IRINTO

1. Denominazione del medicinale

Irinto 20mg/ml Concentrato per Soluzione per Infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1ml di concentrato contiene 20 mg di Irinotecan cloridrato triidrato (equivalente a 17,33 mg/ml di irinotecan). Ogni flaconcino di 2 ml contiene 40 mg di irinotecan cloridrato triidrato. Ogni flaconcino di 5 ml contiene 100 mg di irinotecan cloridrato triidrato. Ogni flaconcino di 15 ml contiene 300 mg di irinotecan cloridrato triidrato. Ogni flaconcino di 25 ml contiene 500 mg di irinotecan cloridrato triidrato. Eccipienti con effetto noto: Ogni millilitro di soluzione contiene 45 mg di sorbitolo (E420). Ogni millilitro di soluzione contiene 0.138 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione. Irinto è una soluzione limpida gialla. pH: 3,0 – 4,0 Osmolalità: 265-320 mosmol/kg

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Irinto è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma avanzato colorettale. • In combinazione con 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico (AF) in pazienti senza precedente chemioterapia per malattia avanzata • Come monoterapia in pazienti nei quali un trattamento convenzionale contenente 5fluorouracile non ha avuto successo Irinto in combinazione con Cetuximab è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto KRAS wild-type esprimente il recettore per l’epidermal growth factor (EGFR), che non sono stati trattati precedentemente per la malattia metastatica oppure dopo fallimento della terapia citotossica contenente irinotecan (vedere paragrafo 5.1). Irinto in combinazione con 5-fluorouracile, acido folinico e Bevacizumab è indicato nella terapia di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto. Irinto in combinazione con capecitabina con o senza Bevacizumab è indicato nella terapia di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colorettale.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Da utilizzare solo in pazienti adulti. Irinto soluzione per infusione deve essere infusa in una vena centrale o periferica. Posologia Dosaggio raccomandato In monoterapia (per pazienti precedentemente trattati): Il dosaggio raccomandato di Irinto è di 350 mg/m2 somministrato per infusione endovenosa della durata di 30 - 90 minuti ogni 3 settimane (vedere paragrafi 4.4 e 6.6 ). In terapia di combinazione (per pazienti in precedenza non trattati) La sicurezza e l’efficacia di Irinotecan in combinazione con il 5-fluorouracile (5FU) e l’acido folinico (AF) sono state determinate con lo schema di trattamento seguente (vedere paragrafo 5.1) • Irinto più 5-FU/AF ogni 2 settimane La dose raccomandata di Irinto è 180 mg/m2 somministrata ogni 2 settimane come infusione endovenosa della durata di 30 - 90 minuti, seguita da infusione di acido folinico e 5fluorouracile. Per la posologia e modo di somministrazione in concomitanza con Cetuximab, consultare le informazioni per questo medicinale. Normalmente, si impiega la stessa dose di Irinotecan come quella somministrata nell’ultimo ciclo del precedente regime contenente Irinotecan. Irinotecan non deve essere somministrato prima di un’ora dal termine dell’infusione di Cetuximab. Per la posologia e il modo di somministrazione di Bevacizumab, consultare il rispettivo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Per la posologia e il modo di somministrazione della combinazione di capecitabina, vedere la sezione 5.1 e fare riferimento alle sezioni appropriate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina. Adattamento del dosaggio Irinto deve essere somministrato dopo che tutti gli eventi avversi di grado 0 o 1 della scala NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) sono rientrati e quando la diarrea correlata al trattamento è completamente risolta. All’inizio di un ciclo successivo di infusioni, la dose di Irinto, e se del caso di 5-FU, deve essere diminuita in accordo con il grado di eventi avversi più gravi osservati durante l’infusione precedente. Il trattamento deve essere ritardato di 1-2 settimane fino a completo recupero degli eventi avversi correlati al trattamento. Con i seguenti eventi avversi, applicare una riduzione compresa tra il 15 e il20 % della dose di Irinto e/o di 5-FU se del caso: • tossicità ematologica (grado 4 di neutropenia), neutropenia febbrile (neutropenia di grado 3-4 e febbre di grado 2-4), trombocitopenia e leucopenia (grado 4),

• tossicità non ematologica (grado 3-4). Le raccomandazioni per l’adattamento della dose di Cetuximab quando somministrato in combinazione con Irinotecan devono essere seguite conformemente alle informazioni sul prodotto di questo medicinale. In associazione con capecitabina per pazienti di età pari o superiore ai 65 anni, si raccomanda una riduzione della dose iniziale di capecitabina a 800 mg / m² due volte al giorno, in base al riassunto delle caratteristiche del prodotto per la capecitabina. Fare riferimento anche alle raccomandazioni per le modifiche della dose in regime di associazione riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto per la capecitabina. Durata del trattamento Il trattamento con Irinto deve essere continuato finché si osserva una oggettiva progressione della malattia e se non compaiono sintomi di tossicità inaccettabili. Popolazioni speciali Pazienti con alterata funzionalità epatica: In monoterapia: Valori di bilirubinemia (fino a 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità ULN), nei pazienti con stato di prestazione WHO 2, stabiliscono la dose iniziale di Irinto. In questi pazienti con iperbilirubinemia e un tempo di protrombina maggiore del 50%, la clearance di Irinotecan è ridotta (vedere paragrafo 5.2), esiste pertanto un maggiore rischio di tossicità ematica. In questa popolazione di pazienti si deve quindi effettuare un monitoraggio dell’emocromo completo settimanale. • Nei pazienti con valori di bilirubina fino a 1,5 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità, il dosaggio raccomandato di Irinto è 350 mg/ m2 • Nei pazienti con valori di bilirubina tra 1,5 - 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità, il dosaggio raccomandato di Irinto è 200 mg/ m2 • I pazienti con valori di bilirubina maggiore di 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità, non devono essere trattati con Irinto (vedere paragrafi 4.3 e 4.4 ). Non sono disponibili dati per pazienti con ridotta funzionalità epatica trattati con irinotecan in terapia di combinazione. Pazienti con funzionalità renale alterata Poiché con questo medicinale non sono stati condotti studi specifici in questo gruppo di pazienti, l’uso di Irinto in pazienti con funzionalità renale alterata non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Anziani Non sono stati eseguiti studi specifici di farmacocinetica negli anziani. Tuttavia, a causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni vitali, in questa popolazione la scelta della dose deve essere effettuata con cautela. Questi pazienti richiedono un maggiore controllo (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di irinotecan nei bambini non è stata stabilita. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione È necessario prendere precauzioni da prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio(i) attivo(i) o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. - Malattie infiammatorie croniche dell’intestino e/o occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.4). - Allattamento (vedere paragrafi 4.6 e 4.4). -Valori di bilirubina > 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (vedere paragrafo 4.4). - Grave insufficienza midollare. - ‘Performance status WHO’ > 2. - Uso concomitante dell’erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5). -Vaccini vivi attenuati (vedere paragrafo 4.5). Per le controindicazioni aggiuntive di Cetuximab o di Bevacizumab, o capecitabina consultare le informazioni sul prodotto di questi medicinali.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

L’uso di Irinto deve essere riservato a unità specializzate nella somministrazione di terapie citotossiche e deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico qualificato nell’uso di terapie antineoplastiche. Data la natura e l’incidenza di effetti indesiderati, Irinto dovrà essere prescritto nei casi seguenti solo dopo valutazione del beneficio atteso in relazione ad eventuali fattori di rischio: • pazienti che presentano fattori di rischio, particolarmente quelli con un ‘Performance Status’ WHO = 2. • in quei rari casi per i quali è prevedibile una scarsa aderenza del paziente alle istruzioni per il trattamento degli eventi avversi (necessità di trattamento antidiarroico immediato e prolungato associato all’assunzione di grandi quantità di liquidi alla comparsa della diarrea ritardata). Si raccomanda per tali pazienti un’attenta sorveglianza in ospedale. Quando Irinto è usato in monoterapia, di norma è somministrato secondo lo schema di dosaggio ogni 3 settimane. Tuttavia lo schema settimanale (vedere paragrafo 5) può essere considerato per i pazienti che abbiano bisogno di un controllo più frequente o che siano particolarmente a rischio di neutropenia grave. Diarrea ritardata I pazienti devono essere consapevoli del rischio di diarrea ritardata che può insorgere cioè più di 24 ore dopo la somministrazione di Irinto e in qualsiasi momento precedente il ciclo successivo. In monoterapia, il tempo medio di comparsa della prima evacuazione liquida è stato il 5° giorno dopo l’infusione di Irinotecan. I pazienti devono informare rapidamente i

proprio medico in caso di insorgenza della diarrea e iniziare immediatamente la terapia appropriata. I pazienti a rischio maggiore di diarrea sono quelli precedentemente trattati con radioterapia addominale/pelvica, quelli con iperleucocitosi basale e quelli con ‘Performance Status’ > 2 e le donne. Se non viene trattata appropriatamente, la diarrea può minacciare la sopravvivenza, specialmente nei casi in cui il paziente sia contemporaneamente neutropenico. Appena compare la prima evacuazione di feci liquide, il paziente deve iniziare a bere grossi volumi di liquidi sotto forma di bevande contenenti elettroliti e deve essere immediatamente iniziata una appropriata terapia antidiarroica. Il trattamento antidiarroico appropriato sarà prescritto dal medico che ha somministrato Irinto. Dopo la dimissione dall’ospedale, i pazienti dovranno avere a disposizione i farmaci prescritti, in modo che possano trattare la diarrea non appena questa insorga. Inoltre, essi devono informare il proprio medico o il reparto che ha somministrato Irinto della comparsa della diarrea. Il trattamento antidiarroico attualmente raccomandato è costituito da Loperamide ad alte dosi (4 mg per cominciare, e quindi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo l’ultima evacuazione di feci liquide e non dovrà essere modificata. In nessun caso la Loperamide deve essere somministrata a queste dosi per più di 48 ore, a causa del rischio di ileo paralitico, e il trattamento deve durare almeno 12 ore. Quando la diarrea è associata a neutropenia grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3 ) occorre aggiungere al trattamento antidiarroico una profilassi con antibiotici ad ampio spettro. Oltre al trattamento antibiotico si raccomanda l’ospedalizzazione per il controllo della diarrea nei seguenti casi: ▪ Diarrea associata a febbre, ▪ Diarrea grave (tale da richiedere reidratazione per via endovenosa), ▪ Diarrea persistente dopo 48 ore dall’inizio della terapia con alte dosi di Loperamide. La Loperamide non deve essere somministrata come profilassi, anche nei pazienti che nei cicli precedenti di trattamento con il medicinale hanno presentato diarrea ritardata. Nei pazienti che hanno avuto diarrea grave nei cicli successivi si raccomanda una riduzione della dose (vedere 4.2). Ematologia Negli studi clinici, la frequenza della neutropenia NCI CTC di grado 3 e 4 è stata significativamente più alta nei pazienti che hanno ricevuto precedente irradiazione pelvica / addominale rispetto a quelli che non avevano ricevuto tale irradiazione. I pazienti con livelli basali di bilirubina sierica di 1,0 mg / dL o più hanno anche avuto una probabilità significativamente maggiore di sperimentare neutropenia di grado 3 o 4 di primo ciclo rispetto a quelli con livelli di bilirubina inferiori a 1,0 mg / dL. Si raccomanda di effettuare un controllo settimanale completo dell’emocromo durante il trattamento con Irinto. I pazienti devono essere a conoscenza del rischio di neutropenia e del significato della febbre. Le neutropenia febbrile (temperatura > 38°C e conta dei neutrofili ≤ 1000cellule/mm3 ) deve essere trattata urgentemente in ospedale con antibiotici a largo spettro per via endovenosa. Nei pazienti che hanno presentato eventi ematologici gravi, si raccomanda una riduzione della dose per le somministra zioni successive (vedere il paragrafo 4.2 )

Nei pazienti con diarrea grave è aumentato il rischio di infezioni e di tossicità ematologica. In questi pazienti deve essere effettuato un controllo completo dell’emocromo. Pazienti con ridotta attività dell'UGT1A1 Pazienti che sono metabolizzatori lenti dell'UGT1A1, come i pazienti con sindrome di Gilbert (ad es. omozigoti per le varianti UGT1A1*28 o *6) hanno un rischio maggiore di manifestare neutropenia e diarrea severe a seguito del trattamento con irinotecan. Questo rischio aumenta con l'incremento della dose di irinotecan. Sebbene la riduzione esatta della dose iniziale non sia stata stabilita, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose iniziale di irinotecan per i pazienti che sono metabolizzatori lenti dell'UGT1A1, in particolare per coloro a cui vengono somministrate dosi >180 mg/m² o per i pazienti fragili. È necessario tenere in considerazione le linee guida cliniche applicabili per le raccomandazioni sul dosaggio in questa popolazione di pazienti. Le dosi successive possono essere aumentate in base alla tolleranza individuale del paziente al trattamento. È possibile ricorrere alla genotipizzazione dell'UGT1A1 per identificare i pazienti che hanno un rischio maggiore di manifestare neutropenia e diarrea severe, tuttavia l'utilità clinica della genotipizzazione pretrattamento non è certa, poiché il polimorfismo dell'UGT1A1 non giustifica i livelli di tossicità osservati con la terapia a base di irinotecan (vedere paragrafo 5.2). Alterata funzionalità epatica Gli esami di funzionalità epatica devono essere effettuati in condizioni basali e prima di ogni ciclo di trattamento. Il monitoraggio settimanale del conteggio completo dei globuli deve essere condotto nei pazienti con valori di bilirubina da 1,5 a 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità, a causa della diminuzione della clearance dell’Irinotecan (vedere paragrafo 5.2) e pertanto questi presentano un rischio più elevato di ematotossicità. Per i pazienti con valori di bilirubina >3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (vedere il paragrafo 4.3). Nausea e vomito Si raccomanda un trattamento profilattico con un antiemetico prima di ogni trattamento con Irinotecan. Nausea e vomito sono stati spesso riportati. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati in ospedale al più presto possibile. Sindrome colinergica acuta Se compare una sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce associata a diversi altri segni e sintomi quali sudorazione, crampi addominali, miosi e salivazione), deve essere somministrata atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea) salvo nei casi in cui siano presenti controindicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi possono essere osservati durante o poco dopo l'infusione di irinotecan, si ritiene che siano correlati all'attività anticolinesterasica del composto parent dell’irinotecan e si prevede che si verifichino più frequentemente con dosi più elevate di irinotecan Si deve usare cautela nei pazienti con asma. Se il paziente riporta una sindrome colinergica acuta e grave si raccomanda l’uso profilattico di atropina solfato con le somministrazioni successive di Irinto. Malattie respiratori

Durante la terapia con Irinotecan, non sono comuni le malattie interstiziali polmonari che si presentano come infiltrati polmonari. La malattia polmonare interstiziale può essere fatale. I probabili fattori di rischio associati allo sviluppo di infiltrati polmonari sono l’uso di farmaci tossici per i polmoni, radioterapia e l’uso di fattori di crescita. I pazienti con fattori di rischio devono essere monitorati attentamente per i sintomi respiratori prima e durante la terapia con Irinotecan. Stravaso Sebbene l’irinotecan non sia vescicante, si deve fare attenzione ad evitare lo stravaso e il sito di infusione deve essere tenuto sotto osservazione per individuare segni di infiammazione. Nel caso si verifichino stravasi, arrossamento al sito di iniezione, si raccomanda il lavaggio del sito e l’applicazione di ghiaccio. Anziani Nei pazienti anziani, a causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, per esempio la funzionalità epatica, la riduzione della dose di Irinotecan in questa popolazione richiede maggiore cautela (vedere paragrafo 4.2). Malattia cronica infiammatoria dell’intestino e/o occlusione intestinale I pazienti non devono essere trattati con Irinto fino a risoluzione dell’occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.3). Funzionalità renale Sono stati osservati aumenti della creatinina sierica o dell'azoto ureico nel sangue. Ci sono stati casi di insufficienza renale acuta. Questi eventi sono stati generalmente attribuiti a complicazioni di infezioni o alla disidratazione correlata a nausea, vomito o diarrea. Sono stati riportati anche rari casi di disfunzione renale dovuti a sindrome da lisi tumorale. Terapia di irradiazione I pazienti che hanno precedentemente ricevuto irradiazione pelvica / addominale sono ad aumentato rischio di mielosoppressione dopo somministrazione di irinotecan. I medici devono usare cautela nel trattare pazienti con precedente irradiazione estesa (ad esempio> 25% del midollo osseo irradiato e entro 6 settimane prima dell'inizio del trattamento con irinotecan). La regolazione del dosaggio può essere applicata a questa popolazione (vedere paragrafo 4.2). Patologie cardiache Eventi ischemici miocardici sono stati osservati a seguito di terapia con irinotecan prevalentemente in pazienti con preesistente malattia cardiaca, con altri fattori noti di rischio per la malattia cardiaca o con precedenti di chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.8). Ne consegue che i pazienti con fattori noti di rischio devono essere attentamente monitorati e devono essere adottate misure appropriate per minimizzare i fattori di rischio variabili (ad esempio fumo, ipertensione e iperlipidemia) Disturbi vascolari L'irinotecan è stato raramente associato a eventi tromboembolici (embolia polmonare, trombosi venosa e tromboembolia arteriosa) in pazienti che presentavano più fattori di rischio in aggiunta alla neoplasia sottostante. Altri La somministrazione concomitante di irinotecan con un potente inibitore (per es. ketoconazolo) o un induttore (per es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina,

apalutamide) di CYP3A4 può alterare il metabolismo di irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5). Casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria sono stati osservati in pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione associati a diarrea e/o vomito, o sepsi. Contraccezione in donne in età riproduttiva /uomini: A causa della potenziale genotossicità, consigliare alle pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di irinotecan. A causa della potenziale genotossicità, consigliare ai pazienti di sesso maschile con partner femminili con potenziale riproduttivo di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per tre mesi dopo l'ultima dose di irinotecan (vedere paragrafo 4.6). Allattamento A causa delle potenziali reazioni avverse nei neonati che allattano, l'allattamento al seno deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con irinotecan (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Irinto contiene sorbitolo Questo medicinale contiene 45 mg di sorbitolo in ogni millilitro di soluzione che è equivalente a 90 mg/2 ml, 225 mg/5 ml, 675 mg/15 ml and 1125 mg/25 ml. . Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (HFI) non deve essere somministrato questo medicinale se non strettamente necessario. Nei neonati e bambini piccoli (di età inferiore a 2 anni) potrebbero non avere ancora diagnosticato intolleranza ereditaria al fruttosio (HFI). I medicinali (contenenti sorbitolo/fruttosio) somministrati per via endovenosa possono avere effetti potenzialmente pericolosi per la vita e sono controindicati a questa popolazione a meno che non vi sia un’ urgente necessità clinica e non siano disponibili alternative. Prima della somministrazione di questo medicinale, è necessario raccogliere un'anamnesi dettagliata per quanto riguarda i sintomi di HFI di ciascun paziente. Irinto contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ml di soluzione, cioè essenzialmente "senza sodio".

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Uso concomitantecontroindicato (vedere paragrafo 4.3) Erba di San Giovanni: riduzione dei livelli plasmatici del metabolita attivo di irinotecan, SN-38. In un piccolo studio di farmacocinetica (n=5), nel quale sono stati somministrati contemporaneamente 350 mg/m2 di irinotecan e 900 mg di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), è stata osservata una diminuzione del 42% delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo di irinotecan, SN-38. Pertanto, l’iperico non deve essere somministrato con irinotecan.

Vaccini vivi attenuati (ad es. vaccino contro la febbre gialla): rischio di reazione generalizzata ai vaccini, con possibile esito fatale. L’uso concomitante è controindicato durante il trattamento con irinotecan e per i 6 mesi successivi l’interruzione della chemioterapia. I vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati; tuttavia la risposta a tali vaccini può essere ridotta. Uso concomitante non raccomandato (vedere paragrafo 4.4) La somministrazione concomitante di irinotecan con forti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può alterare il metabolismo di irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). Potenti induttori del CYP3A4 e/o UGT1A1: (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina o apalutamide): Rischio di esposizione ridotta a irinotecan, SN-38 e glucuronide SN-38 e ridotti effetti farmacodinamici. Diversi studi hanno dimostrato che la somministrazione concomitante dei medicinali anticonvulsivanti induttori di CYP344 porta a un’esposizione ridotta ad irinotecan, SN-38 e glucuronide SN38 e ad effetti farmacodinamici ridotti. Gli effetti di tali medicinali anticonvulsivanti sono stati evidenziati da una diminuzione del 50% o più nella AUC di SN38 e SN-38G. In aggiunta all’induzione degli enzimi CYP3A4, una glucoronidazione aumentata e un’escrezione biliare aumentata possono giocare un ruolo nell’esposizione ridotta a irinotecan e ai suoi metaboliti. In aggiunta con la fenitoina: : rischio di esacerbazione delle convulsioni derivanti dalla diminuzione di assorbimento intestinale della fenitoina da parte dei medicinali citotossici. Potenti inibitori di CYP3A4: (e. g. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi, claritromicina, eritromicina, telitromicina): Uno studio ha mostrato che la somministrazione concomitante di ketoconazolo ha determinato una diminuzione della AUC dell’APC dell’87% e un aumento dell’AUC di SN-38 del 109% in confronto ad irinotecan somministrato da solo. Inibitori di UGT1A1: (e.g.. atazanavir, ketoconazolo, regorafenib) Rischio di aumento dell'esposizione sistemica a SN-38, il metabolita attivo di irinotecan. I medici dovrebbero tenerne conto se l’associazione è inevitabile. Altri inibitori di CYP3A4: (e.g. crizotinib, idelalisib) Rischio di aumento della tossicità dell’irinotecan, a causa di una diminuzione del metabolismo dell’irinotecan da parte di crizotinib o idelalisib. Cautela per l’uso Antagonisti della vitamina K: aumento del rischio di emorragia ed eventi trombotici nelle malattie tumorali. Se è indicato un antagonista della vitamina K, è necessaria una maggiore frequenza nel monitoraggio dell’INR (International Normalized Ratio). Uso concomitante da prendere in considerazione Agenti immunosoppressori: (per esempio ciclosporina, tacrolimus): eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione. Agenti bloccanti neuromuscolari: l’interazione tra irinotecan ed i bloccanti neuromuscolari non può essere esclusa. Poiché l’irinotecan ha attività anticolinesterasica, i medicinali con attività anticolinesterasica possono prolungare gli effetti di blocco neuromuscolare del suxametonio e può essere antagonizzato il blocco neuromuscolare dei medicinali non depolarizzanti.

Altre combinazioni 5-fluorouracile/acido folinico: la somministrazione concomitante di 5fluorouracile / acido folinico nel regime di associazione non modifica la farmacocinetica di irinotecan. Bevacizumab: i risultati di uno studio di interazione farmaco-farmaco dedicato non hanno dimostrato effetti significativi di bevacizumab sulla farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo SN-38. Tuttavia, ciò non esclude un aumento di tossicità dovuto alle loro proprietà farmacologiche. Cetuximab: non vi è evidenza che il profilo di sicurezza di Irinotecan sia influenzato dal Cetuximab o viceversa. Agenti antineoplastici (inclusa la flucitosina come profarmaco del 5-fluorouracile) Gli eventi avversi di irinotecan, come la mielosopressione, possono essere esacerbati da altri agenti antineoplastici con un profilo di eventi avversi simile.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione: A causa della potenziale genotossicità, consigliare alle pazienti di sesso femminile in età riproduttiva di utilizzare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di irinotecan (vedere paragrafo 4.4). A causa della potenziale genotossicità, consigliare ai pazienti di sesso maschile con partner femminili con potenziale riproduttivo di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di irinotecan (vedere paragrafo 4.4). Gravidanza: Non ci sono dati sull’uso di Irinotecan in donne in gravidanza. Irinotecan è risultato embriotossico e teratogenico negli animali (vedere paragrafo 5.3). Perciò, in base ai risultati degli studi sugli animali e al meccanismo d’azione dell’irinotecan, questo medicinale non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario. Le donne in età fertile non devono iniziare il trattamento con irinotecan fino a quando non si esclude la gravidanza. La gravidanza deve essere evitata se uno dei partner sta assumendo irinotecan Allattamento: I dati disponibili sono limitati ma suggeriscono che l'irinotecan e il suo metabolita siano escreti nel latte materno. Di conseguenza, a causa della possibilità di reazioni avverse nei lattanti, l'allattamento al seno deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con Irinto (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) Fertilità: Non vi sono dati sull’uomo relativi all’effetto dell’irinotecan sulla fertilità. Negli animali sono stati documentati eventi avversi da irinotecan sulla fertilità della prole (vedere paragrafo 5.3). Prima di iniziare ad assumere irinitotecan, valuti la possibilità di consigliare i pazienti circa la conservazione dei gameti.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Irinto ha una moderata influenza sull’abilità di guidare o usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati della possibile comparsa di capogiri o di disturbi visivi che possono verificarsi entro le 24 ore successive alla somministrazione di Irinto, e di non guidare veicoli o non utilizzare macchinari nel caso in cui compaiano questi sintomi.

4.8 Effetti indesiderati

STUDI CLINICI I dati sulle reazioni avverse sono stati ampiamente raccolti da studi sul tumore metastatico colorettale: le frequenze sono di seguito descritte. Le reazioni avverse per le altre indicazioni si ritiene siano simili a quelle per il cancro colorettale. Le reazioni avverse più comuni (> 1/10), dose-limitanti di Irinotecan sono la diarrea ritardata (che si manifesta oltre le 24 ore dopo la somministrazione) e patologie ematiche compresa la neutropenia, l’anemia e la trombocitopenia. La neutropenia è l’effetto tossico dose-limitante. La neutropenia era reversibile e non cumulativa; il tempo mediano al nadir era di 8 giorni sia per l’uso in monoterapia sia per l’uso in terapia di combinazione. E’ stata riportata comunemente grave sindrome colinergica acuta transitoria. I sintomi principali sono stati descritti come diarrea precoce e vari altri sintomi come dolore addominale, sudorazione, miosi e aumento della salivazione, comparsi durante o entro le prime 24 ore dopo l’infusione di Irinotecan. Questi sintomi sono scomparsi dopo somministrazione di atropina (vedere paragrafo 4.4). MONOTERAPIA Le seguenti reazioni avverse ritenute possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di Irinotecan sono state osservate in 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m2 in monoterapia. Gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di decrescente gravità entro ciascun sottogruppo di frequenza. Gli effetti indesiderati sono definiti come: Molto comune: > 1/10, Comune: > 1/100 , < 1/10, Non comune: > 1/1.000 , < 1/100, Raro: > 1/10.000 , < 1/1.000, Molto raro < 1/10.000; Reazioni avverse segnalate con irinotecan in monoterapia (350 mg/m2 ogni 3 settimane) Classe organo sistemica MedDRA Categoria di frequenza Termine preferito Infezioni ed infestazioni Comune Infezione Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia Molto comune Anemia Comune Trombocitopenia Comune Neutropenia febbrile Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Riduzione dell’appetito Patologie del sistema nervoso Molto comune Sindrome colinergica Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea Molto comune Vomito Molto comune Nausea Molto comune Dolore addominale Comune Costipazion

Patologie della pelle e del tessuto sottocutaneo Molto comune Alopecia (reversibile) Disturbi generali e condizioni nel sito della somministrazione Molto comune Infiammazione alle mucose Molto comune Piressia Molto comune Astenia Esami diagnostici Comune Aumento della creatinina nel sangue Comune Aumento transaminasi (SGPT e SGOT) Comune Aumento della bilirubina Comune Aumento delle fosfatasi alcaline nel sangue Descrizione di alcune reazioni avverse (monoterapia) Grave diarrea è stata osservata nel 20% dei pazienti che seguono le raccomandazioni per la gestione della diarrea. Dei cicli valutabili, il 14% ha grave diarrea. Il tempo mediano di insorgenza della prima scarica liquida è stato di 5 giorni dopo l’infusione di irinotecan. Nausea e vomito erano gravi in circa il 10% dei pazienti trattati con antiemetici Costipazione è stata osservata in meno del 10% dei pazienti Neutropenia è stata osservata nel 78,7% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3 ) nel 22,6% dei pazienti. Dei cicli di trattamento valutabili, il 18% aveva una conta dei neutrofili < 1.000 cellule/mm3 compreso il 7,6% con una conta di neutrofili < 500 cellule/mm3 . Il recupero totale è generalmente stato raggiunto entro il giorno 22. Neutropenia febbrile è stata riportata nel 6,2% dei pazienti e nel 1,7% dei cicli di trattamento. Infezioni si sono verificate in circa il 10,3% dei pazienti (e nel 2,5% dei cicli di trattamento) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 5,3% dei pazienti (1,1% dei cicli di trattamento), con esito fatale in 2 casi. Anemia è stata riportata nel 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina < 8g/dl e 0,9% con emoglobina < 6,5 g/dl). Trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm3 ) è stata osservata nel 7,4% dei pazienti e nel 1,8% dei cicli di trattamento con lo 0,9% dei pazienti con conta delle piastrine < 50.000 cellule/mm3 e nello 0,2% dei cicli. All’incirca la totalità dei pazienti mostrava un recupero entro il 22° giorno. Sindrome colinergica acuta Grave transitoria sindrome colinergica è stata osservata nel 9% dei pazienti trattati in monoterapia. Astenia è risultata grave in meno del 10% dei pazienti trattati in monoterapia. La relazione causale con irinotecan non è stata chiaramente stabilita. Piressia in assenza di infezione e senza concomitante grave neutropenia si è verificata nel 12% dei pazienti trattati in monoterapia.

Analisi di laboratorio Un aumento transitorio da lieve a moderato dei livelli sierici di transaminasi, fosfatasi alcaline o bilirubina è stato osservato nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti, rispettivamente, in assenza di metastasi epatiche progressive. Aumenti transitori da lievi a moderati dei livelli sierici di creatinina sono stati osservati nel 7,3% dei pazienti. TERAPIA DI ASSOCIAZIONE Le seguenti reazioni avverse sono correlate alla somministrazione di Irinotecan. Non vi è alcuna evidenza che il profilo di sicurezza di Irinotecan sia influenzato dal Cetuximab o viceversa. In combinazione con Cetuximab, gli effetti indesiderati aggiuntivi riportati erano quelli previsti per il Cetuximab (come eruzione acneiforme nell’88%). Per informazioni sulle reazioni avverse dell’irinotecan in associazione con cetuximab consultare anche i rispettivi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto. Le reazioni avverse riportate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia includono: Molto comune, reazioni avverse al medicinale di qualunque grado: trombosi/embolia; comune, reazioni avverse al farmaco di qualunque grado: ipersensibilità, ischemia miocardica/infarto; comune, reazioni avverse al farmaco di grado 3 e 4: neutropenia febbrile. Per informazioni complete sulle reazioni avverse alla capecitabina, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della capecitabina. Le reazioni avverse di grado 3 e di grado 4 riportate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan e bevacizumab in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia includono: comune, reazioni avversa di grado 3 e 4: neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione e ischemia miocardica/infarto. Per informazioni complete sulle reazioni avverse alla capecitabina e bevacizumab, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di capecitabina e bevacizumab. L’ipertensione di grado 3 è risultato il principale rischio significativo coinvolto nell’aggiunta di bevacizumab al bolo di irinotecan/5 fluorouracile/acido folinico. In aggiunta c’è stato un piccolo aumento per la chemioterapia negli eventi avversi di grado 3/4 per diarrea e leucopenia con questo regime in confronto a pazienti che ricevevano in bolo solo irinotecan/5 fluorouracile/acido folinico. Per le altre informazioni sulle reazioni avverse in combinazione con Bevacizumab, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto Bevacizumab. Irinotecan è stato studiato in associazione con 5-fluorouracile e acido folinico per il cancro metastatico colorettale. I dati di sicurezza delle reazioni avverse da studi clinici dimostrano molto comunemente NCI eventi avversi di grado 3 o 4 possibilmente o probabilmente correlate nel sangue e nel sistema linfatico, disturbi gastrointestinali, e disordini della pelle e del tessuto sottocutaneo secondo la classificazione MedDRA. Le seguenti reazioni avverse ritenute possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di Irinotecan sono state osservate in 145 pazienti trattati con Irinotecan in combinazione con 5FU/FA per somministrazione ogni 2 settimane alla dose raccomandata di 180 mg/m2 .

Reazioni avverse segnalate con irinotecan in terapia di associazione (180 mg/m2 ogni 2 settimane) Classe organo sistemica MedDRA Categoria di frequenza Termine preferito Infezioni ed infestazioni Comune Infezione Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Trombocitopenia Molto comune Neutropenia Molto comune Anemia Comune Neutropenia febbrile Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Riduzione dell’appetito Patologie del sistema nervoso Molto comune Sindrome colinergica Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea Molto comune Vomito Molto comune Nausea Comune Dolore addominale Comune Costipazione Patologie della pelle e del tessuto sottocutaneo Molto comune Alopecia (reversibile) Disturbi generali e condizioni nel sito della somministrazione Molto comune Infiammazione alle mucose Molto comune Astenia Comune Piressia Esami diagnostici Molto comune Aumento transaminasi (ALTeAST) Molto comune Aumento della bilirubina ematica Molto comune Aumento delle fosfatasi alcaline nel sangue Descrizione di alcune reazioni avverse (terapia di associazione) Grave diarrea è stata osservata nel 13.1% dei pazienti che seguono le raccomandazioni per la gestione della diarrea. Dei cicli valutabili, il 3.9% ha grave diarrea. Una bassa incidenza di grave nausea e vomito è stata osservata (2.1% e 2.8% dei pazienti rispettivamente). Costipazione relativa ad irinotecan e/o loperamide è stata osservata nel 3.4% dei pazienti Neutropenia è stata osservata nel 82,5% dei pazienti ed è risultata grave per il 9.8% dei pazienti (conta neutrofili < 500 cellule/mm3 ). Dei cicli valutabili, il 67.3% aveva una conta neutrofila al di sotto di 1000 cellule/mm3 compreso un 2.7% con una conta neutrofila < 500 cellule/mm3 . Recupero totale è stato raggiunto entro 7-8 giorni. Neutropenia febbrile è stata segnalata nel 3.4% dei pazienti e nello 0.9% dei cicli. Si sono avuti episodi di infezioni in circa il 2% dei pazienti (0.5% dei cicli) ed erano associati a grave neutropenia in circa il 2.1% dei pazienti (0.5% dei cicli) ed hanno portato alla morte in 1 caso. Anemia è stata segnalata nel 97,2% dei pazienti (2.1% con emoglobina < 8g/dl).

Trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm3 ) è stata osservata nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli di trattamento. Non è stata osservata grave trombocitopenia (<50000 cellule/mm3 ) Sindrome colinergica acuta Grave transitoria sindrome colinergica è stata osservata nel 1.4% dei pazienti trattati con terapia di associazione. Astenia è risultata grave nel 6.2% dei pazienti trattati con terapia in associazione. La relazione causale con irinotecan non è stata stabilita. Piressiain assenza di infezione e senza concomitante grave neutropenia si è verificata nel 6.2% dei pazienti trattati con terapia in associazione. Analisi di laboratorio Aumenti transitori (grado 1 e grado 2) dei livelli sierici sia di SGPT, SGOT, fosfatasi alcaline o bilirubina sono stati osservati nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti, rispettivamente, in assenza di metastasi epatiche progressive. Transitorio grado 3 è stato osservato nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti rispettivamente. Nessun grado 4 è stato osservato. Aumenti di amilasi e/o lipasi sono stati raramente segnalati. Rari casi di ipokalemia e iponatremia correlati a diarrea e vomito sono segnalati. ALTRE REAZIONI AVVERSE SEGNALATE NEGLI STUDI CLINICI CON IL REGIME SETTIMANALE PER IRINOTECAN I seguenti eventi farmaco-correlati aggiuntivi sono stati segnalati negli studi clinici con irinotecan: dolore, sepsi, disturbi anorettali, infezione da Candida gastrointestinale, ipomagnesemia, rash, segni cutanei, disturbi della deambulazione, confusione, mal di testa, sincope, arrossamenti, bradicardia, infezione del tratto urinario, dolore al seno, aumentodella gamma-glutamiltransferasi, stravaso, sindrome da lisi tumorale, disturbi cardiovascolari (angina pectoris, arresto cardiaco, infarto del miocardio, ischemia miocardica, disturbi vascolari periferici, disordini vascolari), ed eventi tromboembolici (trombosi arteriosa, infarto cerebrale, accidente cerebrovascolare, , , trombosi venosa profonda, embolia periferica, embolia polmonare, tromboflebiti, trombosi e morte improvvisa). (vedere paragrafo 4.4). SORVEGLIANZA POST-MARKETING Le frequenze per la sorveglianza post-marketing non sono note (non possono essere dedotte dai dati disponibili). Classe organo sistemica MedDRA Termine preferito Infezioni ed infestazioni - Colite pseudomembranosa una delle quali è stata documentata batteriologicamente (Clostridium difficile) - Sepsi - Infezioni fungine a − Infezioni virali b Patologie del sistema emolinfopoietico -Trombocitopenia con anticorpi antipiastrine Disturbi del sistema immunitario -Reazioni di ipersensibilità -Reazione anafilattica Disturbi del metabolismo e della nutrizione -Disidratazione (dovuta a diarrea e vomito) -Ipovolemia Patologie del sistema nervoso -Disturbi nel linguaggio generalmente transitori in natura, in alcuni casi l’evento è stato attribuito alla sindrom

colinergica osservata durante o poco dopo l’infusione di irinotecan -Parestesia -Contrazioni muscolari involontarie Disturbi cardiaci -Ipertensione (durante o dopo l’infusione) -Insufficienza cardiocircolatoria* Disturbi vascolari -Ipotensione* Disturbi respiratori, toracici e mediastinici -malattia polmonare interstiziale che si presenta come infiltrati polmonari non è comune durante la terapia con irinotecan. Precoci effetti come dispnea sono stati segnalati (vedere paragrafo 4.4). -Dispnea -Singhiozzo Patologie gastrointestinali -Ostruzione intestinale -Ileo: casi di ileo senza precedenti coliti sono stati anche segnalati -Megacolon -Emorragia gastrointestinale -Coliti: in alcuni casi le coliti erano complicate da ulcerazioni, sanguinamenti, ileo o infezioni. -Tifliti -Coliti ischemiche -Coliti ulcerative -Enzimi pancreatici elevati sintomatico o asintomatico -Perforazione intestinale Patologie epatobiliari - Steatosi epatica - Steatoepatite Patologie della pelle e del tessuto sottocutaneo -Reazioni cutanee Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo -Crampi Disturbi renali ed urinari -Insufficienza renale ed insufficienza renale acuta generalmente in pazienti che hanno sviluppato infezioni e/o ridotto il volume a causa di gravi tossicità gastrointestinali -Insufficienza renale* Disturbi generali e condizioni nel sito della somministrazione -Reazioni nel sito della somministrazione Esami diagnostici -Aumento della amilasi -Aumento delle lipasi -Ipokalemia -Iponatremia principalmente correlata a diarrea e vomito -Aumento delle transaminasi (AST e ALT) in assenza di progressive metastasi epatiche sono state raramente segnalati a. Ad es. polmonite da Pneumocystis jirovecii, aspergillosi broncopolmonare, candida sistemica. b. Ad es. herpes zoster, influenza, riattivazione di epatite B, colite da Citomegalovirus *Casi infrequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria sono stati osservati in pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione associati a diarrea e/o vomito o sepsi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapport

beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Sono stati riportati casi di sovradosaggio, per dosi fino a circa due volte la dose terapeutica raccomandata, che possono essere fatali. Le principali reazioni avverse riportate sono state neutropenia grave e diarrea grave. Gestione Non è noto alcun antidoto per l’Irinto. Deve essere subito iniziata la terapia di supporto al fine di prevenire la disidratazione secondaria alla diarrea e di trattare le eventuali complicanze infettive.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria Farmacoterapeutica: Citostatico Inibitore della topoisomerasi I. Codice ATC: L01CE02 Meccanismo d’azione Dati sperimentali L’irinotecan è un derivato semisintetico della Camptotecina. E’ un agente antineoplastico che agisce come inibitore specifico della DNA topoisomerasi tipo I. E’ metabolizzato dalla carbossilesterasi nella maggior parte dei tessuti producendo così SN-38, risultato più attivo dell’Irinotecan sulla topoisomerasi tipo I purificata e più citotossico dell’irinotecan nei confronti di diverse linee cellulari di tumori murini e umani. L’inibizione della DNA topoisomerasi I da parte dell’irinotecan o del SN-38 induce lesioni alla catena singola del DNA che bloccano la forcella di replicazione del DNA e sono responsabili della citotossicità. Questa attività citotossica è stata riconosciuta tempodipendente e specifica per la fase S. In vitro, l’Irinotecan e l’SN-38 non sono riconosciuti dalla glicoproteina-P (MDR) e l’Irinotecan mostra attività citotossica nei confronti di linee cellulari resistenti alla Doxorubicina e alla Vinblastina. Inoltre, l’Irinotecan ha un’ampia attività antitumorale in vivo contro modelli tumorali murini (adenocarcinoma del dotto pancreatico P03, adenocarcinoma mammario MA16/C, adenocarcinomi del colon C38 e C51) e contro xenotrapianti umani (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma mammario MX-1, adenocarcinoma gastrico ST-15 e SC-16). L’irinotecan è attivo anche contro tumori che esprimono la glicoproteina-P (MDR) (leucemie P388 resistenti a Doxorubicina e Vincristina). Oltre all’attività antitumorale di Irinotecan, l’effetto farmacologico più rilevante dell’irinotecan è l’inibizione dell’acetilcolinesterasi. Dati clinici Terapia di combinazione per il trattamento di prima linea del carcinoma del colon-retto metastatic

In terapia di combinazione con Acido Folinico e 5-Fluorouracile E’ stato condotto uno studio di fase III sul trattamento di prima linea di 385 pazienti precedentemente non trattati, con carcinoma metastatico del colon-retto con somministrazione dei farmaci ogni 2 settimane (vedere paragrafo 4.2) oppure una volta la settimana. Nel trattamento con somministrazione ogni 2 settimane, al giorno 1 si somministra Irinotecan alla dose di 180 mg/m2 ogni 2 settimane seguito da infusione di AF (200 mg/m2 in infusione endovenosa di 2 ore) e 5-FU (400 mg/m2 in bolo endovenoso, seguito da 600 mg/m2 in infusione endovenosa di 22 ore). Al giorno 2 AF e 5-FU venivano somministrati alle stesse dosi e con lo stesso schema. Nel trattamento settimanale, la dose di Irinotecan a 80 mg/m2 è stata seguita da infusione di AF (500 mg/m2 in infusione endovenosa di 2 ore) e quindi di 5FU (2.300 mg/m2 in infusione endovenosa di 24 ore) per 6 settimane. Nello studio sulla terapia di combinazione con i 2 schemi posologici sopra descritti, l’efficacia di Irinotecan cloridrato è stata valutata in 198 pazienti trattati: Regimi combinati (n=198) Schema settimanale (n=50) Schema ogni 2 settimane (n=148) Irinotecan +5FU/AF 5FU/AF Irinotecan +5FU/AF 5FU/AF Irinotecan +5FU/AF 5FU/AF Percentuale di risposta (%) valore di p 40,8 * 23,1 * 51,2 * 28,6 * 37,5 * 21,6 * p<0,001 p=0,045 p=0,005 Tempo mediano di progressione (mesi) valore di p 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 p<0,001 NS p=0,001 Durata mediana della risposta (mesi) valore di p 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 NS p=0,043 NS Durata mediana della risposta e della stabilizzazione (mesi) valore di p 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 p<0,001 NS p=0,003 Tempo mediano al fallimento terapeutico (mesi) valore di p 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 p=0,0014 NS p<0,001 Mediana di sopravvivenza (mesi) valore di p 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 p=0,028 NS p=0,041 5FU: 5-fluorouracile FA: acido folinico NS: non significativo *come da protocollo di analisi della popolazione Nel programma settimanale, l’incidenza di grave diarrea era del 44.4% in pazienti trattati con Irinto in associazione a 5FU/AF e del 26.5% in pazienti trattati con solamente 5FU/AF. L’incidenza di grave neutropenia (conta neutrofoli <500 cellule/mm3 ) era del 5.8% in pazienti trattati con Irinto in associazione a 5FU/AF e del 2.4/ in pazienti trattati con solo 5FU/AF. Inoltre, il tempo mediano per definire il deterioramento del Performance Status è risultato significativamente più lungo nel gruppo trattato con Irinotecan in combinazione con 5-FU/AF rispetto al gruppo 5-FU/AF (p=0,046) da solo. In questo studio di fase III la qualità della vita è stata esaminata utilizzando il questionario EORTC QLQ-C30. Il tempo di comparsa di un deterioramento definitivo è sempre avvenuto più tardi nei gruppi trattati con Irinotecan. Lo stato di salute globale/qualità della vita è stato lievemente migliore, anche se non significativamente, nel gruppo trattato con Irinotecan in combinazione, a sostegno del fatto che l’efficacia di Irinotecan in combinazione può essere raggiunta senza compromettere la qualità di vita.

In terapia di combinazione con Bevacizumab Uno studio clinico controllato in doppio cieco e randomizzato di fase III ha valutato bevacizumab in combinazione con Irinotecan/5-FU/AF come terapia di prima linea del carcinoma del colon-retto metastatico (studio AVD2170g). L’aggiunta di Bevacizumab alla combinazione di Irinotecan/5-FU/AF causava un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza totale. Il beneficio clinico, misurato dalla sopravvivenza totale, era evidente in tutti i sottogruppi di pazienti pre-specificati, compresi quelli definiti per età, sesso, stato di prestazione, localizzazione del tumore primario, numero di organi coinvolti e durata della malattia metastatica. Consultare anche il riassunto delle caratteristiche del prodotto Bevacizumab. Nella tabella in basso si riassumono i risultati sull’efficacia dello studio AVF2107g. AVF2107g Braccio 1 Irinotecan/5FU/AF/placebo Braccio 2 Irinotecan/5.FU/AF/Bevacizumaba Numero di pazienti 411 402 Sopravvivenza totale Tempo mediano (mesi) 15,6 20,3 Intervallo di confidenza 95% 14,29-16,99 18,46 – 24,18 Rapporto di rischiob 0,660 Valore di p 0.00004 Tempo di sopravvivenza libero da malattia Tempo mediano (mesi) 6,2 10,6 Rapporto di rischiob 0,54 Valore di p <0,0001 Percentuale di risposta complessiva Frequenza (%) 34,8 44,8 Intervallo di confidenza 95% 30,2-39,6 39,9-49,8 Valore di p 0,0036 Durata della risposta Tempo medio (mesi) 7,1 10,4 Percentuale 25-75 (mesi) 4,7-11,8 6,7-15,0 a 5mg/kg ogni 2 settimane; b rispetto al braccio controlli In terapia di combinazione con cetuximab EMR 62 202-013: questo studio randomizzato in pazienti con cancro del colon-retto metastatico mai trattati precedentemente per la malattia metastatica sono stati confrontati alla combinazione di Cetuximab e Irinotecan più infusione di 5-fluorouracile/acido folinico (5FU/AF) (599 pazienti) rispetto alla stessa chemioterapia senza Cetuximab (599 pazienti). La proporzione di pazienti con tumore del tipo KRAS wild-type all’interno della popolazione di pazienti valutabili per lo stato KRAS era del 64%.

I dati di efficacia generati in questo studio sono riassunti nella tabella che segue: Popolazione totale Popolazione KRAS wild-type Variabile/statistica Cetuximab più FOLFIRI (N=599) FOLFIRI (N=599) Cetuximab più FOLFIRI (N=172) FOLFIRI (N=176) ORR% (95% IC) 46,9 (42,9, 51,0) 38,7 (34,8, 42,8) 59,3 (51,6, 66,7) 43,2 (35,8, 50,9) Valore di p 0,0038 0,0025 PFS Rapporto di rischio (IC 95%) 0,85 (0,726, 0,998) 0,68 (0,501, 0934) Valore di p 0,0479 0,0167 IC = Intervallo di confidenza, FOLFIRI = Irinotecan più infusione di 5-FU/AF, ORR = frequenza di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o parziale), PFS = tempo di sopravvivenza libero da malattia Terapia in combinazione con capecitabina I dati di uno studio randomizzato, controllato di fase III (CAIRO) supportano l'uso di capecitabina ad una dose iniziale di 1000 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in combinazione con irinotecan per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colorettale metastatico. 820 pazienti hanno ricevuto in maniera random un trattamento sequenziale (n=410) o di associazione (n=410). Il trattamento sequenziale consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni), di seconda linea con irinotecan (350 mg/m2 il giorno 1) e di terza linea con una capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) in combinazione con oxaliplatin (130 mg/m2 il giorno 1). Il trattamento di associazione consisteva in un trattamento di prima linea con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni), in combinazione con irinotecan (250 mg/m2 al giorno 1) (XELIRI) e un trattamento di seconda linea con capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per 14 giorni) più oxaliplatin (130 mg/m2 il giorno 1). Tutti i cicli di trattamento sono stati somministrati a intervalli di 3 settimane. Nel trattamento di prima linea, la media di sopravvivenza libera da progressione nella popolazione prevista per il trattamento è stata di 5,8 mesi (95% CI, 5,1 -6,2 mesi) per la monoterapia con capecitabina e 7,8 mesi (95% CI, 7,0-8,3 mesi) per XELIRI (p=0,0002). Dati di un studio intermedio, randomizzato, controllato, multicentrico di fase II (AIO KRK 0604) supportano l'uso di capecitabina ad una dose iniziale di 800 mg/m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in combinazione con irinotecan e bevacizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colorettale metastatico. 115 pazienti randomizzati sono stati trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan (XELIRI) e bevacizumab: capecitabina (800 mg/m2 due volte al giorno per due settimane, seguito da un periodo di riposo di 7 giorni), irinotecan (200 mg/m2 somministrato come infusione della durata di 30 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane), e bevacizumab (7,5 mg/kg somministrato in un tempo dai 30 ai 90 minuti di infusione al giorno 1 ogni 3 settimane); Un totale di 118 pazienti randomizzati sono stati trattati con capecitabina in combinazione con oxaliplatino più bevacizumab: capecitabina (1000 mg/m2 due volte al giorno per due settimane seguito da un periodo di riposo di 7 giorni), oxaliplatino (130 mg/m2 somministrato in infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane), e bevacizumab (7,5 mg/kg somministrato in un tempo dai 30 a 90 minuti di infusione il giorno 1 ogni 3 settimane). La sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi nella popolazione programmata per il trattamento è stat

dell'80% (XELIRI più bevacizumab) contro il 74% (XELOX più bevacizumab). La percentuale di risposta globale (risposta completa più risposta parziale) è stato del 45% (XELOX più bevacizumab) contro il 47% (XELIRI più bevacizumab). In monoterapia per la terapia di seconda linea del carcinoma del colonretto metastatico Sono stati effettuati studi clinici di fase II/III su più di 980 pazienti con carcinoma del colonretto metastatico, dopo fallimento di un precedente trattamento con 5-FU, con schema di dosaggio ogni 3 settimane. L’efficacia di Irinotecan è stata valutata su 765 pazienti con progressione di malattia durante terapia con 5FU documentata al momento di ingresso nello studio. Sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi (%) Sopravvivenza a 12 mesi (%) Sopravvivenza mediana di (mesi) Fase III Irinotecan versus terapia di supporto Irinotecan versus 5-FU Irinotecan Terapia di supporto Valori di p Irinotecan 5-FU valori di p n = 183 n = 90 n = 127 n = 129 NA 36,2* 9,2* NA 13,8 6,5 p=0,0001 p=0,0001 33,5* 44,8* 10,8* 26,7 32,4 8,5 p=0,03 p=0,0351 p=0,0351 NA: Non applicabile *: Statisticamente significativo Negli studi clinici di fase II, condotti su 455 pazienti trattati con lo schema di dosaggio ogni 3 settimane, la sopravvivenza percentuale libera da progressione a 6 mesi è risultata del 30% e la sopravvivenza mediana di 9 mesi. Il tempo mediano di progressione è stato di 18 settimane. Inoltre, sono stati condotti degli studi di fase II non-comparativi su 304 pazienti trattati secondo uno schema settimanale, alla dose di 125 mg/m2 somministrata in infusione endovenosa in 90 minuti per 4 settimane consecutive seguite da 2 settimane di riposo. In tali studi, il tempo mediano di insorgenza di progressione è stato di 17 settimane e la mediana di sopravvivenza è stata di 10 mesi. Un profilo di sicurezza paragonabile è stato osservato su 193 pazienti trattati con lo schema di dosaggio settimanale alla dose iniziale di 125 mg/m2 rispetto allo schema di una somministrazione ogni 3 settimane. Il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato l’11 giorno. In combinazione con Cetuximab dopo fallimento della terapia citotossica comprensiva di Irinotecan L’efficacia della combinazione di Cetuximab e Irinotecan è stata studiata in due studi clinici. Sono stati sottoposti al trattamento di combinazione un totale di 356 pazienti con tumore del colon-retto metastatico EFFR esprimente in cui una recente terapia comprensiva di Irinotecan era fallita e con stato di prestazione Karnofsky del 60% minimo, mentre la maggioranza di essi presentava uno stato di prestazione di Karnofsky > 80%. EMR 62 202-007: in questo studio randomizzato si è confrontato la combinazione Cetuximab e Irintoecan (218 pazienti) con Cetuximab in monoterapia (111 pazienti).

IMCL CP02-9923: in questo studio in aperto con braccio singolo si è studiata la terapia di combinazione in 138 pazienti. I dati di efficacia da questi studi sono riassunti di seguito. Studio N ORR DCR PFS (mesi) OS (mesi) n (%) 95% IC n (%) 95% CI Mediano 95% CI Mediano 95% CI Cetuximab + Irinotecan EMR 62 202-007 218 50 (22,9) 17,5 29,1 121 (55,5) 48,6 62,2 4,1 2,8, 4,3 8,6 7,6; 9,6 IMCL CP029923 138 21 (15,2) 9,7 22,3 84 (60,9) 52,2 69,1 2,9 2,6, 4,1 8,4 7,2; 10,3 Cetuximab EMR 62 202-007 111 12 (10,8) 5,7 18,1 36 (32,4) 23,9 42,0 1,5 1,4, 2,0 6,9 5,6; 9,1 IC = intervallo di confidenza; DCR = disease control rate (pazienti con risposta completa, parziale o malattia stazionaria per almeno 6 settimane); ORR = objective response rate (pazienti con risposta completa o parziale); OS = overall survial time (tempo di sopravvivenza totale); PFS progression-free survival (tempo di progressione libero da malattia) In termini di frequenza di risposta obiettiva (ORR), di controllo della malattia (DCR) e di sopravvivenza libera da malattia (PFS) l’efficacia della combinazione di Cetuximab con Irinotecan era più alta rispetto a Cetuximab in monoterapia. Nello studio randomizzato, non sono stati dimostrati effetti sulla sopravvivenza complessiva (rapporto di rischio 0,91, p=0,48).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Alla fine dell'infusione, alla dose raccomandata di 350 mg/ m², le concentrazioni plasmatiche medie di picco di irinotecan e SN-38 erano rispettivamente 7,7 μg/ml e 56 ng/ml, ed i valori dell'area media sotto la curva (AUC) erano rispettivamente 34 μg.h/ml e 451 ng.h/ml. In generale è stata osservata una grande variabilità interindividuale nei parametri farmacocinetici per SN-38. Distribuzione Lo studio di fase I in 60 pazienti con uno schema posologico di un'infusione endovenosa di 30 minuti da 100 a 750 mg/m² ogni tre settimane ha mostrato il volume di distribuzione allo steady state (Vss): 157 l/ m². In vitro, il legame alle proteine plasmatiche per irinotecan e SN-38 era approssimativamente del 65% e del 95%, rispettivamente. Biotrasformazione Gli studi sull'equilibrio di massa e sul metabolismo con il farmaco marcato con C14 hanno dimostrato che oltre il 50% di una dose di irinotecan somministrata per via endovenosa viene escreto come farmaco immodificato, con il 33% nelle feci principalmente attraverso la bile e il 22% nelle urine. Due vie metaboliche rappresentano ciascuna almeno il 12% della dose:

- L'idrolisi della carbossilesterasi nel metabolita attivo SN38 , lo SN-38 è principalmente eliminato tramite glucuronidazione e inoltre per escrezione biliare e renale (meno dello 0,5% della dose di irinotecan). Il glucuronide SN38 è in seguito probabilmente idrolizzato nell'intestino. - Le ossidazioni enzimatiche dipendenti dagli enzimi del citocromo P450 3A che provocano l'apertura dell'anello piperidinico esterno con formazione di APC (derivato dell'acido amminopentanoico) e NPC (derivato dell’ammina primaria) (vedere paragrafo 4.5). L’irinotecan immodificato è la principale forma nel plasma, seguita da APC, glucuronide SN38 e SN-38. Solo l’SN-38 ha una significativa attività citotossica. Eliminazione In uno studio di fase I in 60 pazienti con regime di dosaggio di una infusione endovenosa di 30 minuti di 100 a 750 mg/m2 una volta ogni tre settimane, l’Irinotecan ha mostrato un profilo di eliminazione bifasico o trifasico. La clearance media plasmatica era di 15 l/h/m2 e il volume di distribuzione allo steady state (Vdss) aveva un valore di 157 l/m2 . L’emivita plasmatica della prima fase del modello trifasico era di 12 minuti, quella della seconda fase era di 2,5 ore e l’emivita della fase terminale era di 14,2 ore. L’SN-38 ha evidenziato un profilo di eliminazione bifasico con un’emivita media di eliminazione nella fase terminale di 13,8 ore. La clearance dell'irinotecan è diminuita del 40% circa nei pazienti con valori di bilirubinemia compresi tra 1,5 e 3 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità. In questi pazienti una dose di 200 mg/m2 di irinotecan determina una esposizione plasmatica del farmaco paragonabile a quella osservata dopo una dose di 350 mg/m2 in pazienti neoplastici con normale funzionalità epatica. Linearità/ non linearità Un’analisi di farmacocinetica sull’irinotecan è stata condotta in una popolazione di 148 pazienti con tumore del colon retto metastatico, trattati con diversi schemi e a diverse dosi in studi di fase II. I parametri di farmacocinetica calcolati nel modello tricompartimentale sono risultati molto simili a quelli osservati negli studi di fase I. Tutti gli studi hanno evidenziato che l’esposizione all’Irinotecan (CPT-11) e all’ SN-38 aumenta in maniera proporzionale con la dose somministrata di CPT-11; la loro farmacocinetica è indipendente dal numero di cicli precedenti e dallo schema di trattamento. Relazioni farmacocinetiche / farmacodinamiche L’intensità delle principali tossicità riscontrate con irinotecan (ad es. leuconeutropenia e diarrea) è correlata all'esposizione (AUC) al farmaco e al metabolita SN-38. Sono state osservate correlazioni significative tra la tossicità ematologica (diminuzione dei globuli bianchi e dei neutrofili al nadir) o tra l'intensità della diarrea e i valori di AUC sia dell'irinotecan che del metabolita SN-38 in monoterapia. Pazienti con ridotta attività UGT1A1: La uridina difosfato-glucuronosil 1A1 transferasi (UGT1A1) è coinvolta nella disattivazione metabolica di SN-38, il metabolita attivo di irinotecan, a glucuronide SN-38 (SN-38G) inattivo. Il gene UGT1A1 è altamente polimorfo, determinando capacità metaboliche variabili tra gli individui. Le varianti genetiche dell'UGT1A1 meglio caratterizzate sono UGT1A1*28 e UGT1A1*6. Queste varianti e altri difetti congeniti di espressione dell'UGT1A1 (come la sindrome di Gilbert e la sindrome di Crigler-Najjar) sono associati ad una ridotta attività di questo enzima.

I pazienti che sono metabolizzatori lenti dell'UGT1A1 (ad es. omozigoti per le varianti UGT1A1*28 o *6) sono esposti ad un rischio maggiore di reazioni avverse severe, quali neutropenia e diarrea a seguito della somministrazione di irinotecan, come conseguenza dell'accumulo di SN-38. Secondo i dati provenienti da varie meta-analisi, il rischio è maggiore per i pazienti trattati con dosi di irinotecan >180 mg/m² (vedere paragrafo 4.4). Per identificare i pazienti a maggior rischio di neutropenia e diarrea severe, è possibile ricorrere alla genotipizzazione dell’UGT1A1. Gli omozigoti per l'allele UGT1A1*28 sono presenti con una frequenza dell'8-20% nella popolazione di Europa, Africa, Vicino Oriente e America Latina. La variante *6 è pressoché assente in queste popolazioni. Nella popolazione dell'Est asiatico, la frequenza della variante *28/*28 è di circa l'1-4%, del 38% per la variante *6/*28 e del 2-6% per la variante *6/*6. Nella popolazione dell’Asia centrale e meridionale, la frequenza della variante *28/*28 è di circa il 17%, 4% per la variante *6/*28 e 0,2% per la variante *6/*6.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

L’Irinotecan e l’SN-38 si sono dimostrati mutageni in vitro nel test di aberrazione cromosomica sulle cellule CHO così come in vivo nel test del micronucleo nei topi. Tuttavia, nel test di Ames si sono mostrati privi di qualsiasi potenziale mutageno. Nei ratti trattati una volta alla settimana per 13 settimane con la dose massima di 150 mg/m2 (che è meno della metà della dose raccomandata per l’uomo), non è stato riportato alcun tumore correlato al trattamento entro il periodo di 91 settimane dopo la terapia. Sono stati condotti studi di tossicità per somministrazioni singole e ripetute nei topi, nei ratti e nei cani. Gli effetti tossici principali sono stati osservati nei sistemi ematopoietico e linfatico. Nei cani è stata riportata diarrea ritardata associata ad atrofia e necrosi focale della mucosa intestinale. Nel cane è stata osservata anche alopecia. La gravità di questi effetti è dosecorrelata e reversibile. Riproduzione Irinotecan è risultato teratogenico nei ratti e nei conigli a dosi al di sotto della dose terapeutica umana. Nei ratti, i cuccioli nati da animali trattati con anomalie esterne hanno mostrato una diminuzione della fertilità. Ciò non è stato evidenziato nei cuccioli nati morfologicamente normali. Nelle ratte gravide c’è stata una riduzione del peso della placenta e nella prole una riduzione della vitalità fetale e un aumento delle anomalie comportamentali.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sorbitolo (E420) Acido lattico Sodio idrossido e/o acido cloridrico (per aggiustamento di pH) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Irinto non deve essere somministrato insieme ad altri medicinali ad eccezione di quelli indicati nel paragrafo 6.6 (vedere anche paragrafo 4.2).

6.3 Periodo di validità

3 anni. Irinto deve essere diluito.

Dopo l’apertura: La stabilità chimica e fisica in uso del concentrato nel flaconcino forato è stata dimostrata per 28 giorni a temperatura ambiente, esposto o protetto dalla luce, e per 28 giorni a 2-8 °C, se protetto dalla luce. Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura non escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell'utilizzatore. Dopo la diluzione: Dopo diluizione con glucosio 5%, la stabilità fisica e chimica è stata dimostrata per 24 ore quando conservato tra 2°C – 8°C e per 12 ore se conservato tra 25±2°C al riparo dalla luce. Dopo diluizione con sodio cloruro 0.9%, la stabilità fisica e chimica è stata dimostrata per 24 ore se conservata tra 2-8° e per 12 ore se conservato tra 25±2°C al riparo dalla luce. Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di diluizione precluda il rischio di contaminazione microbica, Irinto deve essere usato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono essere superiori a 24 ore a 2-8 ° C, a meno che la ricostituzione / diluizione (ecc.) non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare al di sotto di 25°C. Non refrigerare o congelare. Conservare il flaconcino nella confezione originale per proteggere dalla luce. Per le modalità di conservazione del flaconcino forato, del medicinale ricostituito e diluito, vedere il paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto della confezione

Flaconcino in vetro ambrato, con tappo im gomma FluroTec o equivalente e capsula di alluminio flip-off. Confezionamento: Confezione con 1 flacone da 2ml Confezione con 1 flacone da 5ml Confezione con 1 flacone da 15ml Confezione con 1 flacone da 25ml E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Manipolazione: Come per gli altri farmaci antineoplastici/citotossici, Irinto deve essere preparato e maneggiate con attenzione. L’uso di occhiali, maschera e guanti è obbligatorio. In caso la pelle venga in contatto con il concentrato o con la soluzione diluita, lavare immediatamente ed abbondantemente con acqua e sapone. Se Irinto soluzione o soluzione per infusione dovesse entrare in contatto con le membrane mucose lavare immediatamente con acqua.

Istruzioni per la diluizione: Come tutti i farmaci iniettabili, la soluzione di Irinto deve essere preparata in asepsi. Se si osserva la formazione di un qualsiasi precipitato nei flaconcini o nella soluzione per infusione, il prodotto deve essere eliminato seguendo le procedure ospedaliere standard applicabili ai farmaci citotossici. In condizioni di asepsi, aspirare la quantità necessaria di Irinto dal flaconcino per mezzo di una siringa graduata e iniettarla in una sacca o flacone per infusione da 250 ml contenente soluzione di cloruro di sodio 0,9% oppure soluzione di glucosio 5%. L’infusione deve poi essere mescolata perfettamente per rotazione manuale. Istruzioni per la protezione per la diluizione La preparazione deve essere condotta in un area definita per la manipolazione del farmaco (preferibilmente sotto un sistema di flusso di aria laminare verticale). L’area di lavoro deve essere protetta da un rivestimento con carta assorbente usa e getta e plastica. Abiti protettivi devono essere usati: occhiali protettivi, copricapo, camice e guanti e maschera monouso. Contenitori aperti come bottiglie per l’iniezione e per l’infusione e tubi, siringhe, cateteri e tubi usati, così come rifiuti citotossici, devono essere considerati rifiuti pericolosi ed eliminati in accordo alle linee guida locali per la gestione dei rifiuti pericolosi. In caso di versamento, devono essere usati abiti protettivi. I vetri rotti devono essere raccolti e posti in contenitori per i rifiuti speciali. Le superfici contaminate devono essere propriamente risciacquate con abbondante quantità di acqua fredda e lavati attentamente. I materiali usati per la pulizia devono essere eliminati come rifiuto pericoloso. In caso Irinto venga in contatto con la pelle, l’area deve essere risciacquata abbondantemente con acqua corrente e quindi lavata con acqua e sapone. In caso di contatto con le membrane mucose, lavare approfonditamente con acqua l’area affetta dal contatto. Se sente qualche disagio contatti il medico. In caso di contatto degli occhi con Irinto, lavarli approfonditamente con una gran quantità di acqua. Contattare immediatamente l’oftalmologo. Eliminazione Tutti i materiali utilizzati per la diluizione e la somministrazione devono essere eliminati secondo le procedure ospedaliere standard applicabili ai medicinali citotossici.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A. Estrada do Rio da Mó, 8, 8A e 8B Fervença 2705-906 Terrugem SNT Portogallo Tel: + 351 21 980 84 10 e-mail: [email protected]

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Irinto 20mg/ml Concentrato per Soluzione per Infusione – 1 flaconcino in vetro da 2 ml - A.I.C. n. 045935018 Irinto 20mg/ml Concentrato per Soluzione per Infusione – 1 flaconcino in vetro da 5 ml - A.I.C. n. 045935020 Irinto 20mg/ml Concentrato per Soluzione per Infusione – 1 flaconcino in vetro da 15 ml - A.I.C. n. 045935032

Irinto 20mg/ml Concentrato per Soluzione per Infusione – 1 flaconcino in vetro da 25 ml - A.I.C. n. 045935044

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo

Maggio 2026