VEPESID

1. Denominazione del medicinale

VEPESID 50 mg capsule molli VEPESID 100 mg capsule molli

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula contiene 50 mg di etoposide Ogni capsula contiene 100 mg di etoposide Eccipiente(i) con effetti noti: Ogni capsula molle da 50 mg contiene: • 0,93 mg di sodio p-idrossibenzoato di etile (E215) e • 0,47 mg di sodio p-ossibenzoato di propile (E217). Ogni capsula molle da 100 mg contiene: • 1,22 mg di sodio p-idrossibenzoato di etile (E215) e • 0,61 mg di sodio p-ossibenzoato di propile (E217). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsule molli Rosa opaco

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Cancro del testicolo refrattario o ricorrente VEPESID è indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del cancro del testicolo refrattario o ricorrente negli adulti. Carcinoma polmonare a piccole cellule VEPESID è indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule negli adulti. Linfoma di Hodgkin VEPESID è indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del linfoma di Hodgkin refrattario o recidivante negli adulti. Linfoma non Hodgkin VEPESID è indicato per la terapia delle recidive in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del linfoma non Hodgkin negli adulti. Leucemia mieloide acuta VEPESID è indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento della leucemia mieloide acuta refrattaria o recidivante negli adulti.

Cancro dell’ovaio VEPESID è indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del cancro dell’ovaio non epiteliale negli adulti. VEPESID è indicato per il trattamento del cancro dell’ovaio epiteliale refrattario/resistente al platino negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Le capsule di VEPESID devono essere somministrate esclusivamente sotto la supervisione e da parte di un medico qualificato ed esperto nell’uso di prodotti medicinali anti-neoplastici (vedere paragrafo 4.4). Posologia La dose delle capsule di VEPESID si basa sulla dose endovenosa raccomandata prendendo in considerazione la biodisponibilità dose-dipendente delle capsule di VEPESID, e nomi associati. Una dose orale da 100 mg sarebbe paragonabile a una dose endovenosa da 75 mg; una dose orale da 400 mg sarebbe paragonabile a una dose endovenosa da 200 mg. La variabilità intra-soggetto nell’esposizione (i.e. tra i cicli) è maggiore con la somministrazione orale rispetto a quella endovenosa (vedere sezioni 4.4 e 5.2). Monoterapia La dose abituale di VEPESID e denominazioni associate somministrata per via orale varia da 100 a 200 mg/m2 /die dal giorno 1 al giorno 5 oppure 200 mg/m2 /die da somministrare nei giorni 1, 3 e 5 ogni 3 o 4 settimane. Le dosi giornaliere superiori a 200 mg devono essere divise e somministrate due volte al giorno. Terapia di combinazione La dose abituale di VEPESID somministrata per via orale varia da 100 a 200 mg/m2 /die dal giorno 1 al giorno 5 oppure 200 mg/m2 /die da somministrare nei giorni 1, 3 e 5 ogni 3 o 4 settimane, in combinazione con altri farmaci approvati per l’uso nella malattia da trattare. La dose deve essere modificata per tenere conto degli effetti mielosoppressivi di altri medicinali presenti nella combinazione oppure degli effetti delle radio o chemioterapia precedente (vedere paragrafo 4.4), che possono aver compromesso la riserva midollare. Se la conta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/mm3 per più di 5 giorni, le dosi successive a quella iniziale devono essere aggiustate. Inoltre, la dose deve essere aggiustata in caso di febbre, infezione o conta delle piastrine inferiore a 25.000 cellule/mm3 , non correlate alla malattia. Le dosi di follow-up devono essere aggiustate qualora si verifichino tossicità di grado 3 o 4 oppure se la clearance renale della creatinina è inferiore a 50 ml/min. In presenza di una clearance della creatinina di 1550 ml/min, si raccomanda una riduzione della dose del 25%. Schema posologico alternativo Uno schema posologico alternativo per le capsule di VEPESID è di 50 mg/m2 /die per 2 o 3 settimane, con cicli ripetuti dopo un periodo di pausa di una settimana oppure al recupero dalla mielosoppressione. Neutropenia e trombocitopeni

