ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL

1. Denominazione del medicinale

ONIVYDE pegylated liposomal 4,3 mg/ml concentrato per dispersione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un flaconcino da 10 ml di concentrato contiene 43 mg di irinotecan base anidra (come sale sucrosofato in formulazione liposomiale pegilata). Un ml di concentrato contiene 4,3 mg di irinotecan base anidra (come sale sucrosofato in formulazione liposomiale pegilata). Eccipiente con effetti noti Un ml di concentrato contiene 0,144 mmol (3,31 mg) di sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per dispersione per infusione. Dispersione liposomiale isotonica opaca bianca o leggermente gialla. Il concentrato ha un pH di 7,2 e un'osmolalità di 295 mOsm/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

ONIVYDE pegylated liposomal è indicato: - in associazione con oxaliplatino, 5 fluorouracile (5 FU) e leucovorin (LV) nel trattamento di prima linea in pazienti adulti con adenocarcinoma metastatico del pancreas, - in associazione con 5-FU e LV nel trattamento dell'adenocarcinoma metastatico del pancreas in pazienti adulti in progressione dopo una terapia a base di gemcitabina.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

ONIVYDE pegylated liposomal deve essere prescritto e somministrato ai pazienti solamente da operatori sanitari esperti nell'uso di terapie antitumorali. ONIVYDE pegylated liposomal non è equivalente alle formulazioni di irinotecan non-liposomiali e non deve essere scambiato con esse. Posologia ONIVYDE pegylated liposomal non deve essere somministrato come singolo agente e deve essere continuato fino alla progressione della malattia o finché non è più tollerato dal paziente. ONIVYDE pegylated liposomal in combinazione con oxaliplatino, 5-fluorouracile e leucovorin: ONIVYDE pegylated liposomal, oxaliplatino, LV e 5-FU devono essere somministrati in sequenza. La dose raccomandata di ONIVYDE pegylated liposomal è 50 mg/ m² per via endovenosa nell’arco di 90 minuti, seguita da 60 mg/ m2 di oxaliplatino per via endovenosa nell’arco di 120 minuti, seguita da 400 mg/ m2 di LV per via endovenosa nell’arco di 30 minuti, seguita da 2.400 mg/m2 di 5-FU per via endovenosa nell’arco di 46 ore. Questo regime deve essere somministrato ogni 2 settimane. L'oxaliplatino può essere interrotto se non ben tollerato e il trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/ LV può continuare. La dose iniziale raccomandata di ONIVYDE pegylated liposomal in pazienti noti per essere omozigoti per allele UGT1A1*28 è invariata e rimane di 50

3 mg/m2 somministrati per via endovenosa nell’arco di 90 minuti (vedere sezioni 5.1 e 5.2). ONIVYDE pegylated liposomal in combinazione con 5-fluorouracile e leucovorin: ONIVYDE pegylated liposomal, leucovorin e 5-fluorouracile devono essere somministrati in sequenza. La dose e il regime raccomandati di ONIVYDE pegylated liposomal sono 70 mg/m2 per via endovenosa nell'arco di 90 minuti, seguiti da 400 mg/m2 di LV per via endovenosa nell'arco di 30 minuti, seguiti da 2.400 mg/m2 di 5-FU per via endovenosa nell'arco di 46 ore, somministrati ogni 2 settimane. Per i pazienti dei quali è nota la condizione di omozigosi per l'allele UGT1A1*28 si deve considerare l'impiego di una dose iniziale ridotta di ONIVYDE pegylated liposomal di 50 mg/m2 (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Nei cicli successivi, se tollerato, si può prendere in considerazione un incremento della dose di ONIVYDE pegylated liposomal a 70 mg/m2 . Premedicazione Si raccomanda di somministrare ai pazienti una premedicazione con dosi standard di desametasone (o un corticosteroide equivalente) insieme a un antagonista istaminergico (5-HT3) (o altro antiemetico) almeno 30 minuti prima dell'infusione di ONIVYDE pegylated liposomal. Aggiustamenti della dose Tutte le modifiche delle dosi devono fare riferimento alla peggiore tossicità precedente. La dose di LV non richiede aggiustamenti. ONIVYDE pegylated liposomal in combinazione con oxaliplatino, 5-fluorouracile e leucovorin: Tabella 1: Modifiche posologiche raccomandate per ONIVYDE pegylated liposomal + oxaliplatino/5-FU/LV Grado di tossicità (valore) secondo NCI CTCAE† Aggiustamento di ONIVYDE pegylated liposomal/Oxaliplatino/5-FU Tossicità ematologiche Neutropenia Non si deve avviare un nuovo ciclo di terapia prima che la conta dei neutrofili sia ≥ 2,000/mm3 (2x109 /L) Grado 3 o grado 4 (< 1.000 cellule/mm3 ) o neutropenia febbrile Prima evenienza Ridurre la dose di ONIVYDE pegylated liposomal all’80% della dose iniziale Ridurre la dose di oxaliplatino e 5-FU del 20% Seconda evenienza Ridurre la dose di ONIVYDE pegylated liposomal al 65% della dose iniziale Ridurre la dose di oxaliplatino e 5-FU di un ulteriore 15% Terza evenienza Ridurre la dose di ONIVYDE pegylated liposomal al 50% della dose iniziale Ridurre la dose di oxaliplatino e 5-FU di un ulteriore 15% Quarta evenienza Interrompere il trattamento Trombocitopenia Leucopenia Non si deve avviare un nuovo ciclo di terapia prima che la conta delle piastrine sia ≥100,000/mm3 (100x109 /L). Le modifiche delle dosi per la leucopenia e la trombocitopenia si basano sul grado di tossicità secondo i CTCAE dell'NCI e sono le stesse raccomandate sopra per la neutropenia. Tossicità non ematologiche* Diarrea Non si deve avviare un nuovo ciclo di terapia prima che la diarrea sia diventata di grado ≤ 1 (2 o 3 evacuazioni al giorno in più rispetto alla frequenza pre-trattamento). Grado 2 Non si deve avviare un nuovo ciclo di terapia prima che la diarrea sia diventata di grado ≤ 1 (2 o 3 evacuazioni al giorno in più rispetto alla frequenza pre-trattamento).

Grado di tossicità (valore) secondo NCI CTCAE† Aggiustamento di ONIVYDE pegylated liposomal/Oxaliplatino/5-FU Grado 3 o 4 Prima evenienza Ridurre la dose di ONIVYDE pegylated liposomal all’ 80% della dose iniziale Ridurre la dose di oxaliplatino e 5-FU del 20% Seconda evenienza Ridurre la dose di ONIVYDE pegylated liposomal al 65% della dose iniziale Ridurre la dose di oxaliplatino e 5-FU di un ulteriore 15% Terza evenienza Ridurre la dose di ONIVYDE pegylated liposomal al 50% della dose iniziale Ridurre la dose di oxaliplatino e 5-FU di un ulteriore 15% Quarta evenienza Interrompere il trattamento Tutte le altre tossicità* Grado 3 o 4 Per Grado ≥ 3 nausea e vomito Prima evenienza Ridurre la dose di ONIVYDE pegylated liposomal all’ 80% della dose iniziale Ridurre la dose di oxaliplatino e 5-FU del 20% Seconda evenienza Ridurre la dose di ONIVYDE pegylated liposomal al 65% della dose iniziale Ridurre la dose di oxaliplatino e 5-FU di un ulteriore 15% Terza evenienza Ridurre la dose di ONIVYDE pegylated liposomal al 50% della dose iniziale Ridurre la dose di oxaliplatino e 5-FU di un ulteriore 15% Quarta evenienza Interrompere il trattamento Ridurre la dose solo se si verifica nonostante una terapia antiemetica ottimale Sindrome manopiede: Grado 3 o 4 Prima evenienza Interrompere il trattamento Qualsiasi grado di tossicità neurocerebellare o tossicità cardiaca di grado ≥ 2 Prima evenienza Interrompere il trattamento Reazione anafilattica Prima evenienza Interrompere il trattamento Malattia polmonare interstiziale Prima evenienza Interrompere il trattamento * Esclude astenia e anoressia; † NCI CTCAE = versione corrente dei criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute I pazienti omozigoti per l'allele UGT1A1*28 devono iniziare ONIVYDE pegylated liposomal alla stessa dose e devono applicare gli stessi criteri di riduzione della dose. ONIVYDE pegylated liposomal in combinazione con 5-fluorouracile e leucovorin: Per i pazienti che iniziano il trattamento con 50 mg/m2 di ONIVYDE pegylated liposomal e che non incrementano la dose a 70 mg/m2 , la prima riduzione della dose raccomandata è a 43 mg/m2 e la seconda è a 35 mg/m2 . I pazienti che necessitano di un'ulteriore riduzione della dose devono interrompere il trattamento. Nei pazienti dei quali è nota la condizione di omozigosi per l'UGT1A1*28 e che non presentan

