FLUOROURACILE AHCL

1. Denominazione del medicinale

Fluorouracile AHCL 50 mg/ml, Soluzione per iniezione o infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di soluzione contiene 50 mg di fluorouracile (come sale sodico formato in situ). Ciascun flaconcino da 5 ml contiene 250 mg di fluorouracile. Ciascun flaconcino da 10 ml contiene 500 mg di fluorouracile. Ciascun flaconcino da 20 ml contiene 1000 mg di fluorouracile. Ciascun flaconcino da 50 ml contiene 500 mg di fluorouracile. Ciascun flaconcino da 100 ml contiene 5000 mg di fluorouracile. Eccipienti con effetto noto: 8,25 mg/ml (0,360 mmol/ml) di sodio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per iniezione o infusione. Soluzione trasparente, da incolore a leggermente gialla, con un pH compreso tra 8,6 e 9,4.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Fluorouracile è indicato negli adulti. Fluorouracile è indicato nel trattamento delle seguenti neoplasie maligne e patologie: • Nel trattamento del carcinoma metastatico del colon-retto; • Nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon e del retto; • Nel trattamento del carcinoma gastrico avanzato; • Nel trattamento del carcinoma pancreatico avanzato; • Nel trattamento del carcinoma esofageo avanzato; • Nel trattamento del carcinoma mammario avanzato o metastatico; • Come trattamento adiuvante in pazienti con carcinoma mammario invasivo primario operabile; • Nel trattamento del carcinoma non operabile, localmente avanzato, delle cellule squamose della testa e del collo in pazienti non precedentemente trattate; • Nel trattamento del carcinoma localmente ricorrente o metastatico delle cellule squamose della testa e del collo.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologi

Il 5-fluorouracile deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico qualificato con una vasta esperienza nella terapia con farmaci citostatici. I pazienti devono essere attentamente e frequentemente monitorati durante il trattamento. Devono essere attentamente considerati prima di ogni trattamento i rischi ed i benefici per i singoli pazienti. Modo di somministrazione Il 5-fluorouracile può essere somministrato per iniezione endovenosa in bolo, infusione o infusione continua per parecchi giorni. "Queste sono indicazioni generali. Si prega di fare riferimento a una linea guida locale o internazionale (aggiornata) per maggiori raccomandazioni". Precauzioni da adottare prima della manipolazione e della somministrazione del medicinale Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Somministrazione endovenosa: La dose di 5-fluorouracile e lo schema di trattamento dipende dal regime di trattamento scelto, l'indicazione, lo stato generale e il precedente trattamento del paziente. I regimi di trattamento variano con la combinazione di 5-fluorouracile con altri agenti citotossici o con la dose di acido folinico usato in concomitanza. Il numero di cicli usati dovrebbe essere deciso dal medico curante in base ai protocolli di trattamento locali e alle linee guida; prendendo in considerazione il successo del trattamento e la tollerabilità nei singoli pazienti. Il trattamento iniziale deve essere somministrato in ospedale. La riduzione della dose è consigliabile in pazienti con una delle seguenti caratteristiche: 1 - Cachessia 2 – Intervento chirurgico maggiore nei precedenti 30 giorni 3 – Ridotta funzionalità midollare 4 - Funzionalità epatica o renale alterata. Adulti e pazienti anziani trattati con 5-fluorouracile devono essere monitorati prima di ogni dose per la tossicità ematologica (piastrine, leucociti e granulociti), gastrointestinale (stomatite, diarrea, sanguinamento dal tratto gastrointestinale), e neurologica, e, se necessario, la dose di 5-fluorouracile può essere sia ridotta che negata. La necessità di aggiustamento del dosaggio o la sospensione del medicinale dipende dalla comparsa di effetti indesiderati. Le tossicità ematologiche come leucociti ridotti (≤ 3500/mm3 ) e/o conta piastrinica ridotta (≤ 100000/mm3 ) possono richiedere l'interruzione del trattamento. La ripresa del trattamento deve essere decisa dal medico curante a seconda dello scenario clinico. Cancro del colon-retto: Il 5 - fluorouracile è usato nel trattamento di tumori del colon e del retto in un certo numero di regimi di trattamento. Il 5-fluorouracile viene preferibilmente usato insieme ad acido folinico. Regimi di trattamento comunemente utilizzati combinano 5-fluorouracile e acido folinico anche con altri agenti chemioterapici come l'irinotecan (FOLFIRI e FLIRI), oxaliplatino (FOLFOX) o entrambi irinotecan e oxaliplatino (FOLFIRINOX). Il range di dosaggio comunemente usato di 5-fluorouracile varia da 200-600mg/m2 di superficie corporea. La dose varia anche a seconda della somministrazione come endovenosa in bolo o come infusione endovenosa continua.