I pazienti non devono iniziare un nuovo ciclo di trattamento con VEPESID se la conta dei neutrofili è inferiore a 1.500 cellule/mm3 oppure se la conta piastrinica è inferiore a 100.000 cellule/mm3 , a meno che queste non siano dovute alla malattia maligna. Popolazione Anziani Nei pazienti anziani (età > 65 anni), non è necessario alcun aggiustamento della dose, se non in base alla funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di VEPESID nei bambini al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Insufficienza renale Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, occorre considerare la seguente modifica della dose iniziale in base alla clearance della creatinina misurata. Clearance della creatinina misurata Dose di etoposide >50 ml/min 100% della dose 15-50 ml/min 75% della dose Nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min e in dialisi, è probabile che sia richiesta un’ulteriore riduzione della dose in quanto la clearance dell’etoposide in questa popolazione è ulteriormente ridotta. Il dosaggio successivo nei pazienti con compromissione renale moderata e severa deve basarsi sulla tolleranza del paziente e sull’effetto clinico (vedere paragrafo 4.4). Poiché l’etoposide e i suoi metaboliti non sono dializzabili, esso può essere somministrato pre e post-dialisi (vedere paragrafo 4.9). Modo di somministrazione Le capsule devono essere assunte a stomaco vuoto.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, sodio p-idrossibenzoato di etile (E215), sodio p-ossibenzoato di propile (E217) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Nei pazienti immunosoppressi, l’uso concomitante del vaccino per la febbre gialla o di altri vaccini vivi è controindicato (vedere paragrafo 4.5). Allattamento (vedere paragrafo 4.6)

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

VEPESID può essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione e da parte di un medico qualificato ed esperto nell’uso di medicinali anti-neoplastici. In tutti i casi in cui l’uso di VEPESID viene preso in considerazione per la chemioterapia, il medico deve valutare la necessità e l’utilità del medicinale rispetto al rischio di reazioni avverse. La maggior parte di tali reazioni avverse è reversibile, se diagnosticata in fase precoce. Se si verificano reazioni gravi, l’assunzione del medicinale deve essere ridotta oppure interrotta e devono essere prese misure correttive idonee in bas

