LATATIM

1. Denominazione del medicinale

LATATIM 50 microgrammi/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di soluzione contiene 50 microgrammi di latanoprost e 6,8 mg di timololo maleato equivalente a 5 mg di timololo. Eccipienti con effetti noti: - benzalconio cloruro 0,2 mg/ml. - sodio diidrogeno fosfato diidrato e disodio fostato dodecaidrato (fosfati totali 6,3 mg/ml). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione. La soluzione è un liquido limpido e incolore.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Riduzione della pressione intraoculare (PIO) nei pazienti con glaucoma ad angolo aperto ed ipertensione oculare che non rispondono adeguatamente ai beta-bloccanti topici o agli analoghi delle prostaglandine. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Uso oftalmico. Posologia Adulti (compresi gli anziani): La terapia raccomandata è una goccia di collirio nell'occhio interessato una volta al giorno. In caso di mancata somministrazione di una dose, il trattamento deve continuare con la dose successiva come prescritto. Non bisogna somministrare più di una goccia al giorno nell'occhio interessato. Popolazione pediatrica: La sicurezza e l'efficacia di LATATIM nei bambini e negli adolescenti non è stata stabilita. Modo di somministrazione Prima di instillare il collirio, le lenti a contatto devono essere rimosse e possono essere riapplicate dopo 15 minuti (vedere paragrafo 4.4).

Se viene usato più di un farmaco oftalmico topico, i medicinali devono essere somministrati con un intervallo di almeno cinque minuti l'uno dall'altro. Applicando l'occlusione nasolacrimale o chiudendo le palpebre per 2 minuti, l'assorbimento sistemico è ridotto. Ciò può comportare una diminuzione degli effetti collaterali sistemici e un aumento dell'attività locale. 4.3. Controindicazioni LATATIM è controindicato in pazienti con: - Malattie da ipereattività delle vie aeree compresa l'asma bronchiale o pregressa asma bronchiale, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave. - Bradicardia sinusale, sindrome seno-atriale, blocco atrioventricolare di secondo o di terzo grado non controllato con pacemaker. Scompenso cardiaco, shock cardiogeno. - Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Effetti sistemici: Come altri agenti oftalmici per uso topico, LATATIM viene assorbito a livello sistemico. A causa del componente beta-adrenergico timololo, possono verificarsi gli stessi tipi di reazioni avverse cardiovascolari, polmonari e altre osservate con agenti beta-bloccanti sistemici. L'incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione topica oftalmica è inferiore a quella per somministrazione sistemica. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Patologie cardiache Nei pazienti con malattie cardiovascolari (ad esempio malattia coronarica, angina di Prinzmetal, insufficienza cardiaca) ed ipotensione la terapia con beta-bloccanti deve essere attentamente valutata e deve essere considerata la terapia con altri principi attivi. Nei pazienti con malattie cardiovascolari devono essere monitorati eventuali segni di peggioramento di queste malattie e delle reazioni avverse. A causa del loro effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela nei pazienti con blocco cardiaco di primo grado. Dopo somministrazione di timololo sono state riportate reazioni cardiache e, raramente, morte in associazione ad insufficienza cardiaca. Patologie vascolari: I pazienti con gravi disturbi o disordini del sistema circolatorio periferico (ad esempio gravi forme di malattia di Raynaud o sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela. Patologie respiratorie: Reazioni respiratorie incluso il decesso per broncospasmo in pazienti con asma sono state riportate in seguito alla somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici. LATATIM deve essere usato con cautela nei pazienti con lieve/moderata broncopneumopatia cronica ostruttiva grave (BPCO) e solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi.

