TRANSTEC

1. Denominazione del medicinale

TRANSTEC 35 microgrammi /h cerotto transdermico. TRANSTEC 52,5 microgrammi /h cerotto transdermico. TRANSTEC 70 microgrammi /h cerotto transdermico.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

TRANSTEC 35 microgrammi /h cerotto transdermico: 1 cerotto transdermico contiene 20 mg di buprenorfina. Superficie contenente il principio attivo: 25 cm2 . Quantità nominale rilasciata: 35 microgrammi di buprenorfina l’ora (per un periodo di 96 h). TRANSTEC 52,5 microgrammi /h cerotto transdermico: 1 cerotto transdermico contiene 30 mg di buprenorfina. Superficie contenente il principio attivo: 37,5 cm2 . Quantità nominale rilasciata: 52,5 microgrammi di buprenorfina l’ora (per un periodo di 96 h). TRANSTEC 70 microgrammi /h cerotto transdermico: 1 cerotto transdermico contiene 40 mg di buprenorfina. Superficie contenente il principio attivo: 50 cm2 . Quantità nominale rilasciata: 70 microgrammi di buprenorfina l’ora (per un periodo di 96 h). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Cerotto transdermico del colore della pelle con gli angoli arrotondati, riportante la dicitura: TRANSTEC 35 microgrammi /h, buprenorphinum 20 mg TRANSTEC 52,5 microgrammi /h, buprenorphinum 30 mg TRANSTEC 70 microgrammi /h, buprenorphinum 40 mg

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento del dolore oncologico di intensità da moderata a severa e del dolore severo che non risponde agli analgesici non oppioidi. TRANSTEC non è indicato nel trattamento del dolore acuto.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Pazienti oltre i 18 anni di età Finalità del trattamento e interruzione Prima di iniziare il trattamento con TRANSTEC, è necessario concordare con il paziente una strategia di trattamento che comprenda la durata e le finalità del trattamento compreso un piano per la fine del trattamento, in conformità con le linee guida per la gestione del dolore. Durante il trattamento, il medico e il paziente devono avere contatti frequenti per valutare la necessità di continuare il trattamento, prendere in considerazione l'interruzione e aggiustare i dosaggi se necessario. Quando un paziente non ha più necessità della terapia con TRANSTEC, può essere consigliabile ridurr

