LAMERA

1. Denominazione del medicinale

Lamera 20 mg/5 mg compresse rivestite con film Lamera 40 mg/5 mg compresse rivestite con film Lamera 40 mg/10 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Lamera 20 mg/5 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di olmesartan medoxomil e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato). Lamera 40 mg/5 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di olmesartan medoxomil e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato). Lamera 40 mg/10 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di olmesartan medoxomil e 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

2. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Lamera 20 mg/5 mg: compresse rivestite con film di colore bianco, rotonde, biconvesse, con “L” impresso su un lato e lisce sull’altro, con diametro di 6,1 mm. Lamera 40 mg/5 mg: compresse rivestite con film di colore giallo, rotonde, biconvesse, con “I” impresso su un lato e lisce sull’altro, con diametro di 8,1 mm. Lamera 40 mg/10 mg: compresse rivestite con film di colore marrone-rossiccio, rotonde, biconvesse, con “H” impresso su un lato e lisce sull’altro, con diametro di 8,1 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale. Lamera è indicato in pazienti adulti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata da olmesartan medoxomil o amlodipina in monoterapia (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti La dose raccomandata di Lamera è una compressa al giorno. Lamera 20 mg/5 mg può essere somministrato in quei pazienti in cui la pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dalla terapia con olmesartan medoxomil 20 mg o amlodipina 5 mg da soli. Lamera 40 mg/5 mg può essere somministrato in quei pazienti in cui la pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dalla terapia con Lamera 20 mg/5 mg.

Lamera 40 mg/10 mg può essere somministrato in quei pazienti in cui la pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dalla terapia con Lamera 40 mg/5 mg. Prima di passare all’associazione fissa, si raccomanda di incrementare in modo graduale il dosaggio dei singoli componenti. Il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione fissa può essere preso in considerazione quando clinicamente appropriato. I pazienti che ricevono olmesartan medoxomil e amlodipina in compresse separate, possono passare per comodità alle compresse di Lamera, contenenti le stesse dosi dei principi attivi. Lamera può essere assunto indipendentemente dal cibo. Popolazioni particolari di pazienti Anziani (65 anni o più) Non sono generalmente necessari adeguamenti posologici negli anziani, ma l’aumento del dosaggio deve avvenire con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Se fosse necessaria la somministrazione della dose massima giornaliera di 40 mg di olmesartan medoxomil, la pressione arteriosa deve essere attentamente monitorata. Compromissione renale Il dosaggio massimo di olmesartan medoxomil nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina compresa tra 20 e 60 ml/min) è di 20 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno, a causa della limitata esperienza clinica con dosaggi superiori in questo gruppo di pazienti. L’uso di Lamera in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 20 ml/min) non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei pazienti con compromissione renale moderata si raccomanda il controllo dei livelli di potassio e della creatinina. Compromissione epatica Lamera deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica moderata è raccomandata una dose iniziale di 10 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno e la dose massima non deve superare 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione epatica che già assumono diuretici e/o altri farmaci antiipertensivi si consiglia un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale. Non vi è esperienza dell’uso di olmesartan medoxomil in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Come con tutti i calcio antagonisti, nei pazienti con alterata funzionalità epatica l’emivita dell’amlodipina è prolungata e non sono state stabilite raccomandazioni posologiche. Pertanto, Lamera deve essere somministrato con cautela in questi pazienti. La farmacocinetica di amlodipina non è stata studiata nell’insufficienza epatica grave. Nei pazienti con compromissione epatica, il trattamento con amlodipina deve essere iniziato con il dosaggio più basso, seguito da un graduale aggiustamento del dosaggio. L’uso di Lamera in pazienti con compromissione epatica grave è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di olmesartan medoxomil/amlodipina nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazion

Le compresse devono essere deglutite con una sufficiente quantità di liquido (per es. un bicchiere d’acqua). Le compresse non devono essere masticate e devono essere assunte ogni giorno alla stessa ora.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi, ai derivati diidropiridinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Insufficienza epatica grave e ostruzione delle vie biliari (vedere paragrafo 5.2). L’uso concomitante di Lamera con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). A causa della componente amlodipina Lamera è controindicato anche nei pazienti con: - grave ipotensione. - shock (incluso lo shock cardiogeno). - ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (per es. stenosi aortica di grado elevato). - insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Pazienti con ipovolemia o deplezione sodica Nei pazienti con ipovolemia e/o deplezione di sodio causate da dosi elevate di diuretici, ridotto apporto di sodio con la dieta, diarrea o vomito può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose. Tali condizioni devono essere corrette, o una stretta supervisione si rende necessaria prima della somministrazione di Lamera. Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema reninaangiotensina-aldosterone Nei pazienti il cui tono vascolare e la funzionalità renale dipendono principalmente dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave o affetti da malattie renali, inclusa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con farmaci che intervengono su questo sistema, come gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, è stato associato a ipotensione acuta, iperazotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. Ipertensione renovascolare Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale, o stenosi dell’arteria afferente al singolo rene funzionante, trattati con farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, esiste un rischio accentuato di grave ipotensione e insufficienza renale. Alterata funzionalità renale e trapianto renale Quando Lamera viene utilizzato in pazienti con alterata funzionalità renale, si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici di potassio e creatinina. Lamera non è raccomandato in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 20 ml/min) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Non esiste esperienza sulla somministrazione di olmesartan medoxomil/amlodipina in pazienti sottoposti di recente a trapianto renale o in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina < 12 ml/min). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclus

4 l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, dovrà essere somministrata solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Compromissione epatica L’esposizione ad amlodipina e olmesartan medoxomil è aumentata nei pazienti con alterata funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). Lamera deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazione da lieve a moderata della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione moderata, la dose di olmesartan medoxomil non deve superare i 20 mg (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa, amlodipina deve quindi essere inizialmente assunta al dosaggio più basso e usata con cautela sia all’inizio del trattamento che all’aumentare del dosaggio. L’uso di Lamera è controindicato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3). Iperpotassiemia Come per gli altri antagonisti dell’angiotensina II e gli ACE inibitori, durante il trattamento può verificarsi iperpotassiemia, specialmente in presenza di compromissione renale e/o insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda uno stretto controllo dei livelli di potassio sierico nei pazienti a rischio. L’uso concomitante di integratori di potassio, dei diuretici risparmiatori di potassio, dei sostituti del sale contenenti potassio o di altri medicinali che possono indurre un incremento dei livelli del potassio (come l’eparina, ecc.) deve essere effettuato con cautela e con un frequente monitoraggio dei livelli di potassio. Litio Come con altri antagonisti del recettore dell’angiotensina II, la somministrazione concomitante di litio e Lamera non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Stenosi della valvola aortica o mitrale, miocardiopatia ipertrofica ostruttiva Per la presenza dell’amlodipina nel Lamera, come con tutti gli altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Aldosteronismo primario Generalmente, i pazienti con aldosteronismo primario non rispondono ai farmaci antiipertensivi che agiscono mediante l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di Lamera non è raccomandato in questi pazienti. Insufficienza cardiaca Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, negli individui sensibili possono essere previste alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave la cui funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e antagonisti del recettore dell’angiotensina è stato associato ad oliguria e/o azotemia progressiva e (raramente) a insufficienza renale acuta e/o morte. I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela. In uno studio a lungo termine, controllato con placebo, sull’amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe NYHA III e IV), l’incidenza riportata di edema polmonare è stata maggiore nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo placebo (vedere paragrafo 5.1). I calcio antagonisti, inclusa l’amlodipina, devono essere usati con cautel