al giudizio clinico del medico. La del decisione di riprendere la terapia con VEPESID deve essere valutata con cautela, tenendo debitamente in considerazione l’ulteriore necessità del medicinale, nonché prestando grande attenzione alla possibile recidiva della tossicità. Variabilità intra-soggetto I dati disponibili sull’efficacia di etoposide nelle diverse indicazioni si basano generalmente su studi nei quali questo agente è stato usato per via endovenosa. La variabilità intra-soggetto in termini di esposizione (i.e. tra i cicli) è maggiore con la somministrazione orale rispetto a quella endovenosa. Il coefficiente di variazione si aggira intorno al 30% dopo la somministrazione orale rispetto al 10% dopo quella endovenosa (la variabilità tra soggetti è simile dopo la somministrazione endovenosa od orale, i.e. 30-40%). La maggiore variabilità intra-soggetto in termini di esposizione può portare a una variabilità superiore nella relazione tra dose e risposta ossia, portare a una maggiore variabilità nella sensibilità dei pazienti a sviluppare tossicità correlate al trattamento da un ciclo a un altro, e compromettere potenzialmente l’efficacia complessiva del trattamento in alcuni pazienti. Per questo motivo, è fondamentale valutare con attenzione i vantaggi della somministrazione per via orale rispetto agli svantaggi di una maggiore variabilità intra-soggetto in termini di esposizione dopo la somministrazione orale. In caso di intento curativo, occorre utilizzare la formulazione endovenosa (vedere paragrafo 5.2). Mielosoppressione La soppressione del midollo osseo dose-limitante rappresenta la tossicità più significativa associata alla terapia a base di VEPESID. In seguito alla somministrazione di etoposide, è stata riportata mielosoppressione fatale. Nei pazienti trattati con VEPESID la mielosoppressione deve essere tenuta sotto controllo in modo attento e frequente, sia durante che dopo la terapia. I seguenti parametri ematologici devono essere misurati all’inizio della terapia e prima di ogni dose successiva di VEPESID: conta piastrinica, emoglobina, conta totale e differenziale dei leucociti. Se prima di iniziare il trattamento con etoposide è stata somministrata radioterapia o chemioterapia, occorre prevedere un intervallo adeguato di tempo per permettere al midollo di recuperare. VEPESID non deve essere somministrato a pazienti con conta dei neutrofili inferiore a 1.500 cellule/mm3 oppure conta piastrinica inferiore a 100.000 cellule/mm3 , a meno che queste non siano dovute a malattia maligna. Le dosi successive a quella iniziale devono essere aggiustate se la conta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/mm3 per più di 5 giorni o è associata a febbre o infezione, se la conta piastrinica è inferiore a 25.000 cellule/mm3 , se si sviluppa una qualsiasi tossicità di grado 3 o 4 oppure se la clearance renale è inferiore a 50 ml/min. Può verificarsi una mielosoppressione grave con conseguente infezione o emorragia. Le infezioni batteriche devono essere tenute sotto controllo prima del trattamento con VEPESID. Leucemia secondaria Lo sviluppo di leucemia acuta, che può manifestarsi con o senza sindrome mielodisplastica, è stato descritto in pazienti che sono stati trattati con regimi chemioterapici contenenti etoposide. Non sono noti né il rischio cumulativo, né i fattori predisponenti correlati allo sviluppo di leucemia secondaria. I ruoli degli schemi posologici e delle dosi cumulative dell’etoposide sono stati suggeriti, ma non sono stati definiti chiaramente. In alcuni casi di leucemia secondaria, in pazienti trattati con epipodofillotossine, è stata osservata un’anomalia cromosomica 11q23. Tale anomalia è stata osservata anche nei pazienti che hanno sviluppato leucemia secondaria dopo essere stati trattati con regimi chemioterapici non contenenti epipodofillotossine e nella leucemia primaria. Un’altra caratteristica che è stata associata alla leucemia secondaria nei pazienti trattati con epipodofillotossine sembra essere il breve periodo di latenza, con un tempo medio per lo sviluppo della leucemia di circa 32 mesi. Ipersensibilit