5 tossicità correlate al farmaco durante il primo ciclo di terapia (dose ridotta di 50 mg/m2 ), nei cicli successivi è possibile incrementare la dose di ONIVYDE pegylated liposomal fino a una dose totale di 70 mg/m2 in base alla tolleranza individuale del paziente. Tabella 2: Modifiche posologiche raccomandate per ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV per le tossicità di grado 3-4 per i pazienti non omozigoti per UGT1A1*28 Grado di tossicità (valore) secondo 1 CTCAE dell'NCI Aggiustamento di ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU (per pazienti non omozigoti per UGT1A1*28) Tossicità ematologiche Neutropenia Non si deve avviare un nuovo ciclo di terapia prima che la conta dei neutrofili sia ≥ 1.500 cellule/mm3 Grado 3 o grado 4 (< 1.000 cellule/mm3 ) o febbre neutropenica Prima evenienza Ridurre la dose di ONIVYDE pegylated liposomal a 50 mg/m2 Ridurre la dose di 5-FU del 25% (1.800 mg/m2 ) Seconda evenienza Ridurre la dose di ONIVYDE pegylated liposomal a 43 mg/m2 Ridurre la dose di 5-FU di un ulteriore 25% (1.350 mg/m2 ) Terza evenienza Interrompere il trattamento Trombocitopenia Leucopenia Non si deve avviare un nuovo ciclo di terapia prima che la conta delle piastrine sia ≥ 100.000 piastrine/mm3 Le modifiche delle dosi per la leucopenia e la trombocitopenia si basano sul grado di tossicità secondo i CTCAE dell'NCI e sono le stesse raccomandate sopra per la neutropenia. Tossicità non ematologiche2 Diarrea Non si deve avviare un nuovo ciclo di terapia prima che la diarrea sia diventata di grado ≤ 1 (2 o 3 evacuazioni al giorno in più rispetto alla frequenza pre-trattamento). Grado 2 Non si deve avviare un nuovo ciclo di terapia prima che la diarrea sia diventata di grado ≤ 1 (2 o 3 evacuazioni al giorno in più rispetto alla frequenza pre-trattamento). Grado 3 o 4 Prima evenienza Ridurre la dose di ONIVYDE pegylated liposomal a 50 mg/m2 Ridurre la dose di 5-FU del 25% (1.800 mg/m2 ) Seconda evenienza Ridurre la dose di ONIVYDE pegylated liposomal a 43 mg/m2 Ridurre la dose di 5-FU di un ulteriore 25% (1.350 mg/m2 ) Terza evenienza Interrompere il trattamento Nausea/vomito Non si deve avviare un nuovo ciclo di terapia prima che la nausea/il vomito sia diventata(o) di grado ≤ 1 o sia tornata(o) al livello basale Grado 3 o 4 (nonostante la terapia antiemetica) Prima evenienza Ottimizzare la terapia antiemetica Ridurre la dose di ONIVYDE pegylated liposomal a 50 mg/m2

Grado di tossicità (valore) secondo 1 CTCAE dell'NCI Aggiustamento di ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU (per pazienti non omozigoti per UGT1A1*28) Seconda evenienza Ottimizzare la terapia antiemetica Ridurre la dose di ONIVYDE pegylated liposomal a 43 mg/m2 Terza evenienza Interrompere il trattamento Tossicità epatica, renale, respiratoria o altre2 tossicità Grado 3 o 4 Non si deve avviare un nuovo ciclo di terapia prima che la reazione indesiderata sia diventata di grado ≤ 1 Prima evenienza Ridurre la dose di ONIVYDE pegylated liposomal a 50 mg/m2 Ridurre la dose di 5-FU del 25% (1.800 mg/m2 ) Seconda evenienza Ridurre la dose di ONIVYDE pegylated liposomal a 43 mg/m2 Ridurre la dose di 5-FU di un ulteriore 25% (1.350 mg/m2 ) Terza evenienza Interrompere il trattamento Reazione anafilattica Prima evenienza Interrompere il trattamento Malattia polmonare interstiziale Prima evenienza Interrompere il trattamento 1 CTCAE dell'NCI = versione corrente dei criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute 2 Esclude astenia e anoressia; l'astenia e l'anoressia di grado 3 non richiedono un aggiustamento posologico. Tabella 3: Modifiche posologiche raccomandate per ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV per le tossicità di grado 3-4 nei pazienti omozigoti per UGT1A1*28 Grado di tossicità (valore) secondo CTCAE dell'NCI1 Aggiustamento di ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU (per pazienti omozigoti per UGT1A1*28 senza precedente incremento3 a 70 mg/m2 ) Reazioni avverse2 grado 3 o 4 Non si deve avviare un nuovo ciclo di terapia prima che l'evento avverso sia diventato di grado ≤ 1 Prima evenienza Ridurre la dose di ONIVYDE pegylated liposomal a 43 mg/m2 Modifica della dose di 5-FU come nella Tabella 1 Seconda evenienza Ridurre la dose di ONIVYDE pegylated liposomal a 35 mg/m2 Modifica della dose di 5-FU come nella Tabella 1 Terza evenienza Interrompere il trattamento Reazione anafilattica Prima evenienza Interrompere il trattamento Malattia polmonare interstiziale Prima evenienza Interrompere il trattamento 1 CTCAE dell'NCI = versione corrente dei criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute 2 Esclude astenia e anoressia; l'astenia e l'anoressia di grado 3 non richiedono un aggiustament

7 posologico. 3 Nel caso di aumento della dose di ONIVYDE pegylated liposomal a 70 mg/m2 se tollerato nei cicli successivi, le modifiche delle dosi raccomandate devono seguire la Tabella 2. Popolazioni particolari Compromissione epatica Non sono stati condotti studi dedicati sulla compromissione epatica con ONIVYDE pegylated liposomal. Si deve evitare di utilizzare ONIVYDE pegylated liposomal nei pazienti con bilirubina > 2,0 mg/dl, o con aspartato amminotransferasi (AST) e alanina amminotransferasi (ALT) > 2,5 volte il limite superiore della norma (LSN) o > 5 volte il LSN in presenza di metastasi epatiche (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale Non sono stati condotti studi dedicati sulla compromissione renale con ONIVYDE pegylated liposomal. Non si raccomanda alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si sconsiglia l'uso di ONIVYDE pegylated liposomal nei pazienti con compromissione renale severa (CLcr < 30 ml/min). Anziani Il 49.6% in NAPOLI-3 e il 41% in NAPOLI-1 dei pazienti trattati con ONIVYDE pegylated liposomal aveva ≥ 65 anni. Non si raccomanda alcun aggiustamento posologico. Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di ONIVYDE pegylated liposomal nei bambini e negli adolescenti di età ≤ 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione ONIVYDE pegylated liposomal è per uso endovenoso. Il concentrato deve essere diluito prima della somministrazione e somministrato come una singola infusione endovenosa nell'arco di 90 minuti. Per maggiori dettagli, vedere il paragrafo 6.6. Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale ONIVYDE pegylated liposomal è un medicinale citotossico. Si raccomanda l'uso di guanti, occhiali e indumenti di protezione durante la manipolazione o la somministrazione di ONIVYDE pegylated liposomal. Il personale in gravidanza non deve manipolare ONIVYDE pegylated liposomal.

4.3 Controindicazioni

Nell'anamnesi, ipersensibilità severa a irinotecan o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Generali ONIVYDE pegylated liposomal è una formulazione liposomiale di irinotecan con proprietà farmacocinetiche differenti rispetto a irinotecan non-liposomiale. La concentrazione della dose e la potenza sono differenti rispetto a irinotecan non-liposomiale. ONIVYDE pegylated liposomal non è equivalente alle formulazioni di altri irinotecan non-liposomiali e non deve essere scambiato con esse. Nel limitato numero di pazienti esposti in precedenza a irinotecan non-liposomiale, non è stat

8 dimostrato alcun beneficio apportato da ONIVYDE pegylated liposomal. Mielosoppressione/neutropenia Durante il trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal si raccomanda il monitoraggio dell'emocromo completo. I pazienti devono essere informati del rischio di neutropenia e del significato della febbre. La neutropenia febbrile (temperatura corporea > 38 °C e conta dei neutrofili ≤ 1.000 cellule/mm³) deve essere trattata d'urgenza in ospedale con antibiotici ad ampio spettro per via endovenosa. In pazienti con adenocarcinoma metastatico del pancreas trattati con ONIVYDE pegylated liposomal è stata osservata sepsi con febbre neutropenica e conseguente shock settico con esito fatale. Nei pazienti che hanno sviluppato gravi eventi ematologici si raccomanda una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con insufficienza midollare severa non devono essere trattati con ONIVYDE pegylated liposomal. Una precedente radioterapia addominale aumenta il rischio di neutropenia e neutropenia febbrile severe in seguito al trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal. Nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza un'irradiazione addominale si raccomanda un attento monitoraggio del conteggio delle cellule ematiche; si deve inoltre prendere in considerazione l'uso dei fattori di crescita mieloidi. Si deve prestare particolare attenzione nei pazienti ai quali ONIVYDE pegylated liposomal viene somministrato in concomitanza con l'irradiazione. Nei pazienti con deficit della glucuronidazione della bilirubina, come quelli affetti dalla sindrome di Gilbert, il rischio di mielosoppressione durante la terapia con ONIVYDE pegylated liposomal può essere maggiore. Effetti immunosoppressivi e vaccini La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti immunocompromessi a causa di medicinali chemioterapici, incluso ONIVYDE pegylated liposomal, può dare luogo a infezioni gravi o fatali; per questo motivo si deve evitare di praticare vaccinazioni con vaccini vivi. È possibile somministrare vaccini uccisi o inattivati; tuttavia la risposta a tali vaccini può essere ridotta. Interazioni con induttori forti del CYP3A4 ONIVYDE pegylated liposomal non deve essere somministrato con induttori forti dell'enzima CYP3A4 come anticonvulsivanti (fenitoina, fenobarbital o carbamazepina), rifampicina, rifabutina e iperico, a meno che non vi sia alcuna alternativa terapeutica. La dose iniziale adeguata per i pazienti che assumono questi anticonvulsivanti o altri induttori forti non è stata definita. Si deve prendere in considerazione la sostituzione di questi con terapie prive di attività di induzione enzimatica almeno 2 settimane prima dell'inizio della terapia con ONIVYDE pegylated liposomal (vedere paragrafo 4.5). Interazioni con inibitori forti di CYP3A4 o con inibitori forti di UGT1A1 ONIVYDE pegylated liposomal non deve essere somministrato con inibitori forti dell'enzima CYP3A4 (per es.: succo di pompelmo, claritromicina, indinavir, itraconazolo, lopinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazolo). Gli inibitori forti del CYP3A4 devono essere sospesi almeno 1 settimana prima di iniziare la terapia con ONIVYDE pegylated liposomal. ONIVYDE pegylated liposomal non deve essere somministrato con inibitori forti dell'UGT1A (per es.: atazanavir, gemfibrozil, indinavir) a meno che non vi sia alcuna alternativa terapeutica. Diarrea ONIVYDE pegylated liposomal può causare diarrea grave e pericolosa per la vita. ONIVYDE pegylated liposomal non deve essere somministrato a pazienti con ostruzione intestinale e malattia infiammatoria intestinale cronica.

La diarrea può manifestarsi precocemente (esordio in ≤ 24 ore dall'inizio di ONIVYDE pegylated liposomal) o tardivamente (> 24 ore) (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che manifestano diarrea precoce o sintomi colinergici, si deve prendere in considerazione o la profilassi o il trattamento con atropina, a meno che non sia controindicato. I pazienti devono essere informati del rischio di diarrea tardiva che può essere debilitante e, in rare occasioni, potenzialmente fatale dal momento che feci costantemente sciolte o acquose possono provocare disidratazione, squilibrio elettrolitico, colite, ulcerazione gastrointestinale, infezione o sepsi. Non appena si presentano le prime feci liquide, il paziente deve iniziare a bere grandi quantità di bevande contenenti elettroliti. I pazienti devono avere loperamide (o un farmaco equivalente) prontamente disponibile per iniziare il trattamento per la diarrea tardiva. L'assunzione della loperamide deve iniziare alla prima comparsa di feci poco formate o sciolte o al primo manifestarsi di una frequenza delle evacuazioni superiore alla norma (massimo 16 mg/die). La loperamide deve essere somministrata fino a quando il paziente è libero dalla diarrea da almeno 12 ore. Per evitare la diarrea grave, interrompere l’assunzione di tutti i prodotti contenenti lattosio, mantenere l'idratazione e seguire una dieta a basso contenuto di grassi. Se la diarrea persiste per più di 24 ore mentre il paziente è in terapia con la loperamide, prendere in considerazione l'aggiunta di un antibiotico orale di supporto (per es.: fluorochinolone per 7 giorni). A causa del rischio di ileo paralitico la loperamide non deve essere utilizzata per più di 48 ore consecutive. Se la diarrea persiste per più di 48 ore, sospendere la loperamide, effettuare un monitoraggio degli elettroliti liquidi e rimpiazzarli, e proseguire la terapia antibiotica di supporto fino alla risoluzione dei sintomi di contorno. Non si deve avviare un nuovo ciclo di terapia prima che la diarrea sia diventata di grado ≤ 1 (2 o 3 evacuazioni al giorno in più rispetto alla frequenza pre-trattamento). In seguito a diarrea di grado 3 o 4, la successiva dose di ONIVYDE pegylated liposomal deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2). Reazioni colinergiche La diarrea a esordio precoce può essere accompagnata da sintomi colinergici quali rinite, salivazione aumentata, rossore, sudorazione, bradicardia, miosi e iperperistalsi. In presenza di sintomi colinergici si deve somministrare atropina. Reazione di ipersensibilità incluse le reazioni acute correlate all'infusione. Nei pazienti sottoposti al trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal sono state segnalate reazioni all'infusione costituite principalmente da eruzione cutanea, orticaria, edema periorbitale o prurito. Nuovi eventi (tutti di grado 1 o di grado 2) si sono verificati di solito durante la fase iniziale del trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal e solo in 2 pazienti su 10 sono stati osservati eventi dopo la quinta dose. Possono verificarsi reazioni da ipersensibilità, inclusa la reazione acuta all'infusione, reazione anafilattica/anafilattoide e angioedema. In caso di gravi reazioni da ipersensibilità, ONIVYDE pegylated liposomal deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.2). Precedente procedura di Whipple I pazienti sottoposti in precedenza a una procedura di Whipple sono a più alto rischio di infezioni gravi in seguito al trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal associato a 5-FU e LV. I pazienti devono essere monitorati per evidenziare i segni di infezione. Disturbi vascolari ONIVYDE pegylated liposomal è stato associato ad eventi tromboembolici quali embolia polmonare, trombosi venosa e tromboembolia arteriosa. È necessario effettuare una attenta anamnesi per identificare pazienti con molteplici fattori di rischio in aggiunta alla neoplasia sottostante. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi del tromboembolismo e avvisati di contattare immediatamente il proprio medico o l'infermiere qualora tali segni o sintomi si verifichino. Tossicità polmonar

Eventi simili alla malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease, ILD) con esito fatale si sono verificati in pazienti che assumevano irinotecan non-liposomiale. Nello studio NAPOLI-3, la polmonite è stata riportata nello 0,3% dei pazienti che hanno ricevuto ONIVYDE pegylated liposomal in combinazione con oxaliplatino e 5-FU/ LV. I fattori di rischio includono una malattia polmonare preesistente, l'uso di medicinali pneumotossici o di fattori stimolanti le colonie o l'essersi sottoposti in precedenza a radioterapia. I pazienti con fattori di rischio devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per evidenziare sintomi respiratori prima e durante la terapia con ONIVYDE pegylated liposomal. In una piccola percentuale di pazienti arruolati in uno studio clinico con irinotecan, la radiografia del torace ha mostrato un aspetto reticolo-nodulare. Dispnea di nuova insorgenza o in progressione, tosse e febbre richiedono l'immediata interruzione del trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal, in attesa della valutazione diagnostica. Nei pazienti con diagnosi di ILD confermata, ONIVYDE pegylated liposomal deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica I pazienti con iperbilirubinemia hanno presentato concentrazioni più elevate di SN-38 totale (metabolita attivo di irinotecan, vedere paragrafo 5.2), con un maggiore rischio di neutropenia. Nei pazienti con bilirubina totale di 1,0-2,0 mg/dl si deve effettuare il monitoraggio periodico dell'emocromo completo. È necessario procedere con cautela nei pazienti con compromissione epatica (bilirubina > 2 volte il limite superiore della norma [LSN]; transaminasi > 5 volte LSN). È necessario procedere con cautela quando si somministra ONIVYDE pegylated liposomal in associazione con altri medicinali epatotossici, soprattutto in presenza di una compromissione epatica preesistente. Pazienti sottopeso (indice di massa corporea < 18,5 kg/m2 ) Nello studioNAPOLI-1 , 5 degli 8 pazienti sottopeso hanno sviluppato reazioni indesiderate di grado 3 o 4, prevalentemente mielosoppressione, mentre in 7 pazienti su 8 è stata necessaria una modifica della dose, come la somministrazione ritardata, la riduzione della dose o l'interruzione della somministrazione. Si deve prestare particolare attenzione con l'uso di ONIVYDE pegylated liposomal nei pazienti con indice di massa corporea <18,5 kg/m2 . Eccipienti Questo medicinale contiene 33,1 mg di sodio per flaconcino, equivalenti a 1,65% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione

Le informazioni sulle interazioni farmacologiche con ONIVYDE pegylated liposomal sono tratte dalla letteratura scientifica pubblicata relativa a irinotecan non-liposomiale. Interazioni che incidono sull'uso di ONIVYDE pegylated liposomal Induttori forti del CYP3A4 Nei pazienti che assumono irinotecan non-liposomiale in concomitanza con gli anticonvulsivanti induttori dell'enzima CYP3A4 fenitoina, fenobarbital o carbamazepina, si riduce notevolmente l'esposizione a irinotecan (riduzione dell'AUC del 12% con iperico, del 57%-79% con fenitoina, fenobarbital o carbamazepina) e al suo metabolita attivo SN-38 (riduzione dell'AUC del 42% con iperico, del 36%-92% con fenitoina, fenobarbital o carbamazepina). Quindi la co-somministrazione di ONIVYDE pegylated liposomal con induttori del CYP3A4 può ridurre l'esposizione sistemica di ONIVYDE pegylated liposomal.

Inibitori forti del CYP3A4 e inibitori dell'UGT1A1 Nei pazienti che assumono in concomitanza irinotecan non-liposomiale e ketoconazolo, un inibitore di CYP3A4 e UGT1A1, l'esposizione a SN-38 metabolita attivo di irinotecan, aumenta del 109%. Quindi, la co-somministrazione di ONIVYDE pegylated liposomal con altri inibitori del CYP3A4 (per es.: succo di pompelmo, claritromicina, indinavir, itraconazolo, lopinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazolo) può aumentare l'esposizione sistemica di ONIVYDE pegylated liposomal. Sulla base dell'interazione farmacologica tra irinotecan non-liposomiale e ketoconazolo, anche la co-somministrazione di ONIVYDE pegylated liposomal con altri inibitori dell’UGT1A1 (per es.: atazanavir, gemfibrozil, indinavir, regorafenib) può aumentare l'esposizione sistemica di ONIVYDE pegylated liposomal. Sulla base dell'analisi della farmacocinetica di popolazione, la co-somministrazione di ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV non altera la farmacocinetica di ONIVYDE pegylated liposomal. Agenti antineoplastici (inclusa la flucitosina come un profarmaco del 5-fluorouracile) Gli effetti avversi di irinotecan, come la mielosoppressione, possono essere aggravati da altri agenti antineoplastici aventi un profilo di effetti avversi simile. Non si conoscono interazioni di ONIVYDE pegylated liposomal con altri medicinali.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne Durante il trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal e per i 7 mesi successivi, le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace. Durante il trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal e per i 4 mesi successivi, gli uomini devono utilizzare il preservativo. Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull'uso di ONIVYDE pegylated liposomal nelle donne in gravidanza. Se somministrato alla donna in gravidanza ONIVYDE pegylated liposomal può danneggiare il feto, dal momento che irinotecan, il principale componente, ha dimostrato di essere embriotossico e teratogeno negli animali (vedere paragrafo 5.3). Quindi sulla base dei risultati degli studi sugli animali e del meccanismo d'azione di irinotecan, ONIVYDE pegylated liposomal non deve essere utilizzato in gravidanza se non strettamente necessario. Se ONIVYDE pegylated liposomal viene utilizzato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante la terapia, la si deve informare del potenziale rischio per il feto. Allattamento al seno Non è noto se ONIVYDE pegylated liposomal o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa delle possibili reazioni indesiderate serie di ONIVYDE pegylated liposomal nei neonati allattati al seno, ONIVYDE pegylated liposomal è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3) Le pazienti non devono allattare fino a un mese dopo l'ultima somministrazione. Fertilità Non sono disponibili dati sull'impatto di ONIVYDE pegylated liposomal sulla fertilità negli esseri umani. Dopo somministrazioni giornaliere multiple di irinotecan negli animali, è stato dimostrato che irinotecan non-liposomiale causa atrofia degli organi riproduttivi maschili e femminili (vedere paragrafo 5.3). Prima di iniziare il trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal, valutare la possibilità di consigliare i pazienti sulla conservazione dei gameti.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

