FINGOLIMOD MEDICAL VALLEY

1. Denominazione del medicinale

Fingolimod Medical Valley 0,5 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula contiene 0,5 mg di fingolimod (come cloridrato). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida Capsula rigida di gelatina di dimensione “3” con testa di colore giallo opaco e corpo di colore bianco opaco.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Fingolimod Medical Valley è indicato in monoterapia, come farmaco modificante la malattia, nella sclerosi multipla recidivante-remittente ad elevata attività nei seguenti gruppi di pazienti adulti e pazienti pediatrici di età pari o superiore a 10 anni: - Pazienti con malattia ad elevata attività nonostante un ciclo terapeutico completo ed adeguato con almeno una terapia modificante la malattia (per le eccezioni e le informazioni sui periodi di washout vedere paragrafi 4.4 e 5.1). oppure - Pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente severa ad evoluzione rapida, definita da 2 o più recidive disabilitanti in un anno e con 1 o più lesioni captanti il gadolinio alla risonanza magnetica cerebrale o con un aumento significativo del carico lesionale in T2 rispetto ad una precedente risonanza magnetica effettuata di recente.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nella sclerosi multipla. Posologia Negli adulti, la dose raccomandata di Fingolimod Medical Valley è una capsula da 0,5 mg assunta per via orale una volta al giorno. Nei pazienti pediatrici (di età pari o superiore a 10 anni), la dose raccomandata dipende dal peso corporeo: - Pazienti pediatrici con peso corporeo ≤ 40 kg: una capsula da 0,25 mg assunta per via orale una volta al giorno. - Pazienti pediatrici con peso corporeo > 40 kg: una capsula da 0,5 mg assunta per via orale una volta al giorno.

I pazienti pediatrici che iniziano il trattamento con capsule da 0,25 mg e successivamente raggiungono un peso corporeo stabile superiore a 40 kg devono passare al trattamento con capsule da 0,5 mg. Quando si passa da una dose giornaliera di 0,25 mg ad una di 0,5 mg, si raccomanda di ripetere lo stesso monitoraggio della prima dose previsto per l'inizio del trattamento. Si raccomanda di eseguire lo stesso monitoraggio previsto all'inizio del trattamento per la prima dose quando il trattamento viene interrotto per: - 1 o più giorni durante le prime 2 settimane di trattamento. - più di 7 giorni durante la terza e la quarta settimana di trattamento. - più di 2 settimane dopo un mese di trattamento. Se l'interruzione del trattamento è di durata inferiore a quella sopra indicata, il trattamento deve essere continuato con la dose successiva come pianificato (vedere paragrafo 4.4). Popolazioni speciali Popolazione anziana Fingolimod Medical Valley deve essere usato con cautela nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni a causa dell'insufficienza di dati disponibili sulla sicurezza e sull'efficacia (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Fingolimod Medical Valley non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale nei principali studi registrativi sulla sclerosi multipla. Sulla base degli studi di farmacologia clinica, non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a severa. Compromissione epatica Fingolimod Medical Valley non deve essere utilizzato in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C) (vedere paragrafo 4.3). Sebbene non sia richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, si raccomanda cautela quando si inizia il trattamento in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di Fingolimod Medical Valley nei bambini di età inferiore a 10 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Sono disponibili dati molto limitati nei bambini di età compresa tra 10 e 12 anni (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). Modo di somministrazione Questo medicinale è per uso orale. Fingolimod Medical Valley può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le capsule devono essere sempre deglutite intatte, senza aprirle.

4.3 Controindicazioni

- Sindrome da immunodeficienza. - Pazienti con aumentato rischio di infezioni opportunistiche, inclusi i pazienti immunocompromessi (compresi quelli attualmente trattati con terapie immunosoppressive concomitanti o quelli immunocompromessi da terapie precedenti). - Infezioni attive severe, infezioni croniche attive (epatite, tubercolosi). - Tumori maligni in fase attiva. - Compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C). - Pazienti che nei 6 mesi precedenti hanno avuto infarto del miocardio (IM), angina pectoris instabile, ictus/attacco ischemico transitorio (TIA), insufficienza cardiaca scompensata (che h

3 richiesto un trattamento ospedaliero) o insufficienza cardiaca di classe III/IV secondo la classificazione New York Heart Association (NYHA) (vedere paragrafo 4.4). - Pazienti con gravi aritmie cardiache che richiedono un trattamento antiaritmico con medicinali antiaritmici di classe Ia o di classe III (vedere paragrafo 4.4). - Pazienti con blocco atrioventricolare (AV) di secondo grado tipo Mobitz II o con blocco AV di terzo grado o sindrome del nodo del seno, se non sono portatori di un pacemaker (vedere paragrafo 4.4). - Pazienti con un intervallo QTc basale ≥ 500 msec (vedere paragrafo 4.4). - Durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Bradiaritmia L'inizio del trattamento con Fingolimod Medical Valley provoca una diminuzione transitoria della frequenza cardiaca e può anche essere associato a ritardi nella conduzione atrioventricolare, inclusa la comparsa di episodi isolati di blocco atrioventricolare completo, transitorio, a risoluzione spontanea (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Dopo la prima dose, la diminuzione della frequenza cardiaca inizia entro un'ora ed è massima entro 6 ore. Questo effetto post-dose persiste nei giorni successivi, sebbene generalmente in misura più lieve, e di solito diminuisce nel corso delle settimane successive. Continuando la somministrazione, la frequenza cardiaca media torna ai valori basali entro un mese. Tuttavia in singoli pazienti può accadere che la frequenza cardiaca non ritorni al valore basale entro la fine del primo mese. Le anomalie di conduzione sono state tipicamente transitorie e asintomatiche. Di solito non hanno richiesto trattamento e si sono risolte entro le prime 24 ore dall’inizio del trattamento. Se necessario, la diminuzione della frequenza cardiaca indotta da fingolimod può essere invertita con la somministrazione parenterale di atropina o isoprenalina. Tutti i pazienti devono eseguire un ECG e una misurazione della pressione arteriosa prima della somministrazione della prima dose di Fingolimod Medical Valley e dopo 6 ore. Tutti i pazienti devono essere monitorati per un periodo di 6 ore per verificare l'insorgenza di segni e sintomi di bradicardia, con misurazione a ogni ora della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. Si raccomanda il monitoraggio ECG continuo (in tempo reale) durante questo periodo di 6 ore. Si raccomandano le stesse precauzioni previste per la prima dose quando i pazienti passano dalla dose giornaliera di 0,25 mg a quella di 0,5 mg. Se si dovessero verificare sintomi correlati alla bradiaritmia dopo la somministrazione, deve essere avviata un’adeguata procedura di gestione clinica appropriata e il monitoraggio deve essere proseguito fino alla risoluzione dei sintomi. Se un paziente dovesse richiedere un intervento farmacologico durante il monitoraggio dopo la prima dose, questo deve essere effettuato fino al mattino successivo in una struttura ospedaliera e deve essere ripetuto dopo la seconda dose di Fingolimod Medical Valley. Se al termine delle 6 ore il valore della frequenza cardiaca risulta il più basso tra quelli rilevati dopo la somministrazione della prima dose (suggerendo che il massimo effetto farmacodinamico sul cuore potrebbe non essere ancora manifesto), si deve continuare il monitoraggio per almeno 2 ore e fino a quando la frequenza cardiaca non aumenta nuovamente. Inoltre, è richiesto un monitoraggio aggiuntivo (almeno sino al mattino successive e comunque sino a risoluzione dei sintomi), se dopo 6 ore dalla somministrazione della prima dose la frequenza cardiaca è < 45 bpm negli adulti, < 55 bpm nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni o < 60 bpm nei pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e meno di 12 anni, oppure se l'ECG mostra un blocco AV di nuova insorgenza di secondo grado o di grado superiore o un intervallo QTc ≥ 500 msec. Anche la comparsa in qualsiasi momento di un blocco AV di terzo grado deve condurre al prolungamento del monitoraggio (almeno sino al mattino successivo).

Gli effetti sulla frequenza cardiaca e sulla conduzione atrioventricolare possono ripresentarsi alla ripresa del trattamento a seconda della durata dell'interruzione e del tempo trascorso dall'inizio del trattamento con Fingolimod Medical Valley. Si raccomanda lo stesso monitoraggio previsto all'inizio del trattamento per la prima dose qualora il trattamento venga interrotto (vedere paragrafo 4.2). Casi molto rari di inversione dell'onda T sono stati segnalati in pazienti adulti trattati con fingolimod. In caso di inversione dell'onda T, il medico prescrittore deve assicurarsi che non vi siano segni o sintomi di ischemia miocardica associata. Se si sospetta un'ischemia miocardica, si raccomanda di consultare un cardiologo. A causa del rischio di gravi disturbi del ritmo o di bradicardia significativa, Fingolimod Medical Valley non deve essere utilizzato in pazienti con blocco seno-atriale, anamnesi di bradicardia sintomatica, sincope ricorrente o arresto cardiaco, o in pazienti con significativo prolungamento dell'intervallo QT (QTc > 470 msec [donne adulte], QTc> 460 msec [bambine] o > 450 msec [uomini adulti e bambini]), ipertensione non controllata o severa apnea notturna (vedere anche paragrafo 4.3). In tali pazienti, il trattamento con Fingolimod Medical Valley deve essere preso in considerazione solo se i benefici attesi superano i potenziali rischi e, prima di iniziare il trattamento, si deve consultare un cardiologo al fine di determinare il monitoraggio più adeguato. Si raccomanda un monitoraggio prolungato almeno fino al mattino successivo per l'inizio del trattamento (vedere anche paragrafo 4.5). Fingolimod non è stato studiato in pazienti con aritmie che richiedono un trattamento con medicinali antiaritmici di classe Ia (ad es. chinidina, disopiramide) o di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo). I medicinali antiaritmici di classe Ia e di classe III sono stati associati a casi di torsione di punta in pazienti con bradicardia (vedere paragrafo 4.3). L'esperienza con fingolimod nei pazienti in trattamento concomitante con beta-bloccanti, bloccanti del canale del calcio che provocano diminuzione della frequenza cardiaca (come verapamil o diltiazem) o con altri farmaci che possono diminuire la frequenza cardiaca (es. ivabradina, digossina, farmaci anticolinesteratici o pilocarpina) è limitata. Poiché l'inizio del trattamento con Fingolimod Medical Valley è anche associato alla diminuzione della frequenza cardiaca (vedere anche paragrafo 4.8, Bradiaritmia), l'uso concomitante di questi farmaci durante l'inizio del trattamento con Fingolimod Medical Valley può essere associato a bradicardia severa e blocco cardiaco. A causa del potenziale effetto additivo sulla frequenza cardiaca, il trattamento con Fingolimod Medical Valley non deve essere iniziato in pazienti che sono trattati contemporaneamente con questi farmaci (vedere anche paragrafo 4.5). In tali pazienti, il trattamento con Fingolimod Medical Valley deve essere preso in considerazione solo se i benefici attesi superano i potenziali rischi. Se si prende in considerazione la terapia con Fingolimod Medical Valley, prima di iniziare il trattamento si raccomanda di consultare un cardiologo per valutare il passaggio a medicinali che non provochino la diminuzione della frequenza cardiaca. Qualora non fosse possibile interrompere la terapia farmacologica per la diminuzione della frequenza cardiaca, è necessario consultare un cardiologo per definire un monitoraggio adeguato all’inizio della prima dose; si raccomanda un monitoraggio prolungato almeno sino al mattino successivo (vedere anche paragrafo 4.5). Intervallo QT In uno studio approfondito sull'intervallo QT condotto con dosi di 1,25 o 2,5 mg di fingolimod allo stato stazionario, quando era ancora presente un effetto cronotropo negativo di fingolimod, il trattamento con fingolimod ha determinato un prolungamento dell’intervallo QT corretto (QTc), con il limite superiore del 90% dell'IC ≤ 13,0 ms. Non è stata osservata una correlazione dose-risposta o esposizione-risposta tra fingolimod e prolungamento del QTc. Non è stato osservato un segnale che suggerisca in modo coerente che il trattamento con fingolimod possa aumentare l'incidenza delle anomalie del QTc, né come valore assoluto né come variazione rispetto al basale.