I medici devono essere a conoscenza della possibile comparsa di una reazione anafilattica associata a VEPESID, caratterizzata da brividi, piressia, tachicardia, broncospasmo, dispnea e ipotensione, con potenziale esito fatale. Il trattamento è sintomatico. La terapia a base di VEPESID deve essere interrotta immediatamente e seguita dalla somministrazione di agenti pressori, corticosteroidi, antistaminici o espansori del volume plasmatico, a discrezione del medico. Livelli bassi di albumina nel siero L’esposizione a etoposide è associata a livelli bassi di albumina nel siero. Pertanto, i pazienti che presentano livelli bassi di albumina nel siero sono esposti a un rischio aumentato di tossicità associate a etoposide. Funzionalità renale compromessa Nei pazienti affetti da insufficienza renale moderata (CrCl =15 - 50 ml/min) o severa (CrCl <15ml/min) sottoposti a emodialisi, l’etoposide deve essere somministrato a un dosaggio ridotto (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti affetti da insufficienza renale moderata e severa, occorre misurare i parametri ematologici e, nei cicli successivi, prendere in considerazione aggiustamenti della dose in base alla tossicità ematologica e all’effetto clinico. Funzionalità epatica compromessa I pazienti affetti da insufficienza epatica devono essere monitorati regolarmente a causa del rischio di accumulo. Sindrome da lisi tumorale La sindrome da lisi tumorale (a volte fatale) è stata riportata in seguito all’uso di etoposide in associazione con altri medicinali chemioterapici. Per poter rilevare i segnali precoci della sindrome da lisi tumorale, in particolare nei pazienti con fattori di rischio come tumori bulky sensibili al trattamento e insufficienza renale, occorre monitorare da vicino i pazienti. Nei pazienti a rischio di questa complicanza della terapia, occorre considerare delle misure preventive appropriate. Potenziale mutageno Dato il potenziale mutageno dell’etoposide, durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la fine dello stesso, i pazienti di entrambi i sessi devono adottare un metodo di contraccezione efficace. Si raccomanda una consulenza genetica per i pazienti che al termine del trattamento desiderano avere dei figli. Poiché l’etoposide può ridurre la fertilità maschile, può essere consigliabile la conservazione dello sperma a scopo di paternità futura (vedere paragrafo 4.6). Eccipienti VEPESID contiene sodio p-idrossibenzoato di etile e sodio p-idrossibenzoato di propile Le capsule di VEPESID contengono sodio p-ossibenzoato di propile e sodio p-ossibenzoato di etile che possono causare reazioni allergiche (potenzialmente ritardate). VEPESID contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsule molli, cioè essenzialmente “senza sodio”. Popolazione pediatric

La sicurezza e l’efficacia di VEPESID nella popolazione pediatrica non sono state studiate sistematicamente.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di etoposide Dosi elevate di ciclosporina, con conseguenti concentrazioni nel plasma superiori a 2.000 ng/ml, somministrate insieme a etoposide orale, hanno portato a un aumento dell’80% dell’esposizione di etoposide (AUC) con una riduzione del 38% della clearance corporea totale di etoposide rispetto a etoposide in monoterapia. La terapia concomitante a base di cisplatino è associata a una riduzione della clearance corporea totale di etoposide. La terapia concomitante a base di fenitoina è associata a un aumento della clearance di etoposide e una riduzione dell’efficacia, e altre terapie antiepilettiche con effetto di induzione enzimatica possono essere associate a un aumento della clearance di VEPESID, e a una riduzione dell’efficacia. Il legame con le proteine plasmatiche in vitro è del 97%. Il fenilbutazone, il salicilato di sodio e l’acido acetilsalicilico possono spiazzare l’etoposide dal legame con le proteine plasmatiche. Effetto di etoposide sulla farmacocinetica di altri medicinali La co-somministrazione di medicinali antiepilettici e VEPESID può causare una riduzione del controllo delle crisi convulsive per via delle interazioni farmacocinetiche tra i medicinali. La co-somministrazione di warfarin ed etoposide può causare un aumento del rapporto internazionale normalizzato (International normalized ratio, INR). Si raccomanda un attento monitoraggio dell’INR. Interazioni farmacodinamiche Esiste un maggior rischio di malattia sistemica fatale da vaccinazione in seguito alla somministrazione del vaccino contro la febbre gialla. I vaccini vivi sono controindicati nei pazienti immunosoppressi (vedere paragrafo 4.3). L’uso precedente o concomitante di altri medicinali con azione mielosoppressiva simile all’etoposide può causare effetti aggiuntivi o sinergici (vedere paragrafo 4.4). È stata segnalata resistenza crociata tra antracicline ed etoposide negli studi pre-clinici. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione maschile e femminile Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive adeguate per evitare di iniziare una gravidanza durante la terapia a base di etoposide. L’etoposide è risultato teratogeno su topi e ratti (vedere paragrafo 5.3). Dato il potenziale mutageno dell’etoposide, durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la fine dello stesso, i pazienti di entrambi i sessi devono adottare un metodo di contraccezione efficace (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda una consulenza genetica per i pazienti che al termine del trattamento desiderano avere dei figli.

