ETOPOSIDE SANDOZ

1. Denominazione del medicinale

Etoposide Sandoz 20 mg/ml, concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 20 mg di etoposide. Ogni flaconcino da 2,5 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 50 mg di etoposide. Ogni flaconcino da 5 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 100 mg di etoposide. Ogni flaconcino da 10 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 200 mg di etoposide. Ogni flaconcino da 20 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 400 mg di etoposide. Ogni flaconcino da 50 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 1000 mg di etoposide. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni flaconcino da 2,5 ml contiene 50 mg di alcol benzilico e 651,5 mg di etanolo. Ogni flaconcino da 5 ml contiene 100 mg di alcol benzilico e 1,303 g di etanolo. Ogni flaconcino da 10 ml contiene 200 mg di alcol benzilico e 2,606 g di etanolo. Ogni flaconcino da 20 ml contiene 400 mg di alcol benzilico e 5,212 g di etanolo. Ogni flaconcino da 50 ml contiene 1g di alcol benzilico e 13,03 g di etanolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione. Soluzione limpida, di colore giallo chiaro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Cancro del testicolo Etoposide è indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento di prima linea del cancro del testicolo refrattario o ricorrente negli adulti. Carcinoma polmonare a piccole cellule Etoposide è indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule negli adulti. Linfoma di Hodgkin Etoposide è indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del linfoma di Hodgkin nei pazienti adulti e pediatrici. Linfoma non Hodgkin Etoposide è indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del linfoma non Hodgkin nei pazienti adulti e pediatrici. Leucemia mieloide acuta Etoposide è indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento della leucemia mieloide acuta nei pazienti adulti e pediatrici.

ST_ETOPOSIDE_SANDOZ Neoplasia gestazionale trofoblastica Etoposide è indicato per la terapia di prima e di seconda linea in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento della neoplasia gestazionale trofoblastica ad alto rischio negli adulti. Cancro dell’ovaio Etoposide è indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del cancro dell’ovaio non epiteliale negli adulti. Etoposide è indicato per il trattamento del cancro dell’ovaio epiteliale refrattario/resistente al platino negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

L’etoposide deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione e da parte di un medico qualificato ed esperto nell’uso di medicinali antineoplastici (vedere paragrafo 4.4). Posologia Adulti La dose raccomandata di etoposide nei pazienti adulti è da 50 mg/m2 /die a 100 mg/m2 /die dal giorno 1 al giorno 5 oppure da 100 a 120 mg/m2 da somministrare nei giorni 1, 3 e 5, ogni 3 - 4 settimane in combinazione con altri medicinali indicati nella malattia da trattare. La dose deve essere modificata per tenere conto degli effetti mielosoppressivi di altri medicinali presenti nella combinazione oppure degli effetti della radioterapia o chemioterapia precedente (vedere paragrafo 4.4), che possono aver compromesso la riserva midollare. Se la conta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/mm3 per più di 5 giorni, le dosi successive a quella iniziale devono essere aggiustate. Inoltre, la dose deve essere aggiustata in caso di febbre, infezioni o conta delle piastrine inferiore a 25.000 cellule/mm3 , non correlate alla malattia. Le dosi di follow-up devono essere aggiustate qualora si verifichino tossicità di grado 3 o 4 oppure se la clearance renale della creatinina è inferiore a 50 ml/min. In presenza di una ridotta clearance della creatinina di 15-50 ml/min, si raccomanda una riduzione della dose del 25%. Anziani Nei pazienti anziani (età > 65 anni), non è necessario alcun aggiustamento della dose, se non in base alla funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Linfoma di Hodgkin; linfoma non Hodgkin; leucemia mieloide acuta Nei pazienti pediatrici etoposide è stato utilizzato a dosi comprese tra 75 mg/m 2 /die e 150 mg/m2 /die (equivalente a etoposide) per una durata da 2 a 5 giorni in combinazione con altri agenti antineoplastici. Le linee guida e i protocolli specializzati correnti devono essere consultati per adottare il regime terapeutico appropriato. Cancro dell’ovaio; carcinoma polmonare a piccole cellule; neoplasia gestazionale trofoblastica; cancro del testicolo La sicurezza e l’efficacia di etoposide nei bambini al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Compromissione renal

