GENTTS

1. Denominazione del medicinale

GenTTS 5 microgrammi/ora cerotto transdermico GenTTS 10 microgrammi/ora cerotto transdermico GenTTS 20 microgrammi/ora cerotto transdermico

2. Composizione qualitativa e quantitativa

GenTTS 5 microgrammi/ora: Ogni cerotto transdermico contiene 5 mg di buprenorfina in un'area di 6,25 cm², rilasciando una quantità nominale di 5 microgrammi di buprenorfina all'ora per un periodo di 7 giorni. GenTTS 10 microgrammi/ora: Ogni cerotto transdermico contiene 10 mg di buprenorfina in un'area di 12,5 cm², una quantità nominale di 10 microgrammi di buprenorfina all'ora per un periodo di 7 giorni. GenTTS 20 microgrammi/ora: Ogni cerotto transdermico contiene 20 mg di buprenorfina in un'area di 25 cm², rilasciando una quantità nominale di 20 microgrammi di buprenorfina all'ora per un periodo di 7 giorni. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Cerotto transdermico GenTTS 5 microgrammi/ora: cerotto rettangolare di colore beige con una dimensione totale del cerotto di 21cm2 , con bordi arrotondati e con impresso “ Buprenorphin” e “5 μg/h” di colore blu. GenTTS 10 microgrammi/ora: cerotto rettangolare di colore beige con una dimensione totale del cerotto di 33 cm2 , con bordi arrotondati e con impresso “ Buprenorphin” e “10 μg/h” di colore blu. GenTTS 20 microgrammi/ora: cerotto rettangolare di colore beige con una dimensione totale del cerotto di 52 cm2 , con bordi arrotondati e con impresso “ Buprenorphin ” e “20 μg/h” di colore blu.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento del dolore non maligno di intensità moderata quando è necessario un oppioide per ottenere un'analgesia adeguata. GenTTS non è adatto per il trattamento del dolore acuto. GenTTS è indicato negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Buprenorfina 5 microgrammi/ora cerotto transdermico deve essere applicato ogni 7 giorni.

Pazienti di età pari o superiore ai 18 anni: Come dose iniziale deve essere utilizzato il cerotto transdermico di buprenorfina 5 microgrammi/ora. Si deve tenere in considerazione la precedente storia di oppioidi del paziente (vedere paragrafo 4.5), nonché le attuali condizioni generali e lo stato clinico del paziente. Titolazione All’inizio del trattamento con buprenorfina, possono essere necessari analgesici supplementari a breve durata d’azione (vedere paragrafo 4.5) secondo necessità fino al raggiungimento dell’efficacia analgesica con buprenorfina. La dose di buprenorfina può essere aumentata come indicato, dopo 3 giorni, una volta stabilito l'effetto massimo di una determinata dose. Durante il processo di titolazione, la dose può essere aggiustata ogni 3 giorni (72 ore). Successivamente, deve essere mantenuto un intervallo tra le dosi di 7 giorni. I successivi aumenti della dose possono quindi essere titolati in base alla necessità di un ulteriore sollievo dal dolore e in base alla risposta analgesica del paziente al cerotto transdermico. Per aumentare la dose, è necessario sostituire il cerotto transdermico attualmente indossato con un cerotto transdermico più grande oppure applicare una combinazione di cerotti transdermici in punti diversi per ottenere la dose desiderata. Si raccomanda di non applicare più di due cerotti transdermici contemporaneamente, fino ad una dose totale massima di 40 microgrammi/ora di buprenorfina. Non deve essere applicato un nuovo cerotto sulla stessa zona cutanea per le successive 3-4 settimane (vedere paragrafo 5.2). I pazienti devono essere attentamente e regolarmente monitorati per valutare la dose ottimale e la durata del trattamento. In assenza di un adeguato controllo del dolore, si deve considerare la possibilità di iperalgesia, tolleranza e progressione della malattia di base (vedere paragrafo 4.4). Potrebbe essere indicata una riduzione della dose di buprenorfina, l’interruzione del trattamento con buprenorfina o una rivalutazione del trattamento. Durata della somministrazione La buprenorfina non deve in nessun caso essere somministrata più a lungo del necessario. Se, in relazione alla natura e alla gravità della malattia, è necessario un trattamento del dolore a lungo termine con buprenorfina, deve essere effettuato un monitoraggio attento e regolare (se necessario, con interruzioni del trattamento) per stabilire se e in quale misura sia necessario un ulteriore trattamento. Interruzione Dopo la rimozione del cerotto transdermico, le concentrazioni sieriche di buprenorfina diminuiscono gradualmente e quindi l’effetto analgesico viene mantenuto per un certo periodo di tempo. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando la terapia con buprenorfina deve essere seguita da altri oppioidi. Come regola generale, un altro oppioide non deve essere somministrato prima di 24 ore dalla rimozione del cerotto transdermico. Al momento sono disponibili solo informazioni limitate sulla dose iniziale di altri oppioidi somministrati dopo l’interruzione del cerotto transdermico (vedere paragrafo 4.5). Conversione dagli oppioidi La buprenorfina può essere utilizzata come alternativa al trattamento con altri oppioidi. Tali pazienti devono iniziare con la dose più bassa disponibile di GenTTS 5 microgrammi/ora cerotto transdermico e continuare ad assumere analgesici supplementari a breve durata d'azione (vedere paragrafo 4.5) durante la titolazione, come richiesto.

Popolazioni speciali Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia della buprenorfina nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati. Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di buprenorfina nei pazienti anziani. Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento particolare della dose di buprenorfina nei pazienti con compromissione renale. Compromissione epatica Non è necessario un aggiustamento del dosaggio della buprenorfina nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. La buprenorfina viene metabolizzata nel fegato. L'intensità e la durata della sua azione possono essere alterate nei pazienti con funzionalità epatica compromessa. Pertanto, i pazienti con insufficienza epatica devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con buprenorfina. I pazienti con grave compromissione epatica possono accumulare buprenorfina durante il trattamento. Si deve considerare la possibilità di una terapia alternativa e la buprenorfina deve essere usata con cautela, se non evitata del tutto, in questi pazienti. Modo di somministrazione Uso transdermico. Cerotto transdermico da indossare per 7 giorni. Il cerotto non deve essere diviso o tagliato in pezzi. Applicazione del cerotto Per garantire un’analgesia efficace della buprenorfina e ridurre al minimo il rischio di reazioni cutanee (vedere paragrafo 4.4), devono essere seguite le seguenti istruzioni per l’uso: Il cerotto transdermico di buprenorfina deve essere applicato sulla pelle intatta e non irritata della parte esterna superiore del braccio, sulla parte superiore del torace, sulla parte superiore della schiena o sul lato del torace ma non su parti della pelle con grandi cicatrici. Il cerotto transdermico di buprenorfina deve essere applicato su un sito cutaneo relativamente glabro o quasi glabro. Se non sono presenti zone glabre, i peli devono essere tagliati con le forbici, non rasati. Se è necessario pulire l’area di applicazione, farlo solo con acqua pulita. Non devono essere utilizzati saponi, alcool, oli, lozioni o dispositivi abrasivi. La pelle deve essere asciutta prima di applicare il cerotto. Il cerotto transdermico di buprenorfina deve essere applicato immediatamente dopo la rimozione dalla bustina sigillata. Il cerotto transdermico non deve essere utilizzato se il sigillo della bustina è rotto. Dopo la rimozione dello strato protettivo, il cerotto transdermico deve essere premuto saldamente in posizione con il palmo della mano per circa 30 secondi, assicurandosi che il contatto sia completo, soprattutto attorno ai bordi. Se i bordi del cerotto iniziano a staccarsi, è possibile fissarli con nastro adesivo adatto per garantire un periodo di utilizzo di 7 giorni. Il cerotto deve essere indossato continuativamente per 7 giorni. Fare il bagno, la doccia o nuotare non dovrebbe avere alcun effetto sul cerotto. Se un cerotto si stacca, è necessario applicarne uno nuovo e indossarlo per 7 giorni. Pazienti con febbre o esposti al calore esterno Mentre indossano il cerotto, i pazienti devono essere avvisati di evitare di esporre l’area di applicazion

fonti di calore esterne, come cuscinetti riscaldanti, coperte elettriche, borse dell'acqua calda, lampade riscaldanti, sauna, vasche idromassaggio e letti ad acqua riscaldati poiché può verificarsi un aumento dell’assorbimento di buprenorfina. Quando si trattano pazienti con stati febbrili, si deve tenere presente che la febbre può anche aumentare l’assorbimento con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di buprenorfina e quindi aumento del rischio di reazioni agli oppioidi.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, - pazienti con dipendenza da oppioidi e per il trattamento dell’astinenza da narcotici, - condizioni in cui la funzione respiratoria e il centro del respiro sono gravemente compromessi o possono diventarlo, - pazienti che stanno ricevendo inibitori delle MAO o che li hanno assunti nelle ultime due settimane (vedere paragrafo 4.5), - pazienti affetti da miastenia gravis, - pazienti affetti da delirium tremens.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La buprenorfina non deve essere utilizzata a dosi più elevate di quelle raccomandate. La buprenorfina è un agonista µ-oppioide, che agisce come agonista pieno rispetto all’analgesia e come agonista parziale rispetto alle sue proprietà depressive sulla respirazione (vedere paragrafo 5.1). La buprenorfina può abbassare la soglia convulsiva nei pazienti con una storia di disturbi convulsivi. Inibitori del CYP3A4 Poiché gli inibitori del CYP3A4 possono aumentare le concentrazioni di buprenorfina (vedere paragrafo 4.5), la dose di buprenorfina dei pazienti già trattati con inibitori del CYP3A4 deve essere attentamente titolata poiché in questi pazienti un dosaggio ridotto potrebbe essere sufficiente. Periodo post-operatorio o fabbisogno analgesico in rapido mutamento La buprenorfina non è raccomandata per l’analgesia nell’immediato periodo post-operatorio o in altre situazioni caratterizzate da un indice terapeutico ristretto o da un fabbisogno analgesico in rapido mutamento. Effetti del trattamento a lungo termine e tolleranza In tutti i pazienti, la tolleranza agli effetti analgesici, l'iperalgesia, la dipendenza fisica e la dipendenza psicologica possono svilupparsi in seguito alla somministrazione ripetuta di oppioidi, mentre si sviluppa una tolleranza incompleta per alcuni effetti collaterali come la stitichezza indotta dagli oppioidi. In particolare, nei pazienti con dolore cronico non oncologico, è stato riportato che possono non riscontrare un miglioramento significativo dell’intensità del dolore con il trattamento continuo con oppioidi a lungo termine. Si raccomanda di rivalutare regolarmente l’appropriatezza dell’uso continuato di buprenorfina al momento del rinnovo della prescrizione nei pazienti. Quando si decide che non vi è alcun beneficio per la continuazione, si dovrebbe applicare una riduzione graduale per affrontare i sintomi da astinenza. Pazienti con febbre o esposti a calore esterno Mentre indossano il cerotto, i pazienti devono essere avvisati di evitare di esporre l’area di applicazione a fonti di calore esterne, come cuscinetti riscaldanti, coperte elettriche, lampade riscaldanti, sauna, vasche idromassaggio e letti ad acqua riscaldati, ecc., poiché si può verificare un aumento dell'assorbimento di buprenorfina. Quando si trattano pazienti febbrili, si deve tenere presente che la febbre può anche aumentare l’assorbimento con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di buprenorfina e quindi un aumento del rischio di reazioni agli oppioidi. Sistema endocrino Gli oppioidi possono influenzare gli assi ipotalamo-ipofisi-surrene o gonadi. Alcuni cambiamenti che possono essere osservati includono un aumento della prolattina sierica e una diminuzione del cortisolo e del testosterone plasmatici. Possono manifestarsi sintomi clinici a causa di questi cambiamenti ormonali.

Reazioni cutanee nella sede di applicazione Per ridurre al minimo il rischio che si verifichino reazioni cutanee nella sede di applicazione, è importante seguire le istruzioni sulla posologia (vedere paragrafo 4.2). Le reazioni nel sito di applicazione del cerotto con buprenorfina si presentano solitamente con un'infiammazione cutanea lieve o moderata (dermatite da contatto) e il loro aspetto tipico può comprendere eritema, edema, prurito, eruzione cutanea, piccole vescicole (vescicole) e sensazione di dolore/bruciore nella sede di applicazione. Più comunemente la causa è l'irritazione cutanea (dermatite da contatto irritativa) e queste reazioni si risolvono spontaneamente dopo la rimozione del cerotto di buprenorfina. I pazienti e i familiari che prestano loro assistenza devono essere istruiti di conseguenza per monitorare le sedi di applicazione per tali reazioni. Se si sospetta una dermatite da contatto allergica, devono essere eseguite procedure diagnostiche pertinenti per determinare se si è verificata una sensibilizzazione e per trovare la sua vera causa (buprenorfina e/o altri componenti del cerotto). Sindrome da astinenza In caso di interruzione improvvisa della terapia può verificarsi una sindrome da astinenza. L’astinenza (sindrome da astinenza), quando si verifica, è generalmente lieve, inizia dopo 2 giorni e può durare fino a 2 settimane. I sintomi da astinenza comprendono agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremore e disturbi gastrointestinali. Quando un paziente non necessita più della terapia con buprenorfina, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose per prevenire i sintomi da astinenza. La somministrazione di buprenorfina a persone che sono fisicamente dipendenti da agonisti pieni µ-oppioidi può scatenare una sindrome da astinenza a seconda del livello di dipendenza fisica, dei tempi e della dose di buprenorfina. L'uso cronico di buprenorfina può portare allo sviluppo di dipendenza fisica. L’astinenza (sindrome da astinenza), quando si verifica, è generalmente lieve, inizia dopo 2 giorni e può durare fino a 2 settimane. I sintomi da astinenza comprendono agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremore e disturbi gastrointestinali. La buprenorfina deve essere usata con particolare cautela nei pazienti con: • Depressione respiratoria (vedi sotto) • Co-somministrazione di farmaci che deprimono il SNC (vedere di seguito e paragrafo 4.5) • Agenti serotoninergici (vedere sotto e paragrafo 4.5) • Dipendenza psicologica [dipendenza], profilo di abuso e storia di abuso di sostanze e/o alcol (vedi sotto) • apnea notturna (vedi sotto) • intossicazione acuta da alcol • trauma cranico, lesioni intracraniche o aumento della pressione intracranica, shock, ridotto livello di coscienza di origine incerta (vedere paragrafo 4.2) • funzionalità epatica gravemente compromessa (vedere paragrafo 4.2) • costipazione Depressione respiratoria Una significativa depressione respiratoria è stata associata alla buprenorfina, in particolare per via endovenosa. Si sono verificati numerosi decessi per overdose quando i tossicodipendenti hanno abusato di buprenorfina per via endovenosa, solitamente in concomitanza con benzodiazepine. Sono stati segnalati ulteriori decessi per overdose dovuti all’uso di etanolo e benzodiazepine in combinazione con buprenorfina (vedere paragrafo 4.9). È necessario prestare cautela quando si prescrive buprenorfina a pazienti che hanno, o si sospetta che abbiano, problemi d’abuso di droghe o alcol o gravi malattie mentali. Rischio derivante dall'uso concomitante di medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati L’uso concomitante di oppioidi come buprenorfina e medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati può provocare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di questi medicinali sedativi deve essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili opzioni terapeutiche alternative. Se si decide di prescrivere buprenorfina in concomitanza con medicinali sedativi, deve essere utilizzata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.

I pazienti devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. Per questo motivo, si raccomanda fortemente di informare i pazienti e chi li assiste affinché siano consapevoli di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Sindrome da serotonina La somministrazione concomitante di buprenorfina e altri agenti serotoninergici, come gli inibitori delle MAO, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI) o gli antidepressivi triciclici può provocare la sindrome da serotonina, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.5). Se il trattamento concomitante con altri agenti serotoninergici è clinicamente giustificato, si consiglia un’attenta osservazione del paziente, in particolare all’inizio del trattamento e durante gli aumenti della dose. I sintomi della sindrome da serotonina possono includere cambiamenti dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali. Se si sospetta una sindrome da serotonina, si deve prendere in considerazione una riduzione della dose o l’interruzione della terapia a seconda della gravità dei sintomi. Dipendenza psicologica Studi controllati sull’uomo e sugli animali indicano che la buprenorfina ha una minore predisposizione alla dipendenza rispetto ad altri analgesici agonisti puri. Nell’uomo sono stati osservati limitati effetti euforici con buprenorfina. Ciò può portare ad un certo abuso del medicinale e deve essere prestata cautela quando si prescrive a pazienti che hanno, o si sospetta che abbiano, una storia di abuso di farmaci o di alcol o di gravi malattie mentali. Disturbo da uso di oppioidi (abuso e dipendenza) L'uso ripetuto di buprenorfina può portare al disturbo da uso di oppioidi (OUD). L’abuso o l’uso improprio intenzionale di buprenorfina può provocare overdose e/o morte. Il rischio di sviluppare OUD è maggiore nei pazienti con una storia personale o familiare (genitori o fratelli) di disturbi da uso di sostanze (compreso il disturbo da uso di alcol), in attuali consumatori di tabacco o in pazienti con una storia personale di altri disturbi di salute mentale (ad esempio depressione maggiore, ansia e disturbi della personalità). I pazienti trattati con farmaci oppioidi devono essere monitorati per segni di OUD, quali il comportamento di ricerca di sostanza d’abuso (ad esempio richieste di somministrazioni troppo anticipate), in particolare con i pazienti ad aumentato rischio. Ciò include la revisione della terapia con oppioidi concomitanti e con farmaci psicoattivi (come benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di OUD, si deve prendere in considerazione la consultazione con uno specialista in dipendenze. Se è prevista l’interruzione degli oppioidi, vedere paragrafo 4.4 “Effetti del trattamento a lungo termine e tolleranza”. Disturbi respiratori legati al sonno Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno, tra cui l’apnea centrale nel sonno (CSA) e l’ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose-dipendente. Nei pazienti che presentano CSA, prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale di oppioidi.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetto di altri principi attivi sulla farmacocinetica della buprenorfina La buprenorfina viene metabolizzata principalmente mediante glucuronidazione e in misura minore (circa il 30%) dal CYP3A4. Il trattamento concomitante con inibitori del CYP3A4 può portare ad elevate concentrazioni plasmatiche con un aumento dell’efficacia della buprenorfina. Gli studi con l’inibitore del CYP3A4, ketoconazolo, non hanno prodotto aumenti clinicamente rilevanti dell’esposizione media massima (Cmax) o totale (AUC) di buprenorfina dopo somministrazione di buprenorfina con ketoconazolo rispetto alla buprenorfina da sola. L’interazione tra buprenorfina e gli induttori dell’enzima CYP3A4 non è stata studiata. La co-somministrazione di buprenorfina e induttori enzimatici (ad esempio fenobarbital, carbamazepina, fenitoina e rifampicina) potrebbe portare ad un aumento della clearance che potrebb

comportare una riduzione dell’efficacia. Le riduzioni del flusso sanguigno epatico indotte da alcuni anestetici generali (ad esempio alotano) e da altri medicinali possono comportare una diminuzione della velocità di eliminazione epatica della buprenorfina. Interazioni farmacodinamiche: La buprenorfina non deve essere utilizzata in concomitanza con IMAO o in pazienti che hanno ricevuto IMAO nelle due settimane precedenti (vedere paragrafo 4.3). La buprenorfina deve essere usata con cautela quando co-somministrata con: Medicinali serotoninergici, come gli inibitori delle MAO, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI) o gli antidepressivi triciclici poiché aumenta il rischio di sindrome da serotonina, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.4). Altri medicinali ad attività depressiva del sistema nervoso centrale: altri derivati oppioidi (analgesici e antitosse contenenti ad esempio morfina, destropropossifene, codeina, destrometorfano o noscapina). Alcuni antidepressivi, antagonisti sedativi dei recettori H1, alcol, ansiolitici, neurolettici, clonidina e sostanze correlate. Queste combinazioni aumentano l’attività depressiva del SNC. Medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati: l’uso concomitante di oppioidi con medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo additivo sul sistema nervoso centrale. La dose e la durata dell'uso concomitante devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4). A dosi analgesiche tipiche, si ritiene che la buprenorfina funzioni come un agonista puro del recettore mu. Negli studi clinici sulla buprenorfina i soggetti che ricevevano oppioidi agonisti mu pieni (fino a 90 mg di morfina orale o equivalenti di morfina orale al giorno) sono stati trasferiti alla buprenorfina. Non sono stati segnalati casi di sindrome da astinenza o da astinenza da oppioidi durante la conversione dall'assunzione di oppioidi a buprenorfina (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati sull’uso della buprenorfina nelle donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto. La buprenorfina attraversa la placenta, la buprenorfina e il suo metabolita attivo, norbuprenorfina, possono essere rilevati nel siero, nelle urine e nel meconio del neonato in seguito all'esposizione in utero. Verso la fine della gravidanza alte dosi di buprenorfina possono indurre depressione respiratoria nel neonato anche dopo un breve periodo di somministrazione. La somministrazione a lungo termine di buprenorfina durante la gravidanza può provocare la sindrome da astinenza neonatale da oppioidi. Pertanto, la buprenorfina non deve essere utilizzata durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive efficaci, a meno che il potenziale beneficio giustifichi il potenziale rischio per il feto. Allattamento al seno La buprenorfina viene escreta nel latte materno. Studi sui ratti hanno dimostrato che la buprenorfina può inibire l’allattamento. I dati farmacodinamici e tossicologici disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di buprenorfina nel latte (vedere paragrafo 5.3). Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti. La buprenorfina deve essere usata con cautela durante l'allattamento. Fertilit

Non sono disponibili dati nell’uomo sugli effetti della buprenorfina sulla fertilità. In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale iniziale, non sono stati osservati effetti sui parametri riproduttivi nei ratti maschi o femmine (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La buprenorfina ha un effetto rilevante sulla capacità di guidare e di usare macchinari. Anche se utilizzata secondo le istruzioni, la buprenorfina può influenzare le reazioni del paziente a tal punto da compromettere la sicurezza stradale e la capacità di utilizzare macchinari. Ciò vale soprattutto all'inizio del trattamento e in combinazione con altre sostanze ad azione centrale, tra cui alcol, tranquillanti, sedativi e ipnotici. Il medico dovrebbe fornire una raccomandazione individuale. Una restrizione generale non è necessaria nei casi in cui viene utilizzata una dose stabile. I pazienti che soffrono e manifestano effetti indesiderati (ad es. vertigini, sonnolenza, visione offuscata) durante l'inizio del trattamento o durante la titolazione ad una dose più elevata non devono guidare o utilizzare macchinari per almeno 24 ore dopo la rimozione del cerotto.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse gravi che possono essere associate alla terapia con buprenorfina nell'uso clinico sono simili a quelle osservate con altri analgesici oppioidi, inclusa depressione respiratoria (specialmente quando usata con altri depressori del SNC) e ipotensione (vedere paragrafo 4.4). Possono manifestarsi i seguenti effetti indesiderati: Classificazi one per Sistemi ed organo secondo MedDRA Molto comune (1/10) Comune (1/100, <1/10) Non comune (1/1 000, <1/100) Raro (1/10 000, <1/1 000) Molto raro (<1/10 000) Non nota (la frequenz a non può essere definita sulla base dei dati disponibi li) Disturbi del Sistema immunitario Ipersensibilità Reazione anafilattica Reazione anafilattoi de Disturbo del metabolismo e nutrizione Anoressia Disidratazione Disturbi psichiatrici Confusione, Depressione, Insonnia, Nervosismo Ansia Labilità affettiva, disturbi del sonno, Irrequietezza, Agitazione, Umore euforico, Allucinazioni, Diminuzione della libido, Incubi, Aggressione Disturbo psicotico Dipendenza da sostanze d’abuso (vedere paragrafo 4.4), Sbalzi d’umore Deperson alizzazion e Patologie del Sistema nervoso Cefalea, capogiri, sonnolenz Tremore Sedazione, disgeusia, disartria, Disturbo dell’equilibrio, disturbo Contrazioni muscolari involontari Convulsi oni, sindrom

a ipoestesia, compromission e della memoria, emicrania, sincope, alterazione della coordinazione, disturbo dell'attenzione, parestesia dell’eloquio e di apnea del sonno, iperalgesi a Patologie dell’occhio Occhio secco, visione offuscata Disturbo visivo, edema palpebrale, miosi Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito, vertigine Dolore alle orecchie Patologie cardiache palpitazioni, tachicardia Angina pectoris Patologie vascolari Ipotensione, collasso circolatorio, ipertensione, vampate Vasodilatazione, ipotensione ortostatica Patologie respiratorie, toraciche mediastinich e Dispnea Tosse, respiro sibilante, singhiozzo Depressione respiratoria, insufficienza respiratoria, asma aggravata, iperventilazione, rinite Patologie gastrointesti nali Costipazi one, nausea, vomito Dolore addominale, diarrea, dispepsia, bocca secca Flatulenza Disfagia, ileo Diverticol ite Patologie epatobiliari Colica biliare Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, eritema Eruzione cutanea, sudorazione, esantema Pelle secca, orticaria Edema facciale Pustole, vescicole Dermatite da contatto, scolorime nto della pelle Patologie del sistema muscolosche letrico e del tessuto connettivo Debolezza muscolare Mialgia, spasmi muscolari Patologie renali e urinarie Incontinenza urinaria, ritenzione urinaria,

esitazione minzionale Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile Disfunzione sessuale Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministra zione Reazione nel sito di applicazio ne 1* Stanchezza, astenia, edema periferico Fatica, piressia, brividi febbrili, edema, sindrome da astinenza da farmaco, dolore toracico Malattia simil influenzale Sindrome neonatale da astinenza da farmaci, tolleranza al farmaco Esami diagnostici aumento dell’alanina aminotransferas i, calo ponderale Traumatismi, avvelenamen to e complicazio ni da procedura lesioni accidentali, cadute 1 Include segni e sintomi comuni di dermatite da contatto (irritativa o allergica): eritema, edema, prurito, eruzione cutanea, vescicole, sensazione di dolore/bruciore nel sito di applicazione. * In alcuni casi si sono verificate reazioni allergiche locali ritardate (dermatite allergica da contatto) con marcati segni di infiammazione. Nei pazienti con pelle sensibile sono possibili anche lesioni meccaniche durante la rimozione del cerotto (ad es. lacerazione). L'infiammazione cronica può portare a conseguenze di lunga durata, come ipere ipopigmentazione post infiammatoria, nonché lesioni cutanee squamose secche e spesse, che possono assomigliare molto a cicatrici. In questi casi il trattamento con buprenorfina deve essere interrotto (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). La buprenorfina ha un basso rischio di dipendenza fisica. Dopo l’interruzione della buprenorfina, i sintomi da astinenza sono improbabili. Ciò potrebbe essere dovuto alla dissociazione molto lenta della buprenorfina dai recettori degli oppioidi ed alla graduale diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di buprenorfina (solitamente nell'arco di 30 ore dopo la rimozione dell'ultimo cerotto). Tuttavia, dopo l’uso a lungo termine di buprenorfina, non possono essere del tutto esclusi sintomi da astinenza simili a quelli che si verificano durante l’astinenza da oppioidi. Questi sintomi includono agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremore e disturbi gastrointestinali. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi: Sono prevedibili sintomi simili a quelli di altri analgesici ad azione centrale. Questi possono includere depressione respiratoria, inclusa apnea, sedazione, sonnolenza, nausea, vomito, collasso cardiovascolar

e marcata miosi. Trattamento: Rimuovere eventuali cerotti dalla pelle del paziente. Stabilire e mantenere pervie le vie aeree, assistere o controllare la respirazione come indicato e mantenere un'adeguata temperatura corporea e l'equilibrio dei liquidi. Ossigeno, fluidi per via endovenosa, vasopressori e altre misure di supporto devono essere impiegati come indicato. Uno specifico antagonista degli oppioidi come il naloxone può invertire gli effetti della buprenorfina, sebbene il naloxone possa essere meno efficace nell’invertire gli effetti della buprenorfina rispetto ad altri agonisti µ-oppioidi. Il trattamento con naloxone per via endovenosa continua deve iniziare con le dosi abituali, ma possono essere necessarie dosi elevate.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Analgesici, oppioidi, derivati dell'oripavina; Codice ATC: N02AE01 La buprenorfina è un agonista μ-oppioide che agisce come agonista pieno rispetto all’analgesia e come agonista parziale rispetto alle sue proprietà depressive respiratorie. Ha anche attività antagonista sul recettore kappa degli oppioidi. Altri effetti farmacologici Studi in vitro e su animali indicano vari effetti degli oppioidi naturali, come la morfina, sui componenti del sistema immunitario; il significato clinico di questi risultati non è noto. Non è noto se la buprenorfina, un oppioide semisintetico, abbia effetti immunologici simili alla morfina. Come altri analgesici oppioidi, la buprenorfina presenta un potenziale rischio di depressione respiratoria. Tuttavia, le evidenze suggeriscono che la buprenorfina è un agonista parziale rispetto alla attività depressiva respiratoria ed è stato riportato un effetto tetto a seguito di dosi endovenose superiori a 2 μg/kg. La depressione respiratoria sembra essere un evento raro alle dosi terapeutiche della preparazione transdermica [fino a 40 μg/h]. L’efficacia è stata dimostrata in sette studi pilota di fase III della durata massima di 12 settimane in pazienti con dolore non maligno di varia eziologia. Questi includevano pazienti con OA moderata e severa e dolore alla schiena. La buprenorfina ha dimostrato riduzioni clinicamente significative nei punteggi del dolore (circa 3 punti sulla scala BS-11) e un controllo del dolore significativamente maggiore rispetto al placebo. È stato condotto, inoltre, uno studio di estensione in aperto a lungo termine (n=384) in pazienti con dolore non maligno. Con la somministrazione cronica, per il 63% dei pazienti è stato mantenuto sotto controllo il dolore per 6 mesi, per il 39% dei pazienti per 12 mesi, per il 13% dei pazienti per 18 mesi e per il 6% per 21 mesi. Circa il 17% dei pazienti si è stabilizzato con la dose da 5 mg, il 35% con la dose da 10 mg e il 48% con la dose da 20 mg.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Vi è evidenza di ricircolo enteroepatico. Studi su ratti non gravidi e gravidi hanno dimostrato che la buprenorfina oltrepassa le barriere ematoencefaliche e placentari. Le concentrazioni nel cervello (che conteneva solo buprenorfina immodificata) dopo la somministrazione parenterale erano 2-3 volte superiori rispetto a quelle dopo la somministrazione orale. Dopo la somministrazione intramuscolare o orale, la buprenorfina apparentemente si accumula nel lume gastrointestinale del feto, presumibilmente a causa dell'escrezione biliare, poiché la circolazione enteroepatica non si è completamente sviluppata.

Ogni cerotto fornisce una somministrazione costante di buprenorfina fino a sette giorni. Lo steady state viene raggiunto durante la prima applicazione. Dopo la rimozione della buprenorfina, le concentrazioni di buprenorfina diminuiscono approssimativamente del 50% in 12 ore (intervallo 10–24 ore). Assorbimento: Dopo l'applicazione della buprenorfina, la buprenorfina si diffonde dal cerotto attraverso la pelle. Negli studi di farmacologia clinica, il tempo mediano necessario affinché “buprenorfina 10 microgrammi/ora” raggiunga concentrazioni rilevabili di buprenorfina (25 picogrammi/ml) è stato di circa 17 ore. L'analisi della buprenorfina residua nei cerotti dopo un utilizzo di 7 giorni mostra che il 15% dela quantità iniziale è stata erogata. Uno studio di biodisponibilità, relativo alla somministrazione endovenosa, conferma che tale quantità viene assorbita a livello sistemico. Le concentrazioni di buprenorfina rimangono relativamente costanti durante i 7 giorni di applicazione del cerotto. Sito d’applicazione Uno studio su soggetti sani ha dimostrato che il profilo farmacocinetico della buprenorfina rilasciata dal cerotto transdermico di buprenorfina è simile quando applicato sulla parte superiore esterna del braccio, sulla parte superiore del torace, sulla parte superiore della schiena o sui lati del torace (linea ascellare media, 5° spazio intercostale). L'assorbimento varia in una certa misura a seconda del sito di applicazione e l'esposizione al massimo è circa il 26% più elevata quando applicato sulla parte superiore della schiena rispetto al lato del torace. In uno studio su soggetti sani trattati ripetutamente con buprenorfina nello stesso sito, è stata osservata un'esposizione quasi raddoppiata con un periodo di riposo di 14 giorni. Per questo motivo si consiglia di variare i siti di applicazione e di non applicare un nuovo cerotto sullo stesso sito cutaneo per 3-4 settimane. In uno studio su soggetti sani, l'applicazione di uno scaldino elettrico direttamente sul cerotto transdermico ha causato un aumento transitorio del 26-55% delle concentrazioni ematiche di buprenorfina. Le concentrazioni sono tornate alla normalità entro 5 ore dalla rimozione del calore. Per questo motivo non è consigliabile applicare fonti di calore dirette come borse dell’acqua calda, scaldini o coperte elettriche direttamente sul cerotto transdermico. Uno scaldino elettrico applicato sul sito di un cerotto transdermico di buprenorfina immediatamente dopo la rimozione del cerotto non ha alterato l'assorbimento dal deposito cutaneo. Distribuzione La buprenorfina si lega per circa il 96% alle proteine plasmatiche. Gli studi sulla buprenorfina somministrata per via endovenosa hanno mostrato un ampio volume di distribuzione, il che implica un’estesa distribuzione della buprenorfina. In uno studio sulla buprenorfina per via endovenosa condotto in soggetti sani, il volume di distribuzione allo steady state era di 430 l, riflettendo l’ampio volume di distribuzione e la lipofilia del principio attivo. Dopo la somministrazione endovenosa, la buprenorfina e i suoi metaboliti vengono secreti nella bile e, entro alcuni minuti, distribuiti nel liquido cerebrospinale. Le concentrazioni di buprenorfina nel liquido cerebrospinale sembrano essere approssimativamente dal 15% al 25% delle concomitanti concentrazioni plasmatiche. Biotrasformazione ed eliminazione: Il metabolismo della buprenorfina nella pelle dopo l’applicazione di buprenorfina è trascurabile. Dopo l’applicazione transdermica, la buprenorfina viene eliminata attraverso il metabolismo epatico, con successiva escrezione biliare e renale dei metaboliti solubili. Il metabolismo epatico, attraverso gl

enzimi CYP3A4 e UGT1A1/1A3, dà luogo rispettivamente alla formazione di due metaboliti primari, la norbuprenorfina e la buprenorfina 3-O-glucuronide. La norbuprenorfina viene glucuronidata prima dell'eliminazione, invece, la buprenorfina viene eliminata anche attraverso le feci. In uno studio condotto su pazienti postoperatori, è stato dimostrato che l'eliminazione totale di buprenorfina era di circa 55° 1/ora. La norbuprenorfina è l'unico metabolita attivo conosciuto della buprenorfina. Effetto della buprenorfina sulla farmacocinetica di altri principi attivi: Sulla base di studi in vitro condotti sui microsomi e sugli epatociti umani, la buprenorfina non ha il potenziale di inibire il metabolismo catalizzato dagli enzimi CYP450 CYP1A2, CYP2A6 e CYP3A4 alle concentrazioni ottenute con l'uso del cerotto transdermico di buprenorfina 20μg/h. L’effetto sul metabolismo catalizzato dal CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 non è stato studiato.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità sistemica e tossicità cutanea Negli studi di tossicità a dosi singole e ripetute condotti su ratti, conigli, maialini nani, cani e maialini selvatici, la buprenorfina ha causato eventi avversi sistemici minimi o nulli, mentre è stata osservata irritazione cutanea in tutte le specie esaminate. I dati tossicologici disponibili non indicano un potenziale sensibilizzante degli additivi dei cerotti transdermici. Tossicità riproduttiva e dello sviluppo Non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità o sulla performance riproduttiva generale nei ratti trattati con buprenorfina. Negli studi di tossicità sullo sviluppo embriofetale condotti su ratti e conigli utilizzando buprenorfina, non sono stati osservati effetti di tossicità embriofetale. In uno studio di tossicità sullo sviluppo prenatale e post-natale condotto con buprenorfina sui ratti si è verificata mortalità dei cuccioli, diminuzione del peso corporeo dei cuccioli e concomitante riduzione del consumo di cibo da parte della madre e segni clinici. Genotossicità Una serie standard di test di genotossicità ha indicato che la buprenorfina non è genotossica. Cancerogenicità Negli studi a lungo termine su ratti e topi non è emersa alcuna evidenza di potenziale cancerogeno rilevante per l’uomo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Matrice adesiva (contenente buprenorfina): povidone acido levulinico oleil oleato Poli[acido acrilico-co-butilacrilato-co-(2-etilesil)acrilato-co-vinilacetato] Matrice adesiva (senza buprenorfina): Poli[(2-etilesil)acrilato-co-glicidilmetacrilato-co-(2-idrossietil)acrilato-co-vinilacetato] Pellicola di separazione tra matrici adesive con e senza buprenorfina: film di poli(etilene tereftalato). Pellicola di supporto: poliestere Pellicola protettiva: film di poli(etilene tereftalato), siliconat

Inchiostro da stampa blu.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

GenTTS 5 microgrammi/ora: 2 anni GenTTS 10 microgrammi/ora: 2 anni GenTTS 20 microgrammi/ora: 3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Ogni bustina con chiusura a prova di bambino è costituita da uno strato di materiale composito costituito da carta/ PET/ PE/ alluminio/ poli (acido acrilico-co-etilene) (= Surlyn). Una bustina contiene un cerotto transdermico. Confezione: Confezioni contenenti 4 cerotti transdermici sigillati singolarmente. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Quando si cambia il cerotto, il cerotto usato deve essere rimosso, lo strato adesivo piegato verso l'interno su se stesso e il cerotto deve essere smaltito in modo sicuro. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Istituto Gentili S.r.l. Via San Giuseppe Cottolengo 15 20143 Milano (MI)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051276018 - "5 microgrammi/ora Cerotto Transdermico" 4 cerotti in bustina singola Carta/PET/PE/Al/Surlyn 051276020 - "10 microgrammi/ora Cerotto Transdermico" 4 cerotti in bustina singola Carta/PET/PE/Al/Surlyn 051276032 - "20 microgrammi/ora CerottoTransdermico" 4 cerotti in bustina singola Carta/PET/PE/Al/Surlyn

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 18 dicembre 2024

10. Data di revisione del testo