Gravidanza I dati sull’uso di etoposide nelle donne in gravidanza non sono disponibili o sono molto limitati. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). In generale, l’etoposide può provocare danni al feto se viene somministrato a donne in gravidanza. VEPESID non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna non richiedano il trattamento con l’etoposide. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di evitare il concepimento di un figlio. Le donne in età fertile devono adottare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e nei 6 mesi successivi alla fine dello stesso. In caso di utilizzo di questo medicinale durante la gravidanza o di concepimento di un figlio durante il trattamento con questo medicinale, la paziente deve essere informata del potenziale pericolo per il feto. Allattamento L’etoposide viene escreto nel latte materno. I neonati allattati da donne che hanno assunto VEPESID, corrono il rischio di sviluppare reazioni avverse gravi. Occorre quindi decidere se interrompere l’allattamento al seno o l’assunzione di VEPESID tenendo in considerazione i vantaggi di tale allattamento per il bambino e i vantaggi della terapia per la madre (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Poiché l’etoposide può ridurre la fertilità maschile, può essere consigliabile la conservazione dello sperma a scopo di paternità futura.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di etoposide sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. L’etoposide può causare reazioni avverse che influenzano la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari, come affaticamento, sonnolenza, nausea, vomito, cecità corticale e reazioni da ipersensibilità con ipotensione. Se i pazienti dovessero manifestare queste reazioni avverse, devono evitare di guidare veicoli e utilizzare macchinari.

4.8 Effetti Indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La soppressione del midollo osseo dose-limitante rappresenta la tossicità più significativa associata alla terapia a base di VEPESID. Negli studi clinici in cui VEPESID è stato somministrato come agente singolo, sia per via orale che tramite iniezione, le reazioni avverse più frequenti di qualsiasi grado di gravità sono state leucopenia (dal 60 al 91%), trombocitopenia (dal 22 al 41%), nausea e/o vomito (dal 31 al 43%) e alopecia (dall’8 al 66%). Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state riportate dall’esperienza post-marketing e dagli studi clinici condotti su VEPESID. Queste reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza, che viene definita dalle seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1, 000, <1/100), raro (≥1/10, 000, <1/1,000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa (termini MedDRA) Infezioni ed infestazioni non nota infezione*

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) comune leucemia acuta Patologie del sistema emolinfopoietico molto comune anemia, leucopenia, mielosoppressione**, neutropenia, trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario raro reazioni anafilattiche non nota angioedema, broncospasmo Disturbi del metabolismo e della nutrizione non nota sindrome da lisi tumorale Patologie del sistema nervoso comune capogiro non comune neuropatia periferica raro cecità corticale transitoria, neurotossicità (ad es., sonnolenza e affaticamento), neurite ottica, crisi convulsive*** Patologie cardiache comune aritmia, infarto miocardico Patologie vascolari comune ipertensione non nota emorragia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche raro polmonite interstiziale, fibrosi polmonare Patologie gastrointestinali molto comune dolore addominale, anoressia, stipsi, nausea e vomito comune diarrea, mucosite (inclusa stomatite ed esofagite) raro disgeusia, disfagia Patologie epatobiliari molto comune epatotossicità non nota aumento di alanina aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della bilirubina Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo molto comune alopecia, disturbo della pigmentazione comune prurito, eruzione cutanea, orticaria raro dermatite da recall di radiazioni, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella non nota infertilit