Gli orari delle dosi variano anche a seconda del regime di chemioterapia, e la dose di 5-fluorouracile potrebbe essere ripetuta settimanalmente, bi-settimanalmente o mensilmente. Il numero di cicli varia con i regimi terapeutici utilizzati e dipende anche dalla decisione clinica basata sul successo del trattamento e sulla tollerabilità. Cancro al seno: Il 5-fluorouracile è comunemente usato in regimi chemioterapici in combinazione con ciclofosfamide e metotressato (CMF), o epirubicina, ciclofosfamide (FEC) o metotressato e leucovorin (MFL). La dose è 500-600 mg/m2 di superficie corporea come bolo per via endovenosa e ripetuta ogni 3-4 settimane, se necessario. Nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario invasivo primario, la durata del trattamento di solito continuerà per 6 cicli. Cancro gastrico e cancro della giunzione gastroesofagea: E’ attualmente raccomandata la chemioterapia peri-operatoria con il regime ECF (epirubicina, cisplatino, 5-fluorouracile). La dose raccomandata di 5-fluorouracile è di 200 mg/m2 di superficie corporea al giorno somministrato in infusione endovenosa continua per 3 settimane. Sono raccomandati 6 cicli, ma questo dipende dal successo del trattamento e dalla tollerabilità del medicinale da parte del paziente. Cancro esofageo: Il 5-fluorouracile è comunemente usato in combinazione con cisplatino, o cisplatino e epirubicina, o epirubicina e oxaliplatino. La dose varia tra 200 - 1000 mg/m2 di superficie corporea al giorno come infusione endovenosa continua per diversi giorni e ripetuta ciclicamente a seconda del regime. Per i tumori che coinvolgono parte inferiore dell'esofago, è comunemente raccomandata la chemioterapia peri-operatoria con il regime ECF (epirubicina, cisplatino, 5-fluorouracile). La dose raccomandata di 5-fluorouracile è di 200 mg/m2 di superficie corporea al giorno somministrata in infusione endovenosa continua per 3 settimane e ripetuta ciclicamente. Per quanto riguarda la somministrazione di 5-fluorouracile/cisplatino in combinazione con la radioterapia, si rimanda alla letteratura. Cancro al pancreas: Il 5-fluorouracile viene preferibilmente usato in combinazione con acido folinico o gemcitabina. La dose varia tra 200-500 mg/m2 di superficie corporea al giorno come iniezione endovenosa in bolo o per infusione endovenosa, a seconda del regime e ripetuta ciclicamente. Cancro della testa e del collo: Il 5-fluorouracile viene preferibilmente usato in combinazione con cisplatino o carboplatino. La dose varia tra 600-1200 mg/m2 di superficie corporea al giorno come iniezione endovenosa continua per parecchi giorni e ripetuta ciclicamente a seconda del regime. Per quanto riguarda la somministrazione di 5-fluorouracile/cisplatino o carboplatino in combinazione con la radioterapia, si rimanda alla letteratura. Popolazioni speciali Compromissione renale o epatica Si consiglia cautela ed è probabilmente necessario ridurre la dose in pazienti con compromissione renale o epatica. Popolazione pediatrica L’uso di fluorouracile non è raccomandato nei bambini a causa dell’insufficienza dei dati sulla sicurezz

4 e sull’efficacia. Anziani Non sono raccomandati aggiustamenti della dose negli anziani, ma occorre prestare attenzione nel considerare qualsiasi condizione concomitante nel determinare la dose.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al fluorouracile o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Il fluorouracile è controindicato nei seguenti casi: • Infezioni gravi (ad es. Herpes zoster, varicella). • Pazienti seriamente debilitati. • Depressione midollare dopo la radioterapia o il trattamento con altri agenti antineoplastici. • Trattamento di patologia non maligna. • Grave insufficienza epatica. • Fluorouracile (5-FU) non deve essere somministrato in associazione con brivudina, sorivudina ed analoghi. Brivudina, sorivudina ed analoghi sono potenti inibitori dell’enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) che metabolizza il 5-FU (vedere paragrafo 4.4 e 4.5). • Fluorouracile (5-FU) non deve essere somministrato a pazienti omozigoti per la diidropirimidina deidrogenasi (DPD). • Fluorouracile è rigorosamente controindicato in gravidanza e durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6). • Assenza totale nota di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Si raccomanda che il fluorouracile venga somministrato solamente da un medico specializzato nell’uso di potenti antimetaboliti, o sotto la sua rigorosa supervisione e che disponga di strutture per il regolare monitoraggio degli effetti clinici, biochimici ed ematologici durante e dopo la somministrazione. Tutti i pazienti devono essere ospedalizzati per il trattamento iniziale. Il trattamento con fluorouracile è generalmente seguito da leucopenia; la conta di globuli bianchi più bassa si osserva solitamente tra il 7° e il 14° giorno del primo ciclo, ma occasionalmente può protrarsi fino al 20° giorno. Normalmente la conta torna a livelli normali entro il 30° giorno. Si raccomanda monitoraggio giornaliero della conta piastrinica e leucocitaria ed il trattamento deve essere interrotto se la conta piastrinica scende sotto 100.000 per mm3 o la conta leucocitaria scende sotto 3.500 per mm3 . Se la conta totale è inferiore a 2.000 per mm3 , e soprattutto in presenza di granulocitopenia, si raccomanda di mettere il paziente in isolamento protettivo in ospedale e di trattarlo con le misure appropriate per prevenire l’infezione sistemica. Il trattamento deve essere inoltre interrotto al primo segno di ulcerazione del cavo orale o se sono evidenti effetti collaterali gastrointestinali come stomatite, diarrea, sanguinamento dall’apparato gastrointestinale o emorragia in qualsiasi sede. Il rapporto fra dose efficace e dose tossica è minimo ed è improbabile che la risposta terapeutica si verifichi senza qualche segno di tossicità. Occorre quindi prestare attenzione nella selezione dei pazienti e nell’aggiustamento del dosaggio. Il trattamento deve essere interrotto in caso di grave tossicità. I pazienti che assumono fenitoina in concomitanza con fluorouracile devono essere sottoposti a test regolari a causa della possibilità di un livello plasmatico elevato di fenitoina.

