GEMSOL

1. Denominazionedel medicinale

Gemsol 40 mg/ml concentratopersoluzioneperinfusione

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni ml di concentratoper soluzione perinfusione contiene 40mg di gemcitabina(come cloridrato) Ogni flaconcinoda5 ml contiene 200 mg di gemcitabina(come cloridrato). Ogni flaconcinoda25 ml contiene 1000 mg di gemcitabina(come cloridrato). Ogni flaconcinoda50 ml contiene 2000 mg di gemcitabina(come cloridrato). Perl’elencocompletodeglieccipienti vedere paragrafo6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentratopersoluzione perinfusione. Soluzione limpida, daincolore agiallopallido. pH: 2,0-2,8 Osmolarità:270-280 mOsmol/kg

4. Informazionicliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Gemcitabina,incombinazione concisplatino,è indicatanel trattamentodel tumore della vescicalocalmente avanzatoometastatico. Gemcitabinaè indicataperil trattamentodei pazienti conadenocarcinomapancreatico localmente avanzatoometastatico. Gemcitabina,incombinazione concisplatino,è indicataperil trattamentodi primalineadei pazienti contumore del polmone nonapiccole cellule (NSCLC) localmente avanzatoo metastatico.Lamonoterapiacongemcitabinapuòessere consideratanei pazientianziani oin quelli con performancestatus pari a2. Gemcitabinaè indicataperil trattamentodelle pazienticoncarcinomaovaricoepiteliale localmente avanzatoometastatico,inassociazione concarboplatino,nei soggetti con malattiarecidivante dopounintervalloliberodarecidivadi almeno6mesi inseguitoalla terapiadi primalineacon unpreparatoa base di platino. Gemcitabina,inassociazione conpaclitaxel,è indicataperil trattamentodellepazienti con tumore dellamammellanonresecabile localmente ricorrente ometastaticorecidivodop

RCP_GEMSOL chemioterapiaadiuvante/neoadiuvante.A menoche clinicamente controindicato,la chemioterapiaprecedente deve averinclusoun’antraciclina.

4.2 Posologiae modo di somministrazione

Gemcitabinadeve essere prescrittaunicamente daunmedicoqualificatonell’usodella chemioterapiaantitumorale. Posologia Tumore dellavescica Terapia di combinazione La dose raccomandatadi gemcitabinaè di 1000 mg/m2 di superficiecorporeasomministrata tramite un’infusionedelladuratadi 30 minuti.Ladose deve essere somministratail 1°,l’8° e il 15° giornodi ciascun ciclodi 28 giorni,incombinazione concisplatino.Cisplatinova somministratodopogemcitabina alladose raccomandatadi 70 mg/m2 il 1° giornoo il 2° giornodi ciascun ciclodi 28 giorni.Questociclodi 4 settimane vapoi ripetuto.Il dosaggiodel farmaco puòessere ridottoall’inizioodurante il ciclodi somministrazione inbase al gradodi tossicitàsperimentatadal paziente. Tumore del pancreas Monoterapia La dose raccomandatadi gemcitabinaè di 1000 mg/m2 di superficiecorporeasomministrata tramite un’infusioneendovenosadelladuratadi 30 minuti.Questadeve essereripetutauna voltaallasettimanaperunmassimodi 7 settimane,facendoseguire unapausadi una settimana.Icicli successivi devonoconsistere inun’iniezione allasettimanaper3settimane consecutive su4.Il dosaggiodel farmacopuòessere ridottoall’inizioodurante il ciclodi somministrazioneinbase al gradodi tossicitàsperimentatadal paziente. Tumore del polmone nonapiccole cellule Monoterapia La dose raccomandatadi gemcitabinaè di 1000 mg/m2 di superficiecorporeasomministrata tramite un’infusioneendovenosadelladuratadi 30 minuti.Questadeve essereripetutauna voltaallasettimanaper3 settimane,facendoseguire unapausadi unasettimana.Questo ciclodi 4 settimane vapoi ripetuto.Ladose del farmacopuò essere ridottaall’inizioodurante il ciclodi somministrazione inbase al gradodi tossicitàsperimentatadal paziente. Terapia di combinazione La dose raccomandatadi gemcitabinaè 1250 mg/m²di superficie corporeasomministrata tramite un’infusioneendovenosadelladuratadi 30 minuti il 1° e l’8° giornodel ciclodi trattamento(21 giorni) incombinazioneconcisplatino.Cisplatinoè statousatoa dosi comprese tra 75 e 100 mg/m²di superficiecorporeail 1°dopola somministrazione di gemcitabinaoil 2° giornouna voltaogni 3 settimane.Ladose del farmacopuòessere ridotta all’inizioodurante il ciclodi somministrazione inbase al gradodi tossicitàsperimentatadal paziente. Tumore dellamammella Terapia di combinazion

RCP_GEMSOL Nellaterapiadi combinazione congemcitabinae paclitaxel si raccomandala somministrazionedi paclitaxel (175mg/m2 ) tramite infusioneendovenosa(di circa3 ore) il 1° giorno,seguitadall’infusioneendovenosa(di 30minuti) di gemcitabina(1250mg/m2 ) il 1° e l’8° giornodi ciascunciclo di 21 giorni.La dose del farmacopuòessere ridottaall’inizioo durante il ciclodi somministrazione inbase al gradodi tossicitàsperimentatadal paziente. Primadell’iniziodellaterapiacombinatacongemcitabinae paclitaxel,lacontaassolutadei granulociti deve essere pari adalmeno1500 (x 106 /l). Tumore ovarico Terapia di combinazione Nellaterapiadi combinazione congemcitabinae carboplatinosi raccomandala somministrazionedi 1000 mg/m2 di gemcitabinail 1° e l’8° giornodi ciascun ciclodi 21 giorni tramite un’infusioneendovenosadelladuratadi 30 minuti.Dopogemcitabina,carboplatino verrà somministratoil 1°giornocoerentementeconunvalore targetdell’areasottolacurva (AUC) di 4,0 mg/ml∙min.Il dosaggiodel farmacopuòessere ridottoall’inizioo durante ciascun cicloin base al grado di tossicitàsperimentatadal paziente. Monitoraggiodellatossicitàe correzione delladose acausadellatossicità Correzionedella dosea causa di tossicità non ematologica Perindividuare un’eventualetossicitànonematologicaè necessarioeffettuare unesame fisicoperiodicoe controllarelafunzionalitàepaticae renale.Ladose del farmacopuòessere ridottaall’inizioodurante il ciclodi somministrazione inbase al gradodi tossicità sperimentatadal paziente.Ingenerale,incasodi tossicitànonematologicagrave (grado3 o 4), a eccezione di nausea/vomito,è necessariosospendere laterapiaodiminuire ladose di gemcitabina,secondoil giudiziodel medicocurante.Il trattamentodevequindiessere sospesofinoal momentoincui,a giudiziodelmedico,latossicitànonsi siarisolta. Perquantoriguarda lacorrezione delle dosidi cisplatino,carboplatinoe paclitaxelnella terapiadi combinazione,fare riferimento al Riassuntodelle Caratteristiche delProdottodi ciascunfarmaco. Correzione delladose acausa di tossicitàematologica Avviodel ciclo Pertutte le indicazioni il paziente deve essere sottopostoal monitoraggiodellacontadelle piastrine e dei granulociti primadellasomministrazionedi ciascunadose.Primadell’iniziodi un cicloil paziente deve avereunacontaassolutadei granulociti pari adalmeno1500 (x 106 /l) e unaconta delle piastrinepari a100.000 (x 106 /l). Duranteil ciclo Gli aggiustamenti delladose di gemcitabinadurante il ciclodi trattamentodevonoessere effettuati secondoquantoriportatonelle tabelle seguenti: Aggiustamentodelladose di gemcitabinadurante un ciclo di trattamento del tumore della vescica,del carcinoma del polmone non a piccole cellule e del tumore del pancreas, nell’ambitodi un regime monoterapicoo in combinazione con cisplatino Conta assoluta dei granulociti Conta delle piastrine (x Percentuale della dose standard d