5 nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità. Enteropatia simil-sprue In casi molto rari, in pazienti in trattamento da pochi mesi ad anni con olmesartan è stata riportata diarrea cronica grave con significativa perdita di peso, causata probabilmente da una reazione localizzata di ipersensibilità ritardata. Le biopsie intestinali dei pazienti hanno spesso messo in evidenza atrofia dei villi. Se un paziente manifesta questi sintomi in corso di trattamento con olmesartan e in assenza di altre eziologie evidenti, il trattamento con olmesartan deve essere immediatamente sospeso e non deve essere ripreso. Se la diarrea non migliora entro una settimana dalla sospensione del trattamento, consultare uno specialista (per es. un gastroenterologo). Differenze etniche Come con tutti gli altri antagonisti dell’angiotensina II, l’effetto di abbassamento della pressione del sangue di Lamera può essere inferiore nei pazienti di etnia nera, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di bassi livelli di renina nella popolazione ipertesa di etnia nera. Anziani Negli anziani l’aumento del dosaggio deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 5.2). Gravidanza Non si deve iniziare un trattamento con antagonisti dell’angiotensina II in gravidanza. A meno che la prosecuzione del trattamento con antagonisti dell’angiotensina II non sia considerata essenziale, nelle pazienti che abbiano pianificato una gravidanza tale trattamento deve essere sostituito da una terapia antiipertensiva alternativa che abbia un riconosciuto profilo di sicurezza in gravidanza. Nel momento in cui viene accertata una gravidanza, il trattamento con antagonisti dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, è necessario iniziare una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Altro Come con qualsiasi altro farmaco antiipertensivo, la riduzione eccessiva della pressione arteriosa nei pazienti con cardiopatia ischemica o cerebrovasculopatia ischemica può determinare infarto del miocardio o ictus. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23mg) per ogni compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente privo di sodio.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Interazioni potenziali con l’associazione con Lamera Uso concomitante che richiede cautela Altri farmaci antiipertensivi L’effetto ipotensivo di Lamera può essere aumentato dall’impiego concomitante di altri farmaci antiipertensivi (per es. alfa bloccanti, diuretici). Interazioni potenziali con olmesartan medoxomil contenuto in Lamera Uso concomitante non raccomandato ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren Dati di studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosteron

6 (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato a una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Farmaci che influenzano i livelli di potassio L’impiego concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, di integratori di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio o di altri farmaci in grado di determinare un aumento dei livelli del potassio sierico (ad es. eparina, ACE inibitori) può causare un aumento del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Qualora dovessero essere prescritti farmaci in grado di influire sui livelli di potassio in associazione a Lamera, si consiglia il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio. Litio Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della sua tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e, raramente, con antagonisti dell’angiotensina II. Pertanto, l’uso concomitante di Lamera e di litio non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Qualora fosse necessario l’uso concomitante di Lamera e di litio, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio. Uso concomitante che richiede cautela Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi dei COX-2, l’acido acetilsalicilico (> 3 g/die) e i FANS non selettivi Quando gli antagonisti dell’angiotensina II sono somministrati in concomitanza con i FANS, può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antiipertensivo. Inoltre, l’uso concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale e determinare un aumento del potassio sierico. Pertanto, sono raccomandati il monitoraggio della funzionalità renale all’inizio di tale trattamento concomitante nonché un’adeguata idratazione dei pazienti. Colesevelam, sequestrante degli acidi biliari La somministrazione concomitante del colesevelam cloridrato, sequestrante degli acidi biliari, riduce l’esposizione sistemica, la concentrazione massima plasmatica e il t1/2 di olmesartan. La somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima del colesevelam cloridrato riduce l’effetto di questa interazione farmacologica. Deve essere presa in considerazione la somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima della dose di colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 5.2). Informazioni aggiuntive Dopo il trattamento con antiacidi (alluminio magnesio idrossido) è stata osservata una modesta riduzione della biodisponibilità dell’olmesartan. L’olmesartan medoxomil non ha effetti significativi sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina. La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil e pravastatina non determina effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica delle due sostanze in soggetti sani. L’olmesartan non possiede effetti inibitori clinicamente rilevanti sugli enzimi del citocromo P450 umano 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 in vitro, mentre gli effetti di induzione sul citocromo P450 del ratto sono minimi o assenti. Non sono da attendersi interazioni clinicamente rilevanti tra l’olmesartan e i farmaci metabolizzati dai citati enzimi del citocromo P450. Interazioni potenziali con amlodipina contenuta in Lamera Effetti di altri medicinali su amlodipin

Inibitori del CYP3A4 L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato nelle persone anziane. Vi è un aumentato rischio di ipotensione. Si raccomanda un’attenta osservazione dei pazienti e può essere richiesto un adeguamento del dosaggio. Induttori del CYP3A4 Al momento della somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica dell’amlodipina può variare. Pertanto, deve essere monitorata la pressione arteriosa e deve essere valutato un possibile adeguamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di farmacu concomitanti, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, Hypericum perforatum). La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità di amlodipina potrebbe aumentare e potenziare conseguentemente l’effetto antipertensivo di amlodipina. Dantrolene (infusione) Negli animali sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati ad iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di calcio antagonisti come l’amlodipina in pazienti soggetti all’ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna. Effetti dell’amlodipina su altri medicinali Gli effetti ipotensivi dell’amlodipina si sommano agli effetti ipotensivi di altri farmaci antiipertensivi. In studi clinici di interazione, l’amlodipina non ha dimostrato di influire sulla farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin. Simvastatina La somministrazione contemporanea di dosi ripetute di 10 mg di amlodipina e di 80 mg di simvastatina ha determinato un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla simvastatina da sola. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti trattati con amlodipina. Tacrolimus Esiste il rischio di un aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando somministrato insieme ad amlodipina. Per evitare tossicità da tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus necessita di un monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e di un aggiustamento della dose di tacrolimus se appropriato. Inibitori del target meccanicistico della rapamicina (mTOR): gli inibitori mTOR come sirolimus, temsirolimus e everolimus sono substrati del CYP3A. L’amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. Con l’uso concomitante di inibitori mTOR, l’amlodipina può aumentare l’esposizione ad inibitori mTOR. Ciclosporina In uno studio prospettico condotto in pazienti sottoposti a trapianto renale, è stato osservato un incremento medio del 40% dei livelli minimi di ciclosporina quando somministrata in concomitanza con amlodipina. La somministrazione concomitante di Lamera e ciclosporina può aumentare l’esposizione alla ciclosporina. Il monitoraggio dei livelli minimi di ciclosporina durante l’uso concomitante e la riduzione della dose di ciclosporina dovrebbero essere adottati quando necessario.