ST_ETOPOSIDE_SANDOZ Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, occorre considerare la seguente modifica della dose iniziale in base alla clearance della creatinina misurata. Clearance della creatinina misurata Dose di etoposide >50 ml/min 100% della dose 15-50 ml/min 75% della dose Nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min e in dialisi, è probabile che sia richiesta un’ulteriore riduzione della dose in quanto la clearance dell’etoposide è ulteriormente ridotta in questa popolazione (vedere paragrafo 4.4). Il dosaggio successivo nei pazienti con compromissione renale moderata e severa deve basarsi sulla tolleranza del paziente e sull’effetto clinico (vedere paragrafo 4.4). Poiché l’etoposide e i suoi metaboliti non sono dializzabili, esso può essere somministrato pree post-dialisi (vedere paragrafo 4.9). Modo di somministrazione Etoposide viene somministrato mediante infusione endovenosa lenta (solitamente nell’arco di 30-60 minuti) (vedere paragrafo 4.4). Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Precauzioni per la somministrazione Come per altri composti potenzialmente tossici, occorre prestare attenzione quando si manipolano e si preparano le soluzioni di etoposide. Possono verificarsi reazioni cutanee associate all’esposizione accidentale a etoposide. Si raccomanda l’uso di guanti. In caso di contatto tra etoposide e la pelle o le mucose, lavare immediatamente la pelle con acqua e sapone e sciacquare le mucose con acqua (vedere paragrafo 6.6).

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Allattamento (vedere paragrafo 4.6)  L’uso concomitante di vaccino per la febbre gialla o altri vaccini vivi è controindicato in pazienti immunosoppressi (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Etoposide deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione e da parte di un medico qualificato ed esperto nell’uso di medicinali anti-neoplastici. In tutti i casi in cui l’uso di etoposide viene preso in considerazione per la chemioterapia, il medico deve valutare la necessità e l’utilità del medicinale rispetto al rischio di reazioni avverse. La maggior parte di tali reazioni avverse è reversibile, se diagnosticata in fase precoce. Se si verificano reazioni gravi, l’assunzione del medicinale deve essere ridotta oppure interrotta e devono essere prese misure correttive idonee in base al giudizio clinico del medico. La decisione di riprendere la terapia con etoposide deve essere valutata con cautela, tenendo debitamente in considerazione l’ulteriore necessità del medicinale, nonché prestando grande attenzione alla possibile recidiva della tossicità. Mielosoppressione La soppressione del midollo osseo dose-limitante rappresenta la tossicità più significativa associata alla terapia a base di etoposide. Dopo la somministrazione di etoposide è stata segnalata mielosoppressione fatale. I pazienti in trattamento con etoposide devono essere accuratamente e frequentemente monitorati per la mielosoppressione durant

