FLUOROURACILE HIKMA

1. Denominazione del medicinale

Fluorouracile Hikma 50 mg/ml soluzione iniettabile/ per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di soluzione contiene 50 mg di fluorouracile (come sale di sodio formato in situ). Ogni flacone da 5ml contiene 250 mg di fluorouracile. Ogni flacone da 10ml contiene 500 mg di fluorouracile. Ogni flacone da 20ml contiene 1000 mg di fluorouracile. Ogni flacone da 100ml contiene 5000 mg di fluorouracile. Eccipienti con effetti noti: 6.3 mg/ml (0.27 mmol/ml) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per iniezione o infusione. Soluzione limpida, incolore o quasi incolore con un range di pH di 8.5 – 9.1.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Fluorouracile è indicato nel trattamento delle seguenti neoplasie e situazioni di malattia: - nel trattamento del tumore colorettale metastatico, - come adiuvante nel trattamento del tumore al colon ed al retto, - nel trattamento del tumore gastrico avanzato, - nel trattamento del tumore pancreatico avanzato, - nel trattamento del tumore esofageo avanzato, - nel trattamento del tumore mammario avanzato o metastatico, - come adiuvante nel trattamento di pazienti con tumore mammario primario operabile - nel trattamento del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo non operabile localmente avanzato in pazienti non trattati precedentemente. - nel trattamento del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo localmente ricorrente o metastatico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

5-fluorouracile deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico qualificato con grande esperienza in trattamenti citotossici. I pazienti devono essere attentamente e frequentemente monitorati durante il trattamento. I rischi ed i benefici per ogni singolo paziente devono essere attentamente considerati prima di ogni trattamento. Posologi

Confidential Somministrazione endovenosa: La dose di 5-fluorouracile ed il programma di trattamento dipendono dal regime di trattamento prescelto, dell’indicazione, dallo stato generale del paziente e dai trattamenti precedenti. Il regime di trattamento varia nella combinazione del 5-fluorouracile con altri agenti citotossici o il dosaggio dell’acido folinico utilizzato contemporaneamente. Il numero di cicli utilizzati deve essere deciso dal medico curante in base ai protocolli di trattamento locali e linee guida; prendendo in considerazione il successo del trattamento e la tollerabilità nei singoli pazienti. Il trattamento iniziale deve essere somministrato in ospedale. In pazienti con una qualsiasi delle seguenti condizioni si consiglia una riduzione del dosaggio: 1. Cachessia 2. Operazioni chirurgiche maggiori nei 30 giorni precedenti 3. Ridotta funzionalità del midollo osseo 4. Compromessa funzionalità epatica o danno renale Adulti e pazienti anziani che ricevono 5-fluorouracile devono essere monitorati prima di ogni dosaggio per problemi di tossicità ematologica (conta delle piastrine, dei leucociti e dei granulociti), tossicità gastrointestinale (stomatite, diarrea, sanguinamento del tratto gastrointestinale), e tossicità neurologica, se necessario, il dosaggio del 5-fluorouracile può anche essere ridotto o sospeso. La necessità di aggiustare il dosaggio o l’interruzione del medicinale dipende dal verificarsi di effetti indesiderati. Tossicità ematologica come ridotta quantità di leucociti (≤ 3500/mm3 ) e/o ridotta conta piastrinica (≤ 100000/mm3 ) possono richiedere interruzione del trattamento. Ripresa del trattamento deve essere decisa dal medico curante a seconda dello scenario clinico. Tumore colonrettale: 5-fluorouracile viene utilizzato nel trattamento dei tumori al colon ed al retto in una gran quantità di regimi di trattamento. Il 5-fluorouracile viene preferibilmente usato con acido folinico. Regimi di trattamento di uso comune associano anche 5-fluorouracile e acido folinico con altri agenti chemioterapici come irinotecan (FOLFIRI e Fliri), oxaliplatino (FOLFOX) o entrambi irinotecan e oxaliplatino (FOLFIRINOX). Il range di dosaggio comunemente usato di 5-fluorouracile varia dai 200 - 600 mg / m2 di superficie corporea. La dose varia anche a seconda della somministrazione come bolo endovenoso o come infusione endovenosa continua. Il programma di dosaggio varia anche a seconda del regime chemioterapico e la somministrazione di 5-fluorouracile può ripetersi con cadenza settimanale, quindicinale o mensile. Il numero di cicli varia con i regimi di trattamento utilizzati e dipende anche dalla decisione clinica basata sul successo del trattamento e sulla tollerabilità. Tumore alla mammella: Il 5-fluorouracile viene comunemente utilizzato nei regimi chemioterapici in associazione con ciclofosfamide e metotrexato (CMF), o epirubicina, ciclofosfamide (FEC) o metotrexato e leucovorina (MFL). Il normale intervallo di dosaggio è di 500 - 600 mg/m2 di superficie corporea come bolo endovenoso e ripetuto ogni 3-4 settimane se necessario. Nel trattamento come adiuvante del tumore alla mammella primario invasivo, la durata del trattamento prosegue per generalmente 6 cicli.

Confidential Tumore gastrico e tumore della giunzione gastroesofagea: La chemioterapia peri-operatoria in regime ECF (epirubicina, cisplatino, 5-fluorouracile) è attualmente raccomandata. La dose raccomandata di 5-fluorouracile è di 200 mg / m2 di superficie corporea al giorno somministrata in infusione continua endovenosa per 3 settimane. 6 cicli sono raccomandati, ma questo dipende dal successo del trattamento e dalla tollerabilità del medicinale da parte del paziente. Tumore esofageo: Il 5-fluorouracile è comunemente utilizzato in combinazione con cisplatino, o cisplatino ed epirubicina, o epirubicina ed ossaliplatino. La dose varia tra 200-1000 mg/m2 di superficie corporea al giorno come infusione endovenosa continua nell’arco di parecchi giorni e ciclicamente ripetuta a seconda del regime. Per i tumori che coinvolgono parte inferiore dell'esofago, la chemioterapia peri-operatoria con regime ECF (epirubicina, cisplatino, 5-fluorouracile) è comunemente raccomandata. La dose raccomandata di 5-fluorouracile è di 200 mg / m2 di superficie corporea al giorno somministrata in infusione continua endovenosa per 3 settimane e ripetuta ciclicamente. Per quanto riguarda la somministrazione di 5-fluorouracile / cisplatino in combinazione con la radioterapia, si rimanda alla letteratura. Tumore pancreatico: 5-fluorouracile è preferibilmente utilizzato in associazione con acido folinico o con gemcitabina. I dosaggi variano tra 200 e 500 mg/m2 di superficie corporea al giorno come iniezione in bolo endovenoso o infusione endovenosa, a seconda del regime e ripetuta ciclicamente. Tumore della testa e del collo: Il 5-fluorouracile è preferibilmente usato in associazione con cisplatino o carboplatino. Il dosaggio varia tra 600 - 1200 mg/m2 di superficie corporea al giorno come infusione endovenosa continua nell’arco di parecchi giorni e ripetuta ciclicamente a seconda del regime. In relazione alla somministrazione di 5-fluorouracile/cisplatino o carboplatino in combinazione con radioterapia, fare riferimento alla letteratura. Infusione intra-arteriosa: Possono essere somministrati 5/7.5mg/kg tramite infusione intra-arteriosa continua di 24 ore. Popolazioni speciali Danno renale o compromissione epatica Si deve porre attenzione e può rendersi necessario ridurre il dosaggio in pazienti con danno renale o compromissione epatica. Popolazione pediatrica Fluorouracile non è raccomandato per l’uso nei bambini per l’insufficienza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia. Anziani Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Modo di somministrazione Il 5-fluorouracile può essere somministrato tramite iniezione endovenosa come bolo, infusione o infusione continua per più giorni o tramite infusione intra-arteriosa Per istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione vedere paragrafo 6.6.

Confidential

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al fluorouracile o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Infezioni gravi (es. Herpes zoster, varicella). • Pazienti gravemente debilitati. • Depressione del midollo osseo dopo radioterapia o trattamento con agenti antineoplastici. • Gestione di patologie non maligne. • Grave compromissione epatica. • Trattamento recente o concomitante con brivudina. Brivudina è un potente inibitore dell’enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) che metabolizza il 5-FU (vedere paragrafo 4.4 e 4.5 per interazione farmaco-farmaco). • Assenza totale nota di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) (vedere paragrafo 4.4) • Fluorouracile è severamente vietato in donne in gravidanza o che allattano.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Si raccomanda di somministrare il 5-Fluorouracile solo da e sotto la supervisione di medici qualificati che hanno dimestichezza nell’uso di potenti antimetaboliti e che hanno a disposizione le strutture adeguate per un controllo regolare degli effetti clinici, biochimici ed ematologici durante e dopo la somministrazione. Tutti i pazienti devono essere ricoverati per il trattamento iniziale. Un adeguato trattamento con fluorouracile è generalmente seguito da leucopenia, il conteggio più basso dei globuli bianchi (WBC) è generalmente osservato tra il 7 ° e il 14 ° giorno dal primo corso, ma occasionalmente può essere ritardato fino a 20 giorni. La conta generalmente torna ai normali livelli entro il 30° giorno. Si raccomanda un monitoraggio giornaliero delle piastrine e la conta dei globuli bianchi, il trattamento deve essere sospeso se il numero di piastrine scende al di sotto di 100000 per mm3 o se la conta dei globuli bianchi scende al di sotto di 3500 per mm3 . Se la conta totale è meno di 2000 per mm3 , ed in particolare se si evidenzia granulocitopenia, si raccomanda di porre il paziente in isolamento protettivo in ospedale e trattarlo con appropriate misure per prevenire un’infezione sistemica. Il trattamento deve anche essere interrotto al primo segnale di ulcerazione orale o se c’è evidenza di effetti indesiderati gastrointestinali come stomatiti, diarrea, sanguinamento del tratto gastrointestinale o emorragia in un qualsiasi punto. Il rapporto tra la dose efficace e la dose tossica è basso ed è improbabile che ci sia risposta terapeutica senza qualche grado di tossicità. Va posta quindi attenzione nella scelta dei pazienti e nell’aggiustamento del dosaggio. Il trattamento deve essere interrotto in caso di grave tossicità. Fluorouracile deve essere usato con attenzione in pazienti con funzione renale o epatica ridotta o con itterizia. A seguito della somministrazione di fluorouracile sono stati segnalati casi isolate di angina, anomalie nell’ECG e, raramente, infarto del miocardio. Va quindi posta attenzione nel trattare pazienti che hanno evidenziato dolori al petto durante il trattamento o pazienti con un pregresso di patologie cardiache. Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD): L’attività della DPD è un fattore limitante nel catabolismo di 5-fluorouracile (vedere Paragrafo 5.2). I pazienti con deficit di DPD sono pertanto a maggior rischio di tossicità associata alle fluoropirimidine, tra cui ad esempio stomatite, diarrea, infiammazione delle mucose, neutropenia e neurotossicità.

Confidential La tossicità associata a deficit di DPD si manifesta generalmente durante il primo ciclo di trattamento o in seguito ad aumento della dose. Assenza totale di attività di DPD L’assenza totale di attività di DPD è una malattia rara (0,01-0,5% della popolazione Caucasica). I pazienti con una totale assenza di attività di DPD sono a rischio elevato di tossicità letale o potenzialmente letale e non devono essere sottoposti a trattamento con Fluorouracile Hikma (vedere paragrafo 4.3). Deficit parziale di DPD Si stima che il deficit parziale di DPD colpisca il 3-9% della popolazione Caucasica. I pazienti con deficit parziale di DPD sono a maggior rischio di tossicità grave epotenzialmente fatale. Per ridurre tale tossicità si raccomanda di somministrare una dose iniziale ridotta. In aggiunta ad altre misurazioni di routine, il deficit di DPD deve essere ritenuto un parametro di valutazione per la riduzione della dose. La riduzione della dose iniziale può avere un impatto sull’efficacia del trattamento. In assenza di grave tossicità, le dosi successive possono essere aumentate con attento monitoraggio. Analisi del deficit della DPD Si raccomanda l’esecuzione di test di genotipizzazione e/o fenotipizzazione prima dell’inizio del trattamento con Fluorouracile Hikma malgrado le incertezze associate alle metodologie ottimali di analisi pretrattamento. Fare riferimento alle linee guida i cliniche applicabili. La compromissione della funzione renale può portare ad un aumento dei livelli di uracile nel sangue con conseguente aumento del rischio di diagnosi errata nei pazienti con deficit di DPD con compromissione renale moderata o severa. Caratterizzazione genotipica del deficit di DPD Le analisi pretrattamento di mutazioni rare del gene DPYD sono in grado di identificare pazienti con deficit di DPD. Le quattro varianti DPYD c.1905+1G>A [nota anche come DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3 possono causare un’assenza totale o una riduzione dell’attività enzimatica di DPD. Altre varianti rare possono essere inoltre associate a un incremento del rischio di tossicità grave o potenzialmente letale. Alcune mutazioni omozigotiche ed eterozigotiche composte nel locus genetico DPYD (ad es. combinazioni delle quattro varianti con almeno un allele di c.1905+1G>A o c.1679T>G) sono note per causare l’assenza completa o quasi completa dell’attività enzimatica di DPD. Pazienti con alcune varianti eterozigotiche DPYD (incluse c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e varianti c.1236G>A/HapB3) sono a maggior rischio di grave tossicità quando trattati con fluoropirimidine. La frequenza del genotipo eterozigote c.1905+1G>A nel gene DPYD nei pazienti Caucasici è di circa 1%, 1,1% per la variante c.2846A>T, 2,6-6,3% per la variante c.1236G>A/HapB3 e 0,070,1% per la variante c.1679T>G. I dati sulla frequenza di queste quattro varianti DPYD in altre popolazioni rispetto a quella Caucasica sono limitati. Attualmente, le quattro varianti DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) sono ritenute pressoché assenti nelle popolazioni Africane (- Americane) o Asiatiche. Caratterizzazione fenotipica del deficit di DPD Per la caratterizzazione fenotipica del deficit di DPD, si raccomanda la misurazione dei livelli ematici pre-terapeutici di uracile (U) endogeno del substrato DPD nel plasma.

Confidential Concentrazioni elevate di uracile pretrattamento sono associate a un aumento del rischio di tossicità. Malgrado le incertezze sulle soglie di uracile che definiscono il deficit parziale e l’assenza parziale di attività di DPD, un livello di uracile nel sangue ≥ 16 ng/ml e < 150 ng/ml deve essere ritenuto indicativo di deficit parziale di DPD e associato a un aumento del rischio di tossicità da fluoropirimidine. Un livello di uracile del sangue ≥ 150 ng/ml deve essere ritenuto indicativo di assenza totale di attività di DPD e associato a un rischio di tossicità fatale o potenzialmente fatale da fluoropirimidine. I livelli di uracile nel sangue devono essere interpretati con cautela nei pazienti con compromissione della funzione renale (vedere “Analisi del deficit di DPD” sopra). Monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM) 5-fluorouracile Il TDM di 5-fluorouracile può migliorare gli esiti clinici nei pazienti che ricevono infusioni continue di 5-fluorouracile, riducendone le tossicità e migliorandone l’efficacia. Si stima che l’AUC sia pari a 20-30 mg x h/L. Non deve essere somministrata brivudina in concomitanza con 5-fluorouracile. Sono stati riportati casi fatali a seguito di interazione con questo farmaco. Deve essere atteso un periodo di almeno 4 settimane tra il termine del trattamento con brivudina e l’inizio di terapia con 5fluorouracile. Il tratatmento con brivudina può iniziare 24 ore dopo l’ultima dose di 5fluorouracile (vedere paragrafo 4.3 e 4.5). In caso di somministrazione accidentale di brivudina in pazienti in trattamento con 5fluorouracile, vanno intraprese misure efficaci per ridurre la tossicità di 5-fluorouracile. Si raccomanda l’immediato ricovero in ospedale. Vanno intraprese tutte le misure per prevenire infezioni sistemiche e disidratazione. Vaccinazioni con vaccini vivi vanno evitate in pazienti che ricevono fluorouracile per la possibilità di infezioni gravi o fatali. Va evitato il contatto con persone che sono state recentemente trattate con il vaccino contro il virus della poliomielite. Non è consigliabile l'esposizione prolungata a luce solare a causa del rischio di fotosensibilità. Usare con cautela in pazienti che hanno ricevuto ad alte dosi di radiazioni pelviche. Combinazione di 5-fluorouracile e acido folinico Il profilo di tossicità del 5-fluorouracile può essere aumentato o modificato dall’acido folinico. Le manifestazioni più comuni sono leucopenia, mucositi, stomatiti e/o diarrea che possono essere dose limitanti. Quando il 5-fluorouracile e l’acido folinico sono usati in associazione, il dosaggio di fluorouracile deve essere ridotto maggiormente in caso di tossicità piuttosto che quando il fluorouracile è utilizzato da solo. Le tossicità osservate in pazienti trattati con la combinazione sono qualitativamente simili a quelle osservate in pazienti trattati con 5fluorouracile da solo. Tossicità gastrointestinali sono più comunemente osservate e possono essere più gravi o anche pericolose per la sopravvivenza (in particolare stomatiti e diarrea). In casi gravi, 5-fluorouracile e acido folinico devono essere interrotti e deve essere intrapresa terapia endovenosa di supporto. I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il loro medico curante se si verificano due volte a giorno stomatiti (ulcere da lievi a moderate) e/o diarrea (feci acquose o movimenti intestinali). Particolare attenzione va posta nel trattamento dei pazienti anziani o debilitati poichè questi pazienti possono risentire di un aumentato rischio di grave tossicità. Donne in età fertile e uomini devono usare una contraccezione efficace durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento.

Confidential Pazienti che assumono fenitoina in associazione con fluorouracile devono sottostare a regolari controlli per la possibilità di un elevato livello di fenitoina nel plasma. Cardiotossità Cardiotossicità è stata associata con la terapia a base di fluoropirimidine, inclusi infarto miocardico, angina, aritmie, miocardite, shock cardiogeno, morte improvvisa, cardiomiopatia da stress (sindrome tako-tsubo) e cambiamenti nell’elettrocardiogramma (inclusi casi molto rari di prolungamento del QT). Queste reazioni avverse sono molto comuni nei pazienti che ricevono infusione continua piuttosto che iniezione in bolo di 5-fluorouracile. La storia pregressa di coronaropatia può rappresentare un fattore di rischio di alcune reazioni avverse cardiache. Per questo si deve prestare attenzione nel trattare pazienti che riportano dolore toracico durante i cicli di trattamento, o pazienti con patologie cardiache nell’anamnesi. La funzione cardiaca deve essere monitorata regolarmente durante il trattamento con 5-fluorouracile. In caso di cardiotossicità grave il trattamento deve essere interrotto. Encefalopatia Nelle fonti post-marketing sono stati riportati casi di encefalopatia (inclusi encefalopatia iperammoniacalea, leucoencafalopatia, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile [PRES] encefalopatia di Wernicke) associati al trattamento con 5-fluorouracile. Segni o sintomi di encefalopatia sono alterazione dello stato mentale, confusione, disorientamento, coma o atassia. Se un paziente sviluppa qualcuno di questi sintomi interrompere il trattamento immediatamente e misurare subito i livelli di ammoniaca e vitamina B1 nel sangue. In caso di elevati livelli di ammoniaca nel sangue o carenza di vitamina B1 iniziare una terapia appropriata L’encefalopatia iperammoniemica spesso si manifesta in concomitanza con acidosi lattica.Deve essere prestata attenzione quando il fluorouracile viene somministrato a pazienti con danno renale e/o compromissione epatica. I pazienti con danno renale e/o compromissione epatica possono avere un aumentato rischio per imperammoniemia ed encefalopatia iperammoniacale. Sindrome da lisi tumorale Casi di sindrome da lisi tumorale associati al trattamento con fluorouracile sono stati segnalati da fonti post-immissione in commercio. I pazienti a maggiore rischio di sindrome da lisi tumorale (ad es. pazienti con compromissione renale, iperuricemia, elevato carico tumorale, rapida progressione) devono essere attentamente monitorati. Devono essere prese in considerazione misure preventive (ad es. idratazione, correzione di livelli elevati di acido urico). Sodio: Fluorouracile Hikma contiene 6.3 mg/ml (0.27 mmol/ml) di sodio, cioè è praticamente “senza sodio”. Questo deve essere preso in considerazione per pazienti in dieta sodio controllata.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme d’interazione.

Brivudina: È stata riportata un’interazione clinicamente significativa tra brivudina e le fluoropirimidine (per es. capecitabina, 5-fluorouracile, tegafur) derivante dall’inibizione della diidropirimidina deidrogenasi da parte di brivudina. Questa interazione, che comporta un aumento della tossicità delle fluoropirimidine, è potenzialmente fatale. Per questo motivo, brivudina non deve essere somministrata in concomitanza con 5-fluorouracile (vedere paragrafo 4.3 e 4.4). E’ necessario attendere almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con brivudina e l’inizio della terapia con 5-fluorouracile. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l’ultima dose di 5-fluorouracile. Diverse sostanze sono state segnalate per modulare biochimicamente l’efficacia antitumorale o la tossicità del fluorouracile. Farmaci comuni includono metotrexato, metronidazolo, leucovorin alfa interferone ed allopurinolo. Sia l’efficacia che la tossicità del 5-fluorouracile possono essere aumentate quando il 5fluorouracile viene usato in combinazione con acido folinico. Gli effetti indesiderati posson

Confidential essere più pronunciati e si può verificare una grave diarrea. Diarrea potenzialmente fatale è stata osservata quando 600 mg/m2 di fluorouracile (come bolo endovenoso una volta alla settimana) viene somministrato insieme ad acido folinico. In combinazione con altre sostanze mielosoppressive è necessario un aggiustamento del dosaggio. La terapia con radiazioni concomitante o antecedente può richiedere una riduzione del dosaggio. La cardiotossicità delle antracicline può risultare aumentata. Fluorouracile deve essere evitato in combinazione con clozapina per l’aumentato rischio di agranulocitosi. In pazienti con cancro orofaringeo trattati con fluorouracile e cisplatino è stata segnalata un aumento dell’incidenza di infarto cerebrale. Un marcato aumento del tempo di protrombina e dell’INR è stato segnalato in alcuni pazienti stabilizzati in terapia con warfarin dopo l’inizio del regime con fluorouracile. Ove applicabile, è consigliabile determinare l’attività dell’enzima DPD prima di iniziare il trattamento con 5-fluoropirimidine. Cimetidina, metronidazolo ed interferone possono aumentare i livelli plasmatici di 5fluorouracile, aumentando in tal modo la tossicità del 5-fluorouracile. In pazienti che ricevono fenitoina e fluorouracile contemporaneamente, è stato segnalato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina risultanti in sintomi di tossicità da fenitoina. Il fluorouracile aumenta l’azione di altri farmaci citostatici e della terapia con radiazioni (vedere paragrafo 4.2). In pazienti che ricevono ciclofosfamide, methotrexato e 5-fluorouracile, l’aggiunta di diuretici tiazidici ha portato a una maggiore riduzione del numero di granulociti se confrontato con pazienti che non hanno ricevuto tiazidi. Epatotossicità (aumento delle fosfatasi alcaline, transaminasi o bilirubina) è stata osservata comunemente in pazienti che hanno ricevuto 5-fluorouracile in combinazione con levamisolo. In pazienti con tumore mammario, la combinazione di terapia con ciclofosfamide, metotrexate, 5-fluorouracile e tamossifene è stata segnalata come aumentare il rischio di eventi tromboembolici. A seguito di co-somministrazione di vinorelbina e 5-fluorouracile/acido folinico si possono verificare mucositi gravi, potenzialmente con esiti fatale. Vaccinazione con vaccini vivi deve essere evitata in pazienti immunocompromessi.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza Non ci sono studi adeguati e controllati su donne in gravidanza, comunque, sono stati segnalati difetti fetali e aborti spontanei.

Confidential Donne in età fertile devono essere avvisate di evitare di rimanere incinta e devono usare un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento con fluorouracile e fino a 6 mesi dopo (vedere paragrafo 4.4). Se il farmaco viene usato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta mentre sta assumendo il farmaco, la paziente deve essere adeguatamente informata sul potenziale pericolo per il feto e si raccomanda consulenza genetica. Allattamento Dal momento che non è noto se il fluorouracile passa nel latte materno, l’allattamento deve essere interrotto se la madre viene trattata con fluorouracile. Fertilità Gli uomini trattati con fluorouracile devono essere avvisati di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo aver cessato il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Devono essere dati consigli sulla conservazione dello sperma prima di iniziare il trattamento a seguito della possibilità di infertilità irreversibile a seguito della terapia con fluorouracile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’utilizzo di macchinari.

Non è stato condotto alcuno studio sulla capacità di guidare e di usare macchinari. Il fluorouracile può indurre effetti indesiderati come nausea e vomito. Può anche causare eventi avversi sul sistema nervoso e cambiamenti visivi che possono interferire con la guida o con l’uso di macchinari pesanti.

4.8 Effetti indesiderati

All’interno delle classi organosistemiche, le reazioni avverse sono elencate per classe di frequenza (numero di pazienti che ci si attende possano manifestare la reazione). Le reazioni avverse secondo la classificazione organosistemica MedDRA sono di seguito elencate. Le frequenze sono definite usando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), Non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), Rara (da ≥ 1/10000a < 1/1000), Molto rara (< 1/10000), Non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Molto comune (≥ 1/10) Comune (da ≥ 1/100 a <1/10) Non comune (da ≥ <1/100) Rara (da ≥ <1/1,000) Molto rara (<1/10,000) Non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili) Infezioni e infestazion i Infezioni Disturbi del sangue e del sistema emolinfopo ietico Mielosoppre ssione (1) , neutropenia trombocitop enia, leucopenia, Neutropenia febbril

Confidential Molto comune (≥ 1/10) Comune (da ≥ 1/100 a <1/10) Non comune (da ≥ <1/100) Rara (da ≥ <1/1,000) Molto rara (<1/10,000) Non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili) agranulocito si, anemia e pancitopenia Disturbi del sistema immunitar io Broncospas mo, immunosopp ressione con aumento del rischio di infezione. Reazioni allergiche generalizzat e, anafilassi, shock anafilattico. Patologie endocrine Aumento del T4 (tiroxina totale), aumento del T3 (triiodotironi na totale). Disturbi del metabolis mo e della nutrizione Iperuricemia Acidosi lattica, sindrome da lisi tumorale, ipertrigliceri demia, carenza di vitamina B1. Disturbi psichiatrici Confusione Patologie del sistema nervoso Nistagmo, mal di testa, vertigini, sintomi della malattia di Parkinson, sintomi piramidali, euforia, sonnolenza. Sintomi di leucoencefal opatia inclusa atassia, sindrome acuta cerebellare, disartria, confusione, disorientame nto, miastenia, afasia, convulsioni o coma. Si può verificare neuropatia periferica, encefalopati a iperammoni acale, sindrome da encefalopati a posteriore reversibile (PRES), encefalopati a di Wernicke Patologie dell’occhio Eccessiva lacrimazione , vision

Confidential Molto comune (≥ 1/10) Comune (da ≥ 1/100 a <1/10) Non comune (da ≥ <1/100) Rara (da ≥ <1/1,000) Molto rara (<1/10,000) Non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili) offuscata, disturbo nei movimenti degli occhi, neurite ottica, diplopia, riduzione dell’acutezz a visiva, fotofobia, congiuntiviti , blefariti, ectropion, dacriostenos i. Patologie cardiache Anomalie ischemiche dell’ECG. Dolore al petto tipo angina pectoris Aritmia, infarto miocardico, ischemia miocardica, miocardite, insufficienza cardiaca, cardiomiopa tia dilatativa, shock cardiaco. Arresto cardiaco, improvvisa morte cardiaca.(2) Pericardite, cardiomiopa tia da stress (sindrome tako-tsubo). Patologie vascolari Ipotensione Ischemia cerebrale, intestinale e periferica, sindrome di Raynaud, tromboembo lismo, tromboflebit i/tracciament o delle vene. Patologie gastrointes tinali (3) Mucositi (stomatiti, esofagiti, faringiti, proctiti), anoressia, diarrea acquosa, nausea, Disidratazio ne, sepsi, ulcerazione e sanguiname nto gastrointesti nale, desquamazio Pneumatosi intestinale, enterocolite, colite (inclusa la colite necrotizzant e)

Confidential Molto comune (≥ 1/10) Comune (da ≥ 1/100 a <1/10) Non comune (da ≥ <1/100) Rara (da ≥ <1/1,000) Molto rara (<1/10,000) Non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili) vomito. ne. Patologie epatobiliar i Danno alle cellule epatiche. Necrosi epatica (casi con esito fatale), Biliare sclerosi, Colecistiti Patologie della cute e del tessuto sottocutan eo Alopecia. sindrome da eritrodisaste sia palmareplantare (sindrome mani-piedi) (4) . Dermatiti, alterazioni della pelle (es. pelle secca, fessurazioni erosioni, eritema, rash pruriginoso maculopapul are), esantema, orticaria, fotosensitibil ità, iperpigment azione della pelle, iperpigment azione a macchia o depigmentaz ione vicino alle vene. Cambiament i nelle unghie (es. pigmentazio ne blu superficiale diffusa, iperpigment azione, distrofia all’unghia, dolore ed ispessimento del letto ungueale, Lupus eritematoso cutane

Confidential Molto comune (≥ 1/10) Comune (da ≥ 1/100 a <1/10) Non comune (da ≥ <1/100) Rara (da ≥ <1/1,000) Molto rara (<1/10,000) Non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili) paronichia) ed onicolisi. Patologie dell’appar ato riproduttiv o e della mammella Spermatoge nesi e disturbi nell’ovulazi one. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministr azione Ritardata guarigione delle ferite, epistassi, fatica, debolezza generale, stanchezza, mancanza di energia. Febbre, reazione locale causata da stravaso (dolore, gonfiore, eritema) (1) Inizio: 7-10 giorni, Nadir: 9-14 giorni, Recupero: 21-28 giorni. (2) Eventi avversi cardiotossici principalmente si verificano durante o entro le ore seguenti il primo ciclo di trattamento. Esiste un aumentato rischio di cardiotossicità in pazienti con pregressa patologia cardiaca coronarica o con cardiomiopatia. (3) Gli eventi avversi gastrointestinali sono molto comuni e possono essere fatali. (4) Sindrome da eritrodisestesia palmare-plantare (sindrome mani-piedi) è stata notata con infusione continua protratta e ad alte dosi. La sindrome inizia con disestesia delle palme e delle piante dei piedi che progredisce a dolore e rammollimento. Vi è associato gonfiore simmetrico ed eritema della mano e del piede. Segnalazione di sospette reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

I sintomi ed i segnali di sovradosaggio sono qualitativamente simili alle reazioni avverse ma generalmente sono più pronunciate, in particolare si possono verificare le seguenti reazioni avverse: nausea, vomito, diarrea, ulcerazioni e sanguinamenti gastrointestinali, depressione del midollo osseo (inclusa trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi). Il trattamento consiste nell’interruzione del farmaco ed in misure di supporto (vedere paragrafo 4.4). Pazienti che sono stati esposti ad un sovradosaggio di fluorouracile devono essere monitorati dal punto di vista ematologico per almeno 4 settimane. Qualora emergano anomalie, deve essere intrapresa una terapia idonea.

Confidential

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria Farmacoterapeutica: analoghi della pirimidina, codice ATC: L01BC02. Il fluorouracile è un analogo dell’uracile, un componente dell’acido ribonucleico. Si ritiene che il farmaco abbia una funzione di antimetabolita. Dopo la conversione intracellulare all’attivo deossinucleotide, esso interferisce con la sintesi del DNA bloccando la conversione dell’acido deossiuridilico ad acido timidilico tramite l’enzima cellulare timidilato sintetasi. Il fluorouracile può anche interferire con la sintesi dell’RNA.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo la somministrazione endovenosa, il fluorouracile si distribuisce attraverso i fluidi corporei e scompare dal sangue entro 3 ore. E’ preferibilmente assorbito dai tessuti che si dividono rapidamente e dai tumori dopo la conversione al suo nucleotide. Il fluorouracile attraversa rapidamente la barriera ematoencefalica ed il tessuto cerebrale. Il 5-fluorouracile viene catabolizzato dall'enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) nel diidro-5-fluorouracile (FUH2) molto meno tossico. La diidropirimidinasi scinde l'anello pirimidinico per produrre acido 5-fluoro-ureidopropionico (FUPA). Infine, la β-ureidopropionasi scinde la FUPA in α-fluoro-β-alanina (FBAL) che viene eliminata nelle urine. L'attività della diidropirimidina deidrogenasi (DPD) è la fase di limitazione della velocità. La carenza di DPD può causare un aumento della tossicità del 5-fluorouracile (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). A seguito della somministrazione endovenosa, l’emivita media dell’eliminazione plasmatica è di circa 16 minuti ed è dose dipendente. A seguito di un singolo dosaggio endovenoso di fluorouracile approssimativamente il 15% della dose è escreta immodificata nelle urine entro 6 ore; più del 90% viene eliminato entro la prima ora. La quantità rimanente viene principalmente metabolizzata nel fegato a metaboliti inattivi dallo stesso meccanismo corporeo usato per l’uracile. L’insufficienza epatica può portare a un ridotto metabolismo del fluorouracile e può richiedere un aggiustamento della dose.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Le informazioni precliniche non sono state incluse, poichè il profilo di tossicità clinica del fluorouracile è stato stabilito dopo parecchi anni di uso clinico.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Trometamolo Sodio idrossido Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Il fluorouracile è incompatibile con acido folinico, carboplatino, cisplatino, citarabina, diazepam, doxorubicina, droperidolo, filgrastim, gallio nitrato, methotrexato, metoclopramide, morfina, ondansetrone, nutrizione parenterale, vinorelbina, ed altre antracicline.

Confidential Le soluzioni formulate sono alcaline e si raccomanda di evitare la miscela con farmaci acidi o con preparazioni acide. In assenza di studi di compatibilità, il prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci.

6.3 Periodo di validità

Validità del flacone chiuso: 250 mg/5ml: 18 mesi 500 mg/10 ml: 2 anni 1000 mg/20 ml: 2 anni 5000 mg/100 ml: 2 anni Periodo di validità dopo diluizione In uso: la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 5 giorni a 20°-25°C e 2°- 8°C con acqua per preparazioni iniettabili, con soluzioni di Glucosio 5% e Sodio Cloruro 0.9% ad una concentrazione di 0.5 mg/ml, 2.0 mg/ml e 4.0 mg/ml di Fluorouracile Hikma. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono essere maggiori di 24 ore a 28°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Non refrigerare o congelare. Conservare il contenitore nella confezione esterna in modo da proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3. Se a seguito di esposizione a basse temperature si forma un precipitato, ridissolverlo scaldando a 60°C accompagnando da una vigorosa agitazione. Lasciare raffreddare a temperatura corporea prima dell’uso. Il prodotto deve essere eliminato se la soluzione appare marrone o giallo scuro.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Fluorouracile Hikma 50 mg/ml è posto in flaconi di vetro chiaro tipo I, (con un volume di 5 ml, 10 ml, 20 ml e 100 ml), chiuso con tappi di gomme e capsule flip-off. Confezionamento: 1 flacone.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il pH di Fluorouracile Hikma è di 8.9 ed il farmaco ha la sua massima stabilità in un range di pH tra 8.5 e 9.1. Il fluorouracile è irritante, deve essere evitato il contatto con la pelle e le membrane mucose. Linee Guida per la manipolazione dei citotossic

Confidential Fluorouracile Hikma deve essere somministrato solo sotto la supervisione di medici qualificati che hanno esperienza nell’uso di farmaci chemioterapici. Somministrazione Per istruzioni sulla somministrazione, vedere paragrafo 4.2. Preparazione (linee guida): Contaminazione In caso di contatto con la pelle o con gli occhi, l’area colpita deve essere lavata con grandi quantità di acqua o soluzione salina normale. Una crema all’idrocortisone 1% può essere usata per trattare il bruciore transitorio della pelle. Se vengono colpiti gli occhi o se la preparazione viene inalata o ingerita va chiesto un consulto medico. In casi di versamento , gli operatori devono indossare guanti, mascherina, protezioni agli occhi ed un grembiule monouso ed assorbire il materiale rovesciato con materiale assorbente conservato in zona per quello scopo. L’area deve essere pulita e tutto il materiale contaminato trasferito in una borsa o in un bidone per lo smaltimento di citotossici, sigillato e mandato all’inceneritore. Primo soccorso Contatto con gli occhi: lavare immediatamente con acqua e chiedere consulto medico Contatto con la pelle: lavare accuratamente con sapone ed acqua e rimuovere gli indumenti contaminati. Inalazione, ingestione: chiedere un consulto medico. Smaltimento Le siringhe, i contenitori, i materiali assorbenti, la soluzione ed altro materiale contaminato va posto in una borsa di plastica spessa o altri contenitori impermeabili, segnalato come rifiuto citotossico e incenerito ad almeno 700°C. L’inattivazione chimica può essere raggiunta dall’uso di sodio ipoclorito 5% in 24 ore. a) Gli agenti chemioterapici devono essere preparati per la somministrazione solo da professionisti che sono stati addestrati all’uso sicuro della preparazione. b) Operazioni come la ricostituzione della polvere ed il trasferimento in siringhe deve avvenire solo in aree definite. c) Il personale che conduce queste operazioni deve essere adeguatamente protetto con indumenti speciali, due paia di guanti, uno in lattice ed uno in PVC (quello in lattice deve essere indossato al di sotto di quello in PVC), questo protegge dalle differenze in permeabilità dei diversi antineoplastici, e protezioni agli occhi. Siringhe luerlock e raccordi devono sempre essere usati entrambi nella preparazione dei prodotti citotossici e per la loro somministrazione. (d) Il personale in gravidanza non deve manipolare agenti chemioterapici. (e) Riferirsi alle linee guida locali prima di iniziare. Istruzioni per l’uso Diluenti La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 5 giorni a 20° - 25°C e 2° - 8°C con acqua per preparazioni iniettabili, con Glucosio 5% e Sodio Cloruro 0.9% a concentrazioni di 0.5 mg/ml, 2.0 mg/ml e 4.0 mg/ml di Fluorouracile Hikm

Confidential Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, I tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono essere più lunghi di 24 ore a 2-8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate. Il prodotto in soluzione deve essere eliminato se appare marrone o giallo scuro. La soluzione rimanente deve essere gettata dopo l’uso: non utilizzare in preparazioni multidose.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A. Estrada do Rio da Mó, 8, 8A e 8B – Fervença 2705-906 Terrugem SNT Portogallo

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

044062014 - "50 mg/ml SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO DA 5 ml 044062026 - "50 mg/ml SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO DA 10 ml 044062038 - "50 mg/ml SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO DA 20 ml 044062040 - "50 mg/ml SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO DA 100 ml

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima autorizzazione: 13 Settembre 2016

10. Data di revisione del testo

Marzo 2025