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza (vedere paragrafo 4.3) Non sono disponibili dati sull’uso di olmesartan medoxomil/amlodipina in gravidanza. Non sono stati effettuati studi nell’animale sulla tossicità riproduttiva con olmesartan medoxomil/amlodipina. Olmesartan medoxomil (principio attivo di Lamera) L’impiego di antagonisti dell’angiotensina II non è raccomandato nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’impiego di antagonisti dell’angiotensina II è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità successiva all’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non hanno portato a risultati conclusivi; tuttavia, non può essere escluso un piccolo incremento di tale rischio. Benché non vi siano dati epidemiologici controllati sul rischio rappresentato dagli antagonisti dell’angiotensina II, un simile rischio può esistere per questa classe di farmaci. A meno che la prosecuzione del trattamento con antagonisti dell’angiotensina II non sia considerata essenziale, nelle pazienti che abbiano pianificato una gravidanza esso deve essere sostituito da un trattamento antiipertensivo alternativo che abbia un riconosciuto profilo di sicurezza in gravidanza. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con antagonisti dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa. È noto che l’esposizione ad antagonisti dell’angiotensina II durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad antagonisti dell’angiotensina II a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto antagonisti dell’angiotensina II devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Amlodipina (principio attivo di Lamera) Dati su di un numero limitato di gravidanze con esposizione ad amlodipina non indicano che l’amlodipina o altri calcio antagonisti abbiano un effetto dannoso sulla salute del feto. Tuttavia, potrebbe esserci un rischio di travaglio prolungato. Di conseguenza, Lamera non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento L’olmesartan è escreto nel latte materno dei ratti. Tuttavia, non è noto se lo stesso avvenga nel latte umano. L’amlodipina viene escreta nel latte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. L’effetto dell’amlodipina sui neonati non è noto. Durante l’allattamento, Lamera non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri. Fertilità In alcuni pazienti trattati con calcio antagonisti sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio condotto sui ratti, sono stati riportati effetti indesiderati sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Lamera altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare e di usare macchinari. Capogiro, mal di testa, nausea o sintomi di affaticamento possono manifestarsi occasionalmente nei pazienti che seguono una terapia antiipertensiva e compromettere la capacità di reazione. Si raccomanda cautela soprattutto all’inizio del trattamento.

4.8 Effetti indesiderati

Olmesartan medoxomil/amlodipina Le reazioni avverse segnalate più comunemente durante il trattamento con olmesartan medoxomil/amlodipina sono edema periferico (11,3%), mal di testa (5,3%) e capogiro (4,5%). Le reazioni avverse da olmesartan medoxomil/amlodipina osservate in studi clinici, in studi di sicurezza successivi all’autorizzazione del prodotto e derivate da segnalazioni spontanee, così come le reazioni avverse causate singolarmente dai componenti olmesartan medoxomil e amlodipina basate sul profilo di sicurezza noto di queste sostanze sono riassunte nella tabella sottostante. Per classificare la frequenza della comparsa delle reazioni avverse, è stata utilizzata la seguente terminologia: Molto comune (≥ 1/10), Comune (≥ 1/100, < 1/10), Non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), Raro (da ≥ 1/10.000 a <1/1000), Molto raro (<1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per organi e sistemi Reazioni avverse Frequenza Associazione Olmesartan/Amlodipin a Olmesarta n Amlodipina Patologie del sangue e del sistema linfatico Leucocitopenia Molto raro Trombocitopenia Non comune Molto raro Disturbi del sistema immunitario Reazione allergica/Ipersensibilit à al farmaco Rara Molto rara Reazione anafilattica Non comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperglicemia Molto rara Iperpotassiemia Non comune Rara Ipertrigliceridemia Comune Iperuricemia Comune Disturbi psichiatrici Confusione Rara Depressione Non comune Insonnia Non comune Irritabilità Non comune Riduzione della libido Non comune Cambiamenti dell’umore (inclusa ansia) Non comune Patologie del sistema nervoso Capogiro Comune Comune Comune Disgeusia Non comune Mal di testa Comune Comune Comune (specialmente all’inizio del trattamento) Ipertonia Molto rar

Ipoestesia Non comune Non comune Letargia Non comune Parestesia Non comune Non comune Neuropatia periferica Molto rara Capogiro posturale Non comune Disturbi del sonno Non comune Sonnolenza Comune Sincope Rara Non comune Tremore Non comune Disturbo extrapiramidale Non nota Patologie dell’occhio Disturbo visivo (inclusa diplopia) Ccomune Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito Non comune Vertigini Non comune Non comune Patologie cardiache Angina pectoris Non comune Non comune (incluso l’aggravament o dell’angina pectoris Aritmia (incluse bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) Non comune Infarto del miocardio Molto rara Palpitazioni Non comune Comune Tachicardia Non comune Patologie vascolari Ipotensione Non comune Rara Non comune Ipotensione ortostatica Non comune Vampate Rara Comune Vasculite Molto rara Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Bronchite Comune Tosse Non comune Comune Non comune Dispnea Non comune Comune Faringite Comune Rinite Comune Non comune Patologie gastrointestinali Dolore addominale Comune Comune Alterazione delle abitudini intestinali (incluse diarrea e stipsi) Comune Stipsi Non comune Diarrea Non comune Comune Bocca secca Non comune Non comune Dispepsia Non comune Comune Comune Gastrite Molto rara Gastroenterite Comune Iperplasia gengivale Molto rar