ST_ETOPOSIDE_SANDOZ dopo la terapia. I seguenti parametri ematologici devono essere misurati all’inizio della terapia e prima di ogni dose successiva di etoposide: conta piastrinica, emoglobina, conta totale e differenziale dei leucociti. Se prima di iniziare il trattamento con etoposide è stata somministrata radioterapia o chemioterapia, occorre prevedere un intervallo adeguato di tempo per permettere al midollo osseo di recuperare. Etoposide non deve essere somministrato a pazienti con conta dei neutrofili inferiore a 1.500 cellule/mm3 oppure conta piastrinica inferiore a 100.000 cellule/mm3 , a meno che queste non siano dovute a malattia maligna. Le dosi successive a quella iniziale devono essere aggiustate se la conta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/mm3 per più di 5 giorni o è associata a febbre o infezione, se la conta piastrinica è inferiore a 25.000 cellule/mm3 , se si sviluppa una qualsiasi tossicità di grado 3 o 4 oppure se la clearance renale è inferiore a 50 ml/min. Può verificarsi una mielosoppressione grave con conseguente infezione o emorragia. Le infezioni batteriche devono essere tenute sotto controllo prima del trattamento con etoposide. Leucemia secondaria Lo sviluppo di leucemia acuta, che può manifestarsi con o senza fase pre-leucemica, è stato descritto in pazienti che sono stati trattati con regimi chemioterapici contenenti etoposide. Non sono noti né il rischio cumulativo, né i fattori predisponenti correlati allo sviluppo di leucemia secondaria. I ruoli degli schemi posologici e delle dosi cumulative dell’etoposide sono stati suggeriti, ma non sono stati definiti chiaramente. In alcuni casi di leucemia secondaria, in pazienti trattati con epipodofillotossine, è stata osservata un’anomalia cromosomica 11q23. Tale anomalia è stata osservata anche nei pazienti che hanno sviluppato leucemia secondaria dopo essere stati trattati con regimi chemioterapici non contenenti epipodofillotossine e nella leucemia primaria. Un’altra caratteristica che è stata associata alla leucemia secondaria nei pazienti trattati con epipodofillotossine sembra essere il breve periodo di latenza, con un tempo medio per lo sviluppo della leucemia di circa 32 mesi. Ipersensibilità I medici devono essere a conoscenza della possibilità di comparsa di una reazione anafilattica associata a etoposide caratterizzata da brividi, piressia, tachicardia, broncospasmo, dispnea e ipotensione, con potenziale esito fatale. Il trattamento è sintomatico. La terapia a base di etoposide deve essere interrotta immediatamente e seguita dalla somministrazione di agenti pressori, corticosteroidi, antistaminici o espansori del volume plasmatico, a discrezione del medico. Ipotensione Etoposide deve essere somministrato solo mediante infusione endovenosa lenta (solitamente nell’arco di 30 - 60 minuti) in quanto è stata riportata ipotensione come possibile effetto indesiderato in caso di iniezione endovenosa rapida. Reazione nel sito di iniezione Durante la somministrazione di etoposide possono verificarsi reazioni nel sito di iniezione. Data la possibilità di stravaso, si raccomanda di monitorare attentamente il sito di infusione per rilevare possibili infiltrazioni durante la somministrazione del medicinale. Livelli bassi di albumina nel siero L’esposizione aumentata a etoposide è associata a livelli bassi di albumina nel siero. Pertanto, i pazienti che presentano livelli bassi di albumina nel siero sono esposti a un rischio aumentato di tossicità associate a etoposide. Funzionalità renale compromessa Nei pazienti affetti da compromissione renale moderata (CrCl =15 - 50 ml/min) o severa (CrCl <15ml/min) sottoposti a emodialisi, l’etoposide deve essere somministrato a un dosaggio ridotto (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti affetti da compromissione renale moderata e severa, occorre misurare i parametri ematologici e, nei cicli successivi, prendere in considerazione aggiustamenti della dose in base alla tossicità ematologica e all’effetto clinico. Funzionalità epatica compromess

ST_ETOPOSIDE_SANDOZ I pazienti affetti da funzionalità epatica compromessa devono essere monitorati regolarmente per la funzionalità epatica a causa del rischio di accumulo. Sindrome da lisi tumorale La sindrome da lisi tumorale (a volte fatale) è stata riportata in seguito all’uso di etoposide in associazione con altri medicinali chemioterapici. Per poter rilevare i segnali precoci della sindrome da lisi tumorale, in particolare nei pazienti con fattori di rischio come tumori bulky sensibili al trattamento e insufficienza renale, occorre monitorare da vicino i pazienti. Nei pazienti a rischio di questa complicanza della terapia, occorre anche considerare delle misure preventive appropriate. Potenziale mutageno Dato il potenziale mutageno dell’etoposide, durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la fine dello stesso, i pazienti di entrambi i sessi devono adottare un metodo di contraccezione efficace. Si raccomanda una consulenza genetica per i pazienti che al termine del trattamento desiderano avere dei figli. Poiché l’etoposide può ridurre la fertilità maschile, può essere consigliabile la conservazione dello sperma a scopo di paternità futura (vedere paragrafo 4.6). Eccipiente(i) con effetti noti Questo medicinale contiene 33 vol % di etanolo (alcol) cioè fino a 2345 mg per 180 mg (dose media), equivalenti a 37 ml di birra, 15 ml di vino per dose media. Dannoso per coloro che soffrono di alcolismo. Da tenere in considerazione in donne in gravidanza o che allattano, in bambini e gruppi ad alto rischio quali i pazienti con malattia epatica o epilessia. La quantità di alcol in questo medicinale può alterare gli effetti di altri medicinali. La quantità di alcol in questo medicinale può alterare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Questo medicinale contiene 20 mg di alcol benzilico per ml, equivalente a 180 mg per 9 ml (dose media). Alcol benzilico può causare reazioni allergiche. La somministrazione endovenosa di alcol benzilico è stata associata a gravi eventi avversi e morte in neonati (sindrome da respiro agonico). Non è nota la minima quantità di alcol benzilico per cui si manifesta la tossicità. Rischio aumentato nei bambini piccoli a causa di accumulo. Grandi volumi devono essere usati con cautela e solo se necessario, specialmente in pazienti con insufficienza epatica o renale a causa del rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica).

