessi devono adottare un metodo di contraccezione efficace. Si raccomanda una consulenza genetica per i pazienti che al termine del trattamento desiderano avere dei figli. Poiché l’etoposide può ridurre la fertilità maschile, può essere consigliabile la conservazione dello sperma a scopo di paternità futura (vedere paragrafo 4.6). Eccipiente(i) con effetti di cui i medici devono essere consapevoli: Etanolo Etoposide Accord contiene il 30,5% di alcol (etanolo), che corrisponde a 240,64 mg di etanolo per ml di concentrato, cioè fino a 1,2 g di etanolo per flaconcino da 5 ml, equivalenti a 30 ml di birra o 12,55 ml di vino e fino a 3 g di etanolo per flaconcino da 12,5 ml, equivalenti a 75 ml di birra o 31,4 ml di vino. Tra gli altri, sussiste un rischio per la salute di pazienti con funzionalità epatica compromessa, alcolisti, epilettici, pazienti con malattie organiche cerebrali, donne gravide, donne in allattamento e bambini. Gli effetti degli altri farmaci possono risultare ridotti o aumentati. Alcol benzilico Etoposide Accord contiene alcol benzilico. L’alcol benzilico può causare reazioni allergiche. L’alcol benzilico è stato collegato al rischio di gravi effetti indesiderati inclusi problemi respiratori nei bambini piccoli (chiamata “sindrome ansimante”). Non deve essere dato ai neonati (fino a 4 settimane di età). Nei bambini piccoli (meno di 3 anni di età) non deve essere usato per più di una settimana. Deve essere prestata attenzione alle pazienti in gravidanza o che stanno allattando o se il paziente ha patologie al fegato o ai reni. Questo perché grandi quantità di alcol benzilico possono accumularsi nel corpo e possono causare effetti indesiderati (chiamati “acidosi metabolica”). Polisorbato 80 Etoposide Accord contiene polisorbato 80. Nei neonati, un prodotto iniettabile a base di vitamina E contenente polisorbato 80 è stato associato a una sindrome epatica potenzialmente fatale associata a colestasi, insufficienza epatica e renale, deterioramento polmonare, trombocitopenia e ascite.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di etoposide Elevate dosi di ciclosporina con conseguenti concentrazioni nel plasma superiori a 2.000 ng/ml, somministrate insieme a etoposide orale, hanno portato a un aumento dell’80% dell’esposizione di etoposide (AUC) con una riduzione del 38% della clearance corporea totale di etoposide rispetto a etoposide in monoterapia. Il trattamento concomitante con cisplatino è associato alla riduzione della clearance corporea totale di etoposide. La terapia concomitante con fenitoina o con fenobarbitale è associata ad un aumento della clearance dell’etoposide e ad una riduzione della sua efficacia e altre terapi