Nausea Non comune Comune Comune Pancreatite Molto rara Dolore nella parte superiore dell’addome Non comune Vomito Non comune Non comune Non comune Enteropatia similsprue (v. par. 4.4) Molto rara Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici Comune Molto rara (spesso in presenza di colestasi) Epatite Molto rara Ittero Molto rara Epatite autoimmune* Non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia Non comune Edema angioneurotico Rara Molto rara Dermatite allergica Non comune Eritema multiforme Molto rara Esantema Non comune Non comune Dermatite esfoliativa Molto rara Iperidrosi Non comune Fotosensibilità Molto rara Prurito Non comune Non comune Porpora Non comune Edema di Quincke Molto rara Eruzione cutanea Non comune Non comune Non comune Decolorazione della cute Non comune Sindrome di StevensJohnson Molto rara Necrolisi epidermica tossica Non nota Orticaria Rara Non comune Non comune Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Gonfiore della caviglia Comune Artralgia Non comune Artrite Comune Dolore alla schiena Non comune Comune Non comune Spasmi muscolari Non comune Rara Comune Mialgia Non comune Non comune Dolore alle estremità Non comune Dolore scheletrico Comune Patologie renali e urinarie Insufficienza renale acuta Rar

Ematuria Comune Aumento della frequenza della minzione Non comune Disturbi della minzione Non comune Nicturia Non comune Pollachiuria Non comune Insufficienza renale Rara Infezioni delle vie urinarie Comune Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile/impotenza Non comune Non comune Ginecomastia Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Non comune Non comune Comune Dolore toracico Comune Non comune Edema facciale Rara Non comune Affaticamento Comune Comune Comune Sintomi similinfluenzali Comune Letargia Rara Malessere Non comune Non comune Edema Comune Molto comune Dolore Comune Non comune Edema periferico Comune Comune Edema plastico Comune Esami diagnostici Aumento della creatinemia Non comune Rara Aumento della creatinin-fosfochinasi Comune Diminuzione della potassiemia Non comune Aumento dell’urea plasmatica Comune Aumento dell’acido urico plasmatico Non comune Aumento della gamma glutamiltransferasi Non comune Riduzione ponderale Non comune Incremento ponderale Non comune *Dopo l’immissione in commercio sono stati segnalati casi di epatite autoimmune con una latenza che variava da pochi mesi ad anni, i quali si sono risolti dopo la sospensione di olmesartan. Sono stati segnalati singoli casi di rabdomiolisi in associazione temporale con l’assunzione di antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Sono stati riportati singoli casi di sindrome extrapiramidale in pazienti trattati con amlodipina.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Non c’è esperienza di sovradosaggio con olmesartan medoxomil/amlodipina. I più probabili effetti di sovradosaggio da olmesartan medoxomil sono ipotensione e tachicardia; può manifestarsi bradicardia se avviene stimolazione parasimpatica (vagale). Il sovradosaggio di amlodipina può determinare probabilmente eccessiva vasodilatazione periferica con ipotensione marcata e possibile tachicardia riflessa. È stata riportata ipotensione sistemica marcata e potenzialmente prolungata fino alla comparsa di shock con esito fatale. Raramente è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di un sovradosaggio di amlodipina che può manifestarsi con un esordio ritardato (24-48 ore dopo l’ingestione) e richiedere supporto ventilatorio. Le misure rianimatorie precoci (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori precipitanti. Trattamento Se l’assunzione è recente, va considerata la lavanda gastrica. È stato dimostrato che, nei soggetti sani, la somministrazione di carbone attivo immediatamente o entro due ore dall’ingestione dell’amlodipina ne riduce sostanzialmente l’assorbimento. L’ipotensione clinicamente significativa, dovuta a sovradosaggio di Lamera richiede supporto attivo del sistema cardiovascolare, incluso attento monitoraggio della funzionalità cardiopolmonare, sollevamento delle estremità e controllo del volume circolatorio e dell’escrezione urinaria. Un vasocostrittore può essere di aiuto nel ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, purché non ci siano controindicazioni al suo uso. Il calcio gluconato per via endovenosa può essere utile per contrastare l’effetto di blocco dei calcio antagonisti. L’amlodipina ha un elevato legame alle proteine plasmatiche. Di conseguenza, la dialisi non dovrebbe essere di aiuto. La dializzabilità dell’olmesartan non è nota.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’angiotensina II e calcio antagonisti, codice ATC: C09DB02. Meccanismo d’azione Lamera è un’associazione di un antagonista del recettore dell’angiotensina II, l’olmesartan medoxomil, e di un calcio antagonista, l’amlodipina besilato. L’associazione di questi principi attivi ha un effetto antiipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa più di ciascun componente da solo. Efficacia e sicurezza clinic

Olmesartan medoxomil/amlodipina In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, con disegno fattoriale, della durata di 8 settimane, condotto su 1940 pazienti (71% caucasici e 29% non caucasici), il trattamento con tutti i dosaggi di olmesartan medoxomil/amlodipina ha determinato una riduzione della pressione arteriosa diastolica e sistolica significativamente superiore rispetto ai componenti in monoterapia. La variazione media della pressione arteriosa sistolica/diastolica è stata dose dipendente: -24/-14 mmHg (associazione 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (associazione 40 mg/5 mg) e -30/-19 mmHg (associazione 40 mg/10 mg). Olmesartan medoxomil/amlodipina 40 mg/5 mg ha ridotto la pressione arteriosa sistolica/diastolica in posizione seduta di 2,5/1,7 mmHg in più rispetto a olmesartan medoxomil/amlodipina 20 mg/5 mg. Similmente, olmesartan medoxomil/amlodipina 40 mg/10 mg ha ridotto la pressione arteriosa sistolica/diastolica in posizione seduta di 4,7/3,5 mmHg in più rispetto a olmesartan medoxomil/amlodipina 40 mg/5 mg. La percentuale di pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo pressorio (< 140/90 mmHg per i pazienti non diabetici e < 130/80 mmHg per i pazienti diabetici) è stata rispettivamente del 42,5%, 51,0% e 49,1% per olmesartan medoxomil/amlodipina 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg e 40 mg/10 mg. La gran parte degli effetti antiipertensivi di olmesartan medoxomil/amlodipina veniva raggiunta generalmente entro le prime due settimane di terapia. Un secondo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha valutato l’efficacia dell’aggiunta di amlodipina al trattamento in pazienti caucasici la cui pressione arteriosa era inadeguatamente controllata dopo otto settimane di trattamento con olmesartan medoxomil 20 mg in monoterapia. Nei pazienti che hanno continuato a ricevere solo l’olmesartan medoxomil da 20 mg, la pressione arteriosa sistolica/diastolica si è ridotta di -10,6/-7,8 mmHg dopo altre otto settimane. L’aggiunta di amlodipina 5 mg per otto settimane ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di -16,2/- 10,6 mmHg (p = 0,0006). La percentuale di pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo pressorio (< 140/90 mmHg per i non diabetici e < 130/80 mmHg per i pazienti diabetici) è stata del 44,5% per l’associazione 20 mg/5 mg in confronto al 28,5% per olmesartan medoxomil 20 mg. Un ulteriore studio ha valutato l’aggiunta di differenti dosaggi di olmesartan medoxomil in pazienti caucasici la cui pressione arteriosa era inadeguatamente controllata per otto settimane di trattamento con amlodipina 5 mg in monoterapia. Nei pazienti che hanno continuato a ricevere solo amlodipina 5 mg, la pressione arteriosa sistolica/diastolica si è ridotta di -9,9/-5,7 mmHg dopo ulteriori otto settimane. L’aggiunta di olmesartan medoxomil 20 mg ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di -15,3/-9,3 mmHg e l’aggiunta di olmesartan medoxomil 40 mg ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di -16,7/-9,5 mmHg (p < 0,0001). La percentuale di pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo pressorio (< 140/90 mmHg per i non diabetici e < 130/80 mmHg per i pazienti diabetici) è stata del 29,9% per il gruppo che ha continuato a ricevere amlodipina 5 mg da sola, del 53,5% con olmesartan medoxomil/amlodipina 20 mg/5 mg e del 50,5% con olmesartan medoxomil/amlodipina 40 mg/5 mg. Non sono disponibili dati ottenuti da studi randomizzati in pazienti ipertesi non controllati, che abbian