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione molto comune astenia, malessere raro piressia *incluse infezioni opportunistiche come la polmonite da pneumocystis jirovecii **Sono stati riportati casi di mielosoppressione con esito fatale. ***La crisi convulsiva è occasionalmente associata a reazioni allergiche. Descrizione di reazioni avverse selezionate Nei paragrafi successivi, l’incidenza degli eventi avversi, indicata come percentuale media, è derivata dagli studi nei quali VEPESID è stato utilizzato come agente singolo. Tossicità ematologica Sono stati riportati casi di mielosoppressione (vedere paragrafo 4.4) con esito fatale dopo la somministrazione di etoposide. Nella maggior parte dei casi, la mielosoppressione è limitante la dose. Il recupero del midollo osseo è solitamente completo entro il giorno 20 e non è stata segnalata alcuna tossicità cumulativa. I nadir dei granulociti e delle piastrine tendono a manifestarsi 10-14 giorni dopo la somministrazione di etoposide, a seconda della via di somministrazione e dello schema di trattamento. I nadir tendono a verificarsi prima con la somministrazione endovenosa rispetto alla somministrazione orale. Leucopenia e leucopenia severa (meno di 1.000 cellule/mm3 ) sono state osservate nel 60-91% e nel 3-17%, rispettivamente, dei pazienti trattati con etoposide. Trombocitopenia e trombocitopenia severa (meno di 50.000 piastrine/mm3 ) sono state osservate nel 22-41% e nell’1-20%, rispettivamente, dei pazienti trattati con etoposide. Casi di febbre e infezioni sono stati molto comuni nei pazienti con neutropenia trattati con etoposide. Tossicità gastrointestinale Nausea e vomito sono le principali tossicità a livello gastrointestinale di etoposide. Generalmente, possono essere controllati con la terapia antiemetica. Alopecia Alopecia reversibile, a volte progredita in calvizie completa, è stata osservata fino al 66% nei pazienti trattati con etoposide. Ipertensione Negli studi clinici con etoposide, sono stati riportati episodi di ipertensione. In caso di ipertensione clinicamente significativa nei pazienti trattati con etoposide, occorre iniziare una terapia di supporto adeguata. Ipersensibilità Alla somministrazione della dose iniziale di etoposide, possono verificarsi reazioni di tipo anafilattico in forma di brividi, febbre, tachicardia, broncospasmo, dispnea e ipotensione con esiti potenzialmente fatali. Con etoposide sono state riportate anche reazioni acute fatali associate a broncospasmo. Sincope, edema facciale, gonfiore del viso, edema della lingua, gonfiore della lingua possono verificarsi in associazione con etoposide. Complicanze metaboliche La sindrome da lisi tumorale (a volte fatale) è stata riportata in seguito all’uso di etoposide in associazione con altri medicinali chemioterapici (vedere paragrafo 4.4). VEPESID contiene sodio p-idrossibenzoato di etile e sodio p-idrossibenzoato di propil

Le capsule di VEPESID contengono sodio p-ossibenzoato di propile e sodio p-ossibenzoato di etile che possono causare reazioni allergiche (potenzialmente ritardate). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di VEPESID e denominazioni associate nella popolazione pediatrica non sono state studiate sistematicamente. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Dosi totali di 2,4 g/m2 - 3,5 g/m2 somministrate per via endovenosa nell’arco di tre giorni hanno causato mielotossicità e mucosite grave. Acidosi metabolica e grave tossicità epatica sono state riferite a seguito della somministrazione di dosi di etoposide più elevate rispetto a quelle raccomandate. Si prevedono tossicità simili con la formulazione orale. Non è disponibile un antidoto specifico. Pertanto, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto, e i pazienti devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio. L’etoposide e i suoi metaboliti non sono dializzabili.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: citostatici; alcaloidi vegetali e altri prodotti naturali, derivati della podofillotossina, codice ATC: L01CB01. Meccanismo d’azione L’effetto principale dell’etoposide sembra manifestarsi durante la fase S tardiva e la fase G2 iniziale del ciclo cellulare nelle cellule di mammifero. Si osservano due effetti dose dipendenti: a concentrazioni elevate (pari o superiori a 10 mcg/ml) si nota una lisi delle cellule che iniziano la mitosi; a basse concentrazioni (0,3-10 mcg/ml) è inibita la profase cellulare. L’assemblaggio dei microtubuli non viene influenzato. L’effetto macromolecolare predominante dell’etoposide sembra essere la rottura del doppio filamento a causa dell’interazione con la DNA topoisomerasi di tipo II o della formazione di radicali liberi. L’etoposide ha dimostrato di provocare un arresto a livello della metafase nei fibroblasti dei pulcini.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo la somministrazione di un’infusione endovenosa o di capsule orali, i valori Cmax e AUC presentano una marcata variabilità fra soggetti e nell’ambito del medesimo soggetto. La biodisponibilità orale è variabile, ma in media è del 76% con la dose orale da 100 mg e del 48% con l