RCP_GEMSOL (x 106 /l) 106 /l) Gemsol (%) >1000 e >100.000 100 500-1000 o 50.000-100.000 75 <500 o <50.000 Omissione della dose* *Il trattamentoomessononsaràripresonel corsodel ciclofinoa quandola conta assolutadei granulociti e laconta delle piastrine nonavrannoraggiuntorispettivamente unvalore di almeno500 (x106 /l) e di 50.000 (x106 /l). Aggiustamentodelladose di gemcitabinadurante un ciclo di trattamento del tumore della mammella,in combinazione conpaclitaxel Conta assoluta dei granulociti (x 106 /l) Conta delle piastrine (x 106 /l) Percentuale della dose standard di Gemsol (%) ≥1200 e >75.000 100 1000-<1200 o 50.000-75.000 75 700-<1000 e ≥50.000 50 <700 o <50.000 Omissione della dose* *Il trattamentoomessononsaràripresonel corsodel ciclo.Il trattamento inizieràil giorno1 del ciclosuccessivodopoche laconta assolutadei granulociti e lacontadelle piastrinenon avrannoraggiuntorispettivamenteunvalore di almeno1500 (x 106 /l) e 100.000 (x 106 /l). Aggiustamentodelladose di gemcitabinadurante un ciclo di trattamento del tumore ovarico, in combinazione con carboplatino Conta assoluta dei granulociti (x 106 /l) Conta delle piastrine (x 106 /l) Percentuale della dose standard di Gemsol (%) >1500 e ≥100.000 100 1000-1500 o 75.000-100.000 50 <1000 o <75.000 Omissione della dose* *Il trattamentoomessononsaràripresonel corsodel ciclo.Il trattamentoinizieràil giorno1 del ciclosuccessivodopoche laconta assolutadei granulociti e lacontadelle piastrinenon avrannoraggiunto rispettivamenteunvalore di almeno1.500 (x 106 /l) e 100.000 (x106 /l). Correzione del dosaggioacausa di tossicitàematologicanei cicli successivi,pertutte le indicazioni Nel casodi comparsadelle seguenti tossicitàematologiche il dosaggiodi gemcitabinadeve essere ridottoal 75% delladose originariasomministrataall’iniziodel ciclo:  Conta assolutadei granulociti <500x 106 /l per oltre 5 giorni  Conta assolutadei granulociti <100x 106 /l per oltre 3 giorni  Neutropeniafebbrile  Conta delle piastrine<25.000 x 106 /l  Ritardodell’avviodel ciclodi oltre di 1settimanaa causa di tossicità.

RCP_GEMSOL Modo di somministrazione L’infusionedi gemcitabinaè bentolleratae puòessere praticataanche inambito ambulatoriale.Incasodi stravaso,ingenere lasomministrazione deveessere immediatamentesospesae ripresainun’altravena.Dopolasomministrazione il paziente deve essere monitoratoconattenzione. Gemsol 40 mg/ml concentratopersoluzioneperinfusionedeve esserediluitoprimadell’uso (vedere i paragrafi 4.4 e 6.6). si raccomanda l’usodi unavenadi grandi dimensioni per l’infusione,alloscopodi prevenire danniai vasi sanguigni e stravaso. Peristruzioni sullaricostituzionedel medicinaleprimadellasomministrazionevedere il paragrafo6.6. Popolazionispeciali Pazienti concompromissione dellafunzionalitàrenaleoepatica Gemcitabinadeve essere impiegataconcautelanei pazienti coninsufficienzaepaticao renale,poiché dagli studi clinici nonsonodisponibili dati sufficienti aformulare chiare raccomandazioni posologiche perqueste popolazioni di pazienti (vedere paragrafi 4.4,4.8 e 5.2). Anziani (>65 anni) Gemcitabinaè stataben tolleratadai pazienti di etàsuperiore ai 65 anni.Nonvi sonoprove che negli anziani sianecessarioeffettuare correzionidel dosaggiooltreaquelle raccomandate pertutti i pazienti (vedere paragrafo5.2) Pazienti pediatrici (<18anni) L’usodi gemcitabinanonè raccomandatonei pazienti pediatricidi etàinferioreai 18 anni,a causa dellascarsitàdei dati relativi allasuasicurezzaedefficacia.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilitàal principioattivooauno qualsiasi deglieccipienti.  Allattamento(vedere paragrafo4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il prolungamentodel tempod’infusione e l’incrementodellafrequenzadi somministrazione hannodimostratod’aumentare latossicità. Gemsol 40 mg/ml concentratopersoluzioneperinfusionedeve esserediluitoprimadell’uso (vedere i paragrafi 4.2 e 6.6). si raccomanda l’usodi unavenadi grandi dimensioni per l’infusione,alloscopodi prevenire danniai vasi sanguigni e stravaso. Tossicitàematologica Gemcitabinapuòcausare una soppressione midollare che si manifestacome leucopenia, trombocitopeniae anemia.