ONIVYDE pegylated liposomal altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di utilizzar

12 macchinari. Durante il trattamento i pazienti devono fare attenzione quando guidano veicoli o usano macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza ONIVYDE pegylated liposomal in combinazione con oxaliplatino, 5-fluorouracile e leucovorin (NALIRIFOX): Le seguenti reazioni avverse, correlate alla somministrazione di ONIVYDE pegylated liposomal, sono state riportate in 370 pazienti trattati in combinazione con oxaliplatino/5-FU/LV, che non avevano precedentemente ricevuto chemioterapia per adenocarcinoma metastatico del pancreas. Le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥20%) sono state diarrea, nausea, vomito, diminuzione dell'appetito, stanchezza, astenia, neutropenia, diminuzione del numero di neutrofili e anemia. Le reazioni avverse più comuni e gravi (≥ 5% Grado 3 o 4) sono state diarrea, nausea, vomito, diminuzione dell'appetito, stanchezza, astenia, neutropenia, conta dei neutrofili rodotta, anemia e ipokalaemia. Le reazioni avverse gravi più comuni (≥2%) sono state diarrea, nausea, vomito e disidratazione. Le reazioni avverse osservate con ONIVYDE pegylated liposomal che hanno portato alla sospensione permanente del trattamento si sono verificate nel 9,5 % dei pazienti; la reazione avversa più frequente con conseguente interruzione è stata la neutropenia. La riduzione della dose di ONIVYDE pegylated liposomal a causa di eventi avversi (indipendentemente dalla valutazione della causalità), si è verificata nel 52,4% dei pazienti; gli eventi avversi più frequenti che hanno richiesto la riduzione della dose (≥5%) sono stati diarrea, nausea, neutropenia e conta dei neutrofili ridotta. Il trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal è stato sospeso a causa di eventi avversi (indipendentemente dalla valutazione della causalità), nell'1,9% dei pazienti; gli eventi avversi più frequenti che hanno richiesto un'interruzione del trattamento sono state reazioni legate all'ipersensibilità e all'infusione che si sono verificate nello 0,5% dei pazienti. ONIVYDE pegylated liposomal in combinazione con 5-fluorouracile e leucovorin: Le seguenti reazioni avverse, correlate alla somministrazione di ONIVYDE pegylated liposomal, sono state segnalate in 264 pazienti con adenocarcinoma metastatico del pancreas trattati a seguito di terapia a base di gemcitabina dopo progressione della malattia. Le reazioni indesiderate più comuni (incidenza ≥ 20%) di ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV sono state: diarrea, nausea, vomito, appetito ridotto, neutropenia, affaticamento, astenia, anemia, stomatite e piressia. Le reazioni avverse serie più comuni (≥ 2%) della terapia con ONIVYDE pegylated liposomal sono state diarrea, vomito, neutropenia febbrile, nausea, piressia, sepsi, disidratazione, shock settico, infezione polmonare, insufficienza renale acuta e trombocitopenia. I tassi delle reazioni avverse che hanno comportato l'interruzione permanente del trattamento sono stati dell'11% per il braccio di ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV. Le reazioni avverse che hanno comportato l'interruzione segnalate con maggiore frequenza sono state infezione e diarrea per il braccio di ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo derivano dai dati degli studi e dall'esperienza successiva alla commercializzazione di ONIVYDE pegylated liposomal. Le razioni avverse che possono verificarsi durante il trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal sono riepilogate qui sotto e vengono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e per categoria di frequenza (Tabella 4). All'interno di ogni classe di sistemi e organi e categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di serietà. Le categorie di frequenza utilizzate per le reazioni indesiderate sono: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)* e non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Tabella 4: Reazioni avverse riportate in pazienti trattati con ONIVYDE pegylated liposoma

Frequenza SOC* In combinazione con oxaliplatino/5FU/LV (in NAPOLI-3) In combinazione con 5-FU/LV (in NAPOLI-1 e nell’esperienza postmarketing) Infezioni e Infestazioni Comune Sepsi, infezione del tratto urinario, infezione da candida, rinofaringite Shock settico, sepsi, polmonite, neutropenia febbrile, gastroenterite, candidosi orale Non comune Diverticolite, Polmonite, Ascesso anale, Infezione febbrile, Gastroenterite, Infezione della mucosa, Infezione fungina orale, Infezione da Clostridium difficile, Congiuntivite, Foruncolo, Herpes simplex, Laringite, Parodontite, Eruzione cutanea pustolosa, Sinusite, Infezione dentale, Infezione micotica vulvovaginale Sepsi biliare Neoplasie benigne, maligne e non specificate (comprese cisti e polipi) Non comune Edema peritumorale Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Anemia, neutropenia, trombocitopenia Neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia Comune Neutropenia febbrile, Leucopenia, Linfopenia Linfopenia Non comune Pancitopenia, Anemia emolitica Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità Ipersensibilità Non nota Reazione anafilattica/anafilattoide Angioedema Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Ipokalaemia, Diminuzione dell'appetito, Ipokaliemia, Ipomagnesemia, Disidratazione, Appetito ridotto Comune Disidratazione, Iponatemia, Ipofosfatemia, Ipomagnesemia, Ipoalbuminaemia, Ipocalcemia Ipoglicemia, Iponatremia, Ipofosfatemia Non comune Squilibrio elettrolitico, Ipercalcemia, Morte cellulare, Ipocloremia, Gotta, Iperglicemia, Iperkaliemia, Carenza di ferro, Malnutrizione Disturbi psichiatrici Comune Insonnia Non comune Insonnia, Stato confusionale, Depressione, Nevrosi, Patologie del sistema nervoso Molto comune Neuropatia periferica, Disgeusia, Parestesia Capogiro Comune Tremore, Neurotossicità, Disestesia, Sindrome colinergica, Mal di testa, Vertigini Sindrome colinergica, Disgeusia Non comune Convulsioni, Emorragia cerebrale, Ischemia cerebrale, Ictus ischemico, Anosmia, Ageusia, Disturbo dell'equilibrio, Ipersonnia, Ipoestesia, Disabilità intellettiva, Letargia, Disturbi della memoria, Presincope, Sincope, Attacco ischemico transitorio Disturbi oculari Comune Visione offuscata Non comune Irritazione oculare, Acuità visiva ridotta Patologie dell'orecchio e del labirint

Non comune Vertigine Patologie cardiache Comune Tachicardia Ipotensione Non comune Angina pectoris, Infarto miocardico acuto, Palpitazioni Patologie vascolari Comune Ipotensione, eventi tromboembolici Embolia polmonare, eventi tomboembolici Non comune Ipertensione, Estremità fredde, Ematoma, Flebite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Embolia polmonare, Singhiozzo, Dispnea, Epistassi Dispnea, Disfonia Non comune Dolore orofaringeo, Tosse, Iperossia, Infiammazione nasale, Atelettasia, Disfonia, Polmonite Ipossia, Malattia polmonare interstiziale (inclusa la polmonite) Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea, Nausea, Vomito, Dolore/Fastidioaddominale, Stomatite Diarrea, Vomito Nausea, Dolore addominale, Stomatite Comune Colite, Enterocolite, Stitichezza, Secchezza delle fauci, Flatulenza, Distensione addominale, Dispepsia, Malattia da reflusso gastroesofageo, Emorroidi, Disfagia, Colite, Emorroidi Non comune Tossicità gastrointestinale, Ostruzione duodenale, Incontinenza anale, Ulcera aftosa, Disestesia orale, Dolore orale, Disturbo della lingua, Ragade anale, Cheilite angolare, Dischezia, Paraestesia orale, Carie dentale, Eruttazione, Disturbo gastrico, Gastrite, Disturbo gengivale, Dolore gengivale, Ematochezia, Iperestesia dei denti, Ileo paralitico, Gonfiore delle labbra, Ulcerazione della bocca, Spasmo esofageo, Malattia parodontale, Emorragia rettale Esofagite, proctite Patologie epatobiliari Comune Iperbilirubinemia Ipoalbuminemia Non comune Colangite, Epatite tossica, Colestasi, Citolisi epatica, Patologie della pelle e del tessuto sottocutaneo Molto comune Alopecia Alopecia Comune Pelle secca, Eritrodisestesia palmoplantare, Eruzione cutanea, Iperpigmentazione cutanea Prurito Non comune Prurito, Iperidrosi, Dermatite bollosa, Dermatite esfoliativa generalizzata, Eritema, Tossicità delle unghie, Papule, Petecchie, Psoriasi, Pelle sensibile, Esfoliazione cutanea, Lesione cutanea, Telangectasia, Orticaria Orticaria, Eruzione cutanea, Scolorimento delle unghie Non nota Eritema Disturbi muscolo-scheletrici e del tessuto connettivo Comune Debolezza muscolare, Mialgia, Spasmi muscolari Non comune Artralgia, Mal di schiena, Dolore alle ossa, Dolore alle estremità, Poliartrite Patologie renali e urinarie Comune Danno renale acuto Insufficienza renale acut

Non comune Compromissione renale, Insufficienza renale, Disuria, Proteinuria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune Secchezza vulvovaginale Disturbi generali e condizioni del sito di somministrazione Molto comune Astenia, infiammazione della mucosa Piressia, Edema periferico, Infiammazione della mucosa, Astenia Comune Piressia, Edema, Brividi Reazione correlata all'infusione, Edema Non comune Malessere, Deterioramento generale della salute fisica, Infiammazione, Sindrome da disfunzione d'organo multipla, Malattia simil-influenzale, Dolore toracico non cardiaco, Dolore ascellare, Dolore toracico, Ipotermia, Dolore, Gonfiore del viso, Intolleranza alla temperatura, Xerosi Esami diagnostici Molto comune Calo ponderale Calo ponderale Comune Aumento della transaminasi (ALT e AST), aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento della gammaglutamiltransferasi, aumento della creatinina nel sangue Aumento della bilirubina, aumento delle transaminasi (ALT e AST), aumento del rapporto internazionale normalizzato Non comune Rapporto normalizzato internazionale aumentato, diminuzione delle proteine totali, diminuzione della clearance renale della creatinina, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma , aumento del numero di monociti, aumento della troponina I Lesioni, avvelenamento e complicazioni procedurali Comune Reazione correlata all'infusione * A causa delle dimensioni ridotte del campione, dallo studio NAPOLI-1 non è possibile stimare la frequenza rara Descrizione di reazioni avverse selezionate Mielosoppressione ONIVYDE pegylated liposomal in combinazione con oxaliplatino, 5-fluorouracile e leucovorin: Gli eventi mortali sono stati neutropenia febbrile o pancitopenia, ciascuno dei quali si è presentato nello 0,3% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento NALIRIFOX. ONIVYDE pegylated liposomal in combinazione con 5-fluorouracile e leucovorin: La mielosoppressione (neutropenia/leucopenia, trombocitopenia e anemia) è risultata più comune nel braccio ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV rispetto al braccio di controllo 5-FU/LV. Neutropenia/leucopenia ONIVYDE pegylated liposomal in combinazione con oxaliplatino, 5-fluorouracile e leucovorin: La leucopenia di grado 3 o 4 si è verificata nello 0,8% dei pazienti che hanno ricevuto NALIRIFOX. Nello studio NAPOLI-3, in cui ONIVYDE pegylated liposomal in associazione a oxaliplatino/5FU/LV (NALIRIFOX) è stato confrontato con gemcitabina in associazione a nab-paclitaxel (Gem+NabP), i dati di sicurezza hanno mostrato una maggiore incidenza di neutropenia nel braccio Gem+NabP. Neutropenia di grado 3 o 4, conta dei neutrofili ridotta e neutropenia febbrile si sono verificate nel 14,1%, 9,7% e 1,9% (rispettivamente) nei pazienti che hanno ricevuto NALIRIFOX. ONIVYDE pegylated liposomal in combinazione con 5-fluorouracile e leucovorin:

La neutropenia/leucopenia è stata la più degna di nota tra le tossicità ematologiche importanti. Neutropenia di grado 3 o superiore si è verificata con frequenza maggiore nei pazienti trattati con ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV (27,4%) rispetto ai pazienti trattati con 5-FU/LV (1,5%). Febbre neutropenica/sepsi è comparsa più di frequente nel braccio dell'associazione ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV [in 4 pazienti (3,4%)] rispetto al braccio di controllo 5-FU/LV [in 1 paziente (0,7%)]. Il tempo mediano per il raggiungimento del nadir per la neutropenia di grado ≥ 3 è di 23 (range 8-104) giorni dopo la prima dose di trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal. Trombocitopenia ONIVYDE pegylated liposomal in combinazione con oxaliplatino, 5-fluorouracile e leucovorin: Trombocitopenia di grado 3 o 4 si è verificata nello 0,5% dei pazienti che hanno ricevuto NALIRIFOX. ONIVYDE pegylated liposomal in combinazione con 5-fluorouracile e leucovorin: Trombocitopenia di grado 3 o superiore si è verificata nel 2,6% dei pazienti trattati con ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV e nello 0% dei pazienti trattati con 5-FU/LV. Anemia ONIVYDE pegylated liposomal in combinazione con oxaliplatino, 5-fluorouracile e leucovorin: Anemia di grado 3 o 4 si è verificata nel 7,3% dei pazienti trattati con NALIRIFOX. ONIVYDE pegylated liposomal in combinazione con 5-fluorouracile and leucovorin: Anemia di grado 3 o superiore si è verificata nel 10,3% dei pazienti trattati con ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV e nel 6,7% dei pazienti trattati con 5-FU/LV. Insufficienza renale acuta ONIVYDE pegylated liposomal in combinazione con oxaliplatino, 5-fluorouracile e leucovorin: Nello studio NAPOLI-3, si è verificata insufficienza renale di grado 3 o 4 nello 0,3% dei pazienti, si è verificata insufficienza renale dal grado 1 a 4 nello 0,5% dei pazienti, tra questi lo 0,3% era di grado 3 o 4, si è verificato danno renale acuto dal grado 1 a 4 nell’1,1% dei pazienti, tra questi lo 0,8% dei pazienti in trattamento con NALIRIFOX era di grado 3 o 4. La creatinina nel sangue è aumentata dal grado 1 a 4 nell'1,4% dei pazienti, tra questi, lo 0,3% era di grado 3 o 4, la clearance renale della creatinina è diminuita dal grado 1 o 2 nello 0,3% dei pazienti in trattamento con NALIRIFOX. Si è verificato un caso (0,3%) di insufficienza renale con esito fatale nel braccio NALIRIFOX. ONIVYDE pegylated liposomal in combinazione con 5-fluorouracile e leucovorin: Nello studio NAPOLI-1, sono stati identificati casi di compromissione renale e insufficienza renale acuta, di solito in pazienti ipovolemici a causa di nausea/vomito e/o diarrea. Insufficienza renale acuta è stata segnalata in 6 dei 117 pazienti (5,1%) nel braccio ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV. Diarrea e reazioni avverse correlate ONIVYDE pegylated liposomal in combinazione con oxaliplatino, 5-fluorouracile e leucovorin: Nello studio NAPOLI-3, i dati di sicurezza hanno mostrato una maggiore incidenza di diarrea riportata nel braccio NALIRIFOX di tutti i gradi e di grado 3 o 4. Si è verificata diarrea dal grado 1 a 4 nel 64,3% dei pazienti e si è verificata diarrea di grado 3 o 4 nel 19,5% dei pazienti nel braccio NALIRIFOX. Manifestazioni di reazione colinergica come rinite, rinorrea, ipersecrezione salivare, vampate di calore e lacrimazione aumentata, si sono verificate in pazienti in trattamento con NALIRIFOX. ONIVYDE pegylated liposomal in combinazione con 5-fluorouracile e leucovorin: Nello studio NAPOLI-1, diarrea di grado 3 o di grado 4 si è verificata nel 12,8% dei pazienti durante il trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV. Per i pazienti che hanno sviluppato diarrea tardiva, il tempo mediano alla comparsa della diarrea è stato di 8 giorni dalla precedente dos

17 di ONIVYDE pegylated liposomal. Può verificarsi, ed è di solito transitoria, diarrea a esordio precoce, che in genere si manifesta ≤ 24 ore dopo la somministrazione della dose. La diarrea a esordio precoce può essere anche accompagnata da sintomi colinergici che possono includere rinite, salivazione aumentata, rossore, sudorazione, bradicardia, miosi e iperperistalsi che può indurre crampi addominali. Diarrea a esordio precoce si è verificata nel 29,9% dei pazienti e gli eventi colinergici si sono verificati nel 3,4% dei pazienti durante il trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV. Reazione all'infusione ONIVYDE pegylated liposomal in combinazione con oxaliplatino, 5-fluorouracile e leucovorin: Nello studio NAPOLI-3, la reazione correlata all’infusione si è manifestata nel 1,4% dei pazienti che hanno ricevuto NALIRIFOX. Tutte le reazioni sono state di grado lieve o moderato (grado 1 e 2). ONIVYDE pegylated liposomal in combinazione con 5-fluorouracile e leucovorin: Nello studio NAPOLI-1 reazioni acute all'infusione sono state segnalate (6,8%) nel braccio ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV. Altre popolazioni particolari Anziani Complessivamente, non sono state segnalate differenze cliniche importanti nella sicurezza tra i pazienti di età ≥ 65 anni o di età < 65 anni. ONIVYDE pegylated liposomal in combinazione con oxaliplatino, 5-fluorouracile e leucovorin: Nello studio NAPOLI-3, l'età media era di 65 anni (da 20 a 85), il 50,1% dei pazienti avevano almeno 65 anni di età con il 6,9% dei pazienti di 75 anni o più. I dati di sicurezza per gruppi di età sono risultati in linea con i dati del braccio NALIRIFOX in tutta la popolazione. ONIVYDE pegylated liposomal in combinazione con 5-fluorouracile e leucovorin: Nello studio NAPOLI-1 è stata osservata una maggiore frequenza di interruzione per i pazienti di età ≥ 65 anni e di età < 65 trattati con ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV (rispettivamente 14.8% vs 7.9%) e in alcuni casi le reazioni avverse non si sono risolte. Le reazioni avverse di grado 3 o superiore e quelle serie emergenti dal trattamento sono state più frequenti nei pazienti di età < 65 anni (84,1% e 50,8%) rispetto ai pazienti di età ≥ 65 anni (68,5 % e 44,4%). Viceversa, nei pazienti con > 75 anni (n=12) le reazioni avverse serie, il ritardo nella somministrazione, la riduzione della dose e l'interruzione sono stati più frequenti che nei pazienti con ≤ 75 anni (n=105) durante il trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV nello studio sull'adenocarcinoma metastatico del pancreas. Popolazione asiatica Nello studio NAPOLI-1, rispetto ai caucasici, nei pazienti asiatici è stata osservata una minore incidenza di diarrea [14 caucasici su 73 (19,2%) hanno avuto diarrea di grado ≥ 3 rispetto a 1 asiatico su 33 (3,3%) con diarrea di grado ≥ 3], ma una maggiore incidenza e una gravità superiore di neutropenia. Nei pazienti che assumevano ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV, l'incidenza di neutropenia di grado ≥ 3 è risultata più elevata tra i pazienti asiatici [18 su 33 (55%)] rispetto ai pazienti caucasici [13 su 73 (18%)]. Febbre neutropenica/sepsi neutropenica è stata riportata nel 6% dei pazienti asiatici rispetto all'1% dei pazienti caucasici. Questo dato è compatibile con l'analisi farmacocinetica di popolazione che ha mostrato una minore esposizione a irinotecan e una maggiore esposizione al suo metabolita attivo SN-38 negli asiatici rispetto ai caucasici. Pazienti con compromissione epatica Negli studi clinici su irinotecan non-liposomiale somministrato con un regime posologico settimanale, i pazienti con livelli basali di bilirubina sierica totale leggermente elevati (1,0-2,0 mg/dl) hanno avuto una probabilità significativamente maggiore di sviluppare neutropenia di grado 3 o di grado 4 durante il primo ciclo rispetto a quelli con livelli di bilirubina inferiori a 1,0 mg/dl. Pazienti con allele UGT1A1

I soggetti 7/7 omozigoti per l'allele UGT1A1*28 sono più a rischio di neutropenia con irinotecan nonliposomiale. Nello studio NAPOLI-1, la frequenza di neutropenia di grado ≥ 3 in questi pazienti [2 su 7 (28,6%)] è risultata simile alla frequenza nei pazienti non omozigoti per l'allele UGT1A1*28 che hanno assunto una dose iniziale di ONIVYDE pegylated liposomal di 70 mg/m2 [30 su 110 (27,3%)] (vedere paragrafo 5.1). Tale constatazione non è stata valutata nello studio NAPOLI-3. Pazienti sottopeso (indice di massa corporea < 18,5 kg/m2 ) Nello studio NAPOLI-1,5 degli 8 pazienti sottopeso hanno sviluppato una reazione avversa di grado 3 o 4, prevalentemente mielosoppressione, mentre in 7 pazienti su 8 è stata necessaria una modifica della dose, come la somministrazione ritardata, la riduzione della dose o l'interruzione della somministrazione (vedere paragrafo 4.4). Tale constatazione non è stata valutata nello studio NAPOLI-3. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Negli studi clinici, ONIVYDE pegylated liposomal è stato somministrato a dosi fino a 210 mg/m2 in pazienti con diversi tipi di neoplasie. Le reazioni indesiderate in questi pazienti sono state simili a quelle segnalate con la dose e il regime posologico raccomandato. Sono stati segnalati casi di sovradosaggio con irinotecan non-liposomiale a dosi fino a circa il doppio della dose terapeutica raccomandata di irinotecan, che possono essere fatali. Le più significative tra le reazioni indesiderate segnalate sono state neutropenia severa e diarrea severa. Non si conoscono antidoti per il sovradosaggio di ONIVYDE pegylated liposomal. Si deve istituire la massima cura di supporto per prevenire la disidratazione dovuta a diarrea e si devono trattare eventuali complicanze infettive.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: inibitori della topoisomerasi 1 (TOP1), codice ATC: L01CE02 Meccanismo d'azione Il principio attivo di ONIVYDE pegylated liposomal è irinotecan (inibitore della topoisomerasi I) incapsulato in una vescicola lipidica a doppio strato, detto liposoma. Irinotecan è un derivato della camptotecina. Le camptotecine agiscono come inibitori specifici dell'enzima DNA topoisomerasi I. Irinotecan e il suo metabolita attivo SN-38 si legano in modo reversibile al complesso topoisomerasi I-DNA e inducono lesioni nel DNA a singolo filamento che bloccano la forcella di replicazione del DNA e che sono responsabili della citotossicità. Irinotecan viene metabolizzato a SN-38 dalla carbossilesterasi. SN-38 è circa 1.000 volte più potente di irinotecan come inibitore della topoisomerasi I purificata da linee cellulari tumorali umane e di roditore. Effetti farmacodinamic

Nei modelli animali, ONIVYDE pegylated liposomal ha dimostrato di protrarre i livelli plasmatici di irinotecan e di prolungare l'esposizione al metabolita attivo SN-38 nella sede del tumore. Efficacia e sicurezza clinica NAPOLI-3: La sicurezza e l'efficacia di ONIVYDE pegylated liposomal in combinazione con oxaliplatino, 5fluorouracile e leucovorin (NALIRIFOX) sono state valutate nello studio NAPOLI-3, uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto, controllato che ha incluso 770 pazienti con adenocarcinoma metastatico del pancreas che precedentemente non avevano ricevuto la chemioterapia nel setting metastatico. La randomizzazione è stata stratificata per regione, metastasi epatiche ed ECOG performance status. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) per ricevere uno dei seguenti bracci di trattamento: NALIRIFOX: 50 mg/m2 di ONIVYDE pegylated liposomal per infusione endovenosa nell’arco di 90 minuti, seguito da 60 mg/m2 di oxaliplatino per infusione endovenosa nell’arco di 120 minuti, seguito da 400 mg/m2 di leucovorin per via endovenosa nell’arco di 30 minuti, seguito da 2.400 mg/m2 di 5FU per via endovenosa nell’arco di 46 ore, somministrato ogni 2 settimane. Gem+NabP: 125 mg/m2 di Nab-paclitaxel per infusione endovenosa in 35 minuti, seguito da 1000 mg/m2 di gemcitabina per via endovenosa in 30 minuti nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni. I pazienti omozigoti per l'allele UGT1A1*28 hanno iniziato ONIVYDE pegylated liposomal alla stessa dose (50 mg/m2 di ONIVYDE pegylated liposomal) e sono stati attentamente monitorati per la sicurezza. Il trattamento è stato continuato fino alla progressione della malattia definita come RECIST V1.1 o a tossicità inaccettabile. Le valutazioni dello stato del tumore sono state condotte al basale e successivamente ogni 8 settimane secondo la valutazione dello sperimentatore in base a RECIST v1.1. Le principali misure di efficacia sono state la Sopravvivenza Globale (OS), la Sopravvivenza Libera da Progressione (PFS) e il Tasso di Risposta Obiettiva (ORR). Le caratteristiche demografiche dei pazienti al basale erano: età media di 65 anni (range: 20-85 ); 50% di età 65 o più; 56% maschi; 83% bianchi; 5% asiatici; 3% neri o afroamericani; l’ ECOG performance status era 0 nel 43% o 1 nel 57% dei pazienti; 87% aveva metastasi epatiche. Lo studio NAPOLI-3 ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo in OS e PFS per il braccio NALIRIFOX rispetto al braccio Gem + NabP come da stratificazione originale nel piano di analisi statistica. L'OS mediana è stata di 11,1 mesi (IC al 95%: 10,0, 12,1; HR 0,84 (IC al 95%: 0,71, 0,99); p=0,04) per il braccio NALIRIFOX e 9,2 mesi (IC al 95%: 8,3, 10,6) per il braccio Gem+ Braccio NabP nell’analisi finale. I risultati di un'analisi aggiornata dell'OS sono riepilogati in Tabella 5 e Figura 1 (OS). Tabella 5: Risultati di efficacia dallo studio clinico NAPOLI-3 NALIRIFOX (N=383) Gem+NabP (N=387) Sopravvivenza globale aggiornata, cut-off = 03 ottobre 2023 Numero dei decessi, n (%) 328 (85.6) 345 (89.1) Sopravvivenza globale mediana (mesi) 11.1 9.2 (95% CI) (10.0, 12.1) (8.3, 10.6) Hazard Ratio (IC al 95%) * 0.85 (0.73, 0.99) Sopravvivenza libera da progressione, cut-off = 23 luglio 2022** Decesso o progressione, n (%) 249 (65) 259 (67)

NALIRIFOX (N=383) Gem+NabP (N=387) Sopravvivenza libera da progressione mediana (mesi) 7.4 5.6 (95% CI) (6.0, 7.7) (5.3, 5.8) Hazard Ratio (IC al 95%) * 0.70 (0.59, 0.84) Valore - p † 0.0001 Tasso di risposta obiettiva, cut-off = 23 luglio 2022 ORR (95% CI) 41.8 (36.8, 46.9) 36.2 (31.4, 41.2) CR, n (%) 1 (0.3) 1 (0.3) PR, n (%) 159 (41.5) 139 (35.9) NALIRIFOX= ONIVYDE pegylated liposomal +oxaliplatino/5-fluorouracile/leucovorin; Gem+NabP= gemcitabina+nab-paclitaxel * Basato sul modello di rischio proporzionale di Cox stratificato per ECOG performance status al basale, regione (Nord America, Asia orientale e resto del mondo) e metastasi epatiche ** I pazienti sono stati censurati quando hanno iniziato una successiva terapia antitumorale o hanno revocato il consenso allo studio o che sono stati persi al follow-up o se sono state perse 2 valutazioni consecutive del tumore seguite da progressione o morte. † Basato su test log-rank non stratificato. Abbreviazioni: CR=risposta completa, PR=risposta parziale; CI=intervallo di confidenza Figura 1: Curva Kaplan-Meier della sopravvivenza globale aggiornata, cut-off = 03 ottobre 2023 nello studio NAPOLI-3 NAPOLI-1: La sicurezza e l'efficacia di ONIVYDE pegylated liposomal sono state studiate in una sperimentazione clinica multinazionale randomizzata, controllata, in aperto (NAPOLI–1) che ha esaminato due regimi terapeutici per pazienti con adenocarcinoma metastatico del pancreas con progressione di malattia documentata dopo terapia con gemcitabina o a base di gemcitabina. Il disegno sperimentale mirava a valutare l'efficacia e la sicurezza clinica di ONIVYDE pegylated liposomal in monoterapia o di ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV rispetto a un braccio di controllo attivo con 5-FU/LV. I pazienti randomizzati a ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV hanno assunto 70 mg/m2 di ONIVYDE pegylated liposomal come infusione endovenosa nell'arco di 90 minuti, seguit

21 da 400 mg/m2 di LV per via endovenosa nell'arco di 30 minuti, seguiti da 2.400 mg/m2 di 5-FU per via endovenosa nell'arco di 46 ore, somministrati ogni 2 settimane. Ai pazienti omozigoti per l'allele UGT1A1*28 è stata somministrata una dose iniziale inferiore di ONIVYDE pegylated liposomal (vedere paragrafo 4.2). I pazienti randomizzati a 5-FU/LV hanno assunto 200 mg/m2 di leucovorin per via endovenosa nell'arco di 30 minuti, seguiti da 2.000 mg/m2 di 5-FU per via endovenosa nell'arco di 24 ore, somministrati nei Giorni 1, 8, 15 e 22 di un ciclo di 6 settimane. I pazienti randomizzati a ONIVYDE pegylated liposomal in monoterapia hanno assunto 100 mg/m2 come infusione endovenosa nell'arco di 90 minuti ogni 3 settimane. I criteri di idoneità chiave per i pazienti con adenocarcinoma metastatico del pancreas nello studio clinico NAPOLI-1 erano: performance status secondo Karnofsky (KPS, Karnofsky Performance Status) ≥ 70, livello di bilirubina normale, livelli delle transaminasi ≤ 2,5 volte il LSN oppure ≤ 5 volte il LSN per i pazienti con metastasi del fegato e albumina ≥ 3,0 g/dl. Complessivamente sono stati randomizzati 417 pazienti, 117 al braccio ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV, 151 al braccio ONIVYDE pegylated liposomal in monoterapia e 149 al braccio 5-FU/LV. I dati demografici dei pazienti e le caratteristiche della malattia all'ingresso erano ben bilanciati tra i bracci della sperimentazione. Nella popolazione intent to treat (tutti i pazienti randomizzati), l'età mediana era di 63 anni (intervallo 31-87 anni), il 57% era costituito da uomini, il 61% da caucasici e il 33% da asiatici. Il livello medio basale dell'albumina era di 3,6 g/dl e il KPS basale era 90-100 nel 55% dei pazienti. Le caratteristiche della malattia includevano un 68% di pazienti con metastasi del fegato e un 31% con metastasi polmonari; il 12% dei pazienti non aveva assunto precedenti linee di terapia per le metastasi, il 56% aveva assunto 1 linea precedente di terapia per le metastasi, il 32% aveva assunto 2 o più precedenti linee di terapia per le metastasi. I pazienti hanno assunto il trattamento fino alla progressione di malattia o a una tossicità inaccettabile. Il parametro primario di misurazione del risultato era la sopravvivenza globale (Overall survival, OS) Tra gli ulteriori parametri di misurazione dell'esito figuravano la sopravvivenza libera da progressione (Progression free survival, PFS) e il tasso di risposta obiettiva (Objective response rate, ORR). La Tabella 6 mostra i risultati. La Figura 2 illustra la sopravvivenza globale. Tabella 6 Risultati di efficacia dallo studio clinico NAPOLI-1 ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV (N= 117) 5-FU/LV (N= 119) Sopravvivenza globale1 Numero di decessi, n (%) 75 (64) 80 (67) OS mediana (mesi) 6,1 4,2 (Intervallo di Confidenza (IC) al 95%) (4,8; 8,9) (3,3; 5,3) Hazard Ratio (IC al 95%)3 0,67 (0,49-0,92) Valore p4 0,0122 Sopravvivenza libera da progressione1,2 Morte o progressione, n (%) 83 (71) 92 (77) PFS mediana (mesi) 3,1 1,5

ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV (N= 117) 5-FU/LV (N= 119) (IC al 95%) (2,7; 4,2) (1,4; 1,8) Hazard Ratio (IC al 95%)3 0,56 (0,41-0,75) Valore p4 0,0001 Tasso di risposta obiettiva2 N 19 1 ORR (%) 16,2 0,8 IC al 95% del tasso5 9,6; 22,9 0,0; 2,5 Differenza tra i tassi (IC al 95%)5 15,4 (8,5; 22,3) Valore p6 < 0,0001 1 La mediana è la stima di Kaplan-Meier del tempo di sopravvivenza mediano 2 Secondo le linee guida RECIST, v 1.1. 3 Analisi secondo il modello di Cox 4 Test log-rank non stratificato 5 In base all'approssimazione normale 6 Test esatto di Fisher Abbreviazioni: 5-FU/LV=5-fluorouracile/leucovorin; IC=intervallo di confidenza Figura 2 Curva Kaplan-Meier della Sopravvivenza globale nello studio NAPOLI-1 Nel limitato numero di pazienti esposti in precedenza a irinotecan non-liposomiale, non è stato dimostrato alcun beneficio apportato da ONIVYDE pegylated liposomal. Popolazione pediatrica L'Agenzia europea dei medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli stud

23 con ONIVYDE pegylated liposomal in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del carcinoma del pancreas (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L'incapsulamento liposomiale di irinotecan ne prolunga la circolazione e ne limita la distribuzione rispetto a irinotecan non-liposomiale. La farmacocinetica plasmatica di irinotecan totale e di SN-38 totale è stata valutata in pazienti affetti da neoplasie che hanno assunto ONIVYDE pegylated liposomal, come singolo agente o nell'ambito di una chemioterapia di associazione, a dosi comprese tra 35 e 155 mg/m2 in 1058 pazienti affetti da cancro mediante analisi farmacocinetica della popolazione. La Tabella 7riporta i parametri di farmacocinetica di irinotecan totale e degli analiti SN-38 in seguito alla somministrazione di 70 mg/m2 di ONIVYDE pegylated liposomal come singolo agente o parte della chemioterapia combinata e 50 mg/m2 nel regime NALIRIFOX (ONIVYDE pegylated liposomal/oxaliplatino/5FU/LV). Tabella 7: Riepilogo della media geometrica (CV geometrico) per Irinotecan totale e SN-38 totale Dose Iniziale (mg/m2 ) Statistiche descrittive Irinotecan Totale SN-38 Totale Cmax [µg/mL] AUCSS [µg/mL∙ die] t1/2 [die] Cmax [ng/mL] AUCSS [ng/mL∙ die] 50* N 360 360 360 360 360 Media Geometrica 25.1 37.8 1.93 2.09 12.1 CV Geometrico (%) 18.5 73.6 14 42.1 46.6 70** N 116 116 116 116 116 Media Geometrica 29.0 46.6 1.91 2.50 14.5 CV Geometrico (%) 17.6 60.3 8.4 57.3 45.0 AUCSS: Area sotto la curva di concentrazione del plasma allo stato stazionario per due settimane t1/2: Emivita terminale di eliminazione Cmax = Concentrazione massima plasmatica CV = coefficiente di variazione * ONIVYDE pegylated liposomal/oxaliplatino/5-FU/leucovorin (NAPOLI-3) ** ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU/leucovorin (NAPOLI-1) Distribuzione La misurazione diretta dell'irinotecan mostra che il 95% di irinotecan rimane incapsulato nei liposomi mentre è in circolo. Irinotecan non-liposomiale mostra di avere un ampio volume di distribuzione (138 l/m2 ). Il volume di distribuzione di ONIVYDE pegylated liposomal è risultato pari a 4 L (ottenuti da analisi farmacocinetiche sulla popolazione) , il che indica che ONIVYDE pegylated liposomal è in gran parte confinato all'interno del fluido vascolare. Il legame di ONIVYDE pegylated liposomal con le proteine plasmatiche è trascurabile (< 0,44% dell'irinotecan totale presente in ONIVYDE pegylated liposomal). Il legame con le proteine plasmatiche di irinotecan non-liposomiale è moderato (30%-68%), e SN-38 è fortemente legato all

24 proteine plasmatiche umane (per circa il 95%). Biotrasformazione L'irinotecan rilasciato dall'incapsulazione liposomiale segue una via metabolica simile a quella riferita per irinotecan non-liposomiale. La conversione metabolica di irinotecan nel metabolita attivo SN-38 è mediata dagli enzimi carbossilesterasi. Studi in vitro indicano che irinotecan, SN-38 e un altro metabolita, l'acido aminopentanoico (APC), non inibiscono gli isoenzimi del citocromo P-450. Successivamente SN-38 viene coniugato prevalentemente dall'enzima UDP-glucuronosil transferasi 1A1 (UGT1A1) per formare un metabolita glucuronide. L'attività dell'UGT1A1 è ridotta nei soggetti con polimorfismi genetici che inducono una ridotta attività enzimatica, come nel caso del polimorfismo UGT1A1*28. Nell'analisi farmacocinetica della popolazione, non vi era alcuna associazione significativa tra polimorfismo UGT1A1*28 (7/7 omozigoti (8%) vs 7/7 non omozigoti ) e la clearance di SN-38. Eliminazione L'eliminazione di ONIVYDE pegylated liposomal e di irinotecan non-liposomiale non è stata del tutto chiarita nell'uomo. L'escrezione urinaria di irinotecan non-liposomiale è pari all'11%-20%; quella di SN-38 è < 1% e quella di SN-38 glucuronide è pari al 3%. In due pazienti, l'escrezione cumulativa biliare e urinaria di irinotecan e dei suoi metaboliti (SN-38 e SN-38 glucuronide) nell'arco di 48 ore dopo la somministrazione di irinotecan non-liposomiale è risultata compresa approssimativamente tra il 25% (100 mg/m2 ) e il 50% (300 mg/m2 ). Compromissione renale Non sono stati condotti studi farmacocinetici dedicati nei pazienti con compromissione renale. La clearance della creatinina non è stata trovata come una covariata significativa sulla clearance di SN38 . I dati sui pazienti con compromissione renale severa (CLcr < 30 ml/min) non erano sufficienti per valutare l'effetto sulla farmacocinetica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Compromissione epatica Non sono stati condotti studi farmacocinetici dedicati nei pazienti con compromissione epatica. In un'analisi farmacocinetica della popolazione, l’aumento del livello di bilirubina è stato associato a una minore clearance di SN-38. Il livello di bilirubina di 1,14 mg/dL (95º percentile della popolazione complessiva) porta ad un aumento del 32% della AUC di SN-38 rispetto al livello mediano di bilirubina di 0,44 mg/dL (dei 1055 pazienti valutati nel modello, 54 avevano livelli di bilirubina ≥ 1,14 mg/dL). Non sono disponibili dati nei pazienti con bilirubina >2,8 mg/dL. Concentrazioni elevate di ALT/AST non hanno avuto alcun effetto sulle concentrazioni di SN-38 totale. Non vi sono dati disponibili nei pazienti con bilirubina totale superiore a 2 volte il LSN. Altre popolazioni particolari Età e sesso L'analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti di età compresa tra 20 e 87 anni, l'11% dei quali in studi precedenti e il 6,9% nello studio NAPOLI-3 aveva ≥ 75 anni indica che l'età non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sull'esposizione a irinotecan e SN-38. Il genere è stato trovato come una covariata significativa nell'analisi PK della popolazione con un aumento dell'AUC di irinotecan del 28% e un aumento clinicamente significativo dell'AUC di SN-38 del 32% nelle femmine, quando non corretto per qualsiasi altra covariata. Etnia L'analisi farmacocinetica della popolazione mostra che l'AUC di irinotecan è inferiore del 32%, essendo clinicamente significativa, nei partecipanti di etnia asiatica rispetto ai partecipanti di altre etnie.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica NAPOLI-3: Nell'analisi di esposizione-sicurezza, concentrandosi sui dati dei 360 soggetti inclusi nello studio NAPOLI-3 e trattati con 50 mg/m² di ONIVYDE pegylated liposomal in combinazione con 5-FU, LV e oxaliplatino, la probabilità di diarrea di grado 3 e superiore o neutropenia di grado 3 o superiore, sembrava incrementare con l'aumento delle esposizioni sia a irinotecan che SN-38. La relazione esposizione-efficacia non è risultata statisticamente significativa. NAPOLI-1: In un'analisi aggregata su 353 pazienti, a una Cmax plasmatica di SN-38 più elevata è risultata associata una maggiore probabilità di sviluppare neutropenia, e a una Cmax plasmatica di irinotecan totale più elevata, una maggiore probabilità di sviluppare diarrea. Nello studio NAPOLI-1, esposizioni plasmatiche più elevate di irinotecan ed SN-38 totali per i pazienti nel braccio di trattamento con ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV sono risultate associate con OS e PFS più lunghe, oltre che con un ORR (tasso di risposta obiettiva) più elevato.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In studi di tossicità a dosi singole e ripetute su topi, ratti e cani, gli organi bersaglio della tossicità sono stati il tratto gastrointestinale e il sistema ematologico. La gravità degli effetti è risultata correlata alla dose e reversibile. Il livello di dose senza effetti indesiderati osservati (NOAEL, no-observed-adverse-effect level) nei ratti e nei cani dopo infusione endovenosa di ONIVYDE pegylated liposomal nell'arco di 90 minuti ogni 3 settimane per 18 settimane è stato di 155 mg/m2 . Negli studi di sicurezza farmacologica nei cani, ONIVYDE pegylated liposomal non ha mostrato alcun effetto sui parametri cardiovascolari, emodinamici, elettrocardiografici o respiratori a dosi fino a 18 mg/kg o 360 mg/m2 . Nessun esito indicativo di tossicità relativa al SNC è stato osservato negli studi di tossicità a dosi ripetute nei ratti. Potenziale genotossico e cancerogeno Non sono stati effettuati studi di genotossicità con ONIVYDE pegylated liposomal. Irinotecan nonliposomiale ed SN-38 sono risultati genotossici in vitro nel test di aberrazione cromosomica su cellule CHO oltre che nel test del micronucleo in vivo nei topi. Tuttavia, in altri studi con irinotecan hanno dimostrato di essere privi di qualunque potenziale mutageno al test di Ames. Non sono stati effettuati studi di carcinogenicità con ONIVYDE pegylated liposomal. Nei ratti trattati una volta alla settimana con irinotecan non-liposomiale per 13 settimane alla dose massima di 150 mg/m², a 91 settimane dalla fine del trattamento non è stato segnalato alcun tumore correlato al trattamento. In queste condizioni si è osservato un trend lineare significativo con la dose per l'incidenza di polipi stromali endometriali del corno uterino e sarcomi stromali dell'endometrio combinati. A causa del suo meccanismo d'azione, irinotecan è considerato un potenziale cancerogeno. Tossicità riproduttiva Non sono stati effettuati studi di tossicità riproduttiva e sullo sviluppo con ONIVYDE pegylated liposomal. Irinotecan non-liposomiale è risultato teratogeno nei ratti e nei conigli a dosi inferiori alla dose terapeutica nell'uomo. Nei ratti, i cuccioli nati da animali trattati e affetti da anomalie esterne hanno mostrato una riduzione della fertilità. Ciò non è stato osservato nei cuccioli morfologicamente normali. Nelle femmine di ratto gravide è stata osservata una riduzione del peso della placenta e nella prole una riduzione della vitalità fetale e un aumento delle anomalie comportamentali. Irinotecan non-liposomiale ha causato l'atrofia degli organi riproduttivi maschili nei ratti e nei cani dopo somministrazioni multiple giornaliere rispettivamente di 20 mg/kg e 0,4 mg/kg. Questi effetti sono risultati reversibili alla cessazione del trattamento.

26

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lipidi costituenti i liposomi 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC) Colesterolo N-(carbonil-metossipolietilenglicole-2000)-1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (MPEG-2000-DSPE) Altri eccipienti Saccarosio octasolfato Acido 2- [ 4- (2-idrossietil)piperazin-1-il] etansolfonico (tampone HEPES) Cloruro di sodio Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

ONIVYDE pegylated liposomal non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino chiuso 3 anni. Dopo la diluizione La stabilità chimica e fisica della dispersione per infusione diluita è stata dimostrata a 15-25 °C per un massimo di 6 ore o in frigorifero (2 °C-8 °C) per non più di 24 ore. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l'uso sono responsabilità dell'utilizzatore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro di tipo I con tappo grigio in gomma di clorobutile e sigillo in alluminio con capsula di chiusura a strappo, contenente 10 ml di concentrato. Ogni confezione contiene un flaconcino.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

ONIVYDE pegylated liposomal è un medicinale citotossico da manipolare con cautela. Si raccomanda l'uso di guanti, occhiali e indumenti di protezione durante la manipolazione o la somministrazione di ONIVYDE pegylated liposomal. Se la dispersione viene a contatto con la cute, questa deve essere lavata immediatamente e a fondo con acqua e sapone. Se la dispersione viene a contatto con le mucose, queste devono essere sciacquate a fondo con acqua. Considerando la natura citotossica del medicinale, il personale in gravidanza non deve manipolare ONIVYDE pegylated liposomal.

Preparazione della dispersione e somministrazione ONIVYDE pegylated liposomal viene fornito come dispersione liposomiale sterile alla concentrazione di 4,3 mg/ml e deve essere diluito prima della somministrazione utilizzando un ago di calibro non superiore a 21. Diluire con soluzione iniettabile di glucosio al 5% o con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per preparare una dispersione della dose appropriata di ONIVYDE pegylated liposomal diluita fino a un volume finale di 500 ml. Miscelare la dispersione diluita capovolgendola delicatamente. La dispersione diluita è limpida o leggermente bianca, oppure leggermente opalescente e priva di particelle visibili. Per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con adenocarcinoma metastatico del pancreas, ONIVYDE pegylated liposomal deve essere somministrato prima dell'oxaliplatino, seguito da LV, seguito da 5-FU. Per il trattamento dell’adenocarcinoma metastatico del pancreas in pazienti adulti in progressione di malattia a seguito di terapia a base di gemcitabina, ONIVYDE pegylated liposomal deve essere somministrato prima di LV seguito da 5-FU. ONIVYDE pegylated liposomal non deve essere somministrato come iniezione in bolo o come dispersione non diluita. Durante la preparazione dell'infusione utilizzare tecniche asettiche. ONIVYDE pegylated liposomal è solo monouso. Prestare attenzione al fine di evitare lo stravaso e tenere sotto controllo la sede di infusione per evidenziare i segni di infiammazione. Qualora si verifichi uno stravaso, si raccomanda di sciacquare la sede con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) e/o con acqua sterile e di applicare del ghiaccio. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Francia

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 14 ottobre 2016 Data del rinnovo più recente: 16 luglio 2021

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A PRODUTTORI RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti Ipsen Pharma Biotech Parc d’Activités du Plateau de Signes Chemin Départemental 402 83870 Signes Francia Les Laboratoires Servier Industrie 905 Route de Saran 45520 Gidy Francia Il foglietto illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l'indirizzo del produttore responsabile del rilascio del lotto in questione. B CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali. D CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).