antiepilettiche con effetto di induzione enzimatica possono essere associate a un aumento della clearance di etoposide e a una riduzione dell’efficacia. In vitro, il legame con le proteine plasmatiche è del 97%. Fenilbutazone, sodio salicilato e acido acetilsalicilico possono spostare il legame proteico di etoposide. Effetto di etoposide sulla farmacocinetica di altri medicinali La co-somministrazione di medicinali antiepilettici e Etoposide Accord può causare una riduzione del controllo delle crisi convulsive per via delle interazioni farmacocinetiche tra i medicinali. La co-somministrazione di warfarin ed etoposide può causare un aumento del valore del rapporto internazionale normalizzato (INR). Si raccomanda uno stretto monitoraggio dell’INR. Interazioni farmacodinamiche Esiste un maggior rischio di malattia sistemica fatale da vaccinazione in seguito alla somministrazione del vaccino contro la febbre gialla. I vaccini vivi sono controindicati nei pazienti immunosoppressi (vedere paragrafo 4.3). L’uso precedente o concomitante di altri medicinali con azione mielosoppressiva simile all’etoposide può causare effetti aggiuntivi o sinergici (vedere paragrafo 4.4). È stata segnalata resistenza crociata tra antracicline ed etoposide negli studi pre-clinici. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione maschile e femminile Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive adeguate per evitare di iniziare una gravidanza durante la terapia a base di etoposide. L’etoposide è risultato teratogeno su topi e ratti (vedere paragrafo 5.3). Dato il potenziale mutageno dell’etoposide, durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la fine dello stesso, i pazienti di entrambi i sessi devono adottare un metodo di contraccezione efficace (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda una consulenza genetica per i pazienti che al termine del trattamento desiderano avere dei figli. Gravidanza Non ci sono dati o ci sono dati limitati sull’uso di etoposide nelle donne in gravidanza. Gli studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). In generale etoposide può causare danno fetale quando somministrata nelle donne incinte. Etoposide Accord non deve essere usato durante la gravidanza almeno che la condizione clinica della donna richieda il trattamento con etoposide. Le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare una gravidanza. Le donne in età potenzialmente fertile devono usare contraccezione efficace durante il trattamento e nei 6 mesi successivi alla fine dello stesso. Qualora il farmaco venga usato durante la gravidanza o se la paziente si scopre in stato di gravidanza durante il trattamento, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto.

Allattamento Etoposide è escreto nel latte materno. I neonati allattati da donne che hanno assunto etoposide, corrono il rischio di sviluppare reazioni avverse gravi. Occorre quindi decidere se interrompere l’allattamento al seno o l’assunzione di Etoposide Accord tenendo in considerazione i vantaggi di tale allattamento per il bambino e i vantaggi della terapia per la madre (vedere paragrafo 4.3). L’alcol benzilico viene probabilmente escreto nel latte materno e può essere assorbito dal bambino per via orale. Fertilità Poiché l’etoposide può diminuire la fertilità maschile, si può prendere in considerazione la conservazione del seme ai fini di una successiva paternità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi con etoposide sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. L’etoposide può causare reazioni avverse che influenzano la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari, come affaticamento, sonnolenza, nausea, vomito, cecità corticale, reazioni di ipersensibilità con ipotensione. Se i pazienti dovessero manifestare queste reazioni avverse, devono evitare di guidare veicoli e utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La soppressione del midollo osseo dose-limitante rappresenta la tossicità più significativa associata alla terapia a base di etoposide. Negli studi clinici in cui etoposide è stato somministrato come agente singolo a una dose totale ≥450 mg/m2 le reazioni avverse più frequenti di qualsiasi grado di gravità sono state leucopenia (91%), neutropenia (88%), anemia (72%), trombocitopenia (23%), astenia (39%), nausea e/o vomito (37%), alopecia (33%) e brividi e/o febbre (24%). Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state riportate dall’esperienza post-marketing e dagli studi clinici condotti su etoposide. Queste reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza, che viene definita dalle seguenti categorie: molto comune (1/10) comune (1/100, <1/10) non comune (1/1.000, <1/100) raro (1/10.000, <1/1.000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Classificazione per Sistemi e Organi Frequenza Reazione avversa (termini MedDRA)

Infezioni e infestazioni comune infezione Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) comune leucemia acuta Patologie del sistema emolinfopoietico molto comune anemia, leucopenia, mielosoppressione*, neutropenia, trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario comune reazioni anafilattiche** non nota angioedema, broncospasmo Disturbi del metabolismo e della nutrizione non nota sindrome da lisi tumorale Patologie del sistema nervoso comune capogiro non comune neuropatia periferica raro cecità corticale transitoria, neurotossicità (ad es., sonnolenza e affaticamento), neurite ottica, crisi convulsive*** Patologie cardiache comune aritmia, infarto miocardico Patologie vascolari comune ipertensione, ipotensione sistolica transiente in seguito a somministrazione endovenosa rapid

non comune emorragia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche raro polmonite interstiziale, fibrosi polmonare non nota broncospasmo Patologie gastrointestinali molto comune dolore addominale, anoressia, stipsi, nausea e vomito comune diarrea, mucosite (inclusa stomatite e esofagite) raro disgeusia, disfagia Patologie epatobiliari molto comune aumento di alanina aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della bilirubina, epatotossicità Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo molto comune alopecia, disturbo della pigmentazione comune prurito, eruzione cutanea, orticaria raro dermatite da recall di radiazioni, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica Patologie renali e urinarie non nota insufficienza renale acut