RCP_GEMSOL Nei pazienti trattati congemcitabina,primadellasomministrazionedi ciascunadose deve essere effettuatoil controllodellacontadelle piastrine,deileucociti e dei granulociti.Incaso di diagnosi di depressione midollare indottadal farmaco(vedere paragrafo4.2) è necessario considerare lapossibilitàdi sospendere omodificare laterapia.Lamielosoppressione è tuttaviadi breve durata,solitamente nonrichiedelariduzionedelladose e raramente comportal’interruzione dellaterapia. La contaematicaperifericapuòcontinuare aridursi dopolasospensione del farmaco.Nei pazienti concompromissione dellafunzione midollare il trattamentodeve essere avviatocon cautela.Come peraltre terapie citotossiche,quandogemcitabinaviene somministratain combinazione conun’altrachemioterapiaè necessarioconsiderare il rischiodi soppressione midollare cumulativa. Compromissione epaticae renale La gemcitabinadeveessere usataconcautelanei pazienti concompromissioneepaticao renale,inquantole informazioni insufficienti provenienti dastudi clinici nonconsentonodi raccomandare una dose precisaperquestapopolazionedi pazienti (vedereparagrafo4.2). La somministrazione di gemcitabinanei pazienti concontemporanee metastasi epatiche o una storiaclinicapregressadi epatite,alcolismoocirrosi epaticapuòprovocare l’esacerbazione dellacompromissione epaticasoggiacente. La valutazionedellafunzionalitàepaticae renale tramite testdi laboratorio(compresi test virologici) deve essere effettuataperiodicamente. Radioterapiaconcomitante Radioterapiaconcomitante(somministratacontemporaneamente oadistanzadi ≤7 giorni):è stata segnalatatossicità(vedere paragrafo4.5per i dettagli e le raccomandazioni d’uso). Vaccini vivi L’usodel vaccinodellafebbre giallae di altri vaccini vivi attenuati nonè raccomandatonei pazienti trattati congemcitabina(vedere paragrafo4.5). Sindrome daencefalopatiaposteriore reversibile Segnalazionidi sindromedaencefalopatiaposteriorereversibile (PRES) conconseguenze potenzialmentegravi sonostate osservate inpazienti trattati congemcitabinainmonoterapia o incombinazione conaltri agenti chemioterapici. Ipertensione acutae convulsionisonostati osservati nellamaggiorparte dei pazienti che hannomanifestatoPREScongemcitabina,ma potrebberoanche comparire altri sintomi come mal di testa,letargia,confusione e lacecità. La diagnosi è ottimamente confermatadallarisonanzamagneticaperimmagini(MRI).LaPRES è tipicamentereversibile conappropriate misuredi supporto.Se laPRESsi sviluppadurante la terapia,Gemcitabinadeve essereinterrottainmodopermanente e devonoessere attuate misure di supporto,inclusoil controllodellapressione arteriosae laterapiaanticonvulsivante. Manifestazionicardiovascolari A causa del rischiodi patologie cardiache e/ovascolaricongemcitabina,si devefare particolare attenzionenei pazienti che presentanounastoriadi eventi cardiovascolari.

RCP_GEMSOL Sindrome daaumentatapermeabilitàcapillare In pazienti trattati congemcitabinainmonoterapiaoincombinazione conaltri agenti chemioterapici è statasegnalatalasindrome daaumentatapermeabilitàcapillare (vedere paragrafo4.8). Questacondizioneè abitualmentecurabilese riconosciutaprecocemente e gestitainmanieraappropriata,masonostati riportati casi fatali.Lacondizione determinauna iperpermeabilitàcapillare sistemicadurante laquale liquidi e proteinepassanodallospazio intravascolare inquellointerstiziale.Le caratteristichecliniche includonoedema generalizzato,aumentodi peso,ipoalbuminemia,grave ipotensione,compromissione acuta dellafunzionerenaleededemapolmonare.Se durante laterapiasi sviluppalasindrome da aumentatapermeabilitàcapillare lasomministrazione di gemcitabinadeve essere interrottae devonoessere attuate misuredi supporto.Lasindrome daaumentatapermeabilitàcapillare puòverificarsi incicli successivi edinletteraturaè stataassociatacon la sindrome dastress respiratoriodell'adulto. Patologie polmonari In associazione conlaterapiacongemcitabinasonostati segnalati effetti acaricodei polmoni,talvoltagravi,(come edemapolmonare,polmonite interstiziale e sindrome dastress respiratorioacuto[ARDS] dell’adulto).Se si sviluppanotali effetti,è necessarioprendere in considerazionel’interruzione dellaterapia.L’impiegotempestivodi misure di supportopuò contribuire amigliorare lacondizione del paziente. Patologie renali Sindromeemolitico uremica Nei pazienti intrattamentocongemcitabinasonostati raramente segnalatirisultati clinici coerenti conuna sindrome uremico-emolitica(dati postmarketing) (vedereparagrafo4.8). La HUS è un disturbopotenzialmenteletale. Il trattamentocongemcitabinadeve esseresospeso inpresenzadei primi segni di anemiaemoliticamicroangiopatica,quali rapidocalodei valori dell’emoglobinaconconcomitante trombocitopenia,aumentodellabilirubinasierica,della creatininasierica,dell’azoto ureicoodell’LDH.L’insufficienzarenalepuònonessere reversibile,neanche conlasospensionedellaterapia,e puòessere necessarioil ricorsoalla dialisi. Fertilità Negli studi sullafertilitàgemcitabinahadimostratodi causare un’ipospermatogenesi neitopi maschi (vedere paragrafo5.3),pertantosi consigliaai pazienti maschi intrattamentocon gemcitabinadi nonconcepire unfigliodurante e finoa6 mesi dopolaterapiae di richiedere un consultosullacrioconservazione dellospermaprimadi procedere al trattamento,acausa dellapossibilitàdi infertilitàindottadagemcitabina(vedere paragrafo4.6).

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Nonsonostati condotti specificistudi di interazioni(vedereparagrafo 5.2). Radioterapia Concomitante (somministratacontemporaneamente oadistanzadi ≤7 giorni) - La tossicità associataa questaterapiamultimodaledipendedanumerosi e diversifattori,tracui la dose di gemcitabina,lafrequenzadi somministrazione di gemcitabina,ladose di radiazioni,il piano di trattamentoradioterapico,il tipoe il volume di tessutotrattato.Gli studi preclinici e clinici hannodimostratoche gemcitabinaesercitaun’azioneradiosensibilizzante.Inunostudi

RCP_GEMSOL singoloincui gemcitabinaè statasomministrataalladose di 1000 mg/m2 finoa 6 settimane consecutive contemporaneamente airradiazione toracicainpazienti contumore del polmone nona piccole cellule,è stataosservataunatossicitàsignificativa,manifestatasi sottoformadi mucosite grave e potenzialmentefatale (soprattuttoesofagite e polmonite),inparticolare nei soggetti sottoposti aradioterapiasuvolumi estesi(volumi medi di trattamentodi 4795 cm3 ). Gli studi condotti successivamente hannotuttaviasuggeritoche adosi inferiori gemcitabina puòessere somministratacontemporaneamenteallaradioterapiaconunatossicità prevedibile,come rilevatoperesempioinunostudiodi fase IIsul tumore del polmonenona piccole celluleincui è stata effettuataunaradioterapiatoracicaalladose di 66 Gy contemporaneamenteallasomministrazione di gemcitabina(600mg/m²,quattrovolte) e cisplatino(80mg/m²,due volte) perunperiododi 6 settimane.Inogni casononè stato ancora stabilitointutti i tipi di tumore il regime ottimaleche garantiscalasomministrazione sicuradi gemcitabinacontemporaneamente aunaradioterapiaadosi terapeutiche. Nonconcomitante (somministrataadistanzadi >7 giorni) - L’analisi dei dati nonindicaalcun incrementodellatossicitànel casodi una somministrazione di gemcitabinaadistanzadi oltre 7 giorni dallaradioterapia(primaodopo),aparte la radiation recall (reazione cutaneaindotta da chemioterapiainseguitoaterapiaradiante).Idati suggerisconoche gemcitabinapuò essere iniziatadopoche gli effettiacuti dellaradiazione si sonorisoltioalmenounasettimana dopol’irradiazione. Sui tessuti bersagliodellaradioterapiasonostati rilevati dannidaradiazione (come esofagite, colite e polmonite),inassociazioneall’usosiaconcomitante sianonconcomitantedi gemcitabina. Altro A causa del rischiod’insorgenzadi malattie sistemicheconunpotenzialerischiodi decesso,si sconsiglial’usodel vaccinodellafebbre giallae di altri vaccini vivi attenuati,specialmentenei pazienti immunodepressi.

4.6 Fertilità,gravidanza e allattamento

Gravidanza Nonsonodisponibili dati adeguati sull’usodi gemcitabina nellepazienti ingravidanza.Gli studi condotti sugli animali hannotuttaviaevidenziatotossicitàriproduttiva(vedere il paragrafo5.3). Inbase ai risultati degli studi animali e al meccanismodi azione di gemcitabina,lasostanzanondeve essere utilizzatadurante lagravidanza,se nonincasodi assolutanecessità.Alle donneinetàfertiledeve essereconsigliatodi evitare lagravidanza durante la terapiacongemcitabinae,nel casodi una gravidanza,di informare immediatamenteil propriomedicocurante. Allattamento Nonè notose gemcitabinasiaescretanel latte maternoe nonpossonoessereesclusi effetti indesiderati sul lattante.Durante laterapiacongemcitabinal’allattamentodeve essere sospeso. Fertilit

RCP_GEMSOL Negli studi sullafertilitàgemcitabinahadimostratodi causare un’ipospermatogenesi neitopi maschi (vedere paragrafo5.3).Si consigliaquindi ai soggetti maschi intrattamentocon gemcitabinadi nonconcepire unfigliodurante e finoa6 mesi dopolaterapiae di richiedere inoltre unconsultosullacrioconservazione dellospermaprimadi procedere al trattamento,a causa dellapossibileinfertilitàindottadallaterapiacongemcitabina.

4.7 Effetti sullacapacità di guidare veicoli e sull’usodi macchinari

Nonsonostati condotti studi sullacapacitàdi guidare veicoli e di usare macchinari,sebbene siastato segnalatoche gemcitabinapuòcausare unasonnolenzadalieveamoderata, soprattuttose associataal consumodi alcol.È pertantonecessarioche i pazienti evitinodi guidare veicoli e utilizzaremacchinari finoache nonsi siaverificatoche il farmaconon provocasonnolenza.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesideratidafarmacopiùcomunemente segnalatiinassociazione conil trattamentocon Gemsol comprendono:nauseacono senzavomito,aumentodelle transaminasi epatiche (AST/ALT) e dellafosfatasialcalina(segnalatonel 60% circa dei pazienti),proteinuriaedematuria(segnalate nel 50% dei pazienti),dispnea,(segnalatanel 1040% dei pazienti,conincidenzamassimanei pazienti contumore del polmone),eruzioni cutanee di tipoallergico (segnalate nel25% circa dei pazienti e associate apruritonel 10% dei pazienti). La frequenzae lagravitàdegli effetti indesiderati sonoinfluenzate dalladose,dallavelocitàdi infusionee dagli intervallidi somministrazione del farmaco(vedereparagrafo4.4).Le reazioni dose-limitanti sonocostituite dallariduzione delle conte dei trombociti,leucocitie granulociti (vedere paragrafo4.2). Dati provenienti dagli studiclinici Le frequenze sonodefinitecome:moltocomune (≥1/10),comune (da≥1/100 a <1/10), non comune (da≥1/1000 a <1/100), raro (da≥1/10.000 a <1/1000) e moltoraro (<1/10.000) e nonnota (lafrequenzanonpuòessere definitasullabase dei dati disponibili). La seguente tabelladi effettiindesiderati e frequenze è basatasui dati degli studi clinici. Nell’ambitodi ciascunaclasse di frequenzagli effettiindesiderati sonoriportati inordine decrescente di gravità. Classificazionesistemica organica Classe di frequenza Infezioniedinfestazioni Comune  Infezioni Nonnota  sepsi Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune  Leucopenia(neutropeniagrado3 = 19,3%; grado 4 = 6%) La soppressione midollare è solitamente lieve-moderatae riguardasoprattuttola conta dei granulociti (vedereparagrafo 4.2)

RCP_GEMSOL  Trombocitopenia  Anemia Comune  Neutropeniafebbrile Molto raro  Trombocitosi  Microangiopatiatrombotica Disturbi del sistema immunitario Molto raro  Reazione anafilattoide Disturbi del metabolismoe dellanutrizione Comune  Anoressia Patologie del sistema nervoso Comune  Cefalea  Insonnia  Sonnolenza Noncomune  Accidente clinicocerebrovascolare Molto raro  Sindrome daencefalopatiaposteriore reversibile (PRES) (vedere paragrafo4.4) Patologie cardiache Non comune  Aritmia(principalmente sopraventricolare)  Insufficienzacardiaca Raro  Infartodel miocardio Patologie vascolari Raro  Ipotensione  Segni clinici di vasculiteperiferica e gangrena Molto raro  Sindrome daaumentatapermeabilitàcapillare (vedere paragrafo4.4) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune  Dispnea,solitamentelieve,che si risolve rapidamente senzatrattamento Comune  Tosse  Rinite Noncomune  Polmonite interstiziale(vedereparagrafo4.4)  Broncospasmo,ingenere lieve e transitorio,mache può richiedere untrattamentoparenterale Raro  Edemapolmonare  Sindrome dastressrespiratorio dell’adulto(vedere paragrafo4.4)