gradualmente la dose per prevenire i sintomi di astinenza. In assenza di un adeguato controllo del dolore, si deve considerare la possibilità di iperalgesia, tolleranza e progressione della malattia sottostante (vedere paragrafo 4.4). Si deve utilizzare il dosaggio più basso possibile in grado di garantire un adeguato sollievo dal dolore. Per fornire una terapia adeguata alle condizioni del paziente sono disponibili cerotti transdermici a tre diversi dosaggi: TRANSTEC 35 microgrammi /h, TRANSTEC 52,5 microgrammi /h e TRANSTEC 70 microgrammi /h. Scelta della dose iniziale: i pazienti che in precedenza non hanno ricevuto analgesici devono iniziare con il cerotto transdermico a dosaggio inferiore (TRANSTEC 35 microgrammi /h). Anche i pazienti che in precedenza hanno utilizzato un analgesico del gradino I della scala OMS (non oppioide) o del gradino II (oppioide debole) devono iniziare con TRANSTEC 35 microgrammi /h. Secondo le raccomandazioni dell'OMS è possibile continuare a somministrare un analgesico non oppioide in funzione delle condizioni mediche generali del paziente. Quando si passa da un analgesico del gradino III (oppioide forte) a TRANSTEC e si sceglie il dosaggio del cerotto transdermico iniziale, si deve tenere conto della natura del farmaco precedente, della via di somministrazione e della dose media giornaliera, al fine di evitare che il dolore si ripresenti. In generale è consigliabile aggiustare la dose a livello individuale partendo dal cerotto transdermico a dosaggio minore (TRANSTEC 35 microgrammi /h). L’esperienza clinica ha dimostrato che i pazienti trattati in precedenza con un oppioide forte a dosaggio giornaliero elevato (corrispondente a circa 120 mg di morfina orale) possono iniziare la terapia con il cerotto transdermico a dosaggio superiore successivo (vedere anche paragrafo 5.1). Per consentire l’adattamento del dosaggio individuale in un adeguato periodo di tempo, devono essere resi disponibili sufficienti analgesici supplementari a rilascio immediato durante l’aggiustamento della dose. Il dosaggio necessario di TRANSTEC deve essere adattato alle necessità individuali del paziente e controllato ad intervalli regolari. Dopo l'applicazione del primo cerotto transdermico TRANSTEC, le concentrazioni sieriche di buprenorfina aumentano lentamente sia nei pazienti trattati in precedenza con analgesici sia in quelli che non hanno ricevuto analgesici. Inizialmente è pertanto improbabile che l'effetto si manifesti rapidamente. Di conseguenza, si deve effettuare una prima valutazione dell'effetto analgesico soltanto dopo 24 ore. Il farmaco analgesico utilizzato in precedenza (con l’eccezione degli oppiacei transdermici) deve essere somministrato allo stesso dosaggio durante le prime 12 ore dopo il passaggio a TRANSTEC, nelle successive 12 ore si dovranno rendere disponibili appropriati medicinali di salvataggio. Aggiustamento della dose e terapia di mantenimento TRANSTEC deve essere sostituito al massimo dopo 96 ore (4 giorni). Per praticità il cerotto transdermico può essere cambiato due volte a settimana ad intervalli regolari, per esempio sempre il lunedì mattina e il giovedì sera. La dose deve essere determinata individualmente finché non si ottiene l'efficacia analgesica. Qualora l'analgesia risulti insufficiente, alla fine del periodo di applicazione iniziale si può aumentare la dose, applicando più di un cerotto transdermico dello stesso dosaggio oppure passando al successivo dosaggio superiore di cerotto transdermico. Non applicare più di 2 cerotti transdermici contemporaneamente, indipendentemente dal dosaggio utilizzato. Prima di applicare TRANSTEC con il successivo dosaggio, si deve prendere in considerazione la quantità di farmaci oppioidi utilizzati in aggiunta al precedente cerotto transdermico cioè la quantità totale di oppioidi necessaria, adeguando di conseguenza il dosaggio. I pazienti che necessitano di un analgesico supplementare (per es. per il dolore lancinante durante la terapia di mantenimento) possono assumere, in aggiunta, al cerotto transdermico, per esempio da una a due compresse sublinguali da 0,2 mg di buprenorfina ogni 24 h. Se è necessaria l'aggiunta regolare di 0,4 – 0,6 mg di buprenorfina per via sublinguale, si deve usare il successivo dosaggio. Popolazione pediatric

Dato che TRANSTEC non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 18 anni, l'uso del medicinale non è raccomandato in pazienti di età inferiore a tale limite. Pazienti anziani Con TRANSTEC non è necessario adattare la dose per i pazienti anziani. Pazienti affetti da insufficienza renale Dal momento che la farmacocinetica della buprenorfina non risulta alterata in corso di insufficienza renale, il farmaco può essere utilizzato anche in pazienti con insufficienza renale inclusi i pazienti dializzati. Pazienti affetti da insufficienza epatica La buprenorfina viene metabolizzata nel fegato. In pazienti con funzionalità epatica compromessa, l'intensità e la durata della sua azione possono risultare influenzate. Pertanto, i pazienti affetti da insufficienza epatica devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con TRANSTEC. Modalità di applicazione TRANSTEC deve essere applicato sulla pelle non irritata su una superficie piana e glabra, ma non sulle zone della pelle che presentino cicatrici estese. Le zone preferibili della parte superiore del corpo sono: parte superiore del dorso e zona sotto–clavicolare del torace. L’eventuale peluria deve essere tagliata con un paio di forbici e non rasata. Se fosse necessario detergere il punto di applicazione, ciò deve essere fatto con acqua. Non si devono usare sapone o altri detergenti. Si devono evitare preparati per applicazione cutanea che possono influire sull'adesione del cerotto transdermico alla zona scelta per l'applicazione di TRANSTEC. La pelle deve essere completamente asciutta prima di applicare il cerotto. TRANSTEC deve essere applicato immediatamente dopo averlo tolto dalla bustina. Dopo avere tolto il rivestimento protettivo, si deve premere saldamente in posizione il cerotto transdermico con il palmo della mano per circa 30 secondi. Il cerotto transdermico non si staccherà durante il bagno, la doccia o il nuoto. Tuttavia, non deve essere esposto a calore eccessivo (per es. sauna, radiazioni infrarosse). TRANSTEC deve essere portato ininterrottamente fino a 4 giorni. Un nuovo cerotto transdermico deve essere applicato in un punto diverso dal precedente, dopo aver rimosso il precedente cerotto transdermico. Prima di applicare un nuovo cerotto transdermico sulla stessa area cutanea, deve trascorrere almeno una settimana. Durata della somministrazione TRANSTEC non deve essere utilizzato più a lungo del necessario. Se, in considerazione della natura e della gravità della patologia, risulta necessario utilizzare TRANSTEC per una terapia del dolore prolungata, si devono eseguire controlli accurati e regolari (se necessario con interruzioni del trattamento) per stabilire se ed in quale misura sia necessario proseguire la terapia. Sospensione di TRANSTEC Una volta tolto TRANSTEC, i livelli sierici di buprenorfina diminuiscono gradualmente e pertanto l'effetto analgesico viene mantenuto per un certo periodo di tempo. Ciò va tenuto in considerazione quando la terapia con TRANSTEC deve essere seguita da altri oppioidi. Come norma generale, non si deve somministrare un altro oppioide nelle 24 ore successive alla rimozione di TRANSTEC. Al momento, sono disponibili soltanto informazioni limitate circa la dose iniziale di altri oppioidi somministrati dopo la sospensione di TRANSTEC.

4.3 Controindicazioni

TRANSTEC è controindicato in caso di − ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (elencati al paragrafo 6.1); − pazienti dipendenti da oppioidi e nel trattamento dell’astinenza da narcotici;

− affezioni in cui l’apparato e la funzionalità respiratoria siano gravemente compromessi o che possano diventare tali; − pazienti che assumano o abbiano assunto MAO–inibitori nelle ultime due settimane (vedere paragrafo 4.5); − pazienti affetti da miastenia grave; − pazienti affetti da delirium tremens; − gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

TRANSTEC deve essere usato soltanto con particolare cautela nell'intossicazione alcolica acuta, nei disturbi convulsivi, nei pazienti con lesioni alla testa, shock, riduzione del livello di coscienza di origine incerta, aumento della pressione intracranica senza possibilità di ventilazione. Occasionalmente, buprenorfina provoca depressione respiratoria. Si deve pertanto adottare cautela durante il trattamento di pazienti con funzione respiratoria compromessa o di pazienti che assumono farmaci che possono provocare depressione respiratoria. La buprenorfina presenta una tendenza alla dipendenza notevolmente più bassa rispetto agli agonisti oppioidi puri. In studi condotti con TRANSTEC su volontari sani e pazienti, non sono state osservate reazioni da astinenza. Tuttavia, dopo un uso prolungato di TRANSTEC non è possibile escludere del tutto sintomi da astinenza simili a quelli che si manifestano durante l'astinenza dagli oppiacei (vedere paragrafo 4.8). Tali sintomi comprendono: agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremore e disturbi gastrointestinali. Nei pazienti che abusano di oppioidi, la sostituzione con buprenorfina può prevenire i sintomi da astinenza. Ciò ha portato a qualche caso di abuso di buprenorfina; si deve adottare cautela nel prescriverla a pazienti sospettati di avere problemi di abuso di farmaci. Tolleranza e disturbo da uso di oppioidi (abuso e dipendenza) La somministrazione ripetuta di oppioidi come TRANSTEC può provocare tolleranza, dipendenza fisica e psicologica e disturbo da uso di oppioidi (OUD). L'uso ripetuto di TRANSTEC può portare a OUD. Una dose più elevata e una durata più lunga del trattamento con oppioidi possono aumentare il rischio di sviluppare OUD. L'abuso o l'uso improprio intenzionale di TRANSTEC può provocare overdose e/o morte. Il rischio di sviluppare OUD è maggiore nei pazienti con un'anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli) di disturbi da uso di sostanze (compreso il disturbo da uso di alcol), negli attuali consumatori di tabacco o nei pazienti con un'anamnesi personale di altri disturbi della salute mentale (ad esempio depressione maggiore, ansia e disturbi della personalità). Prima di iniziare il trattamento con TRANSTEC e durante il trattamento, è necessario concordare con il paziente le finalità del trattamento e un piano di interruzione (vedere paragrafo 4.2). Prima e durante il trattamento, il paziente deve essere informato dei rischi e dei segni di OUD. In caso di comparsa di tali segni, i pazienti devono essere avvisati di contattare il proprio medico. I pazienti dovranno essere monitorati per individuare eventuali segni di comportamento di tipo drugseeking (ad esempio, richieste di somministrazione troppo precoci). Ciò include il controllo di oppioidi e psicofarmaci assunti in concomitanza (come le benzodiazepine). Per i pazienti che presentano segni e sintomi di OUD, deve essere presa in considerazione una consulenza con uno specialista delle dipendenze. La buprenorfina viene metabolizzata nel fegato. In pazienti con disturbi della funzione epatica, l'intensità e la durata dell’effetto possono risultare influenzate. Pertanto, tali pazienti devono essere monitorati attentamente durante il trattamento con TRANSTEC. Gli atleti devono essere informati che questo medicinale può determinare una reazione positiva ai test antidoping. Rischio derivante dall’uso concomitante medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati L’uso concomitante di TRANSTEC e medicinali sedativi quali benzodiazepine o farmaci correlati, può provocare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi l

prescrizione concomitante di questi medicinali sedativi deve essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili opzioni terapeutiche alternative. Se si decide di prescrivere TRANSTEC in concomitanza con medicinali sedativi, deve essere utilizzata la dose efficace più bassa di TRANSTEC e la durata della terapia concomitante deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere strettamente monitorati per quanto riguarda la comparsa di segni e sintomi di depressione respiratoria e di sedazione. A tale riguardo, si raccomanda fortemente di informare i pazienti e chi li assiste di prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Disturbi respiratori legati al sonno Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno, inclusa la sindrome di apnea centrale nel sonno (CSA) e l’ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose-dipendente. Nei pazienti che si presentano con CSA, prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale di oppioidi. Sindrome da serotonina La somministrazione concomitante di TRANSTEC e di altri agenti serotoninergici, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotoninanoradrenalina (SNRI) o gli antidepressivi triciclici può provocare la sindrome serotoninergica, un’affezione potenzialmente rischiosa per la vita (vedere paragrafo 4.5). Nel caso in cui sia clinicamente giustificato un trattamento concomitante con altri agenti serotoninergici, si consiglia un’attenta osservazione del paziente, in particolare all’inizio del trattamento e agli incrementi di dose. I sintomi della sindrome serotoninergica comprendono alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali. Se si sospetta la sindrome serotoninergica, è necessario considerare una riduzione della dose o una sospensione della terapia, a seconda della severità dei sintomi. Popolazione pediatrica Dato che TRANSTEC non è stato studiato in pazienti di età inferiore ai 18 anni, non è raccomandato l'uso del medicinale in pazienti di età inferiore a tale limite. Pazienti con febbre / esposizione a sorgenti esterne di calore Febbre ed esposizione al calore possono aumentare la permeabilità della cute. In questi casi, teoricamente, si potrebbe avere un aumento delle concentrazioni sieriche di buprenorfina durante il trattamento con TRANSTEC. Pertanto, si deve fare attenzione all'aumento della possibilità di reazioni da oppioidi in pazienti febbricitanti o che presentino un aumento della temperatura cutanea dovuto ad altre cause durante il trattamento con TRANSTEC.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