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella non nota infertilità Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione molto comune astenia, malessere comune stravaso****, flebite raro piressia *Sono stati riportati casi di mielosoppressione con esito fatale **Reazioni anafilattiche possono essere fatali ***La crisi convulsiva è occasionalmente associata a reazioni allergiche. ****Complicazioni post-marketing riportate per stravaso includono tossicità locale dei tessuti molli, gonfiore, dolore, cellulite e necrosi inclusa necrosis della pelle. Descrizione di reazioni avverse selezionate Nei paragrafi successivi, l’incidenza degli eventi avversi, indicata come percentuale media, è derivata dagli studi nei quali etoposide è stato utilizzato come agente singolo. Tossicità Ematologica Sono stati riportati casi di mielosoppressione (vedere paragrafo 4.4) con esito fatale dopo la somministrazione di etoposide. Nella maggior parte dei casi, la mielosoppressione è dose-limitante. Il recupero del midollo osseo si completa in genere entro il giorno 20 e non è stata osservata alcuna tossicità cumulativa. La riduzione di granulociti e piastrine tende a manifestare il suo minimo circa 10–14 giorni dopo la somministrazione di etoposide, a seconda della via di somministrazione e del regime posologico. Tali minimi tendono a verificarsi più precocemente in seguito a somministrazione per via endovenosa rispetto alla somministrazione per via orale. Leucopenia e leucopenia grave (inferiore a 1.000 cellule/mm3 ) sono state osservate rispettivamente nel 91% e nel 17% per etoposide. Trombocitopenia e trombocitopenia grave (inferiore a 50.000 piastrine/mm3 ) sono state osservate rispettivamente nel 23% e 9% per etoposide.Molto comunemente sono state osservate febbre ed infezioni nei pazienti con neutropenia trattati con etoposide. Sanguinamenti sono stati riportati. Tossicità gastrointestinale Nausea e vomito rappresentano i principali effetti tossici gastrointestinali di etoposide. Nausea e vomito generalmente possono essere controllati con la somministrazione di farmaci antiemetici. Alopecia In una percentuale fino al 66% dei pazienti trattati con etoposide è stata osservata alopecia reversibile, talvolta degenerante fino a calvizie totale. Ipotensione: Nei pazienti trattati con etoposide con somministrazione rapida, è stata osservata ipotensione transitoria non associata a tossicità cardiaca o ad alterazion