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di etoposide Dosi elevate di ciclosporina, con conseguenti concentrazioni nel plasma superiori a 2.000 ng/ml, somministrate insieme a etoposide orale, hanno portato a un aumento dell’80% dell’esposizione di etoposide (AUC) con una riduzione del 38% della clearance corporea totale di etoposide rispetto a etoposide in monoterapia. La terapia concomitante a base di cisplatino è associata a una riduzione della clearance corporea totale di etoposide.

ST_ETOPOSIDE_SANDOZ La terapia concomitante a base di fenitoina è associata a un aumento della clearance di etoposide e una riduzione dell’efficacia, e altre terapie antiepilettiche con effetto di induzione enzimatica possono essere associate a un aumento della clearance di etoposide e a una riduzione dell’efficacia. Il legame con le proteine plasmatiche in vitro è del 97%. Il fenilbutazone, il salicilato di sodio e l’acido acetilsalicilico possono spiazzare l’etoposide dal legame con le proteine plasmatiche. Effetto dell'etoposide sulla farmacocinetica di altri medicinali La co-somministrazione di medicinali antiepilettici ed etoposide può portare ad una riduzione del controllo delle crisi convulsive a causa delle interazioni farmacocinetiche tra i medicinali. La co-somministrazione di warfarin ed etoposide può determinare un aumento del rapporto internazionale normalizzato (International Normalized Ratio, INR). Si raccomanda un attento monitoraggio dell'INR. Interazioni farmacodinamiche Esiste un maggior rischio di malattia sistemica fatale da vaccinazione in seguito alla somministrazione del vaccino contro la febbre gialla. I vaccini vivi sono controindicati nei pazienti immunosoppressi (vedere paragrafo 4.3). L’uso precedente o concomitante di altri medicinali con azione mielosoppressiva simile all’etoposide può causare effetti aggiuntivi o sinergici (vedere paragrafo 4.4). È stata segnalata resistenza crociata tra antracicline ed etoposide negli studi pre-clinici. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione maschile e femminile Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive adeguate per evitare di iniziare una gravidanza durante la terapia a base di etoposide. L’etoposide è risultato teratogeno su topi e ratti (vedere paragrafo 5.3). Dato il potenziale mutageno dell’etoposide, durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la fine dello stesso, i pazienti di entrambi i sessi devono adottare un metodo di contraccezione efficace (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda una consulenza genetica per i pazienti che, al termine del trattamento, desiderano avere dei figli. Fertilità Poiché l’etoposide può ridurre la fertilità maschile, può essere consigliabile la conservazione dello sperma a scopo di paternità futura. Gravidanza I dati sull’uso di etoposide nelle donne in gravidanza non sono disponibili o sono molto limitati. Gli studi su animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). In generale l'etoposide può causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza. L'etoposide non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna non richiedano il trattamento con etoposide. Alle donne in età fertile deve essere consigliato di evitare di rimanere incinta. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento.

ST_ETOPOSIDE_SANDOZ Se questo medicinale viene usato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta mentre sta ricevendo questo medicinale, la paziente deve essere informata del potenziale pericolo per il feto. Allattamento Etoposide è escreto nel latte umano. I neonati allattati da donne che hanno assunto etoposide corrono il rischio di sviluppare reazioni avverse gravi. È necessario decidere se sospendere l'allattamento o interrompere l'assunzione di etoposide, tenendo in considerazione i vantaggi dell'allattamento per il bambino e i vantaggi della terapia per la madre (vedere paragrafo 4.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di etoposide sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Etoposide può causare reazioni avverse che influenzano la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, come affaticamento, sonnolenza, nausea, vomito, cecità corticale e reazioni da ipersensibilità con ipotensione. I pazienti che manifestano queste reazioni avverse devono evitare di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La soppressione del midollo osseo dose-limitante rappresenta la tossicità più significativa associata alla terapia a base di etoposide. Negli studi clinici nei quali etoposide è stato somministrato come agente singolo a una dose totale di ≥ 450 mg/m 2 , le reazioni avverse più frequenti di qualsiasi gravità sono state leucopenia (91%), neutropenia (88%), anemia (72%) trombocitopenia (23%), astenia (39%), nausea e/o vomito (37%), alopecia (33%) e brividi e/o febbre (24%). Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state riportate dall’esperienza post-marketing e dagli studi clinici condotti su etoposide. Queste reazioni avverse vengono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza, che viene definita dalle seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Infezioni e infestazioni Infezione Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Leucemia acuta Patologie del sistema emolinfopoietico* Mielosoppressio ne*, leucopenia, trombocitopenia , neutropenia, anemia Disturbi del sistema Reazioni anafilattiche** Angioedema, broncospasm