Ipoglicemia/diabete: I beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela in pazienti con ipoglicemia spontanea o in pazienti con lieve diabete insulino-dipendente. I beta-bloccanti possono mascherare i segni e i sintomi di ipoglicemia acuta. I beta-bloccanti possono anche mascherare i segni di ipertiroidismo. Patologie corneali: I beta-bloccanti oftalmici possono provocare secchezza oculare. I pazienti con patologie corneali devono essere trattati con cautela. Terapie concomitanti: Timololo può interagire con altri farmaci(vedere paragrafo 4.5). Altri beta-bloccanti: L'effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti noti dei beta-bloccanti possono essere potenziati quando il timololo è somministrato a pazienti già in trattamento con beta-bloccanti sistemici. La risposta di questi pazienti deve essere strettamente monitorata. L'uso di due beta-bloccanti locali non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Altri analoghi delle prostaglandine: Non è raccomandato l’uso concomitante di due o più prostaglandine, analoghi delle prostaglandine o derivati delle prostaglandine (vedere paragrafo 4.5). Reazioni anafilattiche: Durante il trattamento con beta-bloccanti, i pazienti con una storia di atopia o di grave reazione anafilattica a una varietà di allergeni possono essere più reattivi nei confronti di una ripetuta esposizione a tali allergeni e possono non rispondere alle dosi usuali di adrenalina impiegate per il trattamento di reazioni anafilattiche. Cambiamenti della pigmentazione dell’iride Latanoprost può alterare gradualmente il colore dell'occhio aumentando la quantità di pigmento marrone dell'iride. Analogamente a quanto determinato dall’uso di Latanoprost collirio, un aumento della pigmentazione dell'iride è stata osservata nel 16-20% di tutti i pazienti trattati con colliri di associazioni latanoprost/timololo per un massimo di un anno (sulla base di fotografie). Questo effetto è stato notato soprattutto in pazienti con iridi di colore misto, cioè verde-marrone, giallo-marrone o blu/grigio-marrone ed è dovuto ad un aumento della melanina nei melanociti dello stroma dell'iride. Tipicamente, la colorazione marrone intorno alla pupilla si diffonde concentricamente verso la periferia degli occhi interessati, ma l'iride intero o parti di esso possono diventare più marrone. Nei pazienti con occhi di colore omogeneo blu, grigio, verde o marrone, il cambiamento è stato visto solo di rado nel corso di due anni di trattamento negli studi clinici con latanoprost. Il cambiamento di colore dell'iride avviene lentamente e può non essere visibile per diversi mesi o anni e non è stato associato ad eventuali modifiche dei sintomi o della patologia. Nessun ulteriore aumento dell

4 colorazione marrone è stato osservato dopo l'interruzione del trattamento, ma il cambiamento di colore risultante può essere permanente. Né nevi, né areole di iperpigmentazione dell'iride sono stati influenzati dal trattamento. Non è stato osservato accumulo di pigmento nel trabecolato o in qualsiasi altra parte della camera anteriore, ma i pazienti devono essere controllati regolarmente e, in base al quadro clinico, il trattamento può essere interrotto se si osserva un aumento della pigmentazione dell'iride. Prima dell'inizio del trattamento i pazienti devono essere informati della possibilità di un cambiamento del colore degli occhi. Il trattamento unilaterale può portare ad eterocromia permanente. Cambiamenti di palpebre e ciglia In combinazione con l'uso di latanoprost è stato riportato un inscurimento della pelle delle palpebre, che può essere reversibile. Latanoprost può modificare gradualmente le ciglia e la peluria nell'occhio trattato; questi cambiamenti includono aumento di lunghezza, spessore, pigmentazione e numero di ciglia o peli e crescita delle ciglia in direzione errata. Tali cambiamenti delle ciglia sono reversibili con la sospensione del trattamento. Glaucoma Non c'è esperienza documentata con latanoprost nel glaucoma infiammatorio, neovascolare, ad angolo chiuso cronico o congenito, nel glaucoma ad angolo aperto in pazienti pseudofachici e nel glaucoma pigmentario. Latanoprost ha un effetto scarso o nullo sulla pupilla, ma non vi è esperienza documentata in attacchi acuti di glaucoma ad angolo chiuso. Pertanto, si raccomanda di usare LATATIM con cautela in queste condizioni fino a quando si avrà maggiore esperienza. Cheratite erpetica Latanoprost deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di cheratite erpetica e deve essere evitato in caso di herpes simplex, cheratite attiva da herpes simplex e in pazienti con storia di cheratite erpetica ricorrente specificamente associata ad analoghi delle prostaglandine. Edema maculare Casi di edema maculare, incluso edema maculare cistoide, sono stati riportati durante il trattamento con latanoprost, soprattutto in pazienti afachici, in pazienti pseudofachici con rottura della capsula posteriore del cristallino, o in pazienti con fattori di rischio accertati per edema maculare. LATATIM collirio deve essere usato con cautela in questi pazienti. Distacco della coroide con terapie che riducono l’umor acqueo (es. timololo, acetazolamide) è stato riportato distacco della coroide dopo procedure filtranti. Anestesia chirurgica Preparazioni oftalmiche di beta-bloccanti possono bloccare gli effetti di beta-agonisti sistemici, ad esempio di adrenalina. L'anestesista deve essere informato quando il paziente sta utilizzando LATATIM. Conservante:

LATATIM collirio contiene benzalconio cloruro, comunemente usato come conservante nei prodotti oftalmici. Sono stati riportati casi di cheratopatia puntata e/o cheratopatia ulcerativa tossica da benzalconio cloruro e irritazione oculare. Si richiede un attento monitoraggio nei pazienti affetti da secchezza oculare che utilizzano LATATIM frequentemente o per periodi prolungati, o nei casi in cui la cornea sia compromessa. Uso di lenti a contatto: Le lenti a contatto possono assorbire il benzalconio cloruro, che è noto per scolorire le lenti a contatto morbide. Le lenti a contatto devono essere rimosse prima di applicare LATATIM, ma possono essere riapplicate dopo 15 minuti (vedere paragrafo 4.2). 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Non sono stati effettuati specifici studi di interazione di LATATIM collirio con altri medicinali. Ci sono state segnalazioni di innalzamento paradosso della pressione intraoculare in seguito alla somministrazione oftalmica concomitante di due analoghi delle prostaglandine. Pertanto, non è raccomandato l'uso di due o più prostaglandine, analoghi della prostaglandina, o derivati delle prostaglandine. L'effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti noti dei beta-bloccanti possono essere potenziati quando LATATIM viene somministrato a pazienti che stanno già assumendo un bloccante beta-adrenergico per via orale. L’uso di due o più agenti topici beta-bloccanti non è raccomandato. È possibile riscontare effetti additivi quali ipotensione e/o marcata bradicardia quando un beta-bloccante in soluzione oftalmica viene somministrato in concomitanza con calcio antagonisti orali, guanetidina o agenti beta-bloccanti, antiaritmici (incluso l'amiodarone), glicosidi digitalici o parasimpaticomimetici. Un potenziamento dell’effetto beta-bloccante (ad esempio riduzione della frequenza cardiaca, depressione) è stato osservato durante il trattamento combinato con inibitori del CYP2D6 (ad esempio chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo. La reazione ipertensiva causata dalla sospensione improvvisa della clonidina può essere potenziata quando si assumono beta-bloccanti. I beta-bloccanti possono potenziare l'effetto ipoglicemico degli antidiabetici. I beta-bloccanti possono mascherare segni e sintomi di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4). Occasionalmente è stata riportata midriasi risultante dall'uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici e adrenalina (epinefrina).

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Latanoprost: Non vi sono dati adeguati provenienti dall'uso di latanoprost in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Timololo: Non vi sono dati sufficienti relativi all’utilizzo di timololo in donne in gravidanza. Il timololo non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Gli studi epidemiologici non hanno rivelato effetti di malformazione quando i beta-bloccanti vengono somministrati per via orale, ma dimostrano un rischio di rallentamento della crescita intrauterina. Inoltre, i segni e i sintomi derivanti dall’effetto beta-bloccante (es. bradicardia, ipotensione, distress respiratorio e ipoglicemia) sono stati osservati nel neonato quando i beta-bloccanti sono stati somministrati fino al parto. Il neonato deve essere monitorato accuratamente durante i primi giorni di vita, se LATATIM viene somministrato fino al parto. Di conseguenza LATATIM non deve essere usato durante la gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Allattamento I beta-bloccanti sono escreti nel latte materno. Tuttavia, è improbabile che, somministrando il timololo in collirio, si ritrovino nel latte materno quantità sufficienti a determinare gli effetti clinici dei beta-bloccanti nel neonato. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Latanoprost e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno. LATATIM non deve pertanto essere usato nelle donne che allattano. Fertilità Studi sull’animale non hanno rilevato effetti di latanoprost e timololo sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

LATATIM ha una moderata influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. L'instillazione di gocce oculari può causare un annebbiamento transitorio della vista. I pazienti non devono guidare o usare macchinari fino a quando questo effetto non sia risolto.