La rilevanza clinica di questo risultato non è nota. Negli studi in pazienti affetti da sclerosi multipla non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sul prolungamento dell'intervallo QTc, ma i pazienti a rischio di prolungamento dell'intervallo QT non sono stati inclusi negli studi clinici. È meglio evitare la somministrazione di medicinali che possono prolungare l'intervallo QTc nei pazienti con significativi fattori di rischio, ad esempio ipokaliemia o prolungamento congenito dell'intervallo QT. Effetti immunosoppressivi Fingolimod ha un effetto immunosoppressivo che predispone i pazienti ad un rischio di infezioni, comprese le infezioni opportunistiche che possono essere fatali, e aumenta il rischio di sviluppare linfomi e altri tumori maligni, in particolare quelli cutanei. I medici devono monitorare attentamente i pazienti, in particolare quelli con condizioni concomitanti o fattori noti, come una precedente terapia immunosoppressiva. Se si sospetta questo rischio, il medico deve valutare caso per caso l'interruzione del trattamento (vedere anche i paragrafi 4.4 “Infezioni” e “Tumori cutanei” e il paragrafo 4.8 “Linfomi”). Infezioni Un effetto farmacodinamico rilevante di fingolimod è una riduzione dose-dipendente della conta dei linfociti periferici fino al 20-30% dei valori basali. Ciò è dovuto al sequestro reversibile dei linfociti nei tessuti linfoidi (vedere paragrafo 5.1). Prima di iniziare il trattamento con Fingolimod Medical Valley, deve essere disponibile un emocromo completo (CBC) recente (cioè effettuato nei 6 mesi precedenti o dopo l'interruzione della terapia precedente). Si raccomanda inoltre durante il trattamento di valutare l'emocromo periodicamente, dopo 3 mesi, e, successivamente, almeno una volta all’anno e in caso di segni di infezione. Una conta linfocitaria assoluta < 0,2x109 /L, se confermata, dovrebbe portare all'interruzione del trattamento fino al ritorno al valore normale, poiché negli studi clinici il trattamento con fingolimod è stato interrotto nei pazienti con conta linfocitaria assoluta < 0,2x109 /L. L'inizio del trattamento con Fingolimod Medical Valley deve essere posticipato nei pazienti con infezioni severe in corso, fino alla guarigione. Gli effetti di fingolimod sul sistema immunitario possono aumentare il rischio di infezioni, comprese le infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.8). Devono essere messe in atto efficaci strategie diagnostiche e terapeutiche nei pazienti con sintomi di infezione durante la terapia. Quando si valuta un paziente con una sospetta infezione potenzialmente grave, si deve considerare la possibilità di rivolgersi a un medico esperto nel trattamento delle infezioni. Durante il trattamento, i pazienti che ricevono Fingolimod Medical Valley devono essere istruiti a segnalare tempestivamente i sintomi dell'infezione al proprio medico. Deve essere presa in considerazione la sospensione di Fingolimod Medical Valley se un paziente sviluppa un'infezione grave e deve essere presa in considerazione la valutazione del rapporto rischiobeneficio prima di riprendere la terapia. L'eliminazione di fingolimod dopo l'interruzione della terapia può richiedere fino a due mesi e pertanto è necessario continuare a sorvegliare la comparsa di infezioni durante questo periodo. I pazienti devono essere istruiti a segnalare i sintomi dell'infezione fino a 2 mesi dopo l'interruzione di fingolimod. Infezione virale da herpes Casi gravi, pericolosi per la vita e talvolta fatali di encefalite, meningite o meningoencefalite causate da virus herpes simplex e da virus varicella zoster si sono verificati con fingolimod in qualsiasi momento durante il trattamento. Se si verificano encefalite erpetica, meningite o meningoencefalite, il trattamento con fingolimod deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattament

6 appropriato per la rispettiva infezione. I pazienti devono essere valutati per la loro immunità alla varicella prima del trattamento con Fingolimod Medical Valley. Si raccomanda di sottoporre i pazienti, che non hanno una storia di varicella confermata da parte di un medico o privi della documentazione attestante un ciclo completo di vaccinazione con il vaccino della varicella, al dosaggio degli anticorpi verso il virus varicella zoster (VZV) prima di iniziare la terapia con Fingolimod Medical Valley. Si raccomanda un ciclo di vaccinazione con il vaccino della varicella nei pazienti con titolo anticorpale negativo prima di iniziare il trattamento con Fingolimod Medical Valley (vedere paragrafo 4.8). L'inizio del trattamento con Fingolimod Medical Valley deve essere posticipato di 1 mese per permettere alla vaccinazione di essere pienamente efficace. Meningiti criptococciche Casi di meningite criptococcica (un'infezione fungina), a volte fatali, sono stati segnalati nell’esperienza postmarketing dopo circa 2-3 anni di trattamento, sebbene non sia nota una relazione precisa con la durata del trattamento (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con sintomi e segni compatibili con la meningite criptococcica (ad es. cefalea accompagnata da disturbi mentali come confusione, allucinazioni e/o cambiamenti di personalità) devono essere sottoposti a una tempestiva valutazione diagnostica. Se viene diagnosticata una meningite criptococcica, il fingolimod deve essere sospeso e deve essere iniziato un trattamento appropriato. Se si ritiene necessaria la ripresa del trattamento con fingolimod, deve essere eseguita una consulenza multidisciplinare (ossia uno specialista in malattie infettive). Leucoencefalopatia multifocale progressiva È stata segnalata leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) durante il trattamento con fingolimod dal rilascio dell’autorizzazione all'immissione in commercio (vedere paragrafo 4.8). La PML è un'infezione opportunistica causata dal virus di John Cunningham (JCV), che può essere fatale o causare una grave disabilità. Casi di PML si sono verificati dopo circa 2-3 anni di trattamento in monoterapia senza precedente esposizione a natalizumab. Sebbene il rischio stimato sembri aumentare con l'esposizione cumulativa nel tempo, non è nota una relazione esatta con la durata del trattamento. Ulteriori casi di PML si sono verificati in pazienti che erano stati precedentemente trattati con natalizumab, di cui è nota l'associazione con la PML. La PML può verificarsi solo in presenza di un'infezione da JCV. Se si effettua il test per la ricerca del JCV, si deve considerare che l'influenza della linfopenia sull'accuratezza del test per gli anticorpi anti-JCV non è stata studiata nei pazienti trattati con fingolimod. Si deve inoltre sottolineare che un test anticorpale anti-JCV negativo non preclude la possibilità di una successiva infezione da JCV. Prima di iniziare il trattamento con fingolimod, dovrebbe essere disponibile una risonanza magnetica basale (di norma effettuata entro 3 mesi dall'inizio del trattamento) come riferimento. I risultati della risonanza magnetica possono essere evidenti prima dei segni o sintomi clinici. Durante la risonanza magnetica di routine (in conformità con le raccomandazioni nazionali e locali), i medici devono prestare attenzione alle lesioni indicative di PML. La risonanza magnetica può essere considerata come parte di una maggiore vigilanza nei pazienti considerati ad aumentato rischio di PML. Casi di PML asintomatica, sulla base dei risultati della risonanza magnetica e della positività per JCV DNA nel liquido cerebrospinale, sono stati riportati in pazienti trattati con fingolimod. Se si sospetta la PML, si deve eseguire immediatamente una risonanza magnetica a fini diagnostici e il trattamento con fingolimod deve essere sospeso fino all'esclusione della PML. Infezione da virus del papilloma umano L'infezione da virus del papilloma umano (HPV), inclusi papilloma, displasia, condilomi e cancro correlato all'HPV, è stata segnalata durante il trattamento con fingolimod nella fase successiva all'immissione in commercio. A causa delle proprietà immunosoppressive di fingolimod, la vaccinazione contro l'HPV deve essere presa in considerazione prima di iniziare il trattamento con fingolimod, tenendo conto delle raccomandazioni sulla vaccinazione. Lo screening del cancro, incluso il Pap test, è raccomandato come da standard di cura. Edema macular