ST_ETOPOSIDE_SANDOZ immunitario Disturbi del metabolismo e della nutrizione Sindrome da lisi tumorale Patologie del sistema nervoso Capogiri Neuropatia periferica Attacchi epilettici***, neurotossicità (per esempio, sonnolenza, affaticamento), cecità corticale transitoria, neurite ottica Patologie cardiache Infarto miocardico, aritmia Patologie vascolari Ipotensione sistolica transitoria dopo la somministrazi one endovenosa rapida, ipertensione Emorragia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Polmonite interstiziale, fibrosi polmonare Broncospasmo Patologie gastrointestinali Dolore addominale, costipazione, nausea e vomito, anoressia Diarrea, mucosite (inclusa stomatite ed esofagite) Disfagia, disgeusia Patologie epatobiliari Aumento di alanina aminotransferasi , aumento della fosfatasi alcalina, aumento dell’aspartato aminotransferasi , aumento della bilirubina, epatotossicità Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia, pigmentazione Prurito, eruzione cutanea, orticaria Sindrome di StevensJohnson, necrolisi epidermica tossica, dermatite da recall di radiazioni Patologie Infertilit

ST_ETOPOSIDE_SANDOZ dell’apparato riproduttivo e della mammella Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, malessere Stravaso****, flebite Piressia * È stata riportata mielosoppressione con esito fatale. ** Le reazioni anafilattiche possono essere fatali. È stata segnalata una maggiore frequenza di reazioni anafilattiche nei bambini che avevano ricevuto infusioni a concentrazioni più elevate di quelle raccomandate. *** Occasionalmente alle reazioni allergiche sono stati associati attacchi epilettici. **** Le complicazioni post-marketing segnalate per lo stravaso hanno incluso tossicità locale dei tessuti molli, gonfiore, dolore, cellulite e necrosi, inclusa necrosi cutanea. Descrizione di reazioni avverse selezionate Nei paragrafi seguenti le incidenze degli eventi avversi, elencati secondo la media percentuale, sono derivate da studi che usavano etoposide in monoterapia. Tossicità ematologica: In seguito alla somministrazione di etoposide è stata segnalata mielosoppressione con esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Nella maggior parte dei casi si tratta di mielosoppressione dose-limitante. Il ripristino del midollo osseo si completa in genere entro il giorno 20 e non è stata riportata alcuna tossicità cumulativa. Il nadir dei granulociti e delle piastrine tende a verificarsi circa 10-14 giorni dopo la somministrazione di etoposide o di etoposide fosfato, a seconda della via di somministrazione e del regime posologico. I nadir tendono a verificarsi prima in seguito a somministrazione per via endovenosa rispetto alla somministrazione per via orale. Nel 60-91% e nel 7-17% dei casi, rispettivamente per etoposide e per etoposide fosfato, sono state osservate leucopenia e leucopenia grave (meno di 1000 cellule/mm3 ). Nel 28-41% e nel 4-20% dei casi, rispettivamente per etoposide e per etoposide fosfato sono state osservate trombocitopenia e grave trombocitopenia (meno di 50.000 piastrine/mm3 ). Nei pazienti con neutropenia trattati con etoposide sono state anche segnalate molto comunemente febbre e infezione. È stato segnalato sanguinamento. Tossicità gastrointestinale: Nausea e vomito sono le principali tossicità gastrointestinali di etoposide. La nausea e il vomito di solito possono essere controllati con una terapia antiemetica. Alopecia: In una percentuale fino al 66% dei pazienti trattati con etoposide e al 44% dei pazienti trattati con etoposide fosfato iniettabile è stata osservata alopecia reversibile, a volte degenerante in calvizie totale. Ipotensione: Nei pazienti trattati con etoposide è stata riportata ipotensione transitoria in seguito alla somministrazione endovenosa rapida e non è stata associata a tossicità cardiaca o ad alterazioni elettrocardiografiche. L’ipotensione in genere risponde alla cessazione dell’infusione di etoposide e/o ad altre terapie di supporto appropriate. Quando si riprende l’infusione deve essere adottato un rateo di somministrazione più lento. Non è stata osservata alcuna ipotensione ritardata. Ipertensione: Negli studi clinici condotti con etoposide sono stati segnalati episodi di ipertensione. Se nei pazienti trattati con etoposide si verifica un’ipertensione clinicamente significativa, deve essere iniziata un’adeguata terapia di supporto. Ipersensibilità:

ST_ETOPOSIDE_SANDOZ Sono state segnalate reazioni anafilattiche, verificatesi durante o subito dopo la somministrazione endovenosa di etoposide. Il ruolo che la concentrazione o il rateo di infusione rivestono nello sviluppo di reazioni anafilattiche è incerto. La pressione arteriosa si normalizza di solito entro poche ore dopo il termine dell’infusione. Le reazioni anafilattiche possono verificarsi anche con la dose iniziale di etoposide. Reazioni anafilattiche (vedere paragrafo 4.4), come brividi, tachicardia, broncospasmo, dispnea, diaforesi, piressia, prurito, ipertensione o ipotensione, sincope, nausea e vomito, sono state riportate nel 3% (7 di 245 pazienti trattati con etoposide in 7 studi clinici) dei pazienti trattati con etoposide. L’arrossamento del viso è stato riportato nel 2% dei pazienti e l’eruzione cutanea nel 3%. Queste reazioni hanno risposto solitamente in modo rapido alla cessazione dell’infusione e alla somministrazione di agenti pressori, corticosteroidi, antistaminici o espansori del volume plasmatico, come appropriato. Per etoposide sono state segnalate anche reazioni acute fatali associate a broncospasmo. Inoltre, sono stati riportati casi di apnea con ripresa spontanea della respirazione alla cessazione dell’infusione. Complicanze metaboliche: È stata riportata sindrome da lisi tumorale (talvolta fatale), in seguito all’uso di etoposide in associazione con altri farmaci chemioterapici (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Si prevede che il profilo di sicurezza tra i pazienti pediatrici e gli adulti sia simile. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Con dosaggi totali di 2,4 g/m2 - 3,5 g/m2 somministrati per via endovenosa nell’arco di 3 giorni si sono avute mucosite grave e mielotossicità. Acidosi metabolica e casi di grave tossicità epatica sono stati segnalati in pazienti trattati con dosi di etoposide più elevate rispetto alle dosi di etoposide endovenose raccomandate. Si prevedono tossicità simili con la formulazione orale. Non è disponibile un antidoto specifico. Pertanto, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto, e i pazienti devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio. Etoposide e i suoi metaboliti non sono dializzabili.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antineoplastici/alcaloidi vegetali e altri prodotti naturali, derivati della podofillotossina, codice ATC: L 01 CB 01. Meccanismo d’azione L’effetto principale dell’etoposide sembra manifestarsi durante la fase S tardiva e la fase G2 iniziale del ciclo cellulare nelle cellule di mammifero. Si osservano due effetti dose-dipendenti: a concentrazioni elevate (pari o superiori a 10 mcg/ml) si nota una lisi delle cellule che iniziano la mitosi; a basse concentrazioni (0,3-10 mcg/ml) è inibita la profase cellulare. L’assemblaggio dei microtubuli non viene influenzato. L’effetto macromolecolare predominante dell’etoposide sembra essere la rottura del doppio filamento a caus