elettrocardiografiche. L’ipotensione generalmente risponde alla cessazione dell’infusione di etoposide e/o di altre terapie di supporto, secondo necessità. Quando si riprende l’infusione deve essere adottata una più lenta velocità di somministrazione. Non è stata osservata alcuna ipotensione ritardata. Ipertensione Negli studi clinici che prevedevano l’uso di etoposide per via iniettabile, sono stati segnalati episodi di ipertensione. Se nei pazienti trattati con Etoposide Accord si verifica una ipertensione clinicamente significativa, deve essere iniziata un’adeguata terapia di supporto. Ipersensibilità Sono state osservate reazioni anafilattiche, verificatesi durante o subito dopo la somministrazione di etoposide per via endovenosa. Il ruolo che la concentrazione o la velocità di infusione rivestono nello sviluppo di reazioni anafilattiche è incerto. La pressione arteriosa si normalizza di solito entro poche ore dal termine dell’infusione. Le reazioni anafilattiche possono verificarsi anche con la dose iniziale di etoposide. Reazioni anafilattiche (vedere paragrafo 4.4), che si manifestano attraverso brividi, tachicardia, broncospasmo, dispnea, diaforesi, piressia, prurito, ipertensione o ipotensione, sincope, nausea e vomito sono state riportate nel 3% (7 pazienti su 245 trattati con etoposide in 7 studi clinici) di pazienti trattati con etoposide. Arrossamento del viso è stato riportato nel 2% dei pazienti ed eruzioni cutanee nel 3%. Queste reazioni hanno in genere risposto prontamente alla cessazione dell’infusione e alla somministrazione di agenti pressori, corticosteroidi, antistaminici o espansori del volume a seconda dei casi. Con etoposide sono state osservate reazioni fatali acute associate a broncospasmo. Sono state riportate anche apnea con ripresa spontanea della respirazione in seguito alla cessazione dell’infusione. Insufficienza renale acuta Nell'esperienza post-marketing è stata riportata insufficienza renale acuta reversibile (vedere paragrafo 4.4). Complicanze metaboliche In seguito all’uso di etoposide in associazione con altri farmaci chemioterapici è stata osservata sindrome da lisi tumorale (talvolta fatale) (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Si prevede che il profilo di sicurezza tra pazienti pediatrici e adulti sia simile. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Dosaggi totali di etoposide pari a 2,4–3,5 g/m² somministrati per via endovenosa nell’arco di 3 giorni hanno causato mucosite gravi e mielotossicità. Acidosi metabolica e grave tossicità epatica sono state osservate in pazienti ai quali sono state somministrate dosi per via endovenosa superiori a quelle raccomandate. Non è disponibile un antidoto specifico. Devono essere impiegate terapie sintomatiche e di supporto e i pazienti devono essere strettamente monitorati. Etoposide e i suoi metaboliti non sono dializzabili.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Citostatici, alcaloidi vegetali e altri prodotti naturali, derivati della podofillotossina Codice ATC: L01CB01 Meccanismo d’azione Il principale effetto di etoposide sembra apparire durante la tarda fase S e durante la parte iniziale della fase G2 del ciclo cellulare nelle cellule di mammifero. Sono state viste due risposte dosi dipendenti: A concentrazioni elevate (10 mcg/ml o più) si può osservare una lisi delle cellule che entrano in mitosi; a basse concentrazioni (0,3 a 10 mcg/ml) è inibita l’entrata delle cellule nella profase. L'assemblaggio dei microtubuli non viene influenzato. L'effetto macromolecolare predominante di etoposide sembra essere legato all’induzione di rotture del doppio filamento di DNA grazie all’interazione con l’enzima topoisomerasi II o per la formazione di radicali liberi. Etoposide ha mostrato causare arresto della metafase nei fibroblasti dei pulcini.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Distribuzione I volumi medi di distribuzione allo "steady state" sono compresi tra 18-29 litri. Etoposide attraversa in misura ridotta la barriera ematoencefalica. In vitro un'alta percentuale di etoposide (97%) si lega alle proteine plasmatiche umane. In pazienti malati di cancro e volontari sani il legame proteico dell’etoposide si correla direttamente con l’albumina sierica (vedere paragrafo 4.4). La frazione non legata di etoposide è correlata in modo significativo con la bilirubina nei pazienti oncologici. In seguito a infusione endovenosa, i valori di Cmax e AUC mostrano una marcata variabilità intra e inter soggetto. Biotrasformazione Il metobolita idrossiacido [4’ dimetil-acido epipodofillico-9-(4,6 0-etilidene-βDglucopiranoside)], formato dall’apertura dell’anello lattone, è stato trovato nelle urine degli adulti e dei bambini. È presente anche nel plasma umano, presumibilmente come isomero trans. I coniugati glucuronide e/o solfato di etoposide sono stati anche escreti nell’urina umana. In aggiunta, la O-demetilazione dell’anello dimetossifenolico si verifica attraverso il percorso dell’isoenzima CYP450 3A4 per produrre il catecolo corrispondente. Eliminazion