L'edema maculare con o senza sintomi visivi è stato riportato nello 0,5% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg, manifestandosi prevalentemente nei primi 3-4 mesi di terapia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda pertanto una valutazione oftalmologica a 3-4 mesi dall'inizio del trattamento. Se i pazienti segnalano disturbi visivi in qualsiasi momento durante la terapia, deve essere eseguita una valutazione del fondo oculare, compresa la macula. I pazienti con storia di uveite e i pazienti con diabete mellito sono a maggior rischio di sviluppare edema maculare (vedere paragrafo 4.8). Fingolimod non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla e con concomitante diabete mellito. Si raccomanda che i pazienti con sclerosi multipla e con diabete mellito o con storia di uveite siano sottoposti ad una valutazione oftalmologica prima dell'inizio della terapia e a controlli di follow-up durante la terapia. La prosecuzione del trattamento con fingolimod in pazienti con edema maculare non è stata valutata. Si raccomanda di sospendere il trattamento con Fingolimod Medical Valley se un paziente sviluppa edema maculare. La decisione se riprendere o meno la terapia con Fingolimod Medical Valley dopo la risoluzione dell'edema maculare deve tener conto dei potenziali benefici e rischi per il singolo paziente. Danno epatico In pazienti con sclerosi multipla trattati con fingolimod sono stati segnalati aumenti dei livelli degli enzimi epatici, in particolare alanina aminotransferasi (ALT) ma anche gamma glutamiltransferasi (GGT) e aspartato transaminasi (AST). Sono stati segnalati anche alcuni casi di insufficienza epatica acuta che hanno richiesto trapianto di fegato e di danno epatico clinicamente significativo. Segni di danno epatico, inclusi enzimi epatici sierici marcatamente elevati e bilirubina totale elevata, si sono verificati già dieci giorni dopo la prima dose e sono stati riportati anche dopo l'uso prolungato. Negli studi clinici, si sono verificati aumenti dei livelli di ALT uguali o maggiori di 3 volte il limite superiore del range di normalità (ULN) nell'8,0% dei pazienti adulti trattati con fingolimod 0,5 mg rispetto al 1,9% dei pazienti trattati con placebo. Aumenti di 5 volte l'ULN si sono verificati nell'1,8% dei pazienti trattati con fingolimod e nello 0,9% dei pazienti trattati con placebo. Negli studi clinici, fingolimod veniva interrotto se l'aumento superava 5 volte l'ULN. In alcuni pazienti sottoposti nuovamente al trattamento dopo sospensione, si è riverificato l’aumento delle transaminasi epatiche, a conferma di una relazione esistente con fingolimod. Negli studi clinici, gli aumenti delle transaminasi si sono verificati in qualsiasi momento durante il trattamento, sebbene la maggior parte si è verificata entro i primi 12 mesi. I livelli sierici delle transaminasi sono tornati alla normalità entro circa 2 mesi dall'interruzione del fingolimod. Fingolimod non è stato studiato in pazienti con severo danno epatico preesistente (Child-Pugh classe C) e pertanto non deve essere utilizzato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3). A causa delle proprietà immunosoppressive di fingolimod, nei pazienti con epatite virale attiva l'inizio del trattamento deve essere ritardato fino alla risoluzione della stessa. Prima dell'inizio del trattamento, devono essere disponibili analisi recenti (cioè effettuate entro i 6 mesi precedenti) dei livelli delle transaminasi e della bilirubina. In assenza di sintomi clinici, i livelli di transaminasi epatiche e bilirubina sierica devono essere controllati dopo 1, 3, 6, 9 e 12 mesi di terapia e in seguito periodicamente fino a 2 mesi dopo l'interruzione di Fingolimod Medical Valley. In assenza di sintomi clinici, se le transaminasi epatiche sono maggiori di 3 ma minori di 5 volte l'ULN, senza incremento della bilirubina sierica, è necessario avviare un monitoraggio più frequente che includa la misurazione della bilirubina sierica e della fosfatasi alcalina (ALP), per determinare se si verificano ulteriori aumenti e al fine di discernere se è presente un'eziologia alternativa della disfunzione epatica. Se i livelli di transaminasi epatiche sono almeno 5 volte l'ULN o almeno 3 volte l'ULN in associazione ad un qualsiasi aumento della bilirubina sierica, fingolimod deve essere interrotto. Si deve continuare il monitoraggio epatico. Se i livelli sierici ritornano nella norma (anche se viene identificata una causa alternativa della disfunzione epatica), Fingolimod Medical Valley può essere ripreso sulla base di un'attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio del paziente.

I pazienti che sviluppano sintomi indicativi di disfunzione epatica, come nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia o ittero e/o urine scure, devono essere sottoposti ad un controllo tempestivo degli enzimi epatici e della bilirubina e, qualora venga confermato un danno epatico significativo, il trattamento deve essere interrotto. Il trattamento non deve essere ripreso a meno che non sia possibile stabilire una plausibile eziologia alternativa per i segni e i sintomi del danno epatico. Sebbene non ci siano dati per stabilire che i pazienti con malattia epatica preesistente presentino un rischio aumentato di sviluppare elevati valori nei test di funzionalità epatica quando assumono Fingolimod Medical Valley, si deve prestare cautela nell'uso di Fingolimod Medical Valley nei pazienti con una storia di malattia epatica significativa. Effetti sulla pressione arteriosa I pazienti con ipertensione non controllata dai medicinali sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi clinici condotti prima della commercializzazione, pertanto si raccomanda una particolare attenzione se i pazienti con ipertensione non controllata sono trattati con Fingolimod Medical Valley. Negli studi clinici condotti sulla SM, i pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg hanno avuto un aumento medio di circa 3 mmHg della pressione sistolica e di circa 1 mmHg della pressione diastolica, rilevati per la prima volta circa 1 mese dopo l'inizio del trattamento e si sono mantenuti con la prosecuzione del trattamento. In uno studio controllato con placebo della durata di due anni, l'ipertensione è stata segnalata come evento avverso nel 6,5% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg e nel 3,3% dei pazienti trattati con placebo. Pertanto, la pressione arteriosa deve essere monitorata regolarmente durante il trattamento con Fingolimod Medical Valley. Effetti sul sistema respiratorio Durante il trattamento con fingolimod sono state osservate lievi diminuzioni dose-dipendenti dei valori del volume espiratorio forzato (FEV1) e della capacità di diffusione per il monossido di carbonio (DLCO) a partire dal primo mese e rimaste stabili nel corso del trattamento. Fingolimod Medical Valley deve essere usato con cautela nei pazienti con severa malattia respiratoria, fibrosi polmonare e broncopneumopatia cronica ostruttiva (vedere anche paragrafo 4.8). Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile Negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing sono stati segnalati rari casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) con la dose di 0,5 mg (vedere paragrafo 4.8). I sintomi segnalati includevano l'insorgenza improvvisa di cefalea di grado severo, nausea, vomito, alterazione dello stato mentale, disturbi visivi e convulsioni. I sintomi della PRES sono generalmente reversibili ma possono evolvere in ictus ischemico o emorragia cerebrale. Un ritardo nella diagnosi e nel trattamento può portare a sequele neurologiche permanenti. Se si sospetta la PRES, il trattamento con Fingolimod Medical Valley deve essere interrotto. Trattamento precedente con terapie immunosoppressive o immunomodulatorie Non sono stati condotti studi per valutare l'efficacia e la sicurezza di fingolimod quando i pazienti passano dal trattamento con teriflunomide, dimetilfumarato o alemtuzumab a fingolimod. Quando i pazienti passano da un'altra terapia disease modifying a Fingolimod Medical Valley, si deve tenere in considerazione l'emivita e il meccanismo d'azione dell'altra terapia al fine di evitare un effetto additivo sul sistema immunitario, e, nello stesso tempo, riducendo al minimo il rischio di riattivazione della malattia. Si raccomanda di effettuare un emocromo completo prima di iniziare il trattamento con Fingolimod Medical Valley per assicurarsi che gli effetti sul sistema immunitario indotti dalla terapia precedente (cioè citopenia) si siano risolti.

Il trattamento con Fingolimod Medical Valley generalmente può essere iniziato immediatamente dopo l'interruzione del trattamento con interferone o glatiramer acetato. Nel caso del dimetilfumarato, il periodo di washout deve essere sufficiente per ripristinare un adeguato emocromo, prima dell'inizio del trattamento con Fingolimod Medical Valley. A causa della lunga emivita di natalizumab, l'eliminazione richiede solitamente fino a 2-3 mesi dopo l’interruzione del trattamento. Anche la teriflunomide viene eliminata lentamente dal plasma. Senza una procedura di eliminazione accelerata, la clearance di teriflunomide dal plasma può richiedere da diversi mesi fino a 2 anni. Si raccomanda una procedura di eliminazione accelerata, come descritta nel riassunto delle caratteristiche del prodotto di teriflunomide o, in alternativa, il periodo di washout non deve essere inferiore a 3,5 mesi. Si deve prestare cautela riguardo ai potenziali effetti concomitanti sul sistema immunitario quando i pazienti passano da natalizumab o teriflunomide a Fingolimod Medical Valley. Alemtuzumab ha effetti immunosoppressivi intensi e prolungati. Poiché la durata reale di questi effetti non è nota, si raccomanda di non iniziare il trattamento con Fingolimod Medical Valley dopo alemtuzumab, a meno che i benefici del trattamento per il singolo paziente non superino chiaramente i rischi. La decisione di utilizzare un trattamento concomitante prolungato con corticosteroidi deve essere presa dopo un'attenta valutazione. Co-somministrazione con potenti induttori del CYP450 Fingolimod deve essere usato con cautela in associazione a potenti induttori del CYP450. Si raccomanda di non co-somministrare l'erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5). Tumori maligni Tumori maligni cutanei Vi sono state segnalazioni di carcinoma basocellulare (BCC) e altri tumori cutanei, inclusi il melanoma maligno, il carcinoma a cellule squamose, il sarcoma di Kaposi e il carcinoma a cellule di Merkel in pazienti trattati con fingolimod (vedere paragrafo 4.8). È necessario sorvegliare la comparsa di lesioni cutanee e si raccomanda una valutazione medica della cute all'inizio del trattamento e, successivamente, ogni 6-12 mesi, tenendo in considerazione il giudizio clinico. Il paziente deve rivolgersi a un dermatologo nel caso vengano rilevate lesioni sospette. Poiché esiste un potenziale rischio di escrescenze cutanee maligne, ai pazienti trattati con fingolimod deve essere sconsigliata l'esposizione alla luce solare senza protezione. Questi pazienti non devono ricevere una concomitante fototerapia con raggi UV-B o fotochemioterapia con PUVA. Linfomi Vi sono stati casi di linfoma negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing (vedere paragrafo 4.8). I casi riportati erano di natura eterogenea, principalmente linfoma non-Hodgkin, inclusi linfomi a cellule B e a cellule T. Sono stati osservati casi di linfoma cutaneo a cellule T (micosi fungoide). È stato anche osservato un caso fatale di linfoma a cellule B con positività al virus di Epstein-Barr (EBV). Nel caso in cui si sospetti un linfoma, il trattamento con Fingolimod Medical Valley deve essere interrotto. Donne in età fertile A causa del rischio per il feto, fingolimod è controindicato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci. Prima dell'inizio del trattamento, le donne in età fertile devono essere informate sul rischio per il feto, devono avere un test di gravidanza negativ

10 e devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 2 mesi dopo l'interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.3 e 4.6 e le informazioni contenute nel pacchetto informativo per il medico). Lesioni tumefattive Nel post-marketing sono stati segnalati rari casi di lesioni tumefattive associate ad una ricaduta della SM. In caso di gravi ricadute, deve essere eseguita una risonanza magnetica per escludere lesioni tumefattive. L'interruzione del trattamento deve essere presa in considerazione dal medico su base individuale, tenendo in considerazione i benefici e i rischi per il singolo paziente. Ritorno dell'attività della malattia (effetto rebound) dopo l'interruzione del trattamento con fingolimod Nell'esperienza post-marketing, è stata osservata raramente una severa esacerbazione della malattia in alcuni pazienti che avevano interrotto il trattamento con fingolimod. Ciò è stato generalmente osservato entro 12 settimane dall'interruzione di fingolimod, ma è stato segnalato anche fino a 24 settimane dopo l'interruzione di fingolimod. Si raccomanda pertanto cautela quando si interrompe la terapia con fingolimod. Se si ritiene necessaria l'interruzione del fingolimod, si deve prendere in considerazione la possibilità di una recidiva della malattia con attività eccezionalmente elevata e i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi rilevanti e si deve iniziare un trattamento appropriato, se necessario (vedere "Interruzione della terapia" di seguito). Interruzione della terapia Se si decide di interrompere il trattamento con Fingolimod Medical Valley, per eliminarlo dalla circolazione è necessario un intervallo di 6 settimane senza terapia, sulla base dell'emivita del farmaco (vedere paragrafo 5.2). La conta dei linfociti ritorna progressivamente al range di normalità entro 1-2 mesi dall'interruzione della terapia nella maggior parte dei pazienti (vedere paragrafo 5.1), sebbene in alcuni pazienti il recupero completo possa richiedere un periodo di tempo significativamente più lungo. L'inizio di altre terapie durante questo intervallo di tempo comporta un'esposizione concomitante a fingolimod. L'uso di immunosoppressori subito dopo l'interruzione di Fingolimod Medical Valley può comportare un effetto additivo sul sistema immunitario e pertanto si raccomanda cautela. Si raccomanda cautela anche quando si interrompe la terapia con fingolimod a causa del rischio di un effetto rebound (vedere sopra “Ritorno dell'attività della malattia (effetto rebound) dopo l'interruzione del trattamento con fingolimod”). Se si ritiene necessaria l'interruzione del trattamento con Fingolimod Medical Valley, i pazienti devono essere monitorati durante questo periodo per identificare i segni rilevanti di un possibile effetto rebound. Interferenza con i test sierologici Poiché fingolimod riduce la conta dei linfociti ematici attraverso la ridistribuzione negli organi linfoidi secondari, la conta dei linfociti nel sangue periferico non può essere utilizzata per valutare lo stato del sottogruppo linfocitario di un paziente trattato con Fingolimod Medical Valley. Gli esami di laboratorio che prevedono l'uso di cellule mononucleate circolanti richiedono volumi di sangue maggiori a causa della riduzione del numero di linfociti circolanti. Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici è simile a quello negli adulti e pertanto le avvertenze e le precauzioni per gli adulti si applicano anche ai pazienti pediatrici. In particolare, quando si prescrive Fingolimod Medical Valley a pazienti pediatrici, si deve tenere presente quanto segue: - Al momento della prima somministrazione, devono essere seguite precauzioni (vedere sopr

11 “Bradiaritmia”). Si raccomandano le stesse precauzioni previste per la prima dose quando i pazienti passano dalla dose giornaliera di 0,25 mg a quella di 0,5 mg. - Nello studio pediatrico controllato D2311 sono stati riportati casi di crisi epilettiche, ansia, umore depresso e depressione, con un'incidenza maggiore nei pazienti trattati con fingolimod rispetto ai pazienti trattati con interferone beta-1a. È richiesta cautela in questo sottogruppo di popolazione (vedere “Popolazione pediatrica” al paragrafo 4.8). - Nei pazienti pediatrici trattati con fingolimod sono stati osservati lievi e isolati aumenti della bilirubina. - Si raccomanda che i pazienti pediatrici completino tutte le immunizzazioni in conformità con le linee guida in vigore sull'immunizzazione prima di iniziare la terapia con Fingolimod Medical Valley (vedere sopra “Infezioni”). - Sono disponibili dati molto limitati su bambini di età compresa tra 10 e 12 anni, di peso inferiore a 40 kg o con stadio di Tanner < 2 (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). È richiesta cautela in questi sottogruppi a causa delle conoscenze molto limitate disponibili dallo studio clinico. - Non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine nella popolazione pediatrica.

4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione

Terapie antineoplastiche, immunomodulatorie o immunosoppressive Le terapie antineoplastiche, immunomodulatorie o immunosoppressive non devono essere somministrate in concomitanza, a causa del rischio di effetti additivi sul sistema immunitario (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Deve essere prestata cautela anche quando i pazienti passano a fingolimod da terapie a lunga durata d'azione con effetti sul sistema immunitario come natalizumab, teriflunomide o mitoxantrone (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici sulla sclerosi multipla il trattamento concomitante delle ricadute con un breve ciclo di corticosteroidi non è stato associato a un aumento del tasso di infezione. Vaccinazioni Durante il trattamento e fino a due mesi dopo l'interruzione del trattamento con Fingolimod Medical Valley le vaccinazioni possono essere meno efficaci. L'uso di vaccini vivi attenuati può comportare un rischio di infezioni e deve pertanto essere evitato (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Sostanze che inducono bradicardia Fingolimod è stato studiato in combinazione con atenololo e diltiazem. Quando fingolimod è stato somministrato con atenololo, in uno studio di interazione condotto in volontari sani, si è verificata una riduzione aggiuntiva del 15% della frequenza cardiaca all'inizio del trattamento con fingolimod, un effetto non osservato con diltiazem. A causa dei potenziali effetti additivi sulla frequenza cardiaca il trattamento con Fingolimod Medical Valley non deve essere iniziato in pazienti che assumono betabloccanti o altri farmaci che possono ridurre la frequenza cardiaca, come gli antiaritmici di classe Ia e III, i calcio-antagonisti (come verapamil o diltiazem), ivabradina, digossina, agenti anticolinesterasici o pilocarpina (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se per questi pazienti si prende in considerazione il trattamento con Fingolimod Medical Valley, si deve consultare un cardiologo per valutare il passaggio ad altri medicinali che non provochino la diminuzione della frequenza cardiaca o per definire un adeguato monitoraggio all'inizio del trattamento; qualora non sia possibile interrompere il trattamento con i farmaci che diminuiscono la frequenza cardiaca, si raccomanda il monitoraggio almeno sino al mattino successivo. Interazioni farmacocinetiche di fingolimod indotte da altre sostanze Fingolimod è metabolizzato principalmente dal CYP4F2. Anche altri enzimi come il CYP3A4 possono contribuire alla sua metabolizzazione, in particolare nel caso di potente induzione del CYP3A4. Non si prevede che i potenti inibitori delle proteine trasportatrici influenzino i

12 comportamento di fingolimod. La co-somministrazione di fingolimod e ketoconazolo ha determinato un aumento di 1,7 volte dell'esposizione a fingolimod e fingolimod fosfato (AUC) mediante l'inibizione del CYP4F2. Si deve usare cautela con le sostanze che possono inibire il CYP3A4 (inibitori della proteasi, antimicotici azolici, alcuni macrolidi come claritromicina o telitromicina). La somministrazione concomitante di carbamazepina 600 mg due volte al giorno allo stato stazionario e di una dose singola di fingolimod 2 mg ha ridotto l'AUC di fingolimod e del suo metabolita del 40% circa. Altri potenti induttori dell'enzima CYP3A4, ad esempio rifampicina, fenobarbital, fenitoina, efavirenz ed erba di San Giovanni, possono ridurre l’AUC di fingolimod e del suo metabolita almeno della stessa entità. Poiché questo potrebbe potenzialmente comprometterne l'efficacia, bisogna procedere con cautela alla loro co-somministrazione. La somministrazione concomitante con l'erba di San Giovanni non è comunque raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche di altre sostanze indotte da fingolimod È improbabile che il fingolimod interagisca con sostanze principalmente metabolizzate dagli enzimi del CYP450 o dai substrati delle principali proteine trasportatrici. La co-somministrazione di fingolimod con ciclosporina non ha determinato alcun cambiamento nell'esposizione a ciclosporina o a fingolimod. Pertanto, non si prevede che fingolimod alteri la farmacocinetica dei medicinali che sono substrati del CYP3A4. La co-somministrazione di fingolimod con contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel) non ha provocato alcun cambiamento nell'esposizione ai contraccettivi orali. Non sono stati condotti studi di interazione con contraccettivi orali contenenti altri progestinici, tuttavia non si prevede un effetto di fingolimod sull'esposizione a tali farmaci.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile / Contraccezione nelle donne Fingolimod è controindicato nelle donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.3). Pertanto, prima di iniziare il trattamento nelle donne in età fertile, deve essere disponibile un test di gravidanza negativo e devono essere fornite informazioni sui gravi rischi per il feto. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per 2 mesi dopo l'interruzione di Fingolimod Medical Valley poiché fingolimod impiega circa 2 mesi per essere eliminato dall'organismo dopo il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Misure specifiche sono incluse anche nel pacchetto informativo per il medico. Queste misure devono essere implementate prima della prescrizione di fingolimod a pazienti di sesso femminile e durante il trattamento. Quando si interrompe la terapia con fingolimod per pianificare una gravidanza, il possibile ritorno dell'attività della malattia deve essere considerato (vedere paragrafo 4.4). Gravidanza Sulla base dell'esperienza sull'uomo, i dati post-marketing suggeriscono che l'uso di fingolimod è associato ad un rischio 2 volte maggiore di gravi malformazioni congenite se somministrato durante la gravidanza rispetto al tasso osservato nella popolazione generale (2-3%; EUROCAT). Le seguenti gravi malformazioni sono state segnalate più frequentemente: - Cardiopatia congenita come difetti del setto atriale e ventricolare, tetralogia di Fallot - Anomalie renali - Anomalie muscolo-scheletriche Non ci sono dati sugli effetti di fingolimod sul travaglio e sul parto. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva inclusa la perdita del feto e difett

13 d'organo, in particolare il tronco arterioso persistente e il difetto del setto ventricolare (vedere paragrafo 5.3). Inoltre, è noto che il recettore su cui agisce fingolimod (recettore della sfingosina 1fosfato) è coinvolto nella formazione vascolare durante l'embriogenesi. Di conseguenza, fingolimod è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Fingolimod deve essere interrotto 2 mesi prima di pianificare una gravidanza (vedere paragrafo 4.4). Se una donna inizia una gravidanza durante il trattamento, fingolimod deve essere interrotto. Deve essere fornita una consulenza medica in merito al rischio di effetti dannosi per il feto associati al trattamento e devono essere eseguiti esami ecografici. Allattamento Fingolimod è escreto nel latte degli animali trattati durante l'allattamento (vedere paragrafo 5.3). A causa delle potenziali reazioni avverse gravi a fingolimod nei lattanti, le donne che assumono Fingolimod Medical Valley non devono allattare con latte materno. Fertilità I dati degli studi preclinici non suggeriscono che fingolimod sia associato a un aumentato rischio di ridotta fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Fingolimod Medical Valley non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, all'inizio della terapia con Fingolimod Medical Valley possono verificarsi occasionalmente capogiri o sonnolenza. All'inizio del trattamento con Fingolimod Medical Valley si raccomanda di tenere in osservazione i pazienti per un periodo di 6 ore (vedere paragrafo 4.4, Bradiaritmia).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequenti (incidenza ≥ 10%) alla dose di 0,5 mg sono state cefalea (24,5%), aumento degli enzimi epatici (15,2%), diarrea (12,6%), tosse (12,3%), influenza (11,4%), sinusite (10,9%) e mal di schiena (10,0%). Tabella delle reazioni avverse Di seguito sono elencate le reazioni avverse riportate negli studi clinici e quelle derivate dall'esperienza post-marketing tramite segnalazioni di casi spontanei o casi di letteratura. Le frequenze sono state definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Infezioni e infestazioni Molto comune: Influenza Sinusite Comune: Infezioni da herpes virus Bronchite Tinea versicolor Non comune: Polmonite Non nota: Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)** Infezioni criptococciche** Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi inclusi)

Comune: Carcinoma basocellulare Non comune: Melanoma maligno**** Raro: Linfoma*** Carcinoma a cellule squamose**** Molto raro: Sarcoma di Kaposi**** Non nota: Carcinoma a cellule di Merkel*** Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: Linfopenia Leucopenia Non comune: Trombocitopenia Non nota: Anemia emolitica autoimmune*** Edema periferico*** Disturbi del sistema immunitario Non nota: Reazioni di ipersensibilità tra cui rash, orticaria e angioedema all'inizio del trattamento*** Disturbi psichiatrici Comune: Depressione Non comune: Umore depresso Patologie del sistema nervoso Molto comune: Cefalea Comune: Capogiro Emicrania Non comune: Crisi epilettica Raro: Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)* Non nota: Grave esacerbazione della malattia dopo l'interruzione del trattamento con fingolimod*** Patologie dell'occhio Comune: Visione offuscata Non comune: Edema maculare Patologie cardiache Comune: Bradicardia Blocco atrioventricolare Molto raro: Inversione dell'onda T*** Patologie vascolari Comune: Ipertensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune: Tosse Comune: Dispnea Patologie gastrointestinali Molto comune: Diarrea Non comune: Nausea*** Patologie epatobiliari Non nota: Insufficienza epatica acuta*** Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: Eczema Alopecia Prurito Patologie muscoloscheletriche e del tessuto connettivo Molto comune: Dolore alla schiena Comune: Mialgia Artralgia Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazion

Comune: Astenia Esami diagnostici Molto comune: Enzimi epatici aumentati (aumento di ALT, gamma glutamiltransferasi, aspartato transaminasi) Comune: Peso diminuito*** Trigliceridi ematici aumentati Non comune: Conta dei neutrofili diminuita * La categoria di frequenza è stata basata su un'esposizione stimata di circa 10 000 pazienti a fingolimod in tutti gli studi clinici. ** Nell'esperienza post-marketing sono state segnalate PML e infezioni criptococciche (inclusi casi di meningite criptococcica) (vedere paragrafo 4.4). *** Reazioni avverse al farmaco da segnalazioni spontanee e dalla letteratura **** La categoria di frequenza e la valutazione del rischio sono state basate su un'esposizione stimata di oltre 24 000 pazienti a fingolimod 0,5 mg in tutti gli studi clinici. Descrizione di reazioni avverse specifiche Infezioni Negli studi clinici in pazienti con sclerosi multipla, il tasso complessivo di infezioni (65,1%) alla dose di 0,5 mg è risultato simile a quello osservato con il placebo. Tuttavia, le infezioni delle vie respiratorie inferiori, principalmente bronchite e, in misura minore, infezione da herpes e polmonite sono risultate più comuni nei pazienti trattati con fingolimod. Sono stati segnalati alcuni casi di infezione erpetica disseminata, inclusi casi fatali, anche con la dose di 0,5 mg. Nell'esperienza post-marketing, sono stati segnalati casi di infezioni da patogeni opportunisti, come patogeni virali (es. virus varicella zoster [VZV], virus di John Cunningham [JCV] che causa leucoencefalopatia multifocale progressiva, virus herpes simplex [HSV]), fungini (es. criptococchi incluso quello responsabile della meningite criptococcica) o batterici (ad es. micobatterio atipico), alcuni dei quali sono stati fatali (vedere paragrafo 4.4). Nella fase successiva all'immissione in commercio casi di infezione da papilloma virus umano (HPV), inclusi papilloma, displasia, condilomi e cancro correlato all'HPV, sono stati segnalati durante il trattamento con fingolimod. Per via delle proprietà immunosoppressive di fingolimod, si deve prendere in considerazione la vaccinazione contro l'HPV prima di iniziare il trattamento con fingolimod, tenendo conto delle raccomandazioni sulla vaccinazione. Lo screening del cancro, incluso il Pap test, è raccomandato come da standard di cura. Edema maculare Negli studi clinici in pazienti con sclerosi multipla si è verificato edema maculare nello 0,5% dei pazienti trattati con la dose raccomandata di 0,5 mg e nell'1,1% dei pazienti trattati con la dose più alta di 1,25 mg. La maggior parte dei casi si è verificata entro i primi 3-4 mesi di terapia. Alcuni pazienti presentavano visione offuscata o acuità visiva diminuita, ma altri erano asintomatici e la diagnosi è stata effettuata durante una visita oftalmologica di routine. L'edema maculare generalmente è migliorato o si è risolto spontaneamente dopo l'interruzione del trattamento con fingolimod. Non è stato valutato il rischio di recidiva dopo la ripresa del trattamento.

L'incidenza dell'edema maculare è aumentata nei pazienti con sclerosi multipla con una storia di uveite (17% con una storia di uveite vs. 0,6% senza una storia di uveite). Fingolimod non è stato studiato nei pazienti con sclerosi multipla e con diabete mellito, una malattia associata a un aumentato rischio di edema maculare (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici in pazienti sottoposti a trapianto renale in cui sono stati inclusi pazienti con diabete mellito, la terapia con fingolimod 2,5 mg e 5 mg ha determinato un aumento di 2 volte dell'incidenza di edema maculare. Bradiaritmia L'inizio del trattamento con Fingolimod Medical Valley provaca una diminuzione transitoria della frequenza cardiaca e può anche essere associato a ritardi nella conduzione atrioventricolare. Negli studi clinici in pazienti con sclerosi multipla, la massima diminuzione della frequenza cardiaca è stata osservata entro 6 ore dall'inizio del trattamento, con una diminuzione della frequenza cardiaca in media di 12-13 battiti al minuto durante il trattamento con fingolimod 0,5 mg. Nei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg è stata osservata raramente una frequenza cardiaca inferiore a 40 battiti al minuto negli adulti e inferiore a 50 battiti al minuto nei pazienti pediatrici. La frequenza cardiaca media è tornata verso valori basali entro 1 mese di trattamento continuativo. La bradicardia è stata generalmente asintomatica, ma alcuni pazienti hanno manifestato sintomi da lievi a moderati, inclusi ipotensione, capogiri, affaticamento e/o palpitazioni, che si sono risolti entro le prime 24 ore dall'inizio del trattamento (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.1). Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, è stato osservato blocco atrioventricolare di primo grado (dell’intervallo PR prolungato all'ECG) dopo l'inizio del trattamento in pazienti adulti e pediatrici. Negli studi clinici sugli adulti si è verificato nel 4,7% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg, nel 2,8% dei pazienti trattati con interferone beta-1a intramuscolare e nell'1,6% dei pazienti trattati con placebo. In meno dello 0,2% dei pazienti adulti trattati con fingolimod 0,5 mg è stato segnalato blocco atrioventricolare di secondo grado. Nell'esperienza post-marketing, durante le sei ore di monitoraggio successive alla prima dose di fingolimod sono stati osservati isolati episodi di blocco atrioventricolare completo transitorio, a risoluzione spontanea. Le anomalie di conduzione osservate sia negli studi clinici che nel post-marketing sono state tipicamente transitorie, asintomatiche e si sono risolte entro le prime 24 ore dall’inizio del trattamento. Sebbene per la maggior parte dei pazienti non sia stato necessario un intervento medico, un paziente in trattamento con fingolimod 0,5 mg ha ricevuto isoprenalina per un blocco atrioventricolare di secondo grado Mobitz I asintomatico. Nell'esperienza post-marketing, entro 24 ore e dalla prima dose, si sono verificati eventi isolati ad insorgenza tardiva, tra cui asistolia transitoria e morte inspiegabile. La valutazione di questi casi é complicata a causa della concomitante assunzione di medicinali o di patologie preesistenti. Non è certa la correlazione di tali eventi con fingolimod. Pressione arteriosa Negli studi clinici in pazienti con sclerosi multipla, fingolimod 0,5 mg è stato associato a un aumento medio di circa 3 mmHg della pressione sistolica e di circa 1 mmHg della pressione diastolica. Questi aumenti si sono manifestati circa 1 mese dopo l'inizio del trattamento e si sono mantenuti con la prosecuzione del trattamento. È stata segnalata ipertensione nel 6,5% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg e nel 3,3% dei pazienti trattati con placebo. Nell'esperienza post-marketing, entro il primo mese dall'inizio del trattamento e il primo giorno di trattamento, sono stati segnalati casi di ipertensione che possono richiedere il trattamento con farmaci antipertensivi o l'interruzione di fingolimod (vedere anche paragrafo 4.4, Effetti sulla pressione arteriosa). Funzionalità epatica In pazienti adulti e pediatrici con sclerosi multipla trattati con fingolimod sono stati segnalati aumenti dei livelli degli enzimi epatici. Negli studi clinici, l'8,0% e l'1,8% dei pazienti adulti trattati con fingolimod 0,5 mg ha manifestato un aumento asintomatico dei livelli sierici di ALT rispettivamente di ≥3 volte l'ULN (limite superiore della norma) e ≥5 volte l'ULN. In alcuni pazienti sottoposti nuovamente al trattamento dopo sospensione, si è riverificato l'aumento delle transaminasi epatiche, a conferma di una relazione esistente con il medicinale. Negli studi clinici, gli aumenti delle transaminasi si sono verificati in qualsiasi momento durante il trattamento, anche se la maggior parte si è verificata entro i primi 12 mesi. I livelli di ALT sono tornati nella norma entro circa 2 mes

17 dopo l'interruzione di fingolimod. In un piccolo numero di pazienti (N=10 con 1,25 mg, N=2 con 0,5 mg) in cui si sono verificati aumenti di ALT ≥5 volte l'ULN e che hanno continuato la terapia con fingolimod, i valori di ALT sono tornati alla normalità entro circa 5 mesi (vedere anche paragrafo 4.4, Funzionalità epatica). Patologie del sistema nervoso Negli studi clinici, in pazienti trattati con fingolimod alle dosi più elevate (1,25 o 5,0 mg) si sono verificati rari eventi a carico del sistema nervoso, inclusi ictus ischemico ed emorragico e disturbi neurologici atipici, come eventi simili all'encefalomielite acuta disseminata (ADEM). Casi di crisi convulsive, incluso lo stato epilettico, sono stati segnalati con l'uso di fingolimod negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing. Patologie vascolari Rari casi di arteriopatia obliterante periferica si sono verificati in pazienti trattati con fingolimod a dosi più elevate (1,25 mg). Sistema respiratorio Durante il trattamento con fingolimod sono state osservate lievi diminuzioni dose-dipendenti dei valori del volume espiratorio forzato (FEV1) e della capacità di diffusione per il monossido di carbonio (DLCO) a partire dal primo mese e che sono rimaste stabili successivamente. Al mese 24, la riduzione in percentuale rispetto ai valori basali del FEV1 previsto è stata del 2,7% per fingolimod 0,5 mg e dell'1,2% per il placebo, una differenza che si è risolta dopo l'interruzione del trattamento. Per la DLCO le riduzioni al mese 24 sono state del 3,3% per fingolimod 0,5 mg e del 2,7% per il placebo. (vedere anche paragrafo 4.4, Effetti sul sistema respiratorio). Linfomi Sia negli studi clinici che nell'esperienza post-marketing sono stati riportati casi di linfoma di diverse tipologie, incluso un caso fatale di linfoma a cellule B con positività al virus di Epstein-Barr (EBV). L'incidenza di casi di linfoma non-Hodgkin (a cellule B e a cellule T) è risultata superiore negli studi clinici rispetto a quella attesa nella popolazione generale. Alcuni casi di linfoma a cellule T sono stati segnalati anche nell'esperienza post-marketing, inclusi casi di linfoma cutaneo a cellule T (micosi fungoide). (vedere anche paragrafo 4.4, Tumori maligni). Sindrome emofagocitica Sono stati segnalati casi molto rari di sindrome emofagocitica (HPS) con esito fatale in pazienti trattati con fingolimod nel contesto di un'infezione. L'HPS è una condizione rara che è stata descritta in associazione con infezioni, immunosoppressione e una varietà di malattie autoimmuni. Popolazione pediatrica Nello studio pediatrico controllato D2311 (vedere paragrafo 5.1), il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 10 anni e meno di 18 anni) trattati con fingolimod 0,25 mg o 0,5 mg al giorno è stato complessivamente simile a quello osservato nei pazienti adulti. Tuttavia, nello studio sono stati osservati più disturbi neurologici e psichiatrici. È necessaria cautela in questo sottogruppo a causa delle conoscenze molto limitate disponibili dallo studio clinico. Nello studio pediatrico, sono stati segnalati casi di crisi epilettiche nel 5,6% dei pazienti trattati con fingolimod e nello 0,9% dei pazienti trattati con interferone beta-1a. È noto che la depressione e l’ansia si verificano con maggiore frequenza nella popolazione affetta da sclerosi multipla. Depressione e ansia sono state riportate anche in pazienti pediatrici trattati con fingolimod. Lievi e isolati aumenti della bilirubina sono stati osservati nei pazienti pediatrici trattati con fingolimod.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Dosi singole fino a 80 volte la dose raccomandata (0,5 mg) sono state ben tollerate in volontari adulti sani. Alla dose di 40 mg, 5 soggetti su 6 hanno segnalato lieve oppressione toracica o malessere che era clinicamente riferibile alla reattività delle piccole vie aeree. Fingolimod può indurre bradicardia all'inizio del trattamento. La diminuzione della frequenza cardiaca di solito inizia entro un'ora dalla prima dose ed è massima entro 6 ore. L'effetto cronotropo negativo di fingolimod persiste oltre le 6 ore e si attenua progressivamente nei giorni successivi di trattamento (vedere paragrafo 4.4 per ulteriori dettagli). Ci sono state segnalazioni di rallentamento della conduzione atrioventricolare, con casi isolati di blocco atrioventricolare completo transitorio e a risoluzione spontanea (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se il sovradosaggio costituisce la prima esposizione a Fingolimod Medical Valley, è importante monitorare i pazienti con un ECG continuo (in tempo reale) e la misurazione ad ogni ora della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa, almeno durante le prime 6 ore (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, è richiesto un monitoraggio aggiuntivo, almeno sino al mattino successivo e comunque sino a risoluzione dei sintomi se, dopo 6 ore dalla somministrazione della prima dose, la frequenza cardiaca è < 45 bpm negli adulti, < 55 bpm nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni, o < 60 bpm nei pazienti pediatrici tra i 10 anni di età e sotto i 12 anni, o se l'ECG a 6 ore dopo la prima dose mostra un blocco AV di secondo grado o superiore, o se mostra un intervallo QTc≥500 msec. Anche il verificarsi in qualsiasi momento di un blocco AV di terzo grado deve portare al prolungamento del monitoraggio, compreso il monitoraggio fino al mattino successivo. Fingolimod non viene eliminato né con la dialisi né con la plasmaferesi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, immunosoppressori ad azione selettiva, codice ATC: L04AE01 Meccanismo d'azione Fingolimod è un modulatore del recettore della sfingosina 1-fosfato. Fingolimod è metabolizzato dalla sfingosina chinasi trasformandosi nel metabolita attivo fingolimod fosfato. Fingolimod fosfato si lega a basse concentrazioni nanomolari al recettore 1 della sfingosina 1-fosfato (S1P) localizzato sulla superficie dei linfociti e attraversa con facilità la barriera emato-encefalica per legarsi, nel sistema nervoso centrale, al recettore S1P1 localizzato sulle cellule del sistema nervoso centrale (SNC). Agendo come antagonista funzionale dei recettori S1P espressi sui linfociti, fingolimod fosfato inibisce la capacità dei linfociti di fuoriuscire dai linfonodi, provocando una ridistribuzione, piuttosto che un esaurimento, dei linfociti. Studi sugli animali hanno dimostrato che questa ridistribuzione riduce l'infiltrazione di linfociti patogeni, comprese le cellule pro-infiammatorie Th17, nel SNC, dov

19 sarebbero coinvolti nell'infiammazione dei nervi e nel danno del tessuto nervoso. Studi sugli animali ed esperimenti in vitro indicano che fingolimod può agire anche attraverso l'interazione con i recettori S1P espressi sulle cellule nervose. Effetti farmacodinamici Entro 4-6 ore dopo la prima dose di fingolimod 0,5 mg, la conta dei linfociti nel sangue periferico diminuisce di circa il 75% rispetto al valore basale. Proseguendo con la somministrazione giornaliera, la conta dei linfociti continua a diminuire per due settimane, raggiungendo un valore minimo di circa 500 cellule/microlitro oppure circa il 30% del valore basale. Il 18% dei pazienti ha raggiunto un valore minimo inferiore a 200 cellule/microlitro almeno una volta. Con il trattamento giornaliero continuativo la conta dei linfociti si mantiene bassa. La maggior parte dei linfociti T e B migra regolarmente attraverso gli organi linfoidi e fingolimod agisce principalmente su queste cellule. Circa il 15-20% dei linfociti T ha un fenotipo effettore della memoria; queste cellule sono importanti per la sorveglianza immunitaria periferica. Dato che questo sottogruppo di linfociti tipicamente non migra verso gli organi linfoidi, non è influenzato da fingolimod. L'aumento della conta dei linfociti periferici è evidente entro pochi giorni dall'interruzione del trattamento con fingolimod e generalmente la conta raggiunge il valore normale entro uno o due mesi. La somministrazione cronica di fingolimod porta ad una lieve diminuzione della conta dei neutrofili fino a circa l'80% del valore basale. Fingolimod non agisce sui monociti. Fingolimod causa, all'inizio del trattamento, una riduzione transitoria della frequenza cardiaca e una diminuzione della conduzione atrioventricolare (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). La massima riduzione della frequenza cardiaca si osserva entro 6 ore dalla somministrazione, con il raggiungimento del 70% dell'effetto cronotropo negativo nel corso del primo giorno. Con le somministrazioni successive, la frequenza cardiaca ritorna ai valori basali entro un mese. La diminuzione della frequenza cardiaca indotta da fingolimod può essere annullata dalla somministrazione parenterale di atropina o isoprenalina. È stato dimostrato che salmeterolo assunto per via inalatoria ha un modesto effetto cronotropo positivo. Quando si inizia il trattamento con fingolimod si assiste ad un aumento delle contrazioni atriali premature, ma non si osserva una frequenza maggiore di fibrillazione atriale/flutter o di aritmie ventricolari o di ectopia. Il trattamento con fingolimod non è associato a una diminuzione della gittata cardiaca. Le risposte parasimpatiche del cuore, compresa la variazione diurna della frequenza cardiaca e la risposta allo sforzo non sono influenzate dal trattamento con fingolimod. S1P4 potrebbe contribuire parzialmente all'effetto, ma non essere il principale recettore responsabile della deplezione linfoide. Il meccanismo d'azione della bradicardia e della vasocostrizione è stato studiato anche in vitro sui porcellini d’India e sull'aorta e sull'arteria coronarica isolate di coniglio. Si è concluso che la bradicardia poteva essere mediata principalmente dall'attivazione del canale rettificante del potassio verso l'interno o del canale K+ rettificante verso l'interno attivato dalla proteina G (IKACh/GIRK) e che la vasocostrizione sembra essere mediata da un meccanismo Rho kinasi e calcio dipendente. Il trattamento con fingolimod con dosi singole o multiple di 0,5 e 1,25 mg per due settimane non è associato a un aumento rilevabile della resistenza delle vie aeree misurata come FEV1 e flusso espiratorio forzato (FEF) 25-75. Tuttavia, singole dosi di fingolimod ≥ 5 mg (10 volte la dose raccomandata) sono associate a un aumento dose-dipendente della resistenza delle vie aeree. Il trattamento con fingolimod con dosi multiple di 0,5, 1,25 o 5 mg non è associato a compromissione dell'ossigenazione o desaturazione dell'ossigeno sotto sforzo o a un aumento della reattività delle vie aeree alla metacolina. I soggetti in trattamento con fingolimod rispondono con una broncodilatazione normale ai beta-agonisti per inalazione. Efficacia e sicurezza clinica L'efficacia di fingolimod è stata dimostrata in due studi che hanno valutato la somministrazione di fingolimod 0,5 mg e 1,25 mg una volta al giorno in pazienti adulti con sclerosi multipla recidivante

20 remittente (SMRR). Entrambi gli studi hanno incluso pazienti adulti che avevano avuto ≥ 2 ricadute nei 2 anni precedenti o ≥ 1 ricaduta durante l'anno precedente. Il punteggio nella Expanded Disability Status Score (EDSS) era compreso tra 0 e 5,5. Un terzo studio rivolto alla stessa popolazione di pazienti adulti è stato completato dopo la registrazione di fingolimod. Lo studio D2301 (FREEDOMS) di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 2 anni, è stato condotto su 1 272 pazienti (n=425 con 0,5 mg, 429 con 1,25 mg, 418 con placebo). I valori mediani delle caratteristiche di base erano: età 37 anni, durata della malattia 6,7 anni e punteggio EDSS 2,0. I risultati sono mostrati nella tabella 1. Non ci sono state differenze significative tra la dose da 0,5 mg e quella da 1,25 mg relativamente a tutti gli endpoint. Tabella 1 Studio D2301 (FREEDOMS): risultati principali Fingolimod 0,5 mg Placebo Endpoint clinici Tasso annualizzato di ricaduta (endpoint primario) 0,18** 0,40 Percentuale di pazienti liberi da ricadute a 24 mesi 70%** 46% Percentuale con progressione della disabilità confermata a 3 mesi† 17% 24% Hazard ratio (IC al 95%) 0,70 (0,52, 0,96)* Endpoint misurati con risonanza magnetica Numero mediano (medio) di lesioni in T2 nuove o ingranditesi nell'arco di 24 mesi 0,0 (2,5)** 5,0 (9,8) Numero mediano (medio) di lesioni captanti Gd nell'arco di 24 mesi 0,0 (0,2)** 0,0 (1,1) Variazione % mediana (media) del volume cerebrale nell'arco di 24 mesi -0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3) † Progressione della disabilità definita come aumento di 1 punto nella EDSS confermato a 3 mesi ** p< 0,001, *p< 0,05 rispetto al placebo Tutti gli endpoint clinici sono stati valutati mediante analisi intent-to-treat. Le analisi relative ai dati di risonanza magnetica hanno utilizzato i dataset valutabili. I pazienti che avevano completato la fase core dello studio FREEDOMS di 24 mesi sono potuti entrare in uno studio di estensione in cieco per la dose (D2301E1) e ricevere fingolimod. In totale, sono entrati 920 pazienti (n=331 hanno continuato con la dose di 0,5 mg, 289 con 1,25 mg, 155 sono passati da placebo a 0,5 mg e 145 sono passati da placebo a 1,25 mg). Dopo 12 mesi (mese 36), 856 pazienti (93%) erano ancora arruolati. Tra il 24° e il 36° mese, il tasso annualizzato di ricaduta (ARR) per i pazienti in trattamento con fingolimod 0,5 mg nella fase core dello studio che avevano continuato con 0,5 mg era 0,17 (0,21 nella fase core dello studio). L'ARR per i pazienti che sono passati dal placebo a fingolimod 0,5 mg è stato di 0,22 (0,42 nella fase core dello studio). Risultati comparabili sono stati ottenuti in uno studio di fase III di 2 anni randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con fingolimod in 1 083 pazienti (n=358 con 0,5 mg, 370 con 1,25 mg, 355 con placebo) con SMRR (D2309; FREEDOMS 2). I valori mediani delle caratteristiche basali erano: età 41 anni, durata della malattia 8,9 anni, punteggio EDSS 2,5. Tabella 2 Studio D2309 (FREEDOMS 2): risultati principali Fingolimod 0,5 mg Placebo Endpoint clinici Tasso annualizzato di ricaduta (endpoint primario) 0,21** 0,40

Percentuale di pazienti liberi da ricadute a 24 mesi 71,5%** 52,7% Percentuale con progressione della disabilità confermata a 3 mesi† 25% 29% Hazard ratio (IC al 95%) 0,83 (0,61, 1,12) Endpoint misurati con risonanza magnetica Numero mediano (medio) di lesioni in T2 nuove o ingranditesi nell'arco di 24 mesi 0,0 (2,3)** 4,0 (8,9) Numero mediano (medio) di lesioni captanti Gd nell'arco di 24 mesi 0,0 (0,4)** 0,0 (1,2) Variazione % mediana (media) del volume cerebrale nell'arco di 24 mesi -0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28) † Progressione della disabilità definita come aumento di 1 punto nella EDSS confermato a 3 mesi ** p<0.001 rispetto al placebo Tutti gli endpoint clinici sono stati valutati mediante analisi intent-to-treat. Le analisi relative ai dati di risonanza magnetica hanno utilizzato i dataset valutabili. Lo studio D2302 (TRANSFORMS) di fase III randomizzato, in doppio cieco, double dummy verso farmaco attivo (interferone beta-1a) della durata di un anno è stato condotto su 1 280 pazienti (n=429 con 0,5 mg di fingolimod, 420 con 1,25 mg di fingolimod, 431 con interferone beta-1a, 30 µg per iniezione intramuscolare una volta alla settimana). I valori mediani delle caratteristiche basali erano: età 36 anni, durata della malattia 5,9 anni e punteggio EDSS 2,0. I risultati sono riportati nella tabella 3. Non ci sono state differenze significative tra le dosi di 0,5 mg e 1,25 mg relativamente agli endpoint dello studio. Tabella 3 Studio D2302 (TRANSFORMS): risultati principali Fingolimod 0,5 mg Interferone beta1a, 30 μg Endpoint clinici Tasso annualizzato di ricaduta (endpoint primario) 0,16** 0,33 Percentuale di pazienti liberi da ricadute a 12 mesi 83%** 71% Percentuale con progressione della disabilità confermata a 3 mesi† 6% 8% Hazard ratio (IC al 95%) 0,71 (0,42, 1,21) Endpoint misurati con risonanza magnetica Numero mediano (medio) di lesioni in T2 nuove o ingranditesi nell'arco di 12 mesi 0,0 (1,7)* 1,0 (2,6) Numero mediano (medio) di lesioni captanti Gd al 12° mese 0,0 (0,2)** 0,0 (0,5) Variazione % mediana (media) del volume cerebrale in 12 mesi -0,2 (-0,3)** -0,4 (-0,5) † Progressione della disabilità definita come aumento di 1 punto della EDSS confermato a 3 mesi. * p<0,01,** p<0,001, rispetto all'interferone beta-1a Tutti gli endpoint clinici sono stati valutati mediante analisi intent-to-treat. Le analisi relative ai dati di risonanza magnetica hanno utilizzato i dataset valutabili. I pazienti che avevano completato la fase core dello studio TRANSFORMS di 12 mesi sono potuti entrare nella fase di estensione in cieco per la dose (D2302E1) e ricevere fingolimod. In totale, 1 030 pazienti hanno partecipato, tuttavia, 3 di questi pazienti non hanno ricevuto il trattamento (n=356 hanno continuato con 0,5 mg, 330 hanno continuato con 1,25 mg, 167 sono passati da interferone beta-1a a 0,5 mg e 174 da interferone beta-1a a 1,25 mg). Dopo 12 mesi (mese 24), 882 pazienti (86%) erano ancora arruolati. Tra i mesi 12 e 24, l'ARR per i pazienti trattati con fingolimod 0,5 m

22 nella fase core dello studio che avevano continuato con la dose di 0,5 mg è stato di 0,20 (0,19 nella fase core dello studio). L'ARR per i pazienti che sono passati da interferone beta-1a a fingolimod 0,5 mg è stato 0,33 (0,48 nella fase core dello studio). I risultati aggregati degli studi D2301 e D2302 hanno mostrato una riduzione coerente e statisticamente significativa rispetto al controllo del tasso annualizzato di ricaduta nei sottogruppi definiti in base a sesso, età, precedente terapia per la sclerosi multipla, attività della malattia o livelli di disabilità al basale. Ulteriori analisi dei dati degli studi clinici dimostrano effetti coerenti del trattamento in sottogruppi di pazienti con sclerosi multipla recidivante remittente ad elevata attività. Popolazione pediatrica L'efficacia e la sicurezza della somministrazione di fingolimod 0,25 mg o 0,5 mg una volta al giorno (dose selezionata in base al peso corporeo e ai valori di esposizione) sono state stabilite in pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e < 18 anni con sclerosi multipla recidivante-remittente. Lo studio D2311 (PARADIGMS) è stato in doppio cieco controllato verso farmaco attivo, con durata flessibile fino a 24 mesi, con 215 pazienti da 10 a < 18 anni (n=107 con fingolimod, 108 con interferone beta-1a 30 µg per iniezione intramuscolare una volta alla settimana). I valori mediani delle caratteristiche basali erano: età 16 anni, durata mediana della malattia 1,5 anni e punteggio EDSS 1,5. La maggior parte dei pazienti presentava uno stadio di Tanner 2 o superiore (94,4%) e aveva un peso corporeo > 40 kg (95,3%). Complessivamente, 180 (84%) pazienti avevano completato la fase core con il farmaco dello studio (n=99 [92,5%] con fingolimod, 81 [75%] con interferone beta-1a). I risultati sono mostrati nella tabella 4.

Tabella 4 Studio D2311 (PARADIGMS): risultati principali Fingolimod 0,25 mg o 0,5 mg Interferone beta1a 30 µg Endpoint clinici N=107 N=107# Tasso annualizzato di ricaduta (endpoint primario) 0,122** 0,675 Percentuale di pazienti liberi da ricadute a 24 mesi 85,7** 38,8 Endpoint misurati con risonanza magnetica Tasso annualizzato del numero di lesioni in T2 nuove o di recente espansione n=106 n=102 Media aggiustata 4,393** 9,269 Numero di lesioni in T1 captanti il Gd per scansione fino al mese 24 n=105 n=95 Media aggiustata 0,436** 1,282 Tasso annualizzato di atrofia cerebrale dal basale fino al mese 24 n=96 n=89 Media dei minimi quadrati -0,48* -0,80 # Un paziente randomizzato al trattamento con interferone beta-1a per iniezione intramuscolare non è stato in grado di deglutire il medicinale fornito in doppio cieco e ha interrotto lo studio. Il paziente è stato escluso dall'analisi completa e dai dataset di sicurezza. * p<0,05, ** p<0,001, rispetto all'interferone beta-1a. Gli endpoint clinici sono stati valutati con l'analisi del set completo dei dati.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

I dati farmacocinetici sono stati ottenuti nei volontari adulti sani, nei pazienti adulti sottoposti a trapianto renale e nei pazienti adulti con sclerosi multipla. Il metabolita farmacologicamente attivo responsabile dell'efficacia è fingolimod fosfato. Assorbimento L'assorbimento di fingolimod è lento (tmax di 12-16 ore) ed esteso (≥85%). La biodisponibilità assoluta apparente dopo somministrazione orale è del 93% (intervallo di confidenza del 95%: 79-111%). Le concentrazioni ematiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 1 o 2 mesi dopo la somministrazione di dosi singole giornaliere e i livelli allo stato stazionario sono circa 10 volte superiori a quelli della dose iniziale. L'assunzione di cibo non altera la Cmax o l'esposizione (AUC) di fingolimod. La Cmax di fingolimod fosfato è risultata leggermente diminuita del 34% ma l'AUC è rimasta invariata. Pertanto, fingolimod può essere assunto indifferentemente sia in concomitanza che lontano dai pasti (vedere paragrafo 4.2). Distribuzione Fingolimod si distribuisce estensivamente nei globuli rossi, ed è presente nell'86% delle cellule ematiche. Fingolimod fosfato ha una distribuzione nelle cellule ematiche < 17%. Fingolimod e fingolimod fosfato hanno un elevato legame con le proteine (> 99%). Fingolimod si distribuisce estesamente nei tessuti del corpo con un volume di distribuzione di circa 1 200260 litri. Uno studio condotto su quattro volontari sani che avevano ricevuto una singola dose endovenosa di un analogo di fingolimod radiomarcato ha dimostrato che fingolimod penetra nel cervello. In uno studio condotto su 13 pazienti maschi affetti da sclerosi multipla che avevano ricevuto fingolimod 0,5 mg/giorno, la quantità media di fingolimod (e di fingolimod fosfato) nell'eiaculato seminale, allo stato stazionario, era circa 10 000 volte inferiore alla dose oral

24 somministrata (0,5 mg). Biotrasformazione Fingolimod viene trasformato nell’uomo, mediante fosforilazione stereoselettiva reversibile, nell'enantiomero farmacologicamente attivo (S) di fingolimod fosfato. Fingolimod viene eliminato mediante biotrasformazione ossidativa, catalizzata principalmente dal CYP4F2 ed eventualmente da altri isoenzimi, e successiva degradazione a metaboliti inattivi, simile quella degli acidi grassi. È stata anche osservata la formazione di analoghi ceramidici non polari farmacologicamente inattivi del fingolimod. Il principale enzima coinvolto nel metabolismo del fingolimod è stato parzialmente identificato e potrebbe essere il CYP4F2 o il CYP3A4. A seguito di una singola somministrazione orale di fingolimod [14C], i principali componenti correlati a fingolimod, rilevati nel sangue dal loro contributo all'AUC fino a 34 giorni dopo la somministrazione dei componenti radiomarcati totali, sono fingolimod stesso (23%), fingolimod fosfato (10%), e metaboliti inattivi (metabolita dell'acido carbossilico M3 (8%), ceramide metabolita M29 (9%) e ceramide metabolita M30 (7%)). Eliminazione La clearance ematica di Fingolimod è di 6,32,3 L/h, e l'emivita terminale media di eliminazione (t1/2) è di 6-9 giorni. I livelli ematici di fingolimod e di fingolimod fosfato diminuiscono in parallelo nella fase terminale, portando a emivite simili per entrambi. Dopo la somministrazione orale, circa l'81% della dose viene escreta lentamente nelle urine sotto forma di metaboliti inattivi. Fingolimod e fingolimod fosfato non vengono escreti inalterati nelle urine, ma sono presenti come maggiori componenti nelle feci, con quantità che rappresentano meno del 2,5% della dose ciascuno. Dopo 34 giorni, il recupero della dose somministrata è dell'89%. Linearità Le concentrazioni di fingolimod e fingolimod fosfato aumentano in modo apparentemente proporzionale alla dose dopo dosi multiple giornaliere di 0,5 mg o 1,25 mg. Caratteristiche in gruppi specifici di pazienti Genere, etnia e compromissione renale La farmacocinetica di fingolimod e fingolimod fosfato non differisce nei maschi e nelle femmine, nei pazienti di diversa origine etnica o nei pazienti con compromissione renale da lieve a severa. Compromissione epatica Nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata o severa (classi Child-Pugh A, B e C), non sono stati osservati cambiamenti nella Cmax di fingolimod, ma l'AUC di fingolimod è aumentata rispettivamente del 12%, del 44% e del 103%. Nei pazienti con compromissione epatica severa (classe Child-Pugh C), la Cmax di fingolimod fosfato è diminuita del 22% e l'AUC non è risultata sostanzialmente modificata. La farmacocinetica di fingolimod-fosfato non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. L'emivita di eliminazione apparente di fingolimod è invariata nei soggetti con compromissione epatica lieve, mentre è prolungata di circa il 50% nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa. Fingolimod non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica severa (classe Child-Pugh C) (vedere paragrafo 4.3). Fingolimod deve essere introdotto con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata (vedere paragrafo 4.2). Popolazione anziana L'esperienza clinica e le informazioni farmacocinetiche in pazienti di età superiore ai 65 anni sono limitate. Fingolimod Medical Valley deve essere usato con cautela nei pazienti di età par

25 superiore a 65 anni (vedere paragrafo 4.2). Popolazione pediatrica Nei pazienti pediatrici (10 anni di età e oltre), le concentrazioni di fingolimod fosfato aumentano in modo apparentemente proporzionale alla dose tra 0,25 mg e 0,5 mg. La concentrazione di fingolimod fosfato allo stato stazionario è inferiore di circa il 25% nei pazienti pediatrici (10 anni di età e oltre) dopo somministrazione giornaliera di 0,25 mg o 0,5 mg di fingolimod rispetto alla concentrazione nei pazienti adulti trattati con fingolimod 0,5 mg una volta al giorno. Non ci sono dati disponibili per i pazienti pediatrici di età inferiore ai 10 anni.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il profilo di sicurezza preclinico di fingolimod è stato valutato in topi, ratti, cani e scimmie. I principali organi bersaglio sono stati il sistema linfoide (linfopenia e atrofia linfoide), i polmoni (aumento di peso, ipertrofia della muscolatura liscia alla giunzione bronco-alveolare) e il cuore in diverse specie (effetto cronotropo negativo, aumento della pressione arteriosa, cambiamenti perivascolari e degenerazione miocardica); in uno studio di 2 anni fingolimod è risultato attivo sui vasi sanguigni (vasculopatia) nei ratti solo a dosi di 0,15 mg/kg e superiori, equivalenti a circa 4 volte l'esposizione sistemica umana (AUC) a una dose giornaliera di 0,5 mg. Nessuna evidenza di cancerogenicità è stata osservata in uno studio della durata di 2 anni nei ratti a dosi orali di fingolimod fino alla dose massima tollerata di 2,5 mg/kg, equivalente a circa 50 volte l'esposizione sistemica umana (AUC) alla dose di 0,5 mg. Tuttavia, in uno studio di 2 anni sui topi, è stata riscontrata un’aumentata incidenza di linfoma maligno a dosi di 0,25 mg/kg e superiori, equivalenti a circa 6 volte l'esposizione sistemica umana (AUC) ad una dose giornaliera di 0,5 mg. Fingolimod non è risultato né mutageno né clastogeno negli studi sugli animali. Fingolimod non ha avuto effetti sulla conta/motilità degli spermatozoi o sulla fertilità nei ratti maschi e femmine fino alla dose più alta testata (10 mg/kg), equivalente a circa 150 l'esposizione sistemica umana (AUC) ad una dose giornaliera di 0,5 mg. Fingolimod si è dimostrato teratogeno nel ratto quando somministrato a dosi di 0,1 mg/kg o superiori. L'esposizione del farmaco nei ratti a questa dose era simile a quella nei pazienti alla dose terapeutica (0,5 mg). Le malformazioni viscerali fetali più comuni includevano tronco arterioso persistente e difetto del setto ventricolare. Il potenziale teratogeno nei conigli non può essere valutato completamente, tuttavia è stato riscontrato un aumento della mortalità embrio-fetale a dosi di 1,5 mg/kg e superiori e una diminuzione dei feti vitali, così come si è osservato il ritardo di crescita fetale a 5 mg/kg. L'esposizione al farmaco nei conigli a queste dosi è stata simile a quella nei pazienti. Nei ratti, la sopravvivenza dei cuccioli della generazione F1 è risultata diminuita nel primo periodo dopo il parto a dosi che non avevano causato tossicità materna. Tuttavia, il peso corporeo, lo sviluppo, il comportamento e la fertilità della generazione F1 non sono stati influenzati dal trattamento con fingolimod. Fingolimod è stato escreto nel latte degli animali trattati durante l'allattamento a concentrazioni da 2 volte a 3 volte superiori rispetto a quelle trovate nel plasma materno. Fingolimod e i suoi metaboliti hanno attraversato la barriera placentare in coniglie gravide. Studi su animali giovani I risultati di due studi di tossicità su ratti giovani hanno mostrato lievi effetti sulla rispost

26 neurocomportamentale, un ritardo nella maturazione sessuale e una diminuzione della risposta immunitaria a stimolazioni ripetute con l’antigene keyhole limpet haemocyanin (KLH), effetti che non sono stati considerati avversi. Nel complesso, gli effetti correlati al trattamento di fingolimod negli animali giovani erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti a livelli di dose simili, con l'eccezione di modifiche nella densità minerale ossea e compromissione neurocomportamentale (ridotto riflesso di trasalimento uditivo a seguito di stimolo sonoro) osservati a dosi di 1,5 mg/kg e superiori negli animali giovani e l'assenza di ipertrofia muscolare liscia nei polmoni dei ratti giovani.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula Cellulosa microcristallina Biossido di silicio colloidale Magnesio stearato Involucro della capsula Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172) Gelatina

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister di PVC/PVDC/alluminio Confezioni contenenti 7, 28, 84 (3 confezioni da 28) o 98 capsule rigide È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Medical Valley Invest AB Brädgårdsvägen 28 236 32 Höllviken Svezia

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

27 048202016 - "0,5 MG CAPSULE RIGIDE" 7 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 048202028 - "0,5 MG CAPSULE RIGIDE" 28 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 048202030 - "0,5 MG CAPSULE RIGIDE" 98 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 048202042 - "0,5 MG CAPSULE RIGIDE" 84 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

10. Data di revisione del testo