15 confrontato l’uso di una dose media di trattamento con l’associazione olmesartan medoxomil/amlodipina con il trattamento scalare crescente con amlodipina o olmesartan in monoterapia. I tre studi effettuati hanno confermato che l’effetto ipotensivo di olmesartan medoxomil/amlodipina assunta una volta al giorno è stato mantenuto per tutte le 24 ore di intervallo tra le somministrazioni, con un rapporto valle-picco dal 71% all’82% per la pressione sistolica e diastolica e con l’efficacia nelle 24 ore confermata dal monitoraggio della pressione arteriosa effettuato in ambulatorio. L’effetto antiipertensivo di olmesartan medoxomil/amlodipina è stato simile, indipendentemente dall’età e dal sesso dei pazienti, ed è stata simile in pazienti con o senza diabete. In due studi di estensione, non randomizzati, in aperto, è stato dimostrato il mantenimento dell’efficacia di olmesartan medoxomil/amlodipina 40 mg/5 mg dopo un anno nel 49-67% dei pazienti. Olmesartan medoxomil (principio attivo di Lamera) L’olmesartan medoxomil, uno dei principi attivi di Lamera è un antagonista selettivo del recettore di tipo 1 dell’angiotensina II (AT1). L’olmesartan medoxomil è rapidamente convertito nel suo metabolita farmacologicamente attivo, l’olmesartan. L’angiotensina II è l’ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensinaaldosterone e riveste un ruolo significativo nella fisiopatologia dell’ipertensione. Gli effetti dell’angiotensina II includono vasocostrizione, stimolazione della sintesi e del rilascio dell’aldosterone, stimolazione cardiaca e riassorbimento renale del sodio. L’olmesartan blocca gli effetti vasocostrittori e aldosterone-secretori dell’angiotensina II, bloccando il suo legame al recettore AT1 nei tessuti, compresa la muscolatura liscia vascolare e la ghiandola surrenale. L’azione dell’olmesartan è indipendente dall’origine o dalla via di sintesi dell’angiotensina II. L’antagonismo selettivo dell’olmesartan nei confronti dei recettori dell’angiotensina II (AT1) produce un aumento dei livelli plasmatici di renina e delle concentrazioni di angiotensina I e II e una certa diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone. Nei casi di ipertensione, l’olmesartan medoxomil determina una riduzione a lungo termine, dosedipendente, della pressione arteriosa. Non sono riportati casi di ipotensione dopo la prima somministrazione, di tachifilassi nel corso di trattamenti prolungati o di ipertensione da rimbalzo all’interruzione improvvisa della terapia. La somministrazione di olmesartan medoxomil una volta al giorno in pazienti ipertesi assicura un’efficace e costante riduzione della pressione arteriosa nelle 24 ore di intervallo tra una dose e quella successiva. A parità di dosaggio giornaliero complessivo, la mono-somministrazione giornaliera ha prodotto diminuzioni simili della pressione arteriosa rispetto alla somministrazione del farmaco due volte al giorno. Con un trattamento continuato, la riduzione massima della pressione arteriosa viene raggiunta entro le 8 settimane successive all’inizio della terapia, sebbene una percentuale sostanziale dell’effetto ipotensivo venga già osservata dopo 2 settimane di trattamento. Non sono al momento noti gli effetti di olmesartan medoxomil sulla mortalità e sulla morbilità. Lo studio randomizzato sull’olmesartan e sulla prevenzione della microalbuminuria nel diabete (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention study (ROADMAP)), condotto su 4447 pazienti con diabete di tipo 2, normoalbuminuria e almeno un fattore addizionale di rischio cardiovascolare, ha valutato se il trattamento con olmesartan potesse ritardare l’insorgenza di microalbuminuria. Durante il periodo mediano di follow-up di 3,2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo oltre ad altri farmaci antipertensivi, esclusi ACE inibitori oantagonisti del recettor