dose orale da 400 mg. Distribuzione I volumi medi di distribuzione allo stato stazionario sono compresi tra 18 e 29 litri oppure tra 7 e 17 L/m2 . L’etoposide dimostra una penetrazione ridotta nel liquido cerebrospinale (CSF). In vitro, l’etoposide ha un legame elevato (97%) con le proteine plasmatiche umane. Il tasso di legame dell’etoposide è direttamente correlato con l’albumina serica nei pazienti oncologici e nei volontari sani (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti oncologici, la frazione libera di etoposide è correlata significativamente alla bilirubina. Biotrasformazione Il metabolita idrossiacido [4’ dimetil-acido epipodofillico-9-(4,6-0-etilidene-beta-D-glucopiranoside)], formato dall’apertura dell’anello del lattone, è stato rilevato nelle urine di pazienti adulti e bambini. Inoltre, è presente anche nel plasma umano, presumibilmente come isomero trans. I coniugati solfati e/o glucuronidi dell’etoposide sono anch’essi escreti nelle urine umane. Inoltre, l’O-demetilazione dell’anello dimetossifenolo si verifica attraverso il percorso dell’isoenzima CYP450 3A4 per produrre il catecolo corrispondente. Non ci sono prove di un effetto di primo passaggio epatico per l’etoposide. Non esiste alcuna correlazione tra la biodisponibilità orale assoluta delle capsule di etoposite e la clearance non renale. Non esistono differenze in termini di metabolismo ed escrezione dell’etoposide dopo la somministrazione delle capsule per via orale rispetto all’infusione endovenosa. Eliminazione Somministrato per via endovenosa, l’eliminazione dell’etoposide è un processo bifasico con un’emivita di distribuzione di circa 1,5 ore e un’emivita di eliminazione terminale compresa tra 4 e 11 ore. I valori di clearance corporea totale sono compresi tra 33 e 48 ml/min o 16 - 36 ml/min/m2 e, così come l’emivita di eliminazione terminale, sono indipendenti dalla dose su un range di 100 - 600 mg/m2 . Dopo la somministrazione endovenosa di 14 C di etoposide (100 - 124 mg/m2 ), il recupero medio della radioattività nelle urine era pari al 56% (il 45% della dose veniva escreta come etoposide) e il recupero fecale della radioattività era pari al 44% della dose somministrata dopo 120 ore. Linearità/Non linearità I valori di clearance corporea totale e l’emivita di eliminazione terminale sono indipendenti dalla dose in un range di dosi compreso tra 100 e 600 mg/m2 . Nello stesso range di dosi, le aree al di sotto delle curve di concentrazione plasmatica - tempo (AUC) e i valori di concentrazione plasmatica massima (Cmax) aumentano linearmente con l’aumentare della dose. Insufficienza renale I pazienti con funzionalità renale compromessa che assumono etoposide hanno dimostrato una riduzione della clearance corporea totale, un aumento di AUC e un aumento del volume di distribuzione allo stato stazionario (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza epatica Nei pazienti oncologici adulti con insufficienza epatica, la clearance corporea totale di etoposide non è ridotta. Popolazione anziana Sebbene siano state osservate differenze lievi nei parametri di farmacocinetica tra i pazienti ≤65 anni e >65 anni di età, queste non vengono considerate clinicamente significative.