4.8 Effetti indesiderati

Come altri farmaci oftalmici per uso topico, timololo viene assorbito nella circolazione sistemica. Ciò può causare effetti indesiderati simili a quelli determinati da beta-bloccanti sistemici. L'incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione topica oftalmica è inferiore a quella per somministrazion

7 sistemica. Le reazioni avverse elencate includono quelle osservate all’interno della classe dei betabloccanti oftalmici. Per latanoprost, la maggior parte delle reazioni avverse riguardano il sistema oculare. Nei risultati della fase di estensione degli studi clinici principali dell’associazione latanoprost/timololo collirio, il 16 - 20% dei pazienti ha sviluppato un aumento della pigmentazione dell'iride, che può essere permanente. In uno studio in aperto di 5 anni sulla sicurezza di latanoprost, il 33% dei pazienti ha sviluppato pigmentazione dell'iride (vedere paragrafo 4.4). Le altre reazioni avverse oculari sono in genere transitorie e si verificano alla somministrazione della dose. Per timololo, le reazioni avverse più gravi sono di natura sistemica, inclusa bradicardia, aritmia, scompenso cardiaco congestizio, broncospamo e reazioni allergiche. Le reazioni avverse correlate al trattamento e riportate negli studi clinici con l’associazione latanoprost/timololo sono elencate di seguito. Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza, come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a <1/10), non comune (≥ 1/1000, <1/100), raro (≥ 1/10, 0000, <1/1000), molto rare (<1/10, 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema nervoso: Non comune: cefalea. Patologie dell'occhio: Molto comune: aumento della pigmentazione dell'iride. Comune: irritazione oculare (compreso dolore puntorio, bruciore e prurito), dolore oculare. Non comuni: iperemia oculare, congiuntivite, visione offuscata, aumento della lacrimazione, blefarite, disturbi corneali. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Non comuni: rash cutaneo e prurito. Sono state riportate ulteriori reazioni avverse legate all’uso dei singoli componenti dell’associazione latanoprost/timololo sia in studi clinici, sia nelle segnalazioni spontanee, sia nella letteratura disponibile. Per latanoprost, queste sono: Infezioni: Cheratite erpetica. Patologie del sistema nervoso: Vertigini. Patologie dell'occhio: Cambiamenti delle ciglia e della peluria della palpebra (aumento della lunghezza, dello spessore, della pigmentazione e del numero di ciglia), erosione epiteliale puntata, edema periorbitale, irite/uveite, edem

8 maculare (in pazienti afachici, pseudofachici con rottura della capsula posteriore del cristallino, o in pazienti con noti fattori di rischio per edema maculare), secchezza oculare, cheratite, edema corneale ed erosioni, cisti dell’iride, fotofobia, alterazioni della zona periorbitale e palpebrale che determinano un approfondimento del solco palpebrale; edema della palpebra; reazione cutanea localizzata sulle palpebre; pseudopemfigoide della congiuntiva oculare (potenzialmente correlato al conservante benzalconio); inscurimento della cute palpebrale. Patologie cardiache: Angina, angina instabile, palpitazioni. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Asma, esacerbazione dell’asma, dispnea. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Dolore articolare, dolore muscolare. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Dolore toracico. Per timololo, queste sono: Disturbi del sistema immunitario: Reazioni allergiche sistemiche incluso angioedema, orticaria e rash localizzato o generalizzato, prurito e reazione anafilattica. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Ipoglicemia. Disturbi psichiatrici: Depressione, perdita di memoria, insonnia, incubi, allucinazione.* * Effetto indesiderato con frequenza non nota Patologie del sistema nervoso: Vertigini, parestesia, ischemia cerebrale, accidente cerebrovascolare, aumento di segni e sintomi della miastenia grave, sincope e mal di testa. Patologie dell'occhio: Segni e sintomi di irritazione oculare (ad esempio bruciore, dolore puntorio, prurito, lacrimazione e rossore) blefarite, cheratite, visione offuscata, distacco della coroide a seguito di chirurgia filtrante (vedere paragrafo 4.4) ridotta sensibilità corneale e secchezza oculare, erosione corneale, diplopia, ptosi palpebrale.