RCP_GEMSOL Patologie gastrointestinali Molto comune  Vomito  Nausea Comune  Diarrea  Stomatite e ulcerazione dellabocca  Stitichezza Molto raro  Colite ischemica Patologie epatobiliari Molto comune  Aumentodelletransaminasi epatiche (ASTe ALT) e della fosfatasi alcalina Comune  Aumentodellabilirubina Noncomune  Grave epatotossicità,inclusi insufficienzaepaticae morte Raro  AumentodellaGGT(gammaglutamil transferasi) Patologie dellacute e del tessutosottocutaneo Molto comune  Eruzione cutaneadi tipoallergicoassociata frequentemente aprurito  Alopecia Comune  Prurito  Sudorazione Raro  Gravi reazioni cutanee,inclusedesquamazioneed eruzioni bollose  Ulcerazione  Formazione di vesciche e piaghe  Desquamazionedellacute Molto raro  Necrolisi epidermicatossica Sindrome di Stevens-Johnson Nonnota  pseudocellulite Patologie del sistema muscoloscheletricoe del tessutoconnettivo Comune  Dolore allaschiena  Mialgia Patologie renalie urinarie Molto comune  Ematuria  Lieve proteinuria Noncomune  Insufficienzarenale (vedere paragrafo4.4)

RCP_GEMSOL  Sindrome emolitico-uremica(vedere paragrafo4.4) Patologie sistemiche e condizioni relativeallasede di somministrazione Molto comune  Sintomi simil-influenzali,i piùfrequenti dei quali sono febbre,cefalea,brividi,mialgia,asteniae anoressia. Sonostate inoltre segnalate tosse,rinite,sensazione di malessere,sudorazione e difficoltàdel sonno.  Edema/edemaperiferico,inclusoedemafacciale. L’edemaè di solito reversibile dopolasospensione del trattamento Comune  Febbre  Astenia  Brividi Raro  Reazioni sul sitodi iniezione,generalmente lievi Traumatismo, avvelenamentoe complicazioni daprocedura Raro  Tossicitàda radiazioni (vedereparagrafo4.5)  Sindrome darievocazionedi irradiazione (Radiation recall) Terapiadi combinazione nel tumore dellamammella La frequenzadi tossicitàematologichedi grado3 e 4, specialmentedellaneutropenia, aumentacon l’impiegodi gemcitabinaincombinazioneconpaclitaxel.Tuttavial’incremento di tali reazioni avverse nonè associatoauna crescita dell’incidenzad’infezioni odi eventi emorragici.Affaticamentoe neutropeniafebbrile si manifestanoconmaggiore frequenza quandogemcitabinaè impiegatainassociazioneconpaclitaxel.L’affaticamento,che nonè associatoad anemia,scompare solitamentedopoil primociclo. Eventi avversi di grado 3 e 4 Paclitaxel vs. gemcitabina più paclitaxel Numero (%) di pazienti Braccio paclitaxel (n = 259) Braccio gemcitabinapiùpaclitaxel (n = 262) Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4 Relativi adesami di laboratorio Anemia 5(1,9) 1(0,4) 15(5,7) 3(1,1) Trombocitopenia 0 0 14(5,3) 1(0,4) Neutropenia 11 (4,2) 17(6,6)* 82(31,3) 45(17,2)* Nonrelativi adesami di laboratorio Neutropeniafebbrile 3(1,2) 0 12(4,6) 1(0,4) Affaticamento 3(1,2) 1(0,4) 15(5,7) 2(0,8) Diarrea 5(1,9) 0 8(3,1) 0

RCP_GEMSOL Neuropatiamotoria 2(0,8) 0 6(2,3) 1(0,4) Neuropatiasensoriale 9(3,5) 0 14(5,3) 1(0,4) * Nel 12,6% dei pazienti nel bracciodellaterapiadi combinazionee nel 5,0% dei pazienti nel braccio paclitaxel si è manifestataneutropeniadi grado4 di duratasuperiore a 7 giorni. Terapiadi combinazione nel tumore dellavescica Eventi avversi di grado 3 e 4 MVAC vs. gemcitabina più paclitaxel Numero (%) di pazienti Braccio MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorubicina e cisplatino) (n = 196) Braccio gemcitabina più cisplatino (n = 200) Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4 Relativi aesami di laboratorio Anemia 30(16) 4(2) 47(24) 7(4) Trombocitopenia 15(8) 25(13) 57(29) 57(29) Nonrelativi adesami di laboratorio Nauseae vomito 37(19) 3(2) 44(22) 0(0) Diarrea 15(8) 1(1) 6(3) 0(0) Infezioni 19(10) 10(5) 4(2) 1(1) Stomatite 34(18) 8(4) 2(1) 0(0) Terapiadi combinazione nel tumore ovarico Eventi avversi di grado 3 e 4 Carboplatino vs. gemcitabina più carboplatino Numero (%) di pazienti Braccio carboplatino (n = 174) Braccio gemcitabina più carboplatino (n = 175) Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4 Relativi adesami di laboratorio Anemia 10(5,7) 4(2,3) 39(22,3) 9(5,1) Neutropenia 19(10,9) 2(1,1) 73(41,7) 50(28,6) Trombocitopenia 18(10,3) 2(1,1) 53(30,3) 8(4,6) Leucopenia 11(6,3) 1(0,6) 84(48,0) 9(5,1)

RCP_GEMSOL Nonrelativi adesami di laboratorio Emorragia 0(0,0) 0(0,0) 3(1,8) (0,0) Neutropeniafebbrile 0(0,0) 0(0,0) 2(1,1) (0,0) Infezioneinassenzadi neutropenia 0(0) 0(0,0) (0,0) 1(0,6) La neuropatiasensorialesi è dimostratapiùfrequente nelbracciodi combinazionerispettoa quellodi carboplatinoinmonoterapia. Segnalazionedelle reazioniavversesospette La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificano dopol’autorizzazione del medicinaleè importante,inquantopermette unmonitoraggiocontinuodel rapporto beneficio/rischiodel medicinale.Agli operatori sanitari è richiestodi segnalare qualsiasi reazione avversasospettatramite il sistemanazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Nonesiste unantidotonotoincaso di sovradosaggiodi gemcitabina.Sonostate somministrate dosi finoaunmassimodi 5700 mg/m2 tramite infusioneendovenosadi 30 minuti ogni 2 settimane contossicitàclinicamente accettabile.Incasodi sospetto sovradosaggio,controllarele conte ematichedel pazientee,se necessario,somministrare una terapiadi supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoriafarmacoterapeutica:Analoghidellapirimidina. Codice ATC:L01BC05. Attivitàcitotossicanelle colturecellulari Gemcitabinamostrasignificativieffetticitotossici nei confronti di varie cellule tumorali umane e murine incoltura.La suaazione è fase-specifica,il che significache gemcitabina uccide soprattuttole cellulecoinvolte nellasintesidel DNA (fase S) e blocca,indeterminate circostanze,latransizione dallafase G1 allafase S.L’effettocitotossico in vitro di gemcitabina dipende siadallaconcentrazione,siadal tempod’esposizione al farmaco. Attivitàantitumoralenei modelli preclinici Nei modellitumorali animali l’attivitàantitumoraledi gemcitabinadipendedalloschemadi somministrazione:quandogemcitabinavienesomministratagiornalmente,tragli animali si osservaun’elevatamortalità,maunaminimaattivitàantitumorale.Se tuttaviagemcitabina viene somministrataogni tre oquattrogiorni,nei topi dimostradi poteressere impiegataa dosi nonletali conun’attivitàantitumorale sostanziale controunampiospettrodi tumori. Meccanismod’azion

RCP_GEMSOL Metabolismocellulare e meccanismi di azione. Gemcitabina(dFdC),che è unantimetabolitadellapirimidina,vienemetabolizzataalivello intracellulare dallanucleoside-chinasi nei nucleosidiattivi difosfato(dFdCDP) e trifosfato (dFdCTP).L’effettocitotossicodi gemcitabinaè dovutoall’inibizionedellasintesi del DNA, esercitatadai due metabolitiattivi dFdCDPe dFdCTP.Dapprimail dFdCDPinibiscela ribonucleotide reduttasi,che è l’unicaresponsabile dellacatalizzazione dellereazioni che generanoi deossinucleosidi trifosfati(dCTP) perlasintesidel DNA.L’inibizione di questo enzimadaparte del dFdCDPcausala riduzione delle concentrazioni deideossinucleosidi in generale e inparticolare del dCTP.Insecondoluogo,il dFdCTPcompeteconil dCTPper l’incorporazione nel DNA (auto-potenziamento). In manieraanaloga,unapiccolaquantitàdi gemcitabinapuòasua voltaessere incorporata nell’RNA,pertantolariduzione dellaconcentrazioneintracellularedel dCTPpotenzia l’incorporazione del dFdCTPnelDNA.LasubunitàepsilondellaDNA-polimerasi è incapace di rimuovere gemcitabinae di riparare le sequenze del DNA inreplicazione.Dopoche gemcitabinaè stataincorporatanel DNA,si aggiunge unulteriore nucleotide allesequenze del DNA inreplicazione.Dopoquestaintegrazionesi verifica essenzialmente un’inibizione completadell’ulteriore sintesidel DNA (mascheramentodellacatenaterminale).Dopo l’incorporazione nel DNA gemcitabinasembraindurre lamorte cellulare programmatanota come apoptosi. Dati clinici Tumore dellavescica Uno studiorandomizzatodi fase IIIsu405 pazienti concarcinomaurotelialeacellule transizionali avanzatoometastaticononhaevidenziatoalcunadifferenzatrai due bracci di trattamento,(gemcitabina/cisplatinovs.metotrexato/vinblastina/adriamicina/cisplatino [MVAC]) intermini di sopravvivenzamediana(rispettivamente12,8 e 14,8, p = 0,547), tempo allaprogressione dellamalattia(rispettivamente7,4e 7,6 mesi,p= 0,842) e tasso di risposta (rispettivamente 49,4%e 45,7%, p = 0,512); tuttavial’associazionedi gemcitabinae cisplatino ha mostratoun migliorprofilodi tossicitàrispettoal regimeMVAC. Tumore del pancreas In unstudiorandomizzatodi fase IIIsu126 pazienti contumore del pancreasavanzatoo metastatico,gemcitabinahamostratountasso significativodi rispostadi beneficioclinico statisticamentepiùelevatorispettoal 5-fluorouracile (rispettivamente23,8% e 4,8%, p = 0,0022). Inoltre,nei pazientitrattati congemcitabina,è stataosservata,rispettoai pazienti trattati con5-fluorouracile,unprolungamentostatisticamente significativodel tempoalla progressione da0,9 a 2,3 mesi (testlog-rankp<0,0002) e unprolungamentostatisticamente significativodellasopravvivenzamedianada4,4 a 5,7 mesi (testlog-rankp<0,0024). Tumore del polmone nonapiccole cellule In unostudiorandomizzatodi fase IIIsu522 pazienti contumore del polmonenonapiccole cellule inoperabile localmente avanzatoometastatico,gemcitabinaincombinazione con cisplatinohamostratoun tasso di rispostasignificativostatisticamente piùelevatodella monoterapiaconcisplatino(rispettivamente 31,0% e 12,0% , p<0,0001). Nei pazienti trattati con gemcitabina/cisplatinoè statoosservato,rispettoai soggettitrattati conil solocisplatino, un prolungamentostatisticamentesignificativodel tempoallaprogressione da3,7 a 5,6 mes

RCP_GEMSOL (testlog-rankp<0,0012) e un prolungamentostatisticamentesignificativodellasopravvivenza medianada7,6 a 9,1 mesi (testlog-rankp<0,004). In unaltro studiorandomizzatodi fase IIIsu135 pazienti contumore del polmone nona piccole celluledi stadioIIIBoIV,gemcitabinaincombinazioneconcisplatinohamostratoun tassodi rispostasignificativostatisticamentepiùelevatorispettoall’associazione di cisplatino edetoposide (rispettivamente 40,6% e 21,2%, p=0,025). Nei pazienti trattati con l’associazione gemcitabina/cisplatinoè statoosservato,rispettoai soggetti intrattamento con etoposide/cisplatino,unprolungamentostatisticamentesignificativodeltempoalla progressione da4,3 a 6,9 mesi (p= 0,014). In entrambi gli studi è statarilevataunatollerabilitàsimile trai due bracci di trattamento. Tumore ovarico In unostudiorandomizzatodi fase III,356 pazienti concarcinomaovaricoepiteliale che avevanoevidenziatounarecidivadellamalattiaalmeno6mesi dopoil completamentodella terapiaa base di platinosonostate randomizzate al regime congemcitabinae carboplatino (GCb) o solocarboplatino(Cb).Nellepazienti trattate conGCb si è osservato,rispettoai soggetti intrattamentoconCb, unprolungamentostatisticamente significativodel tempoalla progressione da5,8 a 8,6 mesi (log-rankp= 0,0038). Le differenze neltassodi risposta[47,2% nel braccioGCb rispettoal 30,9% del braccioCb (p = 0,0016)] e la sopravvivenzamediana[18 mesi (GCb) rispettoa17,3 (Cb) (p= 0,73)] si sonodimostrate afavore del braccio dell’associazioneGCb. Tumore dellamammella In unostudiorandomizzatodi fase IIIsu529 pazienti contumore dellamammellainoperabile, localmente recidivante ometastatico,conrecidivacomparsadopochemioterapia adiuvante/neoadiuvante,gemcitabinaincombinazione conpaclitaxel hamostrato,rispetto alle pazienti trattate conil solopaclitaxel,unprolungamentostatisticamente significativodel tempoallaprogressione accertatadellamalattiada3,98 a 6,14 mesi (log-rankp=0,0002). Dopo 377 decessi,lasopravvivenzaglobale è statadi 18,6 mesi rispettoa15,8 mesi (testlogrank p=0,0489, HR 0,82) nelle pazienti trattate congemcitabina/paclitaxel rispettoalle pazienti trattate consolopaclitaxel,conuntasso di rispostaglobale rispettivamente del 41,4% e del 26,2% (p=0,0002).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocineticadi gemcitabinaè statastudiatain353 pazienti provenientidasette diversi studi.L’etàdelle 121 donne e dei 232 uomini eracompresatra 29 e 79 anni.Di questi pazienti,il 45%circa avevaun tumore del polmone nonapiccole cellule e al 35% era stato diagnosticatountumore del pancreas.Iparametri farmacocinetici riportati di seguitosono stati ricavati per dosi comprese tra500 e 2,592 mg/m2 infuse nell’arcodi 0,4-1,2 ore. Assorbimento Le concentrazioni plasmatichemassime(ottenute entro5minuti dal termine dell’infusione) si sonodimostrate comprese tra3,2 e 45,5 µg/ml.Le concentrazioni plasmatiche dellasostanza progenitrice ottenute inseguitoallasomministrazione di unadose da1000 mg/m2 /30min sonomaggiori di 5 µg/ml percirca 30 minuti dopoil termine dell’infusione e maggiori di 0,4 µg/ml perun’altraora. Distribuzion

RCP_GEMSOL Il volume di distribuzionedel compartimentocentrale è statodi 12,4 l/m2 perle donne e di 17,5 l/m2 per gli uomini (variabilitàinterindividuale del 91,9%).Il volume di distribuzionedel compartimentoperifericoè statodi 47,4 l/m2 .Il volume del compartimentoperifericononha mostratovariabilitàinrelazione al sesso. Il legame conle proteine plasmaticheè statoconsideratotrascurabile. Emivita:da42 a 94 minuti,asecondadell’etàe del sesso.Perloschemadi somministrazione raccomandato,l’eliminazionedi gemcitabinadeveritenersi praticamentecompletaentro511 ore dall’iniziodell’infusione.Nellasomministrazionesettimanale gemcitabinanonsi accumula. Biotrasformazione Gemcitabinaviene metabolizzatarapidamente dallacitidinadeaminasi infegato,reni,sangue e altri tessuti.Il metabolismointracellulare di gemcitabinaproduce gemcitabinamono-,die trifosfato(dFdCMP,dFdCDPe dFdCTP) dei quali dFdCDPe dFdCTPsonoconsiderati attivi. Questi metaboliti intracellulari nonsonostati individuatinel plasmaonelleurine.Il metabolitaprincipale (2’desossi 2’,2’difluorouridina[dFdU]) nonè attivoed è stato individuatosianel plasmasianelleurine. Eliminazione La clearance sistemicaè compresatra 29,2 l/ora/m2 e 92,2 l/ora/m2 ,a secondadel sessoe dell’età(variabilitàinterindividuale del52,2%).Nelledonne laclearance è circadel 25% inferiore aquelladegli uomini.Sebbene siarapida,inentrambi i sessi sembradiminuire con l’età.Perquantoriguardala dose raccomandatadi gemcitabinadi 1000 mg/m2 ininfusione di 30 minuti,i valori piùbassi dellaclearance rilevatisianegli uomini sia nelledonne non richiedonounadiminuzione del dosaggiodi gemcitabina. Escrezione urinaria:menodel 10%del farmacoviene escretoinalterato. Clearance renale:da2 a 7 l/ora/m2 . Durante la settimanasuccessivaallasomministrazioneviene recuperato trail 92% e il 98% delladose di gemcitabina,il 99%nelle urine,soprattuttosottoformadi dFdUe l’1% nelle feci. Cineticadel dFdCTP Questometabolitasi trovanelle cellulemononucleari delsangue perifericoe le informazioni riportate di seguito si riferisconoatali cellule.Le concentrazioni intracellulari aumentano proporzionalmentealle dosi di gemcitabinada35 a 350 mg/m2 /30min,che danno concentrazioni allostatostazionariodi 0,4-5µg/ml.A concentrazioni plasmatiche di gemcitabinasuperiori a5 µg/ml i livelli di dFdCTPnonaumentano,indicandoche la formazione del metabolitainqueste cellule è saturabile. Emivitadellafase di eliminazione terminale:0,7-12ore. Cineticadel dFdU Concentrazioni plasmatichemassime(3-15minuti dopoil termine dell’infusione di 30minuti, 1000 mg/m2 ):28-52 µg/ml. Concentrazione minimedoposomministrazione unavoltalasettimana:0,07-1,12 µg/ml, senzaalcunapparente accumulo. Curva trifasicadellaconcentrazioneplasmaticavs.tempo,emivita mediadellafase terminale: 65 ore (intervallo33-84 ore). Formazione di dFdUdallamolecolanonmodificata:91% -98%.

RCP_GEMSOL Volume mediodi distribuzione del compartimentocentrale:18l/m2 (intervallo11-22l/m2 ). Volume di distribuzione medioallostatostazionario(Vss):150 l/m2 (intervallo96-228 l/m2 ). Distribuzionenei tessuti:ampia. Clearance mediaapparente:2,5 l/ora/m2 (intervallo1-4l/ora/m2 ). Escrezione urinaria:totale. Terapiadi combinazione di gemcitabinae paclitaxel La terapiadi combinazionenonhaalteratolafarmacocineticadi gemcitabinaodi paclitaxel. Terapiadi combinazione di gemcitabinae carboplatino Quandogemcitabinavienesomministrataincombinazione concarboplatino,lasua farmacocineticanonsubisce alterazioni. Compromissione dellafunzionalitàrenale L’insufficienzarenale dalieve amoderata(GRFtra 30 e 80 ml/min) nonhaeffetti considerevoli e significativi sullafarmacocineticadi gemcitabina.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi sui topi e sui cani con somministrazioniripetutedelladuratamassimadi 6 mesi,il risultatoprincipaleconsisteinunasoppressione ematopoieticadipendente dalloschemadi somministrazionee dalladose,concarattere di reversibilità. In untest in vitro di mutazione geneticae inuntest del micronucleocondotto in vivo sul midolloosseogemcitabinahadimostratodi essere mutagena.Nonsonostati eseguiti studi animali alungotermine pervalutare il potenzialecarcinogenodi gemcitabina. Negli studi sullafertilità,gemcitabinahadimostratodi causare un’ipospermatogenesi reversibile neitopi maschi.Nellefemminedi topononè stato rilevatoalcuneffettosulla fertilità. La valutazionedeglistudi sperimentali sugli animalihamostratola manifestazione di una tossicitàriproduttiva,nellafattispeciedifetti congenitie altri effetti sullosviluppo dell’embrione odel feto,sul decorsodellagestazione osullosviluppoperie postnatale.

6. Informazionifarmaceutiche

6.1 Elencodegli eccipienti

Acquaper preparazioni iniettabili Acidocloridricodiluito(perl’aggiustamentodelpH)

6.2 Incompatibilità

Questoprodottomedicinale nondeve esseremiscelatoconaltri prodotti medicinali,tranne quelli menzionati nel paragrafo6.6.

6.3 Periododi validità

Flaconcini integri 2anni Stabilitàdopolaprimaapertur

RCP_GEMSOL La stabilitàchimicae fisicaè statadimostrataper28 giorni a 2-8°C e a temperaturaambiente (15-25°C). Da un puntodi vistamicrobiologicoquestoprodottodeve essere utilizzatoimmediatamente, incaso contrario il tempoe le condizioni di conservazionesonoresponsabilitàdell’utilizzatore e ingenere nonsuperanole 24 ore a 2-8°C, a menoche l’aperturanonabbiaavutoluogoin condizioni asettiche controllate e convalidate. Validitàdopoladiluizione La stabilitàchimicae fisicainusoè stata dimostrataper28 giorni a 2-8°C e a temperatura ambiente inunasoluzionedi glucosioal 5% o di cloruro di sodioallo0,9% (1,0 mg/ml,7,0 mg/ml e 25 mg/ml). Da un puntodi vistamicrobiologicoquestoprodottodeve essere utilizzatoimmediatamente, incaso contrario il tempoe le condizioni di conservazioneinusosonoresponsabilità dell’utilizzatore e ingenere nonsuperanole 24ore a 2-8°C, a menoche ladiluizionenon abbiaavutoluogoin condizioni asettichecontrollatee convalidate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcini integri Conservare infrigorifero(2-8°C).Noncongelare. Se conservata al di sotto di 2°C, la soluzione può formare precipitati. Se la soluzione appare decolorataocontiene particellevisibili,deveessere eliminata. Perle condizioni di conservazionedopoladiluizione del medicinale,vedere paragrafo6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcini di vetroincolore (tipoI),chiusi contappi di gommagrigi conformi a Ph.Eur(tipoI), con o senzaun involucroprotettivodi plastica(Onco-Safe).“Onco-Safe”nonentraincontatto con il medicinalee fornisce unaprotezione aggiuntivaperil trasporto,che aumentala sicurezzaperil personale medicoe farmaceutico. Dimensionidelle confezioni 200 mg/5 ml:1 flaconcino,5flaconcini,10flaconcini 1000 mg/25 ml:1 flaconcino 2000 mg/50 ml:1 flaconcino È possibile che nontutte le confezioni sianocommercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per losmaltimentoe la manipolazione

I farmaci per usoparenterale devonoessereispezionati visivamente primadella somministrazioneperlapresenzadi particelle sospese e decolorazione,quandolasoluzionee il contenitore loconsentono. Se la soluzione appare decolorataocontiene particellevisibilideve esserescartata. Gemsol 40 mg/ml concentratopersoluzioneperinfusionedeve esserediluitoprimadell’uso (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Si raccomanda di utilizzare venedi grandi dimensioni per infusione,alloscopodi evitare danni ai vasi sanguigni e stravaso.

RCP_GEMSOL Trasferire incondizioniasettichelaquantitàdi soluzione richiestainun’idoneasaccao flacone perinfusioni.Lasoluzione deveessere diluitaulteriormente conunasoluzionedi clorurodi sodioallo0,9%o unasoluzione di glucosioal 5%,a secondadei casi.Miscelare accuratamente i liquidi medianterotazione manuale. Manipolazione Durante la preparazione e losmaltimentodellasoluzione perinfusione devonoessere osservate le normali precauzioni di sicurezzapergli agenti citostatici.Lamanipolazionedella soluzione perinfusione deve essere effettuatainunisolatore oinunacabinadi sicurezza citotossica.Devonoessereutilizzatiindumenti protettiviasecondadelle necessità(camice di protezione,guanti,mascherina,occhialiprotettivi). Se la preparazione entraincontattocon gli occhi,puòcausare gravi irritazioni.Gli occhi devonoessere sciacquati immediatamente e accuratamente conacqua.Se l’irritazione persiste,deveessereconsultatounmedico.Se lasoluzioneviene versatasullapelle,lavare abbondantemente conacqua. Le rimanenze del medicinale,nonché tutti i materiali che sonostati utilizzati perla ricostituzione,ladiluizionee lasomministrazione,devonoessere distrutti secondole procedure ospedaliere standardapplicabili ai farmaci citotossici e inconformitàalle normative locali relative allosmaltimentodei rifiuti pericolosi.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissionein commercio

SandozS.p.a. Largo U. Boccioni 1 21040 Origgio(VA) Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione incommercio

GEMSOL" 40MG/ML CONCENTRATOPER SOLUZIONE PER INFUSIONE"1 FLACONCINOIN VETRO DA 200MG/5ML, AIC 040278018; GEMSOL " 40MG/ML CONCENTRATOPER SOLUZIONEPER INFUSIONE"5 FLACONCINIIN VETRO DA 200MG/5ML, AIC 040278020; GEMSOL " 40MG/ML CONCENTRATOPER SOLUZIONEPER INFUSIONE"10 FLACONCINI IN VETRO DA 200MG/5ML, AIC 040278032; GEMSOL 40MG/ML CONCENTRATOPER SOLUZIONEPER INFUSIONE"1 FLACONCINOIN VETRO DA 1000MG/25ML, AIC 040278044; GEMSIL 40MG/ML CONCENTRATOPER SOLUZIONEPER INFUSIONE"1 FLACONCINOIN VETRO DA 2000MG/50ML, AIC040278057.

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovodell’autorizzazione

Data dellaprimaautorizzazione: 8Aprile 2011 Data del rinnovopiùrecente:

10. Data di revisione del testo