Nella somministrazione endovenosa, la disposizione dell’etoposide è meglio descritta come un processo bifasico con un’emivita di distribuzione di circa 1,5 ore e di eliminazione terminale compresa tra 4-11 ore. I valori di clearance corporea totale sono compresi tra 33-48 mL/min o 16-36 ml/minuto/m2 e come emivita di eliminazione terminale sono indipendenti dalla dose nell’intervallo di dosaggio compreso tra 100600 mg/m2 . Dopo la somministrazione endovenosa di etoposide 14C (100 a 124 mg/m2 ), il recupero medio della radioattività nelle urine è stato del 56% (il 45% della dose è stata escreta come etoposide) e il recupero fecale della radioattività è stato del 44% della dose somministrata a 120 ore. Linearità/non-linearità La clearance corporea totale e l’emivita dell’eliminazione terminale sono dipendenti dalla dose compresa nell’intervallo 100-600 mg/m2 . Oltre lo stesso intervallo di dose, l’area sotto la curva (AUC) concentrazione plasmatica versus tempo e il valore della massima concentrazione plasmatica (Cmax) aumenta linearmente con la dose. Danno renale Pazienti con danno renale che ricevono etoposide hanno mostrato una ridotta clearance corporea totale, un aumento dell’AUC e un più alto volume di distribuzione allo steady state (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica In pazienti adulti con disfunzione epatica, la clearance corporea totale di etoposide non è ridotta. Popolazione anziana Sebbene siano state osservate differenze minori nei parametri farmacocinetici tra pazienti ≤ 65 anni e > 65 anni di età, queste non sono considerate clinicamente significanti. Popolazione pediatrica Nei bambini il 55% circa della dose è escreta nelle urine, come etoposide, nelle 24 ore. Il valore medio di clearance renale dell'etoposide è 7-10 ml/min/m2 o circa il 35% della clearance totale corporea in un intervallo di dose compreso tra 80 e 600 mg/m2 . Pertanto, etoposide è eliminato attraverso meccanismi renali e non renali (metabolizzazione ed escrezione biliare). Nei bambini l'effetto dell'alterata funzionalità renale sulla clearance plasmatica dell'etoposide non è noto. Nei bambini, livelli elevati di SGPT sono associati ad una ridotta clearance totale del farmaco. L’uso precedente di cisplatino può anche risultare in una diminuzione della clearance totale dell’etoposide nei bambini. È stata trovata una relazione inversa tra livelli di albumina plasmatica e clearance renale dell’etoposide nei bambini. Sesso Sebbene siano state osservate differenze minori nei parametri farmacocinetici tra i sessi, queste non sono considerate clinicamente significanti. Interazione con farmaci In uno studio sugli effetti di altri agenti terapeutici sul legame in vitro dell’etoposide 14C alle proteine del siero umano, solo, fenilbutazone, sodio salicilato e acido acetilsalicilico hanno spostato l’etoposide legato alle proteine a concentrazione generalmente ottenute in vivo (vedere paragrafo 4.5).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità cronica Sono state osservate anemia, leucopenia e trombocitopenia in ratti e topi, mentre i cani hanno avuto un moderato deterioramento reversibile delle funzioni epatiche e renali. La dose multipla (basata su dosi mg/m2 ) per questi risultati a livelli di effetti avversi non osservati negli studi preclinici sono stati ≥ di circa 0,05 volte comparate alla dose clinica più alta. Storicamente, le specie precliniche sono state più sensibili nei confronti di agenti citotossici se comparate all’uomo. Sono state riportate atrofia testicolare, arresto della spermatogenesi e crescita ritardata nei ratti e nei topi. Mutagenicità Etoposide è mutagenica nelle cellule di mammifero. Tossicità riproduttiva Negli studi animali etoposide è stata associata con teratogenicità e embriotossicità dose correlata. Potenziale carcinogenico Dato il meccanismo di azione, etoposide può essere considerato un possibile cancerogeno negli uomini.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acido citrico anidro Alcol benzilico Polisorbato 80 Macrogol 300 Etanolo anidro