Il fluorouracile deve essere usato con cautela nei pazienti con ridotta funzionalità renale o epatica o ittero. Cardiotossicità Cardiotossicità è stata associata a terapia con fluoropirimidina, inclusi infarto miocardico, angina, aritmia, miocardite, shock cardiogeno, morte improvvisa, cardiomiopatia da stress (sindrome tako-tsubo) e cambiamenti elettrocardiografici (compresi i rari casi di prolungamento del QT). Questi eventi avversi sono più comuni in pazienti che ricevono infusione continua di 5fluorouracile piuttosto che iniezione in bolo. La storia precedente di malattia coronarica può essere un fattore di rischio per alcune reazioni avverse cardiache. Pertanto si deve prestare attenzione nel trattare pazienti che hanno manifestato dolore toracico durante i cicli di trattamento o pazienti con una storia di malattia cardiaca. La funzione cardiaca deve essere regolarmente monitorata durante il trattamento con fluorouracile. In caso di cardiotossicità grave il trattamento deve essere interrotto. Analoghi nucleosidici, ad es. brivudina e sorivudina, che influenzano l'attività della DPD, possono causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche e una maggiore tossicità delle fluoropirimidine (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 4.5). Pertanto, deve essere mantenuto un intervallo di almeno 4 settimane tra la somministrazione di fluorouracile e brivudina, sorivudina o analoghi. In caso di somministrazione accidentale di analoghi nucleosidici a pazienti trattati con fluorouracile, devono essere adottate misure efficaci per ridurre la tossicità del fluorouracile. Si consiglia il ricovero immediato. Dovrebbe essere avviata qualsiasi misura per prevenire infezioni sistemiche e disidratazione. Encefalopatia Casi di encefalopatia (incluse encefalopatia iperammonaemica, leucoencefalopatia, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile [PRES] encefalopatia di Wernicke) associata al trattamento con 5-fluorouracile sono stati segnalati da fonti post-marketing. Segni o sintomi di encefalopatia sono alterazione dello stato mentale, confusione, disorientamento, coma o atassia. Se un paziente sviluppa uno di questi sintomi, sospende il trattamento e prova immediatamente i livelli sierici di ammoniaca e vitamina B1. In caso di livelli elevati di ammoniaca sierica o carenza di vitamina B1 iniziare la terapia appropriata. L’encefalopatia iperammoniemica spesso si manifesta in concomitanza con acidosi lattica. Sindrome da lisi tumorale Casi di sindrome da lisi tumorale associati al trattamento con fluorouracile sono stati segnalati da fonti post-immissione in commercio. I pazienti a maggiore rischio di sindrome da lisi tumorale (ad es. pazienti con compromissione renale, iperuricemia, elevato carico tumorale, rapida progressione) devono essere attentamente monitorati. Devono essere prese in considerazione misure preventive (ad es. idratazione, correzione di livelli elevati di acido urico). È necessaria cautela nella somministrazione di fluorouracile a pazienti con insufficienza renale e/o epatica. I pazienti con funzionalità renale e/o epatica compromessa possono avere un aumentato rischio di iperammoniemia e encefalopatia iperammonica. Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD): L’attività della DPD è un fattore limitante nel catabolismo di 5-fluorouracile (vedere Paragrafo 5.2). I pazienti con deficit di DPD sono pertanto a maggior rischio di tossicità associata alle fluoropirimidine, tra cui ad esempio stomatite, diarrea, infiammazione delle mucose, neutropenia e neurotossicità. La tossicità associata a deficit di DPD si manifesta generalmente durante il primo ciclo di trattamento o in seguito ad aumento della dose. Assenza totale di attività di DPD L’assenza totale di attività di DPD è una malattia rara (0,01-0,5% della popolazione Caucasica).

I pazienti con una totale assenza di attività di DPD sono a rischio elevato di tossicità letale o potenzialmente letale e non devono essere sottoposti a trattamento con Fluorouracile AHCL (vedere paragrafo 4.3). Deficit parziale di DPD Si stima che il deficit parziale di DPD colpisca il 3-9% della popolazione Caucasica. I pazienti con deficit parziale di DPD sono a maggior rischio di tossicità grave epotenzialmente fatale. Per ridurre tale tossicità si raccomanda di somministrare una dose iniziale ridotta. In aggiunta ad altre misurazioni di routine, il deficit di DPD deve essere ritenuto un parametro di valutazione per la riduzione della dose. La riduzione della dose iniziale può avere un impatto sull’efficacia del trattamento. In assenza di grave tossicità, le dosi successive possono essere aumentate con attento monitoraggio. Analisi del deficit della DPD Si raccomanda l’esecuzione di test di genotipizzazione e/o fenotipizzazione prima dell’inizio del trattamento con Fluorouracile AHCL malgrado le incertezze associate alle metodologie ottimali di analisi pretrattamento. Fare riferimento alle linee guida i cliniche applicabili. La compromissione della funzione renale può portare all’aumento dei livelli di uracile nel sangue che causa un aumento del rischio di diagnosi errata nei pazienti con deficit di DPD con compromissione renale moderata o grave. Caratterizzazione genotipica del deficit di DPD Le analisi pretrattamento di mutazioni rare del gene DPYD sono in grado di identificare pazienti con deficit di DPD. Le quattro varianti DPYD c.1905+1G>A [nota anche come DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3 possono causare un’assenza totale o una riduzione dell’attività enzimatica di DPD. Altre varianti rare possono essere inoltre associate a un incremento del rischio di tossicità grave o potenzialmente letale. Alcune mutazioni omozigotiche ed eterozigotiche composte nel locus genetico DPYD (ad es. combinazioni delle quattro varianti con almeno un allele di c.1905+1G>A o c.1679T>G) sono note per causare l’assenza completa o quasi completa dell’attività enzimatica di DPD. Pazienti con alcune varianti eterozigotiche DPYD (incluse c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e varianti c.1236G>A/HapB3) sono a maggior rischio di grave tossicità quando trattati con fluoropirimidine. La frequenza del genotipo eterozigote c.1905+1G>A nel gene DPYD nei pazienti Caucasici è di circa 1%, 1,1% per la variante c.2846A>T, 2,6-6,3% per la variante c.1236G>A/HapB3 e 0,070,1% per la variante c.1679T>G. I dati sulla frequenza di queste quattro varianti DPYD in altre popolazioni rispetto a quella Caucasica sono limitati. Attualmente, le quattro varianti DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) sono ritenute pressoché assenti nelle popolazioni Africane (- Americane) o Asiatiche. Caratterizzazione fenotipica del deficit di DPD Per la caratterizzazione fenotipica del deficit di DPD, si raccomanda la misurazione dei livelli ematici pre-terapeutici di uracile (U) endogeno del substrato DPD nel plasma. Concentrazioni elevate di uracile pretrattamento sono associate a un aumento del rischio di tossicità. Malgrado le incertezze sulle soglie di uracile che definiscono il deficit parziale e l’assenza parziale di attività di DPD, un livello di uracile nel sangue ≥ 16 ng/ml e < 150 ng/ml deve essere ritenuto indicativo di deficit parziale di DPD e associato a un aumento del rischio di tossicità da fluoropirimidine. Un livello di uracile del sangue ≥ 150 ng/ml deve essere ritenuto indicativo di assenza totale di attività di DPD e associato a un rischio di tossicità fatale o potenzialmente fatale da fluoropirimidine. I livelli di uracile nel sangue devono essere interpretati con cautela nei pazienti con compromissione della funzione renale (vedere “Analisi del deficit di DPD” sopra).

L’uso di vaccini vivi deve essere evitato nei pazienti che ricevono il 5-fluorouracile a causa del rischio potenziale di infezioni gravi o fatali. Deve essere evitato il contatto con persone che hanno ricevuto recentemente un vaccino contenente il virus della poliomielite. Non è consigliabile l’esposizione prolungata alla luce del sole a causa del rischio di fotosensibilità. Usare con cautela nei pazienti che sono stati sottoposti a irradiazioni pelviche ad alte dosi. Monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM) 5-fluorouracile Il TDM di 5-fluorouracile può migliorare gli esiti clinici nei pazienti che ricevono infusioni continue di 5-fluorouracile, riducendone le tossicità e migliorandone l’efficacia. Si stima che l’AUC sia pari a 20-30 mg x h/L. Combinazione di 5-fluorouracile e acido folinico: Il profilo di tossicità del 5-fluorouracile può essere aumentato o spostato dall’acido folinico. Le più comuni manifestazioni sono leucopenia, mucositi, stomatiti e/o diarrea che può essere doselimitante. Quando il 5-fluorouracile e l’acido folinico sono utilizzati in combinazione, il dosaggio di fluorouracile deve essere ulteriormente ridotto in casi di tossicità rispetto a quando il fluorouracile viene usato da solo. Le tossicità osservate nei pazienti trattati con l'associazione sono qualitativamente simili a quelle osservate nei pazienti trattati con 5-fluorouracile da solo. Tossicità gastrointestinali sono state osservate più frequentemente e possono essere più gravi o addirittura pericolose per la vita (in particolare stomatiti e diarrea). Nei casi gravi, 5fluorouracile e acido folinico devono essere interrotti, e deve essere iniziata una terapia endovenosa di supporto. I pazienti devono essere invitati a consultare immediatamente il proprio medico curante se si presentano stomatite (con ulcere da lievi a moderate) e/o diarrea (feci acquose o movimenti intestinali) due volte al giorno. Particolare attenzione deve essere presa nel trattamento dei pazienti anziani o debilitati, in quanto questi pazienti potrebbero avere un aumentato rischio di grave tossicità. Le donne in età fertile e gli uomini devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo il trattamento. Sodio: Fluorouracile AHCL contiene 7,78 mmol (178,2 mg) di sodio come dose massima giornaliera (600 mg/m2 ). Questo va tenuto in considerazione dai pazienti con una dieta sodica controllata.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