ST_ETOPOSIDE_SANDOZ dell’interazione con la DNA-topoisomerasi di tipo II o della formazione di radicali liberi. Etoposide ha dimostrato di provocare un arresto a livello della metafase nei fibroblasti dei pulcini.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo la somministrazione di un’infusione endovenosa o di capsule orali, i valori Cmax e AUC presentano una marcata variabilità fra soggetti e nell’ambito del medesimo soggetto. Distribuzione I volumi medi di distribuzione allo stato stazionario sono compresi tra 18 e 29 litri. Etoposide dimostra una penetrazione ridotta nel liquido cerebrospinale (CSF). In vitro, etoposide ha un legame elevato (97%) con le proteine plasmatiche umane. Il tasso di legame dell’etoposide è direttamente correlato con l’albumina serica nei pazienti oncologici e nei volontari sani (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti oncologici, la frazione libera di etoposide è correlata significativamente alla bilirubina. Biotrasformazione Il metabolita idrossiacido [4’ dimetil-acido epipodofillico-9-(4,6-0-etilidene-beta-D-glucopiranoside)], formato dall’apertura dell’anello del lattone, è stato rilevato nelle urine di pazienti adulti e bambini. Inoltre, è presente anche nel plasma umano, presumibilmente come isomero trans. I coniugati solfati e/o glucuronidi dell’etoposide sono anch’essi escreti nelle urine umane. Inoltre, l’O-demetilazione dell’anello dimetossifenolo si verifica attraverso il percorso dell’isoenzima CYP450 3A4 per produrre il catecolo corrispondente. Eliminazione Somministrato per via endovenosa, l’eliminazione dell’etoposide è un processo bifasico con un’emivita di distribuzione di circa 1,5 ore e un’emivita di eliminazione terminale compresa tra 4 e 11 ore. I valori di clearance corporea totale sono compresi tra 33 e 48 ml/min o 16 - 36 ml/min/m2 e, così come l’emivita di eliminazione terminale, sono indipendenti dalla dose su un range di 100 - 600 mg/m 2 . Dopo la somministrazione endovenosa di 14 C etoposide (100 - 124 mg/m 2 ), il recupero medio della radioattività nelle urine era pari al 56% (il 45% della dose veniva escreta come etoposide) e il recupero fecale della radioattività era pari al 44% della dose somministrata dopo 120 ore. Linearità/Non linearità I valori di clearance corporea totale e l’emivita di eliminazione terminale sono indipendenti dalla dose in un range di dosi compreso tra 100 e 600 mg/m 2 . Nello stesso range di dosi, le aree al di sotto delle curve di concentrazione plasmatica - tempo (AUC) e i valori di concentrazione plasmatica massima (Cmax) aumentano linearmente con l’aumentare della dose. Compromissione renale I pazienti con funzionalità renale compromessa che assumono etoposide hanno dimostrato una riduzione della clearance corporea totale, un aumento di AUC e un aumento del volume di distribuzione allo stato stazionario (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica Nei pazienti oncologici adulti con disfunzione epatica, la clearance corporea totale di etoposide non è ridotta. Popolazione anziana Sebbene siano state osservate differenze lievi nei parametri di farmacocinetica tra i pazienti ≤ 65 anni e > 65 anni di età, queste non vengono considerate clinicamente significative. Popolazione pediatric

ST_ETOPOSIDE_SANDOZ Nei bambini, circa il 55% della dose viene escreta nelle urine come etoposide nell’arco di 24 ore. La clearance renale media di etoposide è di 7 - 10 ml/min/m 2 o circa il 35% della clearance corporea totale in un range di dosi compreso tra 80 e 600 mg/m 2 . Pertanto, etoposide viene eliminato sia per via renale che non renale, ossia metabolismo ed escrezione biliare. L’effetto di patologia renale sulla clearance nel plasma di etoposide non è noto nei bambini. Nei bambini, livelli elevati di alanina aminotransferasi (ALT) sono associati a una ridotta clearance corporea totale del medicinale. Nei bambini, un precedente trattamento con cisplatino può anche causare una riduzione della clearance corporea totale di etoposide. Nei bambini, è stata evidenziata una relazione inversa fra i livelli di albumina del plasma e la clearance renale di etoposide. Genere Sebbene siano state osservate differenze lievi nei parametri di farmacocinetica tra i generi, queste non vengono considerate clinicamente significative. Interazioni con altri medicinali In uno studio sugli effetti di altri agenti terapeutici sul legame in vitro di 14 C etoposide con le proteine umane nel siero, solo il fenilbutazone, il salicilato di sodio e l’acido acetilsalicilico hanno spiazzato l’etoposide legato alle proteine in concentrazioni solitamente raggiunte in vivo (vedere paragrafo 4.5).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità cronica Anemia, leucopenia e trombocitopenia sono state osservate nei topi e nei ratti, mentre i cani hanno subito un deterioramento reversibile delle funzionalità epatica e renale. La dose multipla (basata su dosi da mg/m 2 ) per questi risultati a livello senza effetto nocivo osservato negli studi pre-clinici era pari o superiore di circa 0,05 volte rispetto alla dose clinica più alta. Storicamente, le specie pre-cliniche sono più sensibili agli agenti citotossici rispetto agli esseri umani. L’atrofia testicolare, l’arresto della spermatogenesi e il ritardo di crescita sono stati riscontrati su topi e ratti. Mutagenicità Etoposide ha un effetto mutageno sulle cellule dell’uomo. Tossicità riproduttiva Negli studi condotti sugli animali, etoposide era associato a embriotossicità e teratogenicità correlate alla dose. Potenziale carcinogeno Per il suo meccanismo d’azione, etoposide deve essere considerato potenzialmente carcinogeno negli esseri umani.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Alcol benzilico Etanolo 96% Acido citrico anidro Macrogol 300 Polisorbato 80

6.2 Incompatibilità

Etoposide Sandoz non deve essere fisicamente miscelato con qualsiasi altro farmaco, eccetto i medicinali dichiarati nel paragrafo 6.6.

ST_ETOPOSIDE_SANDOZ Il materiale plastico costituito da polimeri acrilici o ABS si rompe quando impiegato con Etoposide Sandoz non diluito, concentrato per soluzione per infusione 20 mg/ml. Questo effetto non è stato riportato per Etoposide Sandoz dopo diluizione del concentrato per soluzione per infusione secondo le istruzioni.

6.3 Periodo di validità

3 anni (prima della ricostituzione). Soluzioni diluite: 24 ore La stabilità chimica e fisica sono state dimostrate per 24 ore a temperatura ambiente. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale diluito deve essere usato immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’utilizzo rientrano nella responsabilità di chi ne fa uso, e comunque normalmente non devono superare le 24 ore a 2°C-8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizione asettiche controllate e validate. Vedere paragrafo 6.6.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Conservare nella confezione originale. Per le condizioni di conservazione dopo ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcini di vetro color ambra di Tipo I in accordo alla Ph. Eur. Etoposide Sandoz è disponibile in confezioni singole contenenti 1 flaconcino con 50 mg/2,5 ml, 100 mg/5 ml, 200 mg/10 ml, 400 mg/20 ml o 1000 mg/50 ml. Etoposide Sandoz è disponibile in confezioni multi-pack contenenti 5 o 10 flaconcini con 50 mg/2,5 ml, 100 mg/5 ml, 200 mg/10 ml, 400 mg/20 ml o 1000 mg/50 ml. I flaconcini sono chiusi con tappi in gomma clorobutilica rivestita con fluoropolimeri in accordo alla Ph. Eur. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Manipolare secondo le linee-guida per le sostanze citotossiche. Il concentrato per soluzione per infusione non deve essere usato non diluito. Immediatamente prima della somministrazione, la dose richiesta di Etoposide Sandoz deve essere diluita in glucosio 5% o 0,9% di soluzione salina iniettabile per dare una concentrazione da 0,2 a 0,4 mg/ml, di solito non più di 0,25 mg/ml per la concentrazione finale. Deve poi essere somministrata per infusione endovena per un periodo non inferiore a 30 minuti. La concentrazione di etoposide nella soluzione ricostituita per l’infusione non deve superare 0,4 mg/ml per il pericolo di precipitazione. Come per gli altri composti potenzialmente citotossici deve essere usata cautela quando si manipola l’etoposide (guanti, maschera, camice). Deve essere evitato il contatto con la cute e con le mucose. Se l’etoposide viene a contatto con la cute lavare con acqua.

ST_ETOPOSIDE_SANDOZ Solo per uso endovenoso. Da usare una volta sola. La soluzione non usata deve essere eliminata. Siringhe, contenitori, materiale assorbente, soluzione e qualsiasi altro materiale contaminato deve essere posto in un apposito contenitore stagno e incenerito, secondo le procedure locali. Devono essere usate soltanto soluzioni limpide, prive di particelle. I composti citotossici non devono essere maneggiati da personale in stato di gravidanza. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A Largo U Boccioni 1 21040 Origgio (VA) Italia

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

1 flaconcino da 2,5 ml: AIC 036622052 1 flaconcino da 5 ml: AIC 036622013 1 flaconcino da 10 ml: AIC 036622025 1 flaconcino da 20 ml: AIC 036622037 1 flaconcino da 50 ml: AIC 036622049

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Ottobre 2005 Data del rinnovo più recente: 14/09/2007

10. Data di revisione del testo