Patologie dell'orecchio e del labirinto: Tinnito. Patologie cardiache: Palpitazione, aritmia, bradicardia, dolore toracico, arresto cardiaco, edema, blocco cardiaco, insufficienza cardiaca congestizia, blocco atrioventricolare, insufficienza cardiaca. Patologie vascolari: Ipotensione, fenomeno di Raynaud, mani e piedi feddi. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Broncospasmo (particolarmente in pazienti con broncospasmo pre-esistente), dispnea, tosse. Patologie gastrointestinali: Disgeusia, nausea, diarrea, dispepsia, secchezza delle fauci, dolore addominale, vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Alopecia, rash psoriasiforme o esacerbazione della psoriasi, rash cutaneo. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Mialgia. Patologie del sistema riproduttivo e della mammella: Disfunzione sessuale, diminuzione della libido. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Astenia/affaticamento. Molto raramente sono stati riportati casi di calcificazione della cornea associati all'uso di colliri contenenti fosfati in pazienti con cornea significativamente danneggiata. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili dati riguardanti il sovradosaggio con LATATIM nell’uomo. Sintomi I sintomi da sovradosaggio di timololo per via sistemica sono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo e arresto cardiaco. A parte irritazione oculare e iperemia congiuntivale, non si conoscono altri effetti indesiderati oculari o sistemici in caso di sovradosaggio di latanoprost.

Trattamento Se si presentano sintomi di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. In caso di ingestione accidentale per via orale di latanoprost possono essere utili le seguenti informazioni: Gli studi hanno evidenziato che il timololo non si dializza prontamente. Lavanda gastrica, se necessario. Latanoprost è ampiamente metabolizzato durante il primo passaggio nel fegato. L’infusione endovenosa di 3 mcg/kg in volontari sani non ha indotto sintomi, ma un dosaggio di 5,5-10 mcg/kg ha causato nausea, dolore addominale, vertigini, affaticamento, vampate di calore e sudorazione. Questi eventi sono stati lievi o moderati in intensità e si sono risolti senza alcun trattamento, entro 4 ore dal termine dell’infusione. 5 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici, sostanze beta-bloccanti, timololo, associazioni. Codice ATC: S01ED51 Meccanismo d’azione LATATIM è composto da: latanoprost e timololo maleato. Questi due componenti riducono la pressione intraoculare elevata (PIO) con meccanismi d’azione diversi e l’effetto combinato porta a una maggiore diminuzione della PIO rispetto ai componenti somministrati singolarmente. Latanoprost, analogo della prostaglandina F2α, è un agonista selettivo del recettore prostanoide FP, che riduce la PIO aumentando il deflusso dell’umore acqueo. Il meccanismo d’azione principale consiste nell’aumento del deflusso uveosclerale. È stato inoltre riportato nell’uomo un aumento nella facilità di deflusso (riduzione della resistenza al deflusso trabecolare). Latanoprost non ha un effetto significativo sulla produzione di umore acqueo, sulla barriera emato-acquosa o sulla circolazione sanguigna intraoculare. Dall’angiografia con fluoresceina risulta che il trattamento cronico con latanaprost negli occhi di scimmie che abbiano subito l’estrazione con tecnica extracapsulare del cristallino non influisce sui vasi sanguigni della retina. Latanoprost non ha indotto perdita di fluoresceina nel segmento posteriore di occhi umani pseudofachici durante un trattamento a breve termine. Timololo è un farmaco bloccante i recettori beta-1 e beta-2 adrenergici (non selettivo), privo di significativa attività simpaticomimetica intrinseca, di effetto sedativo diretto a livello del miocardio e di attività stabilizzante di membrana. Timololo abbassa la PIO diminuendo la formazione di umor acqueo nell’epitelio ciliare. L’esatto meccanismo d’azione non è stato stabilito chiaramente, ma è probabile l’inibizione dell’aumentata sintesi di AMP ciclico causata da stimolazione endogena beta-adrenergica. Non è stato riscontrato che timololo influisca in modo significativo sulla permeabilità della barriera emato-acquosa a proteine plasmatiche. Nei conigli, in trattamento cronico, timololo si è dimostrato inefficace sul flusso ematico oculare.

Effetