GEMCITABINA SUN PHARMA

1. Denominazione del medicinale

Gemcitabina SUN Pharma 10 mg/ml soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni sacca per infusione da 120 ml contiene 1200 mg di gemcitabina (come cloridrato). Un ml di soluzione per infusione contiene 10 mg di gemcitabina. Eccipiente con effetti noti: Ogni sacca per infusione da 120 ml contiene 549,00 mg di sodio. Un ml di soluzione per infusione contiene 4,575 mg di sodio. Ogni sacca per infusione da 140 ml contiene 1400 mg di gemcitabina (come cloridrato). Un ml di soluzione per infusione contiene 10 mg di gemcitabina. Eccipiente con effetti noti: Ogni sacca per infusione da 140 ml contiene 640,50 mg di sodio. Un ml di soluzione per infusione contiene 4,575 mg di sodio. Ogni sacca per infusione da 160 ml contiene 1600 mg di gemcitabina (come cloridrato). Un ml di soluzione per infusione contiene 10 mg di gemcitabina. Eccipiente con effetti noti: Ogni sacca per infusione da 160 ml contiene 732,00 mg di sodio. Un ml di soluzione per infusione contiene 4,575 mg di sodio. Ogni sacca per infusione da 170 ml contiene 1700 mg di gemcitabina (come cloridrato). Un ml di soluzione per infusione contiene 10 mg di gemcitabina. Eccipiente con effetti noti: Ogni sacca per infusione da 170 ml contiene 777,75 mg di sodio. Un ml di soluzione per infusione contiene 4,575 mg di sodio. Ogni sacca per infusione da 180 ml contiene 1800 mg di gemcitabina (come cloridrato). Un ml di soluzione per infusione contiene 10 mg di gemcitabina. Eccipiente con effetti noti: Ogni sacca per infusione da 180 ml contiene 823,50 mg di sodio. Un ml di soluzione per infusione contiene 4,575 mg di sodio. Ogni sacca per infusione da 200 ml contiene 2000 mg di gemcitabina (come cloridrato). Un ml di soluzione per infusione contiene 10 mg di gemcitabina. Eccipiente con effetti noti: Ogni sacca per infusione da 200 ml contiene 915,00 mg di sodio. Un ml di soluzione per infusione contiene 4,575 mg di sodio. Ogni sacca per infusione da 220 ml contiene 2200 mg di gemcitabina (come cloridrato). Un ml di soluzione per infusione contiene 10 mg di gemcitabina. Eccipiente con effetti noti:

Ogni sacca per infusione da 220 ml contiene 1006,50 mg di sodio. Un ml di soluzione per infusione contiene 4,575 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per infusione. Una soluzione limpida, incolore, sterile, priva di particelle visibili con un pH da 6 a 8 e un'osmolalità tra 350-450 mOsmol / kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

La gemcitabina, in combinazione con cisplatino, è indicata nel trattamento di pazienti con carcinoma della vescica localmente avanzato o metastatico. La gemcitabina è indicata nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma del pancreas localmente avanzato o metastatico. La gemcitabina, in combinazione con cisplatino è indicata nel trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico. La gemcitabina in monoterapia può essere considerata in pazienti anziani o con performance status uguale a 2. La gemcitabina in combinazione con carboplatino è indicata nel trattamento di pazienti con carcinoma dell'epitelio dell'ovaio localmente avanzato o metastatico che hanno recidivato almeno 6 mesi dopo terapia di prima linea con platino. La gemcitabina, in combinazione con paclitaxel, è indicata nel trattamento di pazienti con carcinoma della mammella non resecabile localmente ricorrente o metastatico che hanno recidivato dopo chemioterapia adiuvante e/o neoadiuvante. La precedente chemioterapia deve aver incluso una antraciclina a meno che questa non fosse controindicata.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La gemcitabina deve essere somministrata solamente sotto la supervisione di un medico qualificato per l'uso della chemioterapia antitumorale. Le sacche per infusione di Gemcitabina SUN Pharma 10 mg/ml soluzione per infusione permettono la somministrazione di 120 ml/140 ml/ 160 ml/ 170 ml/ 180 ml/200 ml/ 220 ml di soluzione (equivalente a 1200 mg/ 1400 mg/ 1600 mg/ 1700 mg/1800 mg/ 2000 mg/ 2200 mg, rispettivamente). Se la dose richiesta non può essere ottenuta con le confezioni disponibili, si raccomanda l'utilizzo di un prodotto alternativo a base di gemcitabina, tra cui gemcitabina come concentrato o gemcitabina come polvere per soluzione per infusione. Posologia Carcinoma della vescica Gemcitabina in combinazion

In combinazione con cisplatino la dose di gemcitabina raccomandata è di 1.000 mg/m2 , da somministrare per infusione in 30 minuti neigiorni 1-8-15 di ciascun ciclo di 28 giorni. La dose di cisplatino consigliata è di 70 mg/m2 , da somministrare il giorno seguente la somministrazione di gemcitabina oppure il giorno 2 di ciascun ciclo di 28 giorni. Questo ciclo di 4 settimane è quindi ripetuto. La riduzione del dosaggio nell'ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente. Carcinoma del pancreas La dose digemcitabina raccomandata è di1.000 mg/m2 , da somministrare per infusione endovenosa in 30 minuti. Questo deve essere ripetuto una volta a settimana per 7 settimane consecutive facendo poi seguire una settimana di riposo. I cicli successivi dovranno consistere di somministrazioni una volta a settimana per 3 settimane consecutive, seguite da una settimana di riposo. La riduzione del dosaggio nell'ambito di un ciclo o durante cicli successividi terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente. Carcinoma del Polmone Non a Piccole Cellule Gemcitabina in monoterapia La dose di gemcitabina raccomandata è di1.000 mg/m2 , da somministrare per infusione endovenosa in 30 minuti. Questo deve essere ripetuto una volta a settimana per 3 settimane consecutive, facendo poi seguire una settimana di riposo. Questo ciclo di 4 settimane può essere ripetuto. La riduzione deldosaggio nell'ambito di un ciclo o durante cicli successividi terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente. Gemcitabina in combinazione La dose di gemcitabina consigliata è di 1.250 mg/m2 area di superficie corporea, da somministrare per via endovenosa in 30 minuti, nei giorni 1 e 8 del ciclo di trattamento (21 giorni). La riduzione del dosaggio nell'ambito di un ciclo o durante cicli successividi terapia può essere effettuata in base algrado di tossicità causata dal farmaco nel paziente. La dose di cisplatino consigliata è di 75-100 mg/m2 , da somministrare una volta ogni 3 settimane. Carcinoma della mammella Gemcitabina in combinazione Gemcitabina in combinazione con paclitaxel è raccomandata somministrando paclitaxel (175 mg/m2 ) per infusione endovenosa della durata di circa 3 ore il giorno 1, seguita da gemcitabina (1.250 mg/m2 ) per infusione endovenosa della durata di 30 minuti nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni. La riduzione del dosaggio nell'ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente. I pazienti devono avere una conta assoluta dei granulociti di almeno 1.500 (x 106 /l) prima di iniziare la somministrazione di gemcitabina associata a paclitaxel. Carcinoma dell 'ovaio Gemcitabina in combinazione La dose di gemcitabina consigliata in combinazione con carboplatino è di 1.000 mg/m2 , da somministrare per infusione endovenosa in 30 minuti, nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni. Il carboplatino verrà somministrato dopo la gemcitabina il giorno 1 in modo tale da raggiungere una AUC di 4,0 mg/ml al minuto. La riduzione del dosaggio nell'ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco sul paziente. Monitoraggio per motivi di tossicità e variazione del dosaggio dovuta alla tossicità Variazione del dosaggio dovuta a tossicità non ematologica Una visita medica periodica e controlli della funzionalità renale ed epatica devono essere effettuati per accertare una tossicità non ematologica. In base al grado di tossicità presentato dal paziente può essere attuata una riduzione del dosaggio ogni ciclo o nell'ambito di un solo ciclo. In generale, per una tossicit

5 non ematologica grave (Grado 3 o 4), con eccezione per nausea/vomito, la terapia con gemcitabina deve essere sospesa o ridotta a seconda del giudizio del medico curante. Le dosi devono essere sospese fino a quando, secondo il parere del medico, la tossicità non sia risolta. Per un aggiustamento del dosaggio di cisplatino, carboplatino e paclitaxel somministrati in associazione terapeutica,siconsiglia di fare riferimento al corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Variazione del dosaggio dovuta a tossicità ematologica Inizio di un ciclo In tutte le indicazioni, prima della somministrazione di ogni dose il paziente deve essere monitorato per quanto riguarda la conta deigranulociti e delle piastrine. I pazienti devono avere una conta dei granulociti in valore assoluto di almeno 1.500 (x 106 /l) e una conta delle piastrine di 100.000 (x 106 /l) prima dell'inizio di un ciclo. Nell 'ambito di un ciclo Variazioni del dosaggio di gemcitabina nell'ambito di un ciclo devono essere effettuate secondo la seguente tabella: Variazioni della dose di gemcitabina nell'ambito di un ciclo per il carcinoma della vescica, del NSCLC e del carcinoma del pancreas,somministrata in monoterapia o in associazione con cisplatino Valore assoluto della conta dei granulociti (x 106 /l) Conta delle piastrine (x 106 /l) Percentuale del dosaggio standard di Gemcitabina SUN Pharma (%) > 1.000 e > 100.000 100 500-1.000 o 50.000-100.000 75 <500 o < 50.000 Omissione della dose* *Nell'ambito di un ciclo l'omissione del trattamento non sarà riconsiderata prima che il valore assoluto della conta dei granulociti raggiunga almeno 500 (x 106 /l) e la conta delle piastrine torni a 50.000 (x 106 /l). Variazioni della dose di gemcitabina nell'ambito di un ciclo per il carcinoma della mammella, somministrata in associazione con paclitaxel Valore assoluto della conta dei granulociti (x 106 /l) Conta delle piastrine (x 106 /l) Percentuale del dosaggio standard di Gemcitabina SUN Pharma (%) > 1.200 e > 75.000 100 1.000-< 1.200 o 50.000-75.000 75 700- < 1.000 e ≥ 50.000 50 <700 o < 50.000 Omissione della dose* *Nell'ambito di un ciclo l'omissione del trattamento non sarà riconsiderata. Il trattamento inizierà il giorno 1 del ciclo successivo una volta che il valore assoluto della conta dei granulociti raggiunga almeno 1.500 (x 106 /l) e la conta delle piastrine torni a 100.000 (x 106 /l). Variazioni della dose di gemcitabina nell'ambito di un ciclo per il carcinoma dell'ovaio, somministrata in associazione con carboplatino Valore assoluto della conta dei granulociti (x 106 /l) Conta delle piastrine (x 106 /l) Percentuale della dose standard di Gemcitabina SUN Pharma (%) > 1.500 e ≥100.000 100 1.0001.500 o 75.000-100.000 50 < 1.000 o < 75.000 Omissione della dose*

6 *Nell'ambito di un ciclo l'omissione del trattamento non sarà riconsiderata. Il trattamento inizierà il giorno 1 del ciclo successivo una volta che il valore assoluto della conta dei granulociti raggiunga almeno 1.500 (x 106 /l) e la conta delle piastrine torni a 100.000 (x 106 /l). Variazione della dose dovuta a tossicità ematologica in cicli successivi, in tutte le indicazioni La dose di gemcitabina deve essere ridotta al 75% della dose iniziale del primo ciclo, in presenza delle seguenti tossicità ematologiche:  Valore assoluto della conta dei granulociti < 500 x 106 /l per più di 5 giorni  Valore assoluto della conta dei granulociti < 100 x 106 /l per più di 3 giorni  Neutropenia febbrile  Piastrine < 25.000 x 106 /l  Ritardo del ciclo di oltre una settimana a causa della tossicità Modo di somministrazione Gemcitabina SUN Pharma soluzione per infusione è esclusivamente per uso endovenoso. La soluzione può essere somministrata direttamente al paziente senza ulteriore preparazione. Gemcitabina SUN Pharma soluzione per infusione è compatibile con il set di infusione EV quando somministrata per un periodo di 30 minuti. Solo per uso singolo. Gemcitabina SUN Pharma è ben tollerato durante l'infusione e può essere somministrato in ambito ambulatoriale. Se si verifica uno stravaso, generalmente l'infusione deve essere interrotta immediatamente e ricominciata in un altro vaso sanguigno. Il paziente deve essere attentamente monitorato dopo la somministrazione. Particolari categorie di pazienti Pazienti con compromissione renale o epatica La gemcitabina deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica o renale, in quanto le informazioni provenienti dagli studi clinici non sono sufficienti da consentire di raccomandare una dose precisa per questa categoria di pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Anziani (> 65 anni) La gemcitabina è stata ben tollerata in pazienti sopra i 65 anni di età. Non c'è evidenza che indichi che nell'anziano siano necessari aggiustamenti della dose oltre a quelli già consigliati per tutti i pazienti (vedere paragrafo 5.2) Popolazione pediatrica (< 18 anni) L'uso di gemcitabina nei pazienti sotto i 18 anni non è raccomandato poiché idatidi sicurezza ed efficacia sono insufficienti.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il prolungamento deltempo di infusione ed un'aumentata frequenza di somministrazioni possono determinare un aumento della tossicità del farmaco. Tossicità ematologica La gemcitabina può determinare riduzione della funzionalità midollare, come evidenziato dalla comparsa di leucopenia, piastrinopenia ed anemia.

Nei pazienti in terapia con gemcitabina prima di ogni somministrazione devono essere effettuate la conta delle piastrine, dei leucociti e dei granulociti. In caso di riduzione della funzionalità midollare secondaria alla somministrazione del farmaco, deve essere valutata la possibilità di modificare o interrompere la terapia (vedere paragrafo 4.2). Comunque la riduzione della funzionalità midollare è di breve durata e generalmente non richiede riduzioni di dosaggio e solo raramente può comportare interruzione del trattamento. Gli elementi cellulari ematologici periferici possono continuare ad abbassarsi anche dopo interruzione della terapia. La terapia deve essere iniziata con cautela nei pazienti con funzionalità midollare compromessa. Come per altri antitumorali, quando la gemcitabina viene usata in combinazione o in sequenza con altrichemioterapicideve essere tenuta in considerazione la possibilità di una riduzione della funzionalità midollare cumulativa. Compromissione epatica e renale La gemcitabina deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica o renale, in quanto le informazioni provenienti dagli studi clinici non sono sufficienti da consentire di raccomandare una dose precisa per questa categoria di pazienti (vedere paragrafo 4.2). La somministrazione di gemcitabina a pazienti con presenza di metastasi epatiche o con precedenti anamnestici di epatite, alcolismo, o cirrosi epatica può condurre ad una esacerbazione della compromissione epatica di base. Controlli della funzionalità epatica e renale (comprendenti test virologici) devono essere effettuati periodicamente. Radioterapia concomitante Radioterapia concomitante (effettuata contemporaneamente o separatamente entro un intervallo di tempo ≤ a 7 giorni): è stata riportata tossicità (vedere paragrafo 4.5). Vaccini vivi Nei pazienti in trattamento con gemcitabina non sono consigliati il vaccino per la febbre gialla e altri vaccini vivi attenuati (vedere paragrafo 4.5). Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile Segnalazioni relative alla sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) con conseguenze potenzialmente gravi sono state riportate in pazienti che avevano ricevuto gemcitabina in monoterapia o in combinazione con altri agenti chemioterapici. Ipertensione acuta e attività convulsiva sono state riportate nella maggior parte deipazienti che avevano avuto la PRES,ma potrebbero anche essere presenti altri sintomi quali emicrania, letargia, confusione e cecità. La diagnosi è confermata in modo ottimale dalla risonanza magnetica (MRI). La PRES era tipicamente reversibile con appropriati provvedimenti di supporto. Nel caso la PRES dovesse svilupparsi durante la terapia con gemcitabina, questa deve essere interrotta in maniera definitiva ed attuate misure di supporto, compreso il controllo della pressione arteriosa ed un trattamento anti-convulsivo. Manifestazioni cardiovascolari A causa del rischio di patologie cardiache e/o vascolari con gemcitabina, si deve fare particolare attenzione nei pazienti che presentano una storia di eventi cardiovascolari. Sindrome da aumentata permeabilità capillare In pazienti trattati con gemcitabina in monoterapia o in combinazione con altri agenti chemioterapici è stata riportata la sindrome da aumentata permeabilità capillare (vedere paragrafo 4.8). Questa condizione è di solito curabile se riconosciuta precocemente e gestita in maniera appropriata, ma sono stati riportati casi fatali. La condizione determina una iperpermeabilità capillare sistemica durante la quale liquidi e proteine passano dallo spazio intravascolare in quello interstiziale. Le caratteristiche cliniche includono edema generalizzato, aumento di peso, ipoalbuminemia, grave ipotensione, compromissione renale acut

8 ed edema polmonare. Se durante la terapia si sviluppa la sindrome da aumentata permeabilità capillare la somministrazione di gemcitabina deve essere interrotta e devono essere attuate misure di supporto. La sindrome da aumentata permeabilità capillare può verificarsi in cicli successivi ed in letteratura è stata associata con la sindrome da distress respiratorio dell’adulto. Manifestazioni polmonari Manifestazioni polmonari, talvolta gravi (come l'edema polmonare, la polmonite interstiziale o la sindrome da distress respiratorio dell'adulto (ARDS), sono state riscontrate durante terapia con gemcitabina. Se si verificano tali manifestazioni, considerare la possibilità di interrompere il trattamento con gemcitabina. L'impiego tempestivo di misure di supporto adeguate può contribuire a migliorare il quadro clinico. Manifestazioni renali Sindrome emolitico uremica Nei pazienti in trattamento con gemcitabina sono stati raramente riportati risultati clinici (dati successivi alla commercializzazione) compatibili con una sindrome uremica emolitica (HUS) (vedere paragrafo 4.8). La HUS é un disturbo potenzialmente letale. Il trattamento con gemcitabina deve essere interrotto ai primi segni di anemia emolitica microangiopatica, come una rapida diminuzione dell'emoglobina associata a trombocitopenia, innalzamento della bilirubinemia, della creatininemia, dell'uremia, o della LDH. Il danno renale potrebbe non essere reversibile anche dopo l'interruzione del trattamento ed in tali casi dovrà essere preso in considerazione il ricorso alla dialisi. Fertilità Studi preclinici sulla fertilità hanno dimostrato che la gemcitabina causa una ipospermatogenesi nel topo maschio (vedere paragrafo 5.3). Per questo motivo agli uomini in trattamento con gemcitabina si consiglia di non procreare durante il trattamento e nei 6 mesi successivi. A seguito della possibilità che il trattamento con gemcitabina causi un'infertilità irreversibile, si consiglia agli uomini di chiedere informazioni sulle modalità di crioconservazione dello sperma prima di cominciare il trattamento (vedere paragrafo 4.6). Sodio Gemcitabina SUN Pharma 10 mg/ml contiene 549,00 mg (23,88 mmol) di sodio in ciascuna sacca per infusione da 120 ml. Ciò deve essere tenuto in considerazione da pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio. Gemcitabina SUN Pharma 10 mg/ml contiene 640,50 mg (27,86 mmol) di sodio in ciascuna sacca per infusione da 140 ml. Ciò deve essere tenuto in considerazione da pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio. Gemcitabina SUN Pharma 10 mg/ml contiene 732,00 mg (31,84 mmol) di sodio in ciascuna sacca per infusione da 160 ml. Ciò deve essere tenuto in considerazione da pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio. Gemcitabina SUN Pharma 10 mg/ml contiene 777,75 mg (33,83 mmol) di sodio in ciascuna sacca per infusione da 170 ml. Ciò deve essere tenuto in considerazione da pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio. Gemcitabina SUN Pharma 10 mg/ml contiene 823,50 mg (35,82 mmol) di sodio in ciascuna sacca per infusione da 180 ml. Ciò deve essere tenuto in considerazione da pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio. Gemcitabina SUN Pharma 10 mg/ml contiene 915,00 mg (39,80 mmol) di sodio in ciascuna sacca per infusione da 200 ml. Ciò deve essere tenuto in considerazione da pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Gemcitabina SUN Pharma 10 mg/ml contiene 1006,50 mg (43,78 mmol) di sodio in ciascuna sacca per infusione da 220 ml. Ciò deve essere tenuto in considerazione da pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati specifici studi di interazione (vedere paragrafo 5.2) Radioterapia Radioterapia concomitante (effettuata contemporaneamente o separatamente entro un intervallo di tempo ≤ a 7 giorni) - La tossicità associata con questa terapia multimodale dipende da diversi fattori, inclusi dose e frequenza di somministrazione della gemcitabina, dose della radiazione, piano di trattamento radioterapico e tecnica applicata, tipo e volume di tessuto irradiato. Studi clinici e preclinici hanno dimostrato un'attività radiosensibilizzante della gemcitabina. Durante una singola sperimentazione clinica in cui la gemcitabina è stata somministrata alla dose di 1.000 mg/m2 per 6 settimane consecutive in concomitanza con una radioterapia toracica in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, è stata osservata una tossicità significativa manifestatasi con gravi mucositi, in particolare esofagiti e polmoniti, potenzialmente a rischio di vita per i pazienti, particolarmente quelli trattati con radioterapia su campi estesi [volumi medi di trattamento 4.795 cm3 ]. I risultati di studi effettuati successivamente hanno suggerito che è possibile una somministrazione di gemcitabina a dosi inferiori in concomitanza con radioterapia con tossicità prevedibile, come è risultato da uno studio di fase II su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule. Radioterapia al torace a dosi di 66Gy è stata somministrata in concomitanza con gemcitabina (600 mg/m2 ,quattro volte) e cisplatino (80 mg/m2 , due volte) nel corso di 6 settimane. Ilregime ottimale per una somministrazione sicura della gemcitabina in concomitanza con dosi radianti terapeutiche, non è stato ancora determinato in tutti i tipi tumorali. Radioterapia non concomitante (effettuata separatamente in un periodo di tempo superiore ai 7 giorni). L'analisi dei dati non suggerisce alcun aggravamento della tossicità nel caso in cui la gemcitabina sia somministrata fino a 7 giorni prima o dopo l'effettuazione della radioterapia,ad eccezione del fenomeno di "recall" da radiazione. I datiindicano che la terapia con gemcitabina può essere iniziata dopo che gli effetti acuti della radioterapia si sono risolti o almeno dopo una settimana dalla sua effettuazione. Lesioni da radiazione sono state osservate su tessuti bersaglio (es. esofagiti, coliti e polmoniti) in associazione con l'uso, sia concomitante che non, di gemcitabina. Altre L'uso contemporaneo del vaccino per la febbre gialla e di vaccini vivi attenuati non è consigliato a causa del rischio di malattia sistemica, eventualmente con esito fatale, in particolare nei pazienti che sono già immunodepressi.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non esistono dati sufficienti sull'uso della gemcitabina in donne in gravidanza. Studi sperimentali condotti negli animali hanno evidenziato una tossicità sull'attività riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati degli studi su animali e sul meccanismo di azione della gemcitabina, questa non deve essere usata durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità. Donne in età fertile dovrebbero essere consigliate dinon iniziare una gravidanza durante la terapia con gemcitabina. Nel caso in cui la paziente rimanga incinta deve informare immediatamente il medico. Allattamento Non è noto se la gemcitabina viene eliminata nel latte materno e non possono essere escluse reazioni avverse nei lattanti. L'allattamento deve essere interrotto durante la terapia con gemcitabina.

Fertilità La gemcitabina causa neltopo maschio una ipospermatogenesi(vedere paragrafo 5.3). Per questo motivo, agli uomini sessualmente maturi si consiglia di non procreare durante il trattamento e nei 6 mesi successivi. A seguito della possibilità che il trattamento con gemcitabina causi un'infertilità irreversibile, si consiglia agli uomini di chiedere informazioni sulle modalità di crioconservazione dello sperma prima di cominciare il trattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari. È stato tuttavia riportato che la gemcitabina causa sonnolenza da lieve a moderata,specialmente in associazione al consumo di alcolici. Pertanto i pazienti devono essere messi in guardia per quanto riguarda la guida di veicoli e l'uso di macchinari finché non è sicuro che il trattamento con gemcitabina non ha causato sonnolenza.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati associati alla terapia con gemcitabina osservati più comunemente comprendono nausea con o senza vomito, aumento dei livelli delle transaminasi epatiche (AST/ALT) e della fosfatasi alcalina, osservatiin circa il 60% dei pazienti; proteinuria e ematuria osservate in circa il 50% dei pazienti; dispnea osservata nel 10-40% dei pazienti (l'incidenza più alta è stata osservata nei pazienti affetti da carcinoma polmonare); reazioniallergiche cutanee sono state osservate in circa il 25% dei pazienti e sono state associate a prurito nel 10% dei pazienti. La frequenza e gravità delle reazioni avverse sono influenzate dalla dose, velocità di infusione e intervalli tra le dosi (vedere paragrafo 4.4). Una riduzione della conta delle piastrine, dei leucociti e dei granulociti sono reazioni avverse dose-limitanti (vedere paragrafo 4.2). Dati dagli studi clinici Definizione della frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 e< 1/100), raro (> 1/10.000 e < 1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). La tabella sottostante fornisce la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati che sono stati riportati dagli studi clinici. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Infezioni ed infestazioni Infezioni Sepsi Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia (Neutropenia di grado 3 = 19,3%; grado 4 = 6%). La riduzione della funzionalità midollare varia da lieve a moderata ed Neutropenia febbrile Trombocitosi Microangiopatia trombotic

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota è più pronunciata per la conta dei granulociti (vedere paragrafo 4.2 e 4.4) Trombocitope nia Anemia Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilattoide Disturbidel metabolismo e della nutrizione Anoressia Patologie del sistema nervoso Cefalea Insonnia Sonnolenza Accidente cerebrovascola re Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (vedere paragrafo 4.4) Patologie cardiache Aritmie, essenzialment e di natura sopraventricol are Insufficienza cardiaca Infarto del miocardio Patologie vascolari Segni clinici di vasculite periferica e cangrena Ipotensione Sindrome da perdita capillare (vedere paragrafo 4.4) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea - di solito lieve e di rapida risoluzione senza trattamento Tosse Rinite Polmonite interstiziale (vedere paragrafo 4.4) Broncospasmo -di solito lieve e transitorio ma che può richiedere trattamento parenterale Edema polmonare Sindrome da distress respiratorio dell’adulto (vedere paragrafo 4.4) Patologie gastrointestinali Vomito Nausea Diarrea Stomatite e ulcerazione Colite ischemic

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota della bocca Stipsi Patologie epatobiliari Aumento delle transaminasi epatiche (AST e ALT) e della fosfatasi alcalina Aumento della bilirubina Grave tossicità epatica, comprese insufficienza epatica e morte Aumento della gammaglutamiltrasfer asi (GGT) Patologie della cute e deltessuto sottocutaneo Eruzione cutanea allergica frequentemen te associata a prurito Alopecia Prurito Sudorazione Reazioni cutanee gravi, comprese desquamazione ed eruzioni cutanee bollose Ulcerazione Formazione di vescicole ed ulcere Desquamazion e Necrolisi epidermica tossica Sindrome di StevensJohnson Pseudocellulite Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo Mal di schiena Mialgia Patologie renalie urinarie Ematuria Lieve proteinuria Sindrome uremica emolitica (HUS) (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion e Sintomi similinfluenzali - i sintomi più comuni sono febbre, cefalea, tremori, mialgia, astenia e anoressia. Sono stati anche riportati tosse, rinite, malessere, Febbre Astenia Tremori Reazioni alsito di iniezione - principalmente di natura liev

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota sudorazione e difficoltà ad addormentarsi . Edema/edema perifericoincluso edema facciale. L'edema è di solito reversibile dopo interruzione del trattamento Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Tossicità da radiazioni (vedere paragrafo 4.5). Recallda radiazione Impiego in associazione nel carcinoma della mammella La frequenza di tossicità ematologiche di grado 3 e 4, soprattutto neutropenia, aumenta quando la gemcitabina è usata in associazione con paclitaxel. Tuttavia, l'aumento di queste reazioni avverse non si associa con un aumento dell'incidenza di infezioni o di eventi emorragici. L'affaticamento e la neutropenia febbrile si verificano con maggior frequenza quando la gemcitabina viene usata in associazione con paclitaxel. L'affaticamento,che non si associa ad anemia, si risolve abitualmente dopo il primo ciclo di terapia. Eventi avversi di grado 3 e 4 Paclitaxel versus Gemcitabina in associazione a Paclitaxel Numero (%) dei pazienti Braccio di trattamento con Paclitaxel (N=259) Braccio ditrattamento con Gemcitabina in associazione a Paclitaxel(N=262) Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4 Relativi ad analisi di laboratorio Anemia 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Trombocitopenia 0 0 14 (5,3) 1 (0,4) Neutropenia 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Non relativi ad analisi di laboratorio Neutropenia febbrile 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4) Affaticamento 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) Diarrea 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 Neuropatia motoria 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4) Neuropatia sensoriale 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4) *La neutropenia di grado 4 che persiste per più di 7 giorni si verificava nel 12,6% dei pazienti nel braccio di trattamento in associazione e nel 5% dei pazienti nel braccio di trattamento con paclitaxel.

Impiego in associazione nel carcinoma della vescica Eventi avversi di grado 3 e 4 MVAC versus Gemcitabina in associazione a Cisplatino Numero (%) dei pazienti Braccio ditrattamento con MVAC (Metotrexate, Vinblastina, Doxorubicina e Cisplatino) (N=196) Braccio ditrattamento con Gemcitabina in associazione a Cisplatino (N=200) Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4 Relativi ad analisi di laboratorio Anemia 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4) Trombocitopenia 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29) Non relativi ad analisi di laboratorio Nausea e vomito 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0) Diarrea 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0) Infezione 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1) Stomatite 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0) Impiego in associazione nel carcinoma dell 'ovaio Eventi avversi di grado 3 e 4 Carboplatino versus Gemcitabina in associazione a Carboplatino Numero (%) dei pazienti Braccio ditrattamento con Carboplatino (N=174) Braccio ditrattamento con Gemcitabina in associazione a Carboplatino (N=175) Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4 Relativi ad analisi di laboratorio Anemia 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1) Neutropenia 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6) Trombocitopenia 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6) Leucopenia 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1) Non relativi ad analisi di laboratorio Emorragia 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0) Neutropenia febbrile 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1.1) (0,0) Infezione senza neutropenia 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (0,6) La neuropatia sensoriale è stata anche più frequente nel braccio di trattamento in associazione rispetto a quello con impiego del solo carboplatino Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio de

15 medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzohttp://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Non esistono antidoti per il sovradosaggio di gemcitabina. Dosi uniche fino a 5.700 mg/m2 sono state somministrate per infusione endovenosa in 30 minuti ogni 2 settimane con una tossicità clinicamente accettabile. In caso disospetto sovradosaggio,il paziente dovrebbe essere sottoposto ad appropriati esami ematologici e ricevere, se necessario, terapia di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: analoghi della pirimidina, codice ATC: L01BC05 Attività citotossica in vitro La gemcitabina mostra una significativa attività citotossica verso varie colture cellulari tumorali murine ed umane. Presenta una specificità a seconda della fase del ciclo cellulare, uccidendo soprattutto quelle cellule che si trovano nella fase di sintesi del DNA (fase S) e bloccando, in particolari condizioni, il passaggio delle cellule dalla fase G1 alla fase S. L'azione citotossica in vitro della gemcitabina dipende sia dalla concentrazione che dal tempo di esposizione. Attività antitumorale in modelli preclinici In modelli tumorali su animali, l'attività antitumorale di gemcitabina dipende dallo schema di dosaggio. Quando gemcitabina è somministrata giornalmente, si rileva un'alta mortalità tra gli animali ma una minima attività antitumorale. Se, tuttavia, gemcitabina è somministrata ogni terzo o quarto giorno, può essere somministrata in dosinon letali ma con notevole attività antitumorale nei confronti di un ampio spettro di tumori murini. Meccanismo d'azione Metabolismo cellulare e meccanismo d'azione: Gemcitabina (dFdC), che è un antimetabolita della pirimidina, viene metabolizzata a livello intracellulare dalla nucleoside-chinasi nei nucleosidi attivi difosfato (dFdCDP) e trifosfato (dFdCTP). L'effetto citotossico della gemcitabina è dovuto all'inibizione della sintesi del DNA cellulare ad opera dei suoi due metaboliti attivi, la difluorodeossicitidindifosfato (dFdCDP) e la difluorodeossicitidintrifosfato (dFdCTP). Inizialmente, la dFdCDP inibisce la ribonucleotide reduttasi, che è l'unico enzima responsabile della catalizzazione delle reazioni che producono i deossinucleosidici trifosfatinecessariper la sintesidel DNA. L'inibizione di questo enzima da parte della dFdCDP causa una riduzione della concentrazione dei deossinucleosidi in generale e, in particolare,della dCTP. Secondariamente,la dFdCTP compete con la dCTP per l'incorporazione nel DNA (autopotenziamento). Analogamente, una piccola quantità di gemcitabina può anche essere incorporata nel RNA. Di conseguenza, la ridotta concentrazione intracellulare della dCTP potenzia l'incorporazione della dFdCTP nel DNA. La DNA ε-polimerasi è essenzialmente incapace di rimuovere la gemcitabina e riparare le catene di DNA in replicazione. Dopo che la gemcitabina è stata incorporata nel DNA, un nucleotide supplementare viene aggiunto alle catene di DNA in replicazione. Dopo questa aggiunta, si verifica una completa inibizione dell'ulteriore sintesi del DNA (mascheramento della catena terminale). Dopo essere stata incorporata nelDNA,la gemcitabina appare indurre il processo di morte cellulare programmata noto come apoptosi.

Dati clinici Carcinoma della vescica Uno studio randomizzato di fase III su 405 pazienti con carcinoma uroteliale a cellule transizionali avanzato o metastatico non ha mostrato differenza tra i due bracci di trattamento, gemcitabina/cisplatino vs. metotrexate/vinblastina/adriamicina/cisplatino (MVAC), in termini di sopravvivenza mediana (12,8 e 14,8 mesi rispettivamente, con p = 0.547), di tempo di progressione della malattia (7,4 e 7,6 mesi rispettivamente,con p = 0.842) e percentuale di risposta (49,4% e 45,7% rispettivamente, con p = 0.512). Comunque, l'associazione di gemcitabina e cisplatino dimostrava un miglior profilo di tossicità rispetto al trattamento MVAC. Carcinoma del pancreas In uno studio randomizzato di fase III su 126 pazienticon carcinoma delpancreas avanzato o metastatico, la gemcitabina ha mostrato una percentuale di risposta nel beneficio clinico significativamente più alta da un punto di vista statistico rispetto al 5-fluorouracile (23,8% e 4,8% rispettivamente, con p = 0.0022). Inoltre, un prolungamento statisticamente significativo del tempo di progressione da 0,9 a 2,3 mesi (logrank p < 0.0002) e un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza mediana da 4,4 a 5,7 mesi (log-rank p < 0.0024) sono stati osservati in pazienti trattati con gemcitabina rispetto a quelli trattati con 5-fluorouracile. Carcinoma del polmone non a piccole cellule In uno studio randomizzato di fase III su 522 pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, inoperabile, la gemcitabina in associazione al cisplatino ha mostrato una percentuale di risposta significativamente più alta da un punto di vista statistico rispetto alla somministrazione di solo cisplatino (31,0% e 12,0% rispettivamente,con p < 0.0001). Un prolungamento statisticamente significativo del tempo di progressione, da 3,7 a 5,6 mesi (log-rank p < 0.0012) e un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza mediana da 7,6 a 9,1 mesi (log-rank p < 0.004) sono stati osservati in pazienti trattati con gemcitabina/cisplatino rispetto a quelli trattati con cisplatino. In un altro studio randomizzato di fase III su 135 pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule allo stadio IIIB o IV, un'associazione di gemcitabina e cisplatino ha mostrato una percentuale di risposta significativamente più alta da un punto di vista statistico rispetto all'associazione di cisplatino con etoposide (40,6% e 21,2% rispettivamente,con p = 0.025). Un prolungamento statisticamente significativo del tempo della progressione, da 4,3 a 6,9 mesi (p = 0.014) è stato osservato in pazienti trattati con gemcitabina/cisplatino rispetto a quelli trattati con etoposide/cisplatino. In entrambi gli studi è stato riscontrato che la tollerabilità era simile nei due bracci di trattamento. Carcinoma dell'ovaio In uno studio randomizzato di fase III, 356 pazienti con carcinoma epiteliale dell'ovaio avanzato che avevano presentato recidiva almeno 6 mesi dopo il completamento della terapia basata sulla somministrazione di platino sono stati randomizzati ad un trattamento con gemcitabina e carboplatino (GCb), o solo carboplatino (Cb). Un prolungamento statisticamente significativo del tempo di progressione della malattia, da 5,8 a 8,6 mesi (log-rank p = 0.0038) è stato osservato in pazienti trattati con GCb rispetto a quelli trattaticon Cb. Differenze nella percentuale di risposta del 47,2% nel braccio di trattamento con GCb vs. 30,9% nelbraccio di trattamento con Cb (con p = 0.0016) e nella sopravvivenza mediana a 18 mesi (GCb) vs. 17,3 (Cb) (con p = 0.73) sono risultate favorevoli al braccio di trattamento con GCb. Carcinoma della mammella In uno studio randomizzato di fase III su 529 pazienti con carcinoma della mammella localmente ricorrente o metastatico, inoperabile, con recidiva dopo chemioterapia adiuvante/neoadiuvante, la gemcitabina in associazione a paclitaxel ha mostrato un prolungamento statisticamente significativo del tempo di progressione della malattia documentata da 3,98 a 6,14 mesi (log-rank p = 0.0002) in pazienti trattati con gemcitabina/paclitaxel rispetto a quelli trattati con paclitaxel. Dopo 377 decessi, l

17 sopravvivenza totale era 18,6 mesi vs. 15,8 mesi (log-rank p = 0.0489, HR 0.82) in pazienti trattati con gemcitabina/paclitaxel rispetto a quelli trattati con paclitaxel e la percentuale di risposta complessiva era 41,4% e 26,2% rispettivamente (con p = 0.0002).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

I dati farmacocinetici di gemcitabina sono stati verificati in 353 pazienti in sette studi. Le 121 donne ed i 232 uomini presentavano un'età variabile da 29 a 79 anni. Di questi pazienti, circa il 45% presentava un carcinoma delpolmone non a piccole cellule mentre il 35% aveva una diagnosi di carcinoma del pancreas. Con dosaggi variabili da 500 a 2.592 mg/m2 che venivano somministrati per infusione in un periodo variabile da 0,4 a 1,2 ore sono stati ottenuti i seguenti parametri farmacocinetici. I picchi di concentrazione plasmatica (ottenuti entro 5 minuti dal termine dell'infusione) variavano da 3,2 a 45,5 µg/ml. Le concentrazioniplasmatiche delmetabolita ottenute dopo somministrazione di una dose di gemcitabina di 1.000 mg/m2 /30 minuti risultano maggiori di 5 µg/ml per almeno 30 minuti dopo la fine dell'infusione, e superiori a 0,4 µg/ml per un'altra ora. Distribuzione II volume di distribuzione delcompartimento centrale era di 12,4 l/m2 per le donne e 17,5 l/m2 per gli uomini (la variabilità inter-individuale era del 91,9%). Il volume di distribuzione del compartimento periferico era di 47,4 l/m2 e risultava indipendente dal sesso del paziente. La gemcitabina si lega in modo trascurabile alle proteine plasmatiche. Emivita: questo dato variava da 42 a 94 minuti in base all'età e alsesso delpaziente. In base allo schema di dosaggio consigliato, l'eliminazione di gemcitabina deve ritenersi virtualmente completa entro 5-11 ore dall'inizio della somministrazione per infusione. La gemcitabina non presenta accumulo quando somministrata una volta alla settimana. Metabolismo La gemcitabina viene rapidamente metabolizzata dalla citidina deaminasipresente nelfegato, nel rene, nel sangue ed in altri tessuti. A livello intracellulare la gemcitabina viene trasformata in metaboliti mono-, die trifosfati (dFdCMP, dFdCDP and dFdCTP), dei quali il dFdCDP e il dFdCTP sono considerati metaboliti attivi. Questi metaboliti intracellulari non sono rilevabili nel plasma o nelle urine. Il metabolita primario 2'-deossi-2',2'- difluorouridina (dFdU) non è attivo ed è rilevabile nel plasma e nelle urine. Eliminazione La clearance sistemica varia da 29,2 l/hr/m2 a 92,2 l/hr/m2 in base al sesso e all’età del paziente (la variabilità interindividuale era di 52,2%). Nelle donne la clearance è circa del 25% più bassa dei valori rilevati negli uomini. Benché rapida,la clearance si riduce sia negli uomini che nelle donne con l'età. Alle dosi consigliate di gemcitabina di 1.000 mg/m2 somministrate per infusione in 30 minuti, i valori di clearance più bassi rilevati nelle donne e negli uomini non comportano una riduzione del dosaggio di gemcitabina. Eliminazione urinaria: Meno del 10% viene eliminata come sostanza immodificata. La clearance renale varia da 2 a 7 l/hr/m2 . Il 92-98% della dose di gemcitabina somministrata viene eliminato entro una settimana dalla somministrazione. Della quota eliminata, il 99% viene escreto per via urinaria sotto forma di dFdU, mentre meno dell' 1% viene eliminato con le feci. Dati di farmacocinetica del metabolita dFdCTP Questo metabolita può essere isolato dalle cellule mononucleate del sangue periferico, ed i dati che seguono sono riferibili a queste cellule. Le sue concentrazioni intracellulari aumentano in maniera direttamente proporzionale alla dose di gemcitabina per infusioni variabili da 35 a 350 mg/m2 /30 minuti e producono valori di concentrazione all'equilibrio variabili da 0,4 a 5 µg/ml. A dosi capaci di produrr

18 concentrazioni plasmatiche di gemcitabina superiori a 5 µg/ml, i livelli intracellulari del metabolita dFdCTP non aumentano, suggerendo che la formazione del metabolita è saturabile nelle cellule mononucleate. L'emivita della fase di eliminazione terminale varia da 0,7 a 12 ore. Dati di farmacocinetica del metabolita dFdU Dopo una singola dose di 1.000 mg/m2 /30 minuti di gemcitabina il picco delle concentrazioni plasmatiche del metabolita dFdU varia da 28 a 52 µg/ml ed è raggiunto 3-15 minuti dopo la fine dell'infusione. Valore minimo della concentrazione dopo la somministrazione della dose una volta alla settimana: 0.07-1,12 µg/ml, senza fenomeni apparenti di accumulo. Concentrazione trifasica nelplasma rispetto alla curva tempo, emivita media della fase terminale - 65 ore (variabile da 33 a 84 ore). Formazione di dFdU dal metabolita: 91%-98%. Il volume medio di distribuzione del compartimento centrale del dFdU è di 18 l/m2 (variabile da 11 a 22 l/m2 ). Il volume medio di distribuzione all'equilibrio è di 150 l/m2 (variabile da 96 a 228 l/m2 ). Distribuzione dei tessuti: ampia. La clearance apparente media del dFdU è di 2,5 l/h/m2 (variabile da 1 a 4 l/h/m2 ). Eliminazione urinaria: totale. Terapia di associazione gemcitabina e paclitaxel La terapia di associazione non ha modificato i dati di farmacocinetica sia di gemcitabina sia di paclitaxel. Terapia di associazione gemcitabina e carboplatino Quando somministrata in associazione con carboplatino i dati di farmacocinetica di gemcitabina non sono stati modificati. Compromissione renale Un'insufficienza renale di grado da lieve a moderato (filtrato glomerulare da 30 ml/min a 80 ml/min) non ha un effetto costante e significativo sulla farmacocinetica di gemcitabina.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In studi a dose ripetuta fino a 6 mesi nei topi e nei cani, il risultato principale era che lo schema e la soppressione dell'ematopoiesi dose-dipendente si presentava reversibile. La gemcitabina sidimostra mutagena in un test di mutazione in vitro e in un test in vivo di micronuclei di midollo osseo. Non sono stati effettuati studi a lungo termine sull'animale per la valutazione del potenziale cancerogeno. In studi sulla fertilità la gemcitabina ha causato una ipospermatogenesi reversibile nei topi maschi. Non è stato individuato alcun effetto sulla fertilità delle femmine. La valutazione di studi sperimentali sull'animale ha evidenziato una tossicità riproduttiva come ad esempio difetti alla nascita e altri effetti sullo sviluppo del feto o dell'embrione, la durata della gestazione o lo sviluppo peri e post-natale.

6. Informazionifarmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro Sodio idrossido (per aggiustare ilpH)

Acido cloridrico (per aggiustare ilpH) Acqua per preparazioniiniettabili

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale è pronto all’uso e non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

2 anni Dopo l’apertura della sacca per infusione: Dal punto di vista microbiologico la soluzione deve essere usata immediatamente. Se non viene usata subito, il tempo di conservazione durante l’uso e le condizioni precedenti l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Non refrigerare o congelare.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Gemcitabina SUN Pharma soluzione per infusione è fornita sterile in sacche infusionali di plastica, multistrato M312, flessibili, rivestite da una busta in alluminio. Il tappo Minitulipe della sacca per infusione consiste di una porta per perforatore con un giunto clorobutilico (privo di lattice), ed è utilizzato un tubo connettore in poliolefina. Gemcitabina SUN Pharma soluzione per infusione è confezionata in scatole di cartone ciascuna contenente 1, 5 o 10 sacche per infusione monouso da 120 ml, 140 ml, 160 ml, 170 ml, 180 ml, 200 ml o 220 ml, rispettivamente. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Manipolazione - Calcolare la dose e decidere quale dimensione delle sacche perinfusione di Gemcitabina SUN Pharma è necessaria. - Controllare la confezione delprodotto per eventualidanni. Non utilizzare se cisono segni di manomissione. - Applicare sull'involucro un'etichetta specifica perilpaziente. Rimozione dall’involucro e ispezione della sacca per infusione - Strappare l’involucro a livello della tacca.Non utilizzare se l’involucro è stato precedentemente aperto o danneggiato. - Rimuovere la sacca per infusione dall’involucro. - Utilizzare solo se le sacche per infusione e il sigillo sono intatti. - Prima della somministrazione verificare eventualipiccole perdite schiacciando la sacca con fermezza. Se vengono rilevate perdite,eliminare la sacca e la soluzione in quanto la sterilità potrebbe essere compromessa. - I medicinali per uso parenterale devono essere controllativisivamente prima della somministrazione per la presenza diparticelle e alterazione delcolore. Non utilizzare se siosservano delle particelle.

Somministrazione - Rompere il sigillo del tappo Minitulipe applicando pressione su un lato con la mano. - Utilizzando tecnica asettica,connettere ilset sterile per la somministrazione. - Fare riferimento alle istruzioni per l'uso che accompagnano ilset di somministrazione. Precauzioni - Non utilizzare in collegamento in serie. - Non introdurre additivi nella sacca perinfusione. - La soluzione per infusione è pronta all'uso e non deve essere miscelata con altrimedicinali. Dopo l’apertura della sacca per infusione: Dalpunto di vista microbiologico la soluzione deve essere usata immediatamente. Se non viene usata subito, il tempo di conservazione durante l’uso e le condizioni precedentil’uso sono responsabilità dell’utilizzatore. - Gemcitabina soluzione per infusione è esclusivamente monouso. Il personale deve essere dotato dimateriale appropriato per la manipolazione, in particolare camicia maniche lunghe, maschere protettive,copricapo,occhialiprotettivi, guanti sterili monouso, coperture protettive per l’area dilavoro, contenitori e sacchettidiraccolta per irifiuti. Le donne in gravidanza devono essere avvertite dievitare la manipolazione di agenticitotossici. Se la preparazione entra in contatto con gli occhi, può causare una grave irritazione. Gli occhidevono essere lavatiimmediatamente e accuratamente con acqua.Se continuano ad essere irritati,deve essere consultato un medico. Se la soluzione entra in contatto con la cute,lavare accuratamente con acqua. Le secrezionied il vomito devono essere manipolaticon cautela. Smaltimento Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente per i prodotti medicinali citotossici. 7 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE INCOMMERCIO Titolare A.I.C.: Sun PharmaceuticalIndustries Europe B. V. Polarisavenue 87 - 2132 JH Hoofddorp - PaesiBassi 8 NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCI

21 9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 22 Aprile 2016 10 DATA DI REVISIONE DEL TEST