6.2 Incompatibilità

Etoposide Accord non deve essere miscelato con altri medicinali durante la sua somministrazione. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli citati al paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino integro: 3 anni Dopo diluizione: La stabilità chimica e fisica durante l’uso della soluzione diluita alle concentrazioni di 0,2 mg/ml e 0,4 mg/ml sono state dimostrate con una soluzione iniettabile di sodio cloruro (0,9 % p/v) e una soluzione iniettabile di glucosio (5% p/v) rispettivamente fino a 96 ore e a 48 ore rispettivamente, ad una temperatura di 20°- 25° C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto diluito deve essere usato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’utilizzo rientrano nella responsabilità dell’utilizzatore. Non conservare il prodotto diluito in frigorifero (2-8°C), poiché potrebbe verificarsi precipitazione.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Non refrigerare o congelare. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Il concentrato è contenuto in flaconcini di vetro trasparente da 5 ml, 10 ml, 12,5 ml, 20 ml, 25 ml o 50 ml chiusi con tappi di gomma rivestiti in Teflon e sigilli a strappo in alluminio. Formati delle confezioni: 1 flaconcino  5 ml 1 flaconcino  10 ml 1 flaconcino  12,5 ml 1 flaconcino  20 ml 1 flaconcino  25 ml 1 flaconcino  50 ml È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Seguire le procedure per la corretta manipolazione e smaltimento dei farmaci antineoplastici. Si deve prestare attenzione quando si manipolano prodotti citostatici. Adottare sempre appropriate misure per prevenirne l’esposizione. Come con altri componenti potenzialmente tossici deve essere prestata attenzione nella manipolazione e preparazione della soluzione di etoposide. Possono verificarsi reazioni cutanee associate all’esposizione accidentale. È raccomandato l’uso di guanti. Se etoposide dovesse entrare in contatto con pelle o mucosa, lavare immediatamente la pelle con sapone e acqua e sciacquare la mucosa con acqua. Se la soluzione mostra segni di precipitazione o contiene particelle visibili deve essere scartata. Etoposide Accord deve essere diluito prima dell’uso con una soluzione iniettabile di sodio cloruro (0,9 % p/v) o con una soluzione iniettabile di destrosio (5% p/v) per ottenere concentrazioni comprese tra 0,2 mg/ml (cioè 1 ml di concentrato in 100 ml di diluente) e 0,4 mg/ml (cioè 2 ml di concentrato in 100 ml di diluente). L

concentrazione di soluzione diluita non deve superare 0,4 mg/ml a causa del rischio di precipitazione. Durante la preparazione e ricostituzione deve essere usata una tecnica strettamente asettica. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in

COMMERCIO Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spagna

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in

COMMERCIO AIC. 042673018: “20mg/ml concentrato per soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da 100 mg/5ml AIC. 042673020: "20mg/ml concentrato per soluzione per infusione" 1 flaconcino in vetro da 250 mg/12,5ml AIC. 042673032: "20mg/ml concentrato per soluzione per infusione" 1 flaconcino in vetro da 10 ml AIC. 042673044: "20mg/ml concentrato per soluzione per infusione" 1 flaconcino in vetro da 20 ml AIC. 042673057: "20mg/ml concentrato per soluzione per infusione " 1 flaconcino in vetro da 25ml AIC. 042673069: "20mg/ml concentrato per soluzione per infusione" 1 flaconcino in vetro da 50 ml

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 4 Febbraio 2016 Data del rinnovo più recente: 20 Gennaio 2020

10. Data di revisione del testo