A seguito della somministrazione di MAO–inibitori nei 14 giorni precedenti la somministrazione dell’oppioide petidina, sono state osservate interazioni pericolose per la vita del paziente a livello del sistema nervoso centrale e della funzionalità respiratoria e cardiovascolare. Le stesse interazioni tra i MAO–inibitori e TRANSTEC non possono essere escluse (v. paragrafo 4.3). Gli effetti sul sistema nervoso centrale possono risultare intensificati quando TRANSTEC viene somministrato insieme ad altri oppioidi, anestetici, ipnotici, sedativi, antidepressivi, neurolettici e, in generale, a medicinali che deprimono la funzione respiratoria e il sistema nervoso centrale. L'uso concomitante di TRANSTEC con gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin) può provocare depressione respiratoria, ipotensione, sedazione profonda, coma o morte (vedere paragrafo 4.4). Questo vale anche per gli alcolici. TRANSTEC deve essere usato con cautela se somministrato insieme a: • medicinali serotoninergici, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) o gli antidepressivi triciclici in quanto aumenta il rischio di sindrome serotoninergica, un’affezione potenzialmente rischiosa per la vita (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione concomitante con inibitori o induttori del citocromo CYP3A4 può potenziare (inibitori) o ridurre (induttori) l’efficacia di TRANSTEC. Medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati L’uso concomitante di oppioidi con medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo additivo sul SNC. La dose di TRANSTEC e la durata dell’uso concomitante devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione concomitante di buprenorfina con anticolinergici o farmaci con attività anticolinergica (ad esempio antidepressivi triciclici, antistaminici, antipsicotici, miorilassanti, farmaci anti-parkinson) può provocare un aumento degli effetti avversi anticolinergici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati sull’uso di TRANSTEC nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità a livello della funzione riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo non è noto. Verso la fine della gravidanza, dosi elevate di buprenorfina possono indurre depressione respiratoria nel neonato anche dopo un periodo di somministrazione breve. La somministrazione prolungata di buprenorfina durante gli ultimi tre mesi di gravidanza può provocare sindrome da astinenza nel neonato. TRANSTEC è pertanto controindicato durante la gravidanza. Allattamento La buprenorfina viene escreta nel latte umano. Nei ratti la buprenorfina inibisce la lattazione. TRANSTEC non deve essere usato durante l’allattamento. Fertilità L’effetto della buprenorfina sulla fertilità umana non è noto. La buprenorfina non ha avuto effetto sulla fertilità negli studi in animali (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

TRANSTEC interferisce marcatamente sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. TRANSTEC, anche se somministrato conformemente alle istruzioni, può influire sulle reazioni del paziente a tal punto da compromettere la sicurezza stradale e la capacità di usare macchinari. Ciò vale specialmente all’inizio del trattamento, in caso di qualunque variazione posologica, e quanto TRANSTEC è utilizzato in associazione con altre sostanze ad azione centrale, fra cui alcolici, tranquillanti, sedativi ed ipnotici. I pazienti che ne risentono (che avvertono, per esempio, senso di vertigine, sonnolenza o visione offuscata o doppia) non devono guidare o utilizzare macchinari mentre assumono TRANSTEC e per almeno 24 ore dopo aver tolto il cerotto. I pazienti stabilizzati a specifiche dosi non saranno necessariamente soggetti a limitazioni se non sono presenti sintomi sopra riportati.

4.8 Effetti indesiderati

Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate in studi clinici dopo somministrazione di TRANSTEC e nel corso della farmacovigilanza postmarketing. La loro frequenza viene definita così: molto comune (≥ 1/10) comune (≥ 1/100, < 1/10) non comune (≥ 1/1000, < 1/100) rara (≥ 1/10000, < 1/1.000) molto rara (≤ 1/10.000)

non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) a) Le reazioni avverse sistemiche più comunemente segnalate sono state nausea e vomito. Le reazioni avverse locali più comunemente segnalate sono state l’eritema e prurito. b) Disturbi del sistema immunitario Molto raro: gravi reazioni allergiche* Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro: perdita dell’appetito Disturbi psichiatrici Non comune: confusione, disturbi del sonno, irrequietezza Raro: effetti psicoticomimetici (per esempio allucinazioni, ansia, incubi), riduzione della libido Molto raro: dipendenza, alterazioni dell’umore Patologie del sistema nervoso Comune: capogiri, cefalea Non comune: sedazione, sonnolenza Raro: riduzione della capacità di concentrazione, disturbi della parola, intorpidimento, mancanza di equilibrio, parestesie (per esempio bruciore o formicolio cutaneo) Molto raro: fascicolazioni muscolari, parageusia Patologie dell’occhio Raro: disturbi visivi, visione offuscata, edema palpebrale Molto raro: miosi Patologie dell’orecchio e del labirinto Molto raro: dolore auricolare Patologie cardiovascolari Non comune: disturbi circolatori (quali ipotensione o, raramente, anche collasso circolatorio) Raro: vampate di calore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: dispnea Raro: depressione respiratoria Molto raro: iperventilazione, singhiozzo Patologie gastrointestinali Molto comune: nausea Comune: vomito, stipsi Non comune: secchezza della bocca Raro: pirosi Molto raro: conati di vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune: eritema, prurito Comune: esantema, sudorazione Non comune: eruzione cutanea Raro: orticaria Molto raro: pustole, vescicole Non noto: dermatiti da contatto, alterazione del colore in sede di applicazion

Patologie renali ed urinarie Non comune: ritenzione urinaria, disturbi della minzione Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Raro: riduzione dell’erezione Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: edema, stanchezza Non comune: debolezza Raro: sintomi da sospensione* reazioni nella sede di somministrazione Molto raro: dolore toracico * vedere sezione c) c) In alcuni casi sono comparse reazioni allergiche ritardate con evidenti segni di infiammazione. In tali casi il trattamento con TRANSTEC deve essere interrotto. Tossicodipendenza L'uso ripetuto di TRANSTEC può portare alla tossicodipendenza, anche a dosi terapeutiche. Il rischio di tossicodipendenza può variare a seconda dei fattori di rischio individuali del paziente, del dosaggio e della durata del trattamento con oppioidi (vedere paragrafo 4.4). La buprenorfina ha un basso rischio di dipendenza. Dopo sospensione di TRANSTEC, sono improbabili sintomi da sospensione. Ciò dipende dalla dissociazione molto lenta di buprenorfina dai recettori per gli oppiacei e dalla graduale riduzione delle concentrazioni sieriche di buprenorfina (di solito nelle 30 ore successive alla rimozione dell’ultimo cerotto transdermico). Tuttavia, dopo uso a lungo termine di TRANSTEC, non è possibile escludere totalmente la comparsa di sintomi da sospensione, simili a quelli che si manifestano durante la sospensione degli oppiacei. Questi sintomi comprendono: agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremori e disturbi gastrointestinali. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

La buprenorfina ha un ampio margine di sicurezza. A causa del rilascio controllato di piccole quantità di buprenorfina nella circolazione sanguigna è improbabile che si raggiungano livelli ematici di buprenorfina elevati o tossici. La massima concentrazione sierica di buprenorfina in seguito all'applicazione di TRANSTEC 70 microgrammi /h cerotto transdermico è di circa 6 volte inferiore rispetto a quella ottenuta in seguito a somministrazione per via endovenosa della dose terapeutica di 0,3 mg di buprenorfina. Sintomi In linea di principio, in caso di sovradosaggio da buprenorfina, ci si deve attendere sintomi simili a quelli di altri analgesici ad azione centrale (oppioidi). Questi comprendono: depressione respiratoria, sedazione, sonnolenza, nausea, vomito, collasso cardiovascolare, miosi marcata. Trattamento Valgono le misure di emergenza generali. Tenere aperte le vie aeree (aspirazione!), mantenere la respirazione e la circolazione, a seconda dei sintomi. Naloxone ha un’utilità limitata sull’effetto di depressione respiratoria della buprenorfina. C’è bisogno di alte dosi come boli ripetuti o come infusione (per es. partendo da una somministrazione in bolo di 1-2 mg per via endovenosa. Dopo avere ottenuto un adeguato effetto antagonista la somministrazione per infusione è raccomandata pe

mantenere costanti i livelli plasmatici di naloxone). Pertanto, occorre istaurare una ventilazione adeguata.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: oppioidi, derivati dell’oripavin, codice ATC: N02AE01. La buprenorfina è un oppioide forte con attività agonista dei recettori oppioidi mu ed attività antagonista dei recettori oppioidi kappa. La buprenorfina sembra avere le caratteristiche generali della morfina ma con proprie e specifiche peculiarità farmacologiche e cliniche. Inoltre, numerosi fattori, come ad esempio indicazioni e condizioni cliniche, via di somministrazione e variabilità interindividuale, hanno un impatto sull’analgesia e devono quindi essere tenuti in considerazione quando si confrontano gli analgesici. Nella pratica clinica giornaliera, i diversi oppiacei sono classificati rispetto alla potenza relativa, anche se ciò deve essere considerata una semplificazione. La potenza relativa della buprenorfina nelle diverse forme di somministrazione e in diverse situazioni cliniche è stata descritta come segue in letteratura: - morfina os: BUP i.m. come 1: 67-150 (dose singola, nel modello del dolore acuto) - morfina os: BUP s.l. come 1: 60-100 (dose singola, modello del dolore acuto, dosi multiple, dolore cronico, dolore da cancro) - morfina os BUT TTS come 1: 75-115 (dosi multiple, dolore cronico) Abbreviazioni: os = orale; i.m. = intramuscolare; s.l. = sublinguale; TTS = transdermico; BUP = buprenorfina Le reazioni avverse sono simili a quelle di altri analgesici oppioidi potenti. La buprenorfina sembra presentare una tendenza alla dipendenza più bassa rispetto alla morfina.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

a) Caratteristiche generali del principio attivo La buprenorfina ha un legame con le proteine plasmatiche di circa il 96 %. La buprenorfina viene metabolizzata nel fegato in N–dealchilbuprenorfina (norbuprenorfina) e in metaboliti glucurono–coniugati. 2 /3 del principio attivo vengono eliminati invariati nelle feci e 1 /3 viene eliminato come coniugato di buprenorfina immodificata o dealchilata attraverso il sistema urinario. Vi sono evidenze di un ricircolo enteroepatico. Studi in ratte non gravide e gravide hanno dimostrato che buprenorfina attraversa la barriera ematoencefalica e placentare. Le concentrazioni cerebrali (dove si ritrova solo buprenorfina immodificata), in seguito a somministrazione per via parenterale, sono risultate 2–3 volte più elevate rispetto a quelle ottenute dopo somministrazione per via orale. In seguito a somministrazione intramuscolare od orale è stato osservato un accumulo di buprenorfina nel lume gastrointestinale del feto, probabilmente ciò è dovuto all’escrezione biliare, poiché la circolazione enteroepatica non è completamente sviluppata. b) Caratteristiche di TRANSTEC in volontari sani Dopo l'applicazione di TRANSTEC, la buprenorfina viene assorbita attraverso la cute. La liberazione continua di buprenorfina nella circolazione sistemica avviene mediante rilascio controllato dal sistema a matrice adesiva a base di polimeri. Dopo l'applicazione iniziale di TRANSTEC, le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina aumentano gradualmente, raggiungendo la concentrazione minima efficace, pari a 100 pg/ml, dopo 12–24 h. Negli studi effettuati su volontari sani con TRANSTEC, 35 microgrammi /h, la Cmax media è risultata essere compresa fra 200 – 300 pg/ml con un Tmax medio compreso fra 60–80 h. In uno studio su volontari TRANSTEC 35 microgrammi /h e TRANSTEC 70 microgrammi /h sono stati applicati seguendo un disegno cross–over. Questo studio ha dimostrato una dose-proporzionalità per i diversi dosaggi.

Una volta tolto TRANSTEC, le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina diminuiscono costantemente e vengono eliminate con un’emivita di circa 30 ore (intervallo 22–36). L’assorbimento continuo di buprenorfina dal deposito a livello cutaneo comporta un’eliminazione della sostanza più lenta di quella che si verifica dopo somministrazione per via endovenosa.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi tossicologici standard non hanno evidenziato particolari rischi potenziali per l'uomo. Negli esperimenti condotti sui ratti con dosi ripetute di buprenorfina si è avuto un rallentamento della crescita ponderale. Gli studi sulla fertilità e sulla capacità riproduttiva generale dei ratti non hanno mostrato effetti dannosi. Gli studi nei ratti e nei conigli hanno rivelato segni di fetotossicità e aumento della perdita post–impianto, sebbene solo a dosi tossiche per la madre. Gli studi nei ratti hanno dimostrato una diminuita crescita intrauterina, ritardato sviluppo di alcune funzioni neurologiche ed una elevata mortalità peri– e post–natale nei neonati a seguito del trattamento delle madri durante la gestazione o l’allattamento. Vi è l’evidenza che a questi effetti contribuiscano le complicazioni del parto ed una ridotta lattazione. Non sono stati evidenziati effetti embriotossici, teratogenicità inclusa, nei ratti e nei conigli. I test in vitro e in vivo sul potenziale mutageno di buprenorfina non hanno indicato effetti clinicamente rilevanti. Negli studi a lungo termine su ratti e topi non vi sono state prove di potenziale cancerogeno rilevanti per l'uomo. I dati tossicologici disponibili non evidenziano un potenziale di sensibilizzazione degli eccipienti del cerotto transdermico.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Matrice adesiva (contenente buprenorfina): [(Z)–ottadec–9–en–1–il] oleato, povidone K90, acido 4– ossopentanoico, poli[acido acrilico–co–butilacrilato–co–(2–etilexil)acrilato–co–vinilacetato] (5:15:75:5), uniti da legami crociati. Matrice adesiva (senza buprenorfina): poli[acido acrilico–co–butilacrilato–co–(2–etilexil)acrilato–co– vinilacetato](5:15:75:5), uniti da legami non crociati. Lamina di separazione fra le matrici adesive con e senza buprenorfina: lamina di poli(etilentereftalato). Strato di supporto: tessuto di poli(etilentereftalato). Rivestimento protettivo (della matrice adesiva contenente buprenorfina): lamina di poli(etilentereftalato), siliconata e rivestita di alluminio su un lato.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Nessuna speciale precauzione per la conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Tipo di contenitore:

Bustina sigillata a prova di bambino, composta da uno strato superiore e da uno strato inferiore identici in laminato termosigillabile, comprendente (dall’esterno verso l’interno) carta, polietilene tereftalato, alluminio e acido poli–(acrilico–co–etilene) (= surlyn). Confezioni: Confezioni da 3, 5, 10, 30 cerotti transdermici sigillati individualmente. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento <e la manipolazione>

I medicinali non utilizzati e i rifiuti derivati da tali medicinali devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. <Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.>

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

GRŰNENTHAL ITALIA S.r.l. Via Vittor Pisani 16 - 20124 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

3 cerotti transdermici 35 microgrammi /h – A.I.C. n. 035568017 5 cerotti transdermici 35 microgrammi /h – A.I.C. n. 035568029 10 cerotti transdermici 35 microgrammi /h – A.I.C. n. 035568031 3 cerotti transdermici 52,5 microgrammi /h – A.I.C. n. 035568043 5 cerotti transdermici 52,5 microgrammi /h – A.I.C. n. 035568056 10 cerotti transdermici 52,5 microgrammi /h – A.I.C. n. 035568068 3 cerotti transdermici 70 microgrammi /h – A.I.C. n. 035568070 5 cerotti transdermici 70 microgrammi /h – A.I.C. n. 035568082 10 cerotti transdermici 70 microgrammi /h – A.I.C. n. 035568094

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima autorizzazione: 18 Aprile 2003 Data dell’ultimo rinnovo: 24 ottobre 2007

10. Data di revisione del testo