Popolazione pediatrica Nei bambini, circa il 55% della dose viene escreta nelle urine come etoposide nell’arco di 24 ore. La clearance renale media di etoposide è di 7 – 10 ml/min/m2 o circa il 35% della clearance corporea totale in un range di dosi compreso tra 80 e 600 mg/m2 . Pertanto, l’etoposide viene eliminato sia per via renale che non renale, ossia metabolismo ed escrezione biliare. L’effetto della patologia renale sulla clearance nel plasma di etoposite non è noto nei bambini. Nei bambini, livelli elevati di alanina aminotransferasi (ALT) sono associati a una ridotta clearance totale del medicinale. Nei bambini, un precedente trattamento con cisplatino può causare una riduzione della clearance totale di etoposide. Nei bambini, è stata evidenziata una relazione inversa fra i livelli di albumina del plasma e la clearance renale di etoposide. Genere Sebbene siano state osservate differenze lievi nei parametri di farmacocinetica tra i generi, queste non vengono considerate clinicamente significative. Interazioni con altri medicinali In uno studio sugli effetti di altri agenti terapeutici sul legame in vitro di 14 C etoposide con le proteine umane nel siero, solo il fenilbutazone, il salicilato di sodio e l’acido acetilsalicilico hanno spiazzato l’etoposide legato alle proteine in concentrazioni solitamente raggiunte in vivo (vedere paragrafo 4.5).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità cronica Anemia, leucopenia e trombocitopenia sono state osservate nei topi e nei ratti, mentre i cani hanno subito un deterioramento reversibile della funzionalità epatica e renale. La dose multipla (basata su dosi da mg/m2 ) per questi risultati a livello senza effetto nocivo osservato negli studi pre-clinici era pari o superiore di circa 0,05 volte rispetto alla dose clinica più alta. Storicamente, le specie precliniche sono più sensibili agli agenti citotossici rispetto agli esseri umani. L’atrofia testicolare, l’arresto della spermatogenesi e il ritardo di crescita sono stati riscontrati nei topi e nei ratti. Mutagenicità L’etoposide ha un effetto mutageno sulle cellule dell’uomo. Tossicità riproduttiva Negli studi condotti sugli animali, etoposide era associato a embriotossicità e teratogenicità correlate alla dose. Potenziale carcinogeno Per il suo meccanismo d’azione, etoposide deve essere considerato potenzialmente carcinogeno negli esseri umani.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto delle capsule Acido citrico anidro (E330) Macrogol 400 (E1521) Glicerolo (85%) (E422) Acqua purificata Involucro delle capsule Glicerolo (85%) (E422) Gelatina (E441) Sodio p-idrossibenzoato di etile (E215) Sodio p-ossibenzoato di propile (E217) Biossido di titanio (E171) Ossido di ferro rosso (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25 °C. Conservare nella confezione originale.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

50 mg: astuccio da 20 capsule di gelatina molle 100 mg: astuccio da 10 capsule di gelatina molle È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Seguire le procedure vigenti per la manipolazione e lo smaltimento dei medicinali oncologici. Prestare attenzione quando si maneggiano prodotti citostatici. Adottare sempre le misure necessarie per evitare l’esposizione. Queste comprendono l’uso di attrezzature adeguate, come i guanti e il lavaggio delle mani con acqua e sapone dopo l’uso di tali prodotti. In caso di contatto tra etoposide e la pelle, le mucose o gli occhi, lavare immediatamente la pelle con acqua e sapone e sciacquare le mucose o gli occhi con acqua. Non aprire alcun blister che presenti una perdita di capsule. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH, Ziegelhof 24, 17489 Greifswald, Germani

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

VEPESID 20 capsule da 50 mg di etoposide - A.I.C. : 024639039 VEPESID 10 capsule da 100 mg di etoposide - A.I.C. : 024639041

9. Data della prima autorizzazione/del rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Data prima autorizzazione: 17/03/1982 Data rinnovo: 31/05/2010

10. Data di revisione del testo