È stato osservato che diversi agenti modulano biochimicamente l’efficacia antitumorale o la tossicità del fluorouracile. I farmaci comuni comprendono metotrexato, metronidazolo, leucovorina, interferone alfa e allopurinolo. Sia l'efficacia che la tossicità del 5-fluorouracile possono essere aumentate quando 5fluorouracile viene usato in combinazione con acido folinico. Gli effetti collaterali possono essere più pronunciati e può verificarsi diarrea grave. Diarree pericolose per la vita sono state osservate se 600 mg/m² di fluorouracile (bolo e.v. una volta a settimana) sono somministrati insieme con acido folinico. In combinazione con altre sostanze mielosoppressori, è necessario un aggiustamento del dosaggio. La radioterapia concomitante o precedente può richiedere una riduzione del dosaggio. La cardiotossicità delle antracicline può essere aumentata.

Deve essere evitata l’associazione di fluorouracile e clozapina a causa del maggiore rischio di agranulocitosi. Una maggiore incidenza di infarto cerebrale è stata riferita in pazienti affetti da tumore orofaringeo trattati con 5-fluorouracile e cisplatino. Marcate elevazioni del tempo di protrombina e INR (International Normalised Ratio) sono state riferite in alcuni pazienti stabilizzati con la terapia con warfarin successiva all’inizio dei cicli con fluorouracile. L’enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) svolge un ruolo importante nel metabolismo del fluorouracile. Analoghi nucleosidici, ad es. brivudina esorivudina possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di 5-FU o altre fluoropirimidine accompagnate da reazioni tossicologiche. Di conseguenza, deve essere mantenuto un intervallo di tempo di almeno 4 settimane fra la somministrazione di fluorouracile e brivudina, sorivudina e degli analoghi. Se applicabile, la determinazione dell’attività dell’enzima DPD è indicata prima del trattamento con 5-fluoripirimidine. Cimetidina, metronidazolo ed interferone possono aumentare i livelli plasmatici del 5fluorouracile, aumentando quindi la tossicità del 5-fluorouracile. Nei pazienti che ricevono un trattamento combinato con fenitoina e 5-fluorouracile è stato riportato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina con conseguenti sintomi di tossicità della fenitoina. Il fluorouracile potenzia l’azione di altri farmaci citostatici e della terapia radiante (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti che ricevono ciclofosfamide, metotressato e 5-fluorouracile, l'aggiunta di diuretici tiazidici comporta una riduzione più marcata del numero di granulociti rispetto ai pazienti non trattati con tiazidici. Epatotossicità (aumento della fosfatasi alcalina, transaminasi o della bilirubina) è stata comunemente osservata in pazienti trattati con 5-fluorouracile in combinazione con levamisolo. È stato segnalato che, nelle pazienti con cancro al seno, la terapia di combinazione con ciclofosfamide, metotressato, 5-fluorouracile e tamoxifene aumenta il rischio di eventi tromboembolici. Mucosite grave, potenzialmente pericolosa per la vita, può verificarsi a seguito della co - somministrazione di vinorelbina e 5-fluorouracile/acido folinico. La vaccinazione con vaccini vivi deve essere evitata nei pazienti immunocompromessi.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza: Non vi sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza, tuttavia, sono stati segnalati difetti fetali e aborti spontanei. È necessario consigliare alle donne in età fertile di evitare l’inizio della gravidanza e di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con fluorouracile e fino a 6 mesi dopo la terapia (vedere paragrafo 4.4). Se il farmaco viene usato durante la gravidanza, o se si instaur

9 una gravidanza durante l’assunzione del farmaco, la paziente deve essere informata sui potenziali rischi per il feto; si raccomanda la fornitura del counselling genetico. Fluorouracile deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Fertilità: Si consiglia agli uomini trattati con il fluorouracile di non concepire un figlio durante il trattamento e per un massimo di 6 mesi dopo la cessazione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). E’ necessario ottenere le informazioni sulle modalità di conservazione del liquido seminale prima del trattamento a causa della possibilità di sterilità irreversibile dovuta alla terapia con il fluorouracile. Allattamento: Poiché non è noto se il fluorouracile passi nel latte materno, l’allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con il fluorouracile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Il fluorouracile può causare effetti collaterali come nausea e vomito. Può inoltre produrre eventi avversi sul sistema nervoso e alterazioni visive che potrebbero interferire sulla guida o sull’uso di macchinari pesanti.

4.8 Effetti indesiderati

Le frequenze sono definite utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), Comune (da ≥ 1/100, < 1/10), Non comune (da ≥ 1/1.000, < 1/100), Raro (da ≥ 1/10.000, < 1/1.000), Molto raro (< 1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Mielosoppressione Neutropenia Trombocitopenia Leucopenia Agranulocitosi Anemia Pancitopenia Comune Neutropenia febbrile Disturbi del sistema immunitario Molto comune Broncospasmo Immunosoppressione Raro Ipersensibilità Reazione anafilattica Shock anafilattico Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezioni Non comune Sepsi Esami diagnostici Raro Aumento della tiroxin

Aumento della tri-iodotironina Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Iperuricemia Non nota Acidosi lattica Sindrome da lisi tumorale Ipertrigliceridemia Carenza di vitamina B1 Disturbi psichiatrici Raro Stato confusionario Molto raro Disorientamento Patologie del sistema nervoso Non comune Nistagmo Cefalea Vertigini Sintomi della malattia di Parkinson Segni piramidali Euforia Sonnolenza Molto raro Sintomi di leucoencefalopatia tra cui atassia Sindrome cerebellare acuta Disartria Miastenia Atassia Convulsione Coma Non nota Neuropatia periferica Encefalopatia iperammonemica Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) Encefalopatia di Wernicke Patologie renali e urinarie Raro Insufficienza renale Patologie dell'occhio Il trattamento sistemico con fluorouracile è stato associato a vari tipi di tossicità oculare. Non comune Lacrimazione eccessiva Visione offuscata Disturbi del movimento degli occhi Neurite ottica Diplopia Riduzione dell'acuità visive Fotofobia Congiuntivite Blefarite Ectropion Dacriostenosi Patologie cardiache Molto comune Anomalie ischemiche nell’ECG Comune Angina pectoris Non comune Aritmia Infarto miocardico Ischemia miocardica Miocardite Insufficienza cardiaca Cardiomiopatia congestizia Shock cardiac

Molto raro Arresto cardiaco Morte cardiaca improvvisa Non nota Trombo intracardiaco Pericardite Cardiomiopatia da stress (sindrome tako-tsubo) Patologie vascolari Non comune Ipotensione Raro Ischemia cerebrale Ischemia intestinale Ischemia periferica Sindrome di Raynaud Tromboembolia Tromboflebite Patologie gastrointestinali Molto comune Mucosite (stomatite, esofagite, faringite, proctite) Anoressia Diarrea Nausea Vomito Non comune Disidratazione Ulcera gastrointestinale Emorragia gastrointestinale Esfoliazione della mucosa gastrointestinale Non nota Pneumatosi intestinale Enterocolite Colite (inclusa la colite necrotizzante) Patologie epatobiliari Non comune Danno epatocellulare Molto raro Necrosi epatica Sclerosi biliare Colecistite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Alopecia Sindrome di eritrodisestesia palmo-plantare (sindrome mano-piede) Non comune Dermatite Pelle secca Erosione della fessura Eritema Eruzione maculopapulare pruriginosa Esantema Orticaria Fotosensibilità Iperpigmentazione della pelle Iperpigmentazione o depigmentazione vicino alle vene Pigmentazione delle unghie Distrofia ungueale Disturbo del letto ungueale Paronichia Onicolisi Non nota Lupus eritematoso cutaneo Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Non comune Azoospermia Disturbo dell'ovulazione Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion

Molto comune Ritardo nella guarigione delle ferite Epistassi Malessere Astenia Fatica Non nota Febbre Scolorimento del sito di iniezione Reazione locale causata da stravaso (dolore, gonfiore, eritema) Descrizione delle reazioni avverse selezionate Mielosoppressione L'esordio osservato della mielosoppressione è variato tra 7-10 giorni, il nadir tra 9-14 giorni e il recupero si è verificato tra 21-28 giorni. Disturbi cardiaci Gli eventi avversi cardiotossici si verificano principalmente durante o entro poche ore dal primo ciclo di trattamento. Vi è un aumentato rischio di cardiotossicità nei pazienti con pregressa malattia coronarica o cardiomiopatia (vedere paragrafo 4.4). Disordini gastrointestinali Gli eventi avversi gastrointestinali sono molto comuni e possono essere pericolosi per la vita. Ulcere gastrointestinali e sanguinamenti gastrointestinali possono portare all'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Patologie epatobiliari Sono stati segnalati casi fatali di necrosi epatica. Disturbi cutanei e sottocutanei L'alopecia è stata osservata in un numero consistente di casi, in particolare nelle femmine, ma è reversibile. La sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (sindrome mano-piede) è stata osservata con infusione continua prolungata e ad alte dosi. La sindrome inizia con la disestesia dei palmi delle mani e delle piante dei piedi che progredisce in dolore e tenerezza. Sono associati gonfiore simmetrico ed eritema della mano e del piede. Disturbi dell'apparato riproduttivo e della mammella Nei maschi può verificarsi infertilità irreversibile dovuta alla terapia con fluorouracile (vedere paragrafo 4.6). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

I sintomi e i segni di sovradosaggio sono qualitativamente simili alle reazioni avverse, ma in genere sono più pronunciati; in particolare, potrebbero verificarsi le seguenti reazioni:

Nausea, vomito, diarrea, ulcerazione gastrointestinale e sanguinamento, depressione midollare (incluse trombocitopenia, leucopenia e agranulocitosi). Il trattamento consiste nell’interruzione del farmaco e l’istituzione delle misure di supporto (vedere paragrafo 4.4). I pazienti in cui si è verificato un sovradosaggio di fluorouracile devono essere attentamente monitorati per almeno 4 settimane. Se compaiono anormalità, dovrà essere adottata una appropriata terapia.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici; Antimetaboliti; Analoghi pirimidinici. Codice ATC: L01BC02. Meccanismo d’azione Il fluorouracile è un analogo dell’uracile, un componente dell’acido ribonucleico. Si ritiene che il farmaco agisca come un antimetabolita. Dopo la conversione intracellulare nel deossinucleotide attivo, interferisce con la sintesi del DNA bloccando la conversione dell’acido deossiuridilico in acido timidilico mediante l’enzima timidilato sintetasi cellulare. Il fluorouracile può anche interferire con la sintesi dell’RNA.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo la somministrazione per via endovenosa, il fluorouracile si distribuisce attraverso l’acqua corporea e scompare dal sangue entro 3 ore. Viene captato in modo preferenziale mediante la divisione attiva dei tessuti e dei tumori dopo la conversione nel suo nucleotide. Il fluorouracile si distribuisce prontamente nel fluido cerebrospinale e nel tessuto cerebrale. Il 5-fluorouracile viene catabolizzato dall'enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) nel molto meno tossico diidro-5-fluorouracile (FUH2). La diidropirimidinasi scinde l'anello pirimidinico per produrre acido 5-fluoro-ureidopropionico (FUPA). Infine, la β-ureido-propionasi scinde la FUPA in α-fluoro-β-alanina (FBAL) che viene eliminata nelle urine. L'attività della diidropirimidina deidrogenasi (DPD) è la fase di limitazione della velocità. La carenza di DPD può causare un aumento della tossicità del 5-fluorouracile (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). In seguito a somministrazione per via endovenosa, l’emivita media di eliminazione plasmatica è di circa 16 minuti ed è dose-dipendente. In seguito a somministrazione di una singola dose endovenosa di fluorouracile, circa il 15% della dose viene escreto nelle urine entro 6 ore; più del 90% è escreto durante la prima ora. Il resto della dose viene principalmente metabolizzato nel fegato in metaboliti inattivi mediante i consueti meccanismi corporei per l’uracile. La compromissione epatica può produrre un metabolismo più lento del fluorouracile e può richiedere la titolazione della dose.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La somministrazione sistemica ad alte dosi di 5-FU indica potenziali effetti teratogeni o embriotossici in topi, ratti, criceti e scimmie. Gli studi sulla fertilità con 5-FU sistemico hanno determinato una compromissione della fertilità maschile e una riduzione dei tassi di gravidanza nelle femmine di roditore. 5-FU non ha il potenziale per indurre mutazioni puntiformi né nei batteri né nelle cellule di mammifero in vitro o in vivo. Il 5-FU ha indotto aberrazioni cromosomiche e/o micronuclei in vitro in diverse linee cellulari ed è risultato clastogeno dopo somministrazioni IP o orali in topi e ratti e dopo applicazion

14 cutanea ai topi. Nessuna evidenza di cancerogenicità è stata trovata in diversi studi su ratti o topi dopo somministrazione endovenosa o orale.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH) Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Il fluorouracile è incompatibile con acido folinico, carboplatino, cisplatino, citarabina, diazepam, doxorubicina, droperidolo, filgrastim, gallio nitrato, metotrexato, metoclopramide, morfina, ondansetrone, nutrizione parenterale, vinorelbina, altre antracicline. Le soluzioni formulate sono alcaline e si raccomanda di evitare la miscela con farmaci o preparati acidi. In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali.