16 dell’angiotensina (sartani). Come endpoint primario, lo studio ha dimostrato una significativa riduzione del rischio in termini di aumento del tempo di comparsa di microalbuminuria a favore di olmesartan. Dopo aggiustamento per i valori di pressione arteriosa, tale riduzione del rischio non è stata più statisticamente significativa. L’8,2% (178 su 2160) dei pazienti del gruppo olmesartan e il 9,8% (210 su 2139) del gruppo placebo hanno sviluppato microalbuminuria. Per quanto riguarda gli endpoint secondari, si sono verificati eventi cardiovascolari in 96 pazienti (4,3%) del gruppo olmesartan e in 94 pazienti (4,2%) del gruppo placebo. L’incidenza della mortalità cardiovascolare è stata superiore nel trattamento con olmesartan rispetto al trattamento con placebo (15 pazienti [0,7%] vs. 3 pazienti [0,1%]), nonostante valori simili per l’ictus non fatale (14 pazienti [0,6%] vs. 8 pazienti [0,4%]), l’infarto miocardico non fatale (17 pazienti [0,8%] vs. 26 pazienti [1,2%]) e la mortalità per cause non cardiovascolari (11 pazienti [0,5%] vs. 12 pazienti [0,5%]). La mortalità complessiva con olmesartan è stata numericamente superiore (26 pazienti [1,2%] vs. 15 pazienti [0,7%]) a causa, principalmente, di un maggior numero di eventi cardiovascolari fatali. Lo studio sulla riduzione dell’incidenza della patologia renale terminale nella nefropatia diabetica da parte di olmesartan (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT)) ha valutato gli effetti di olmesartan sugli eventi renali e cardiovascolari in 577 pazienti cinesi e giapponesi randomizzati con diabete di tipo 2 e nefropatia conclamata. Durante il periodo mediano di follow-up di 3,1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo oltre ad altri farmaci antiipertensivi, inclusi gli ACE inibitori. L’endpoint composito primario (tempo al primo evento di raddoppio della creatinina sierica, nefropatia terminale, morte per tutte le cause) si è verificato in 116 pazienti nel gruppo olmesartan (41,1%) e in 129 pazienti del gruppo placebo (45,4%) (HR 0,97 (IC 95% 0,75-1,24]; p = 0,791). L’endpoint secondario cardiovascolare composito si è verificato in 40 pazienti trattati con olmesartan (14,2%) e in 53 pazienti trattati con placebo (18,7%). Questo endpoint cardiovascolare composito includeva la morte cardiovascolare in 10 pazienti (3,5%) che ricevevano olmesartan rispetto a 3 pazienti (1,1%) che ricevevano placebo, mortalità totale 19 (6,7%) verso 20 (7,0%), ictus non fatale 8 (2,8%) verso 11 (3,9%) e infarto miocardico non fatale 3 (1,1%) verso 7 (2,5%), rispettivamente. Amlodipina (principio attivo di Lamera) L’amlodipina, uno dei principi attivi di Lamera, è un bloccante dei canali del calcio che inibisce l’afflusso transmembrana degli ioni calcio, attraverso i canali potenziale-dipendenti di tipo L, nel cuore e nella muscolatura liscia. Dati sperimentali indicano che l’amlodipina si lega ad entrambi i siti di legame, diidropiridinico e non diidropiridinico. L’amlodipina è relativamente selettiva verso i vasi, con un effetto maggiore sulle cellule della muscolatura liscia che su quelle del muscolo cardiaco. L’effetto antiipertensivo dell’amlodipina deriva da un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia arteriosa che comporta una riduzione delle resistenze periferiche e, quindi, della pressione arteriosa. Nei pazienti ipertesi, l’amlodipina determina una riduzione a lungo termine, dose-dipendente della pressione arteriosa. Non sono riportati casi di ipotensione dopo la prima somministrazione, di tachifilassi nel corso di trattamenti prolungati o di ipertensione da rimbalzo all’interruzione improvvisa della terapia. Dopo somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi, l’amlodipina determina una sensibile riduzione della pressione arteriosa in posizione supina, seduta ed ortostatica. L’uso cronico dell’amlodipina non è associato a variazioni significative della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolamine.

Nei pazienti ipertesi con funzionalità renale normale, dosi terapeutiche di amlodipina riducono la resistenza vascolare renale aumentando la velocità di filtrazione glomerulare ed il flusso plasmatico renale effettivo, senza variazioni della frazione di filtrazione o della proteinuria. Negli studi di emodinamica condotti in pazienti con insufficienza cardiaca e negli studi clinici basati su test di esercizio in pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV, l’amlodipina non ha determinato alcun deterioramento clinico, sulla base della tolleranza all’esercizio, della frazione di eiezione ventricolare sinistra e di segni e sintomi clinici. Uno studio controllato con placebo (PRAISE) avente lo scopo di valutare pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA III-IV che ricevevano digossina, diuretici e ACE inibitori ha dimostrato che l’amlodipina non determina un aumento del rischio di mortalità o del rischio combinato di mortalità e morbilità in pazienti con insufficienza cardiaca. In uno studio di follow-up, a lungo termine, controllato con placebo (PRAISE-2) con l’amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA III e IV, senza sintomatologia clinica o reperti oggettivi suggestivi di malattia ischemica di base, in trattamento con dosi stabili di ACE inibitori, digitale e diuretici, l’amlodipina non ha avuto alcun effetto sulla mortalità cardiovascolare o totale. In questa stessa popolazione l’amlodipina è stata associata a un aumento delle segnalazioni di edema polmonare nonostante non ci fosse alcuna differenza significativa nell’incidenza di un peggioramento dell’insufficienza cardiaca in confronto al placebo. Studio sul trattamento di prevenzione degli attacchi cardiaci (ALLHAT) È stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco sulla morbilità-mortalità, denominato Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), per confrontare le terapie farmacologiche più recenti: amlodipina 2,5-10 mg/die (calcio antagonista) o lisinopril 10-40 mg/die (ACE inibitore) come terapie di prima linea rispetto al clortalidone 12,5-25 mg/die, diuretico tiazidico, nell’ipertensione da lieve a moderata. Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età uguale o superiore a 55 anni è stato randomizzato e seguito per una media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un fattore di rischio addizionale di coronaropatia, compresi: pregresso infarto del miocardio o ictus (> 6 mesi prima dell’arruolamento) o documentazione di altra malattia cardiovascolare aterosclerotica (complessivamente 51,5%), diabete di tipo 2 (36,1%), colesterolo HDL-C < 35 mg/dl (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata all’elettrocardiogramma o all’ecocardiografia (20,9%), fumatore di sigarette (21,9%). L’end-point primario era composto da coronaropatia fatale o infarto del miocardio non fatale. Non c’è stata differenza significativa nell’end-point primario tra la terapia basata sull’amlodipina e quella basata sul clortalidone: RR 0,98 95% IC (0,90-1,07); p = 0,65. Fra gli end-point secondari, l’incidenza dell’insufficienza cardiaca (componente di un end-point combinato composito cardiovascolare) è stata significativamente più alta nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo trattato con clortalidone (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38 95% IC [1,25-1,52] p < 0,001). Tuttavia, non c’era differenza significativa per quanto riguarda la mortalità da tutte le cause tra il trattamento con amlodipina e quello con clortalidone (RR 0,96 95% IC (0,891,02) p = 0,20). Altre informazioni: Due grandi studi randomizzati controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET è uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Date le loro proprietà farmacodinamiche simili, questi risultati sono rilevanti anche per altri ACE inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Gli ACE inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è uno studio volto a verificare il vantaggio dell’aggiunta di aliskiren a una terapia standard con un ACE inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi gravi di riferimento (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Olmesartan medoxomil/amlodipina In seguito ad assunzione per via orale di olmesartan medoxomil/amlodipina, le concentrazioni plasmatiche di picco di olmesartan e amlodipina vengono raggiunte rispettivamente dopo 1,5-2 ore e 6-8 ore. La velocità di assorbimento e la quantità assorbita dei due principi attivi di olmesartan medoxomil/amlodipina sono equivalenti alla velocità di assorbimento e alla quantità assorbita a seguito dell’assunzione dei due componenti in compresse separate. Il cibo non influenza la biodisponibilità di olmesartan e amlodipina da Lamera. Olmesartan medoxomil (principio attivo di Lamera) Assorbimento e distribuzione L’olmesartan medoxomil è un profarmaco rapidamente convertito nel metabolita farmacologicamente attivo, l’olmesartan, dalle esterasi nella mucosa intestinale e nella circolazione portale durante l’assorbimento nel tratto gastrointestinale. Non vi è traccia di olmesartan medoxomil intatto o della catena laterale medoxomil intatta nel plasma o negli escreti. La biodisponibilità assoluta media di olmesartan, nella formulazione in compresse è stata del 25,6%. Il picco medio di concentrazione plasmatica (Cmax) di olmesartan viene raggiunto entro circa 2 ore dalla somministrazione per via orale di olmesartan medoxomil; le concentrazioni plasmatiche di olmesartan aumentano in modo approssimativamente lineare all’aumentare della dose orale singola fino a circa 80 mg. L’assunzione di cibo ha effetti minimi sulla biodisponibilità dell’olmesartan e, pertanto, l’olmesartan medoxomil può essere somministrato a digiuno o a stomaco pieno. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica dell’olmesartan dipendenti dal sesso del paziente. L’olmesartan si lega largamente alle proteine plasmatiche (99,7%), ma la possibilità di interazion

19 clinicamente significative da spiazzamento del legame proteico tra olmesartan ed altri principi attivi ad elevato legame somministrati contemporaneamente, è bassa (come confermato dall’assenza di un’interazione clinicamente significativa tra olmesartan medoxomil e warfarin). Il legame dell’olmesartan con le cellule ematiche è trascurabile. Il volume di distribuzione medio dopo somministrazione endovenosa è basso (16– 29 l). Biotrasformazione ed eliminazione La clearance plasmatica totale dell’olmesartan è risultata pari a 1,3 l/h (CV, 19%), quindi relativamente ridotta se confrontata al flusso epatico (ca. 90 l/h). Dopo assunzione orale di una singola dose di olmesartan medoxomil marcato con 14 C, il 10-16% della radioattività somministrata è stato eliminato con le urine (in gran parte entro le 24 ore successive alla somministrazione), mentre la restante radioattività è stata eliminata con le feci. In base alla biodisponibilità sistemica del 25,6%, si può calcolare che l’olmesartan assorbito venga eliminato per escrezione renale (per circa il 40%) e epatobiliare (per circa il 60%). Tutta la radioattività recuperata è stata identificata come olmesartan. Non è stato identificato nessun altro metabolita significativo. Il circolo enteroepatico di olmesartan è minimo. Poiché una grande quantità di olmesartan viene eliminata per via biliare, il suo uso in pazienti con ostruzione biliare è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L’emivita di eliminazione terminale dell’olmesartan varia tra 10 e 15 ore dopo somministrazioni ripetute per via orale. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo le prime somministrazioni e non viene rilevato nessun ulteriore accumulo dopo 14 giorni di somministrazioni ripetute. La clearance renale è di circa 0,5– 0,7 l/h ed è indipendente dalla dose. Interazioni farmacologiche Colesevelam, sequestrante degli acidi biliari: La somministrazione concomitante di 40 mg di olmesartan medoxomil e di 3750 mg di colesevelam cloridrato in soggetti sani ha determinato una riduzione del 28% della Cmax e del 39% dell’AUC di olmesartan. Effetti minori, riduzione del 4% e del 15%, rispettivamente, della Cmax e dell’AUC sono stati osservati quando olmesartan medoxomil era somministrato 4 ore prima del colesevelam cloridrato. L’emivita di eliminazione di olmesartan era ridotta del 50-52% indipendentemente dalla somministrazione concomitante o 4 ore prima del colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 4.5). Amlodipina (principio attivo di Lamera) Assorbimento e distribuzione Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina viene ben assorbita, con livelli di picco plasmatico entro le 6-12 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra il 64 e l’80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che l’amlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche per circa il 97,5%. L’assunzione di cibo non altera la biodisponibilità di amlodipina. Biotrasformazione ed eliminazione L’emivita di eliminazione plasmatica terminale è di circa 35-50 ore, il che giustifica la monosomministrazione giornaliera. Amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato in metaboliti inattivi, il 10% viene eliminato con le urine come molecola base e il 60% in forma metabolizzata. Olmesartan medoxomil e amlodipina (principi attivi di Lamera) Popolazioni speciali Popolazione pediatrica (sotto i 18 anni di età) Non sono disponibili dati farmacocinetici in pazienti pediatrici.

Anziani (65 anni o più) Nei pazienti ipertesi, l’AUC dell’olmesartan allo stato stazionario è risultata incrementata di circa il 35% nelle persone anziane (tra i 65 e i 75 anni) e di circa il 44% nelle persone di età ancora più avanzata (≥ 75 anni) rispetto a pazienti più giovani (vedere paragrafo 4.2). Questo potrebbe essere correlato, almeno in parte, ad una riduzione media della funzionalità renale in questo gruppo di pazienti. Tuttavia, il regime posologico raccomandato nelle persone anziane, è lo stesso, benché si debba procedere con cautela nell’aumentare il dosaggio. Il tempo necessario per raggiungere le concentrazioni plasmatiche di picco dell’amlodipina è simile nei soggetti più anziani e nei soggetti più giovani. Nelle persone più anziane la clearance dell’amlodipina tende a ridursi con un aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione. L’aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia ha confermato le previsioni attese per il gruppo di età dei pazienti coinvolto in questo studio (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, l’AUC dell’olmesartan allo stato stazionario è risultata incrementata del 62%, 82% e 179% rispettivamente nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave, rispetto ai controlli sani (vedere paragrafi 4.2, 4.4). L’amlodipina è ampiamente metabolizzata in metaboliti inattivi. Il 10% della sostanza è escreto immodificato nelle urine. Variazioni delle concentrazioni plasmatiche dell’amlodipina non sono correlate con il grado di compromissione renale. In questi pazienti, l’amlodipina può essere somministrata al dosaggio normale. L’amlodipina non è dializzabile. Compromissione epatica Dopo somministrazione singola per via orale, i valori di AUC dell’olmesartan sono risultati maggiori del 6% e del 65%, rispettivamente, nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. La frazione libera di olmesartan a due ore dalla somministrazione è risultata 0,26% nei soggetti sani, 0,34% nei pazienti con alterazione lieve della funzionalità epatica e 0,41% in quelli con alterazione moderata della funzionalità epatica. Dopo somministrazione orale ripetuta in pazienti con compromissione epatica moderata, i valori medi di AUC di olmesartan sono risultati maggiori ancora del 65% rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. I valori medi di Cmax di olmesartan sono simili nei pazienti con compromissione epatica e nei soggetti sani. L’olmesartan medoxomil non è stato studiato nei pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.4). Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con insufficienza epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, la clearance dell’amlodipina è ridotta e l’emivita prolungata, determinando un aumento dei valori di AUC di circa il 40%-60% (vedere paragrafi 4.2, 4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sulla base del profilo di tossicità non clinica di ciascuna sostanza, non sono previste esacerbazioni di tossicità dall’associazione, poiché le due sostanze agiscono su organi-bersaglio diversi: il rene per l’olmesartan medoxomil ed il cuore per l’amlodipina. In uno studio di tossicità a dose ripetuta dell’associazione olmesartan medoxomil/amlodipina somministrata per via orale per tre mesi nel ratto, sono state osservate le seguenti alterazioni: riduzione dei parametri correlati alla conta eritrocitaria e alterazioni renali, entrambe riferibili ad olmesartan medoxomil;

21 alterazioni intestinali (dilatazione del lume e ispessimento diffuso della mucosa dell’ileo e del colon), surrenali (ipertrofia delle cellule corticali glomerulari e vacuolizzazione delle cellule corticali fascicolari) e ipertrofia dei dotti della ghiandola mammaria, riferibili all’amlodipina. Tali alterazioni non aumentano la tossicità esistente e precedentemente riportata singolarmente per i due principi attivi, né comportano nuova tossicità, e non sono stati osservati effetti sinergici dal punto di vista tossicologico. Olmesartan medoxomil (principio attivo di Lamera) In studi di tossicità cronica nel ratto e nel cane, l’olmesartan medoxomil ha mostrato di possedere effetti simili agli altri antagonisti recettoriali AT1 e agli ACE inibitori: aumento dell’urea plasmatica (BUN) e della creatinina; riduzione del peso cardiaco; riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito); indicazioni istologiche di danno renale (lesioni rigenerative dell’epitelio renale, ispessimento della membrana basale, dilatazione tubulare). Questi effetti avversi causati dall’azione farmacologica dell’olmesartan medoxomil sono stati osservati anche in studi preclinici con altri antagonisti del recettore dell’AT1 e ACE inibitori e possono essere ridotti dalla simultanea somministrazione per via orale di cloruro di sodio. In entrambe le specie sono stati osservati aumento dell’attività della renina plasmatica e ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari del rene. Queste alterazioni, che sono un tipico effetto della classe degli ACE inibitori e degli antagonisti del recettore dell’AT1, sembrano non avere rilevanza clinica. Come con altri antagonisti del recettore dell’AT1, è stato rilevato che l’olmesartan medoxomil aumenta l’incidenza delle rotture cromosomiche in colture cellulari in vitro. Nessun effetto rilevante è stato osservato in numerosi studi in vivo che hanno impiegato l’olmesartan medoxomil a dosi orali molto elevate, fino a 2000 mg/kg. I dati complessivi di un esaustivo programma di genotossicità suggeriscono che l’olmesartan possa presentare molto difficilmente effetti genotossici in condizioni di uso clinico. L’olmesartan medoxomil non ha mostrato cancerogenicità, né in uno studio della durata di due anni condotto nei ratti, né in due studi di cancerogenicità della durata di sei mesi condotti nei topi transgenici. Negli studi sulla riproduttività nel ratto, l’olmesartan medoxomil non ha influenzato la fertilità e non vi sono state evidenze di teratogenicità. Come con altri antagonisti dell’angiotensina II, la sopravvivenza della prole era ridotta dopo esposizione ad olmesartan medoxomil ed è stata osservata dilatazione della pelvi renale dopo esposizione delle fattrici durante le fasi avanzate della gravidanza e l’allattamento. Come con altri agenti antiipertensivi, l’olmesartan medoxomil si è dimostrato essere più tossico nelle femmine gravide di coniglio che nelle femmine gravide di ratto; tuttavia non vi sono state indicazioni di effetti fetotossici. Amlodipina (principio attivo di Lamera) Tossicologia riproduttiva Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto oltre la data prevista, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo in base al rapporto mg/kg. Riduzione della fertilità Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte la dose massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo*). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo (mg/kg), ha mostrato una diminuzione di testosterone e dell’ormone follicolo-stimolante nel plasma, nonché diminuzioni della densità dello sperma e del numero di spermatidi maturi e delle cellule di Sertoli.

Cancerogenesi, mutagenesi Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina somministrata nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di cancerogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volte la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo* e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi, ma non dai ratti. Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti collegati al farmaco né a livello genetico né cromosomico. *Calcolata su un paziente del peso di 50 kg.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento Alcol polivinilico Macrogol 3350 Talco Titanio diossido (E 171) Ossido di ferro rosso (E172) (solamente per le compresse rivestite con film da 40 mg/10 mg) Ossido di ferro giallo (E172) (solamente per le compresse rivestite con film da 40 mg/5 mg e da 40 mg/10 mg)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

5 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in alluminio/alluminio. Confezioni contenenti 14, 28, 30, 56, 90, 98, 10x28 e 10x30 compresse rivestite con film. Confezioni con blister divisibile per dose unitaria contenenti 10, 50 e 500 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Adamed S.r.l., Via G. Mazzini 20, 20123 Milano, Italia

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050748019 - "20 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE C0ON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 050748021 - "20 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 050748033 - "20 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 050748045 - "20 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 050748058 - "20 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 050748060 - "20 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 050748072 - "20 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 X 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 050748084 - "20 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 X 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 050748096 - "20 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050748108 - "20 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 50 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050748110 - "20 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 500 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050748122 - "40 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 050748134 - "40 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 050748146 - "40 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 050748159 - "40 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 050748161 - "40 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 050748173 - "40 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 050748185 - "40 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 X 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 050748197 - "40 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 X 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 050748209 - "40 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARI

24 050748211 - "40 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 50 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050748223 - "40 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 500 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050748235 - "40 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 050748247 - "40 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 050748250 - "40 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 050748262 - "40 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 050748274 - "40 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 050748286 - "40 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 050748298 - "40 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 X 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 050748300 - "40 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 X 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 050748312 - "40 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050748324 - "40 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 50 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050748336 - "40 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 500 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 14/11/2023 Data del rinnovo più recente: 20/03/2024

10. Data di revisione del testo