6.3 Periodo di validità

Periodo di validità del flaconcino integro: 2 anni. Flaconcino dopo la prima apertura: Usare immediatamente dopo l’apertura Periodo di validità dopo la diluizione Durante l’uso: La stabilità chimico-fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 25°C con glucosio 5% o cloruro di sodio 0,9% per iniezioni o acqua per preparazioni iniettabili alla concentrazione di 0,98 mg/ml di fluorouracile. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente, il tempo di conservazione in uso e le condizioni precedenti all’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Non refrigerare o congelare. Conservare il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Il pH di Fluorouracile iniettabile è 8,9 e il farmaco ha una stabilità massimale nel range di pH tra 8,6 e 9,4. Per le condizioni di conservazione del prodotto medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3. Se si forma un precipitato a seguito dell’esposizione a basse temperature, questo può essere riportato in soluzione riscaldando a 60°C a agitando vigorosamente. Lasciare raffreddare a temperatura corporea prima dell’uso. Il prodotto deve essere eliminato se la soluzione risulta di colore marrone o giallo scuro.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Fluorouracile Iniezione 50 mg/ml, 5 ml contenuti in flaconcini di vetro trasparente di tipo I con tappo in gomma. Fluorouracile Iniezione 50 mg/ml, 10 ml contenuti in flaconcini di vetro trasparente di tipo I con tappo in gomma. Fluorouracile Iniezione 50 mg/ml, 20 ml contenuti in flaconcini di vetro trasparente di tipo I con tappo in gomma. Fluorouracile Iniezione 50 mg/ml, 50 ml contenuti in flaconcini di vetro trasparente di tipo I con tappo in gomma. Fluorouracile Iniezione 50 mg/ml, 100 ml contenuti in flaconcini di vetro trasparente di tipo I con tappo in gomma. Dimensioni delle confezioni: Confezione di 1 flaconcino da 5 ml Confezione di 1 flaconcino da 10 ml Confezione di 1 flaconcino da 20 ml Confezione di 1 flaconcino da 50 ml Confezione di 1 flaconcino da 100 ml È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Linee guida per la manipolazione degli agenti citotossici Il fluorouracile deve essere somministrato esclusivamente da, e sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nell’uso dei farmaci chemioterapici oncologici. Fluorouracile AHCL deve essere preparato per la somministrazione esclusivamente da parte di professionisti abilitati ad un utilizzo sicuro del preparato. La preparazione deve essere eseguita solo in ambiente asettico o in una stanza dedicata all'allestimento dei citotossici. In caso di dispersione, gli operatori devono indossare guanti, maschera, occhiali protettivi e camice monouso e devono raccogliere la soluzione dispersa con un materiale assorbente tenuto nell’area appositamente per quello scopo. L’area deve essere poi pulita e tutto il materiale contaminato deve essere trasferito in un sacco o in un bidone per dispersioni citotossiche e sigillato per l’incenerimento. Contaminazione Il Fluorouracile è una sostanza irritante, evitare il contatto con la pelle e con le membrane mucose. In caso di contatto con la pelle o con gli occhi, la parte colpita deve essere lavata abbondantemente con acqua o normale soluzione salina. Per trattare il bruciore transitorio della pelle può essere utilizzata una crema contenente idrocortisone all’1%. In caso di contatto con gli occhi o in caso di inalazione o ingestione del preparato, rivolgersi ad un medico. Pronto soccorso Contatto con gli occhi: Irrigare immediatamente con acqua e rivolgersi a un medico. Contatto con la pelle: Lavare bene con acqua e sapone e rimuovere gli indumenti contaminati. Inalazione, ingestione: Rivolgersi a un medico.

Linee guida per la preparazione a) Gli agenti chemioterapici devono essere preparati per la somministrazione esclusivamente da operatori addestrati ad utilizzare in modo sicuro il preparato. b) Le operazioni, come la ricostituzione della polvere e il trasferimento alle siringhe, devono essere effettuate esclusivamente nell’area appositamente designata. c) Il personale che esegue tali operazioni deve essere adeguatamente protetto con indumenti speciali, due paia di guanti un paio in lattice, un paio in PVC (con i guanti in lattice indossati sotto quelli in PVC) per coprire le differenze nelle permeabilità ai vari antineoplastici, e occhiali protettivi. Le siringhe e le apparecchiature dotate di connettori Luer-Lock devono essere sempre utilizzate nella preparazione dei prodotti citotossici e per la loro somministrazione. (d) Si consiglia alle donne in gravidanza di non maneggiare gli agenti chemioterapici. (e) Prima di iniziare, fare riferimento alle linee guida locali vigenti. Smaltimento Le siringhe, i contenitori, i materiali assorbenti, la soluzione e qualsiasi altro materiale contaminato vanno riposti in un sacco di plastica resistente o in altro contenitore impermeabile, marcato come rifiuto citotossico e incenerito ad una temperatura minima di 700°C. L’inattivazione chimica può essere effettuata mediante l’uso di ipoclorito di sodio al 5% nel corso di 24 ore. Istruzioni per l’uso Diluenti La stabilità chimico-fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 25°C con glucosio 5% o cloruro di sodio 0,9% per iniezioni o acqua per preparazioni iniettabili alla concentrazione di 0,98 mg/ml di fluorouracile. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente, il tempo di conservazione in uso e le condizioni precedenti all’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore. Il prodotto deve essere smaltito se la soluzione risulta di colore marrone o giallo scuro. Il resto della soluzione deve essere gettato via dopo l’uso: non usarlo per la preparazione di dosi multiple.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spagn

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8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

“50 mg/ml soluzione iniettabile o infusione”, 1 flaconcino in vetro da 5 ml “50 mg/ml soluzione iniettabile o infusione”, 1 flaconcino in vetro da 10 ml “50 mg/ml soluzione iniettabile o infusione”, 1 flaconcino in vetro da 20 ml “50 mg/ml soluzione iniettabile o infusione”, 1 flaconcino in vetro da 50 ml “50 mg/ml soluzione iniettabile o infusione”, 1 flaconcino in vetro da 100 ml 9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 10 Giugno 2011 Data del rinnovo più recente: 25 Giugno 2021

10. Data di revisione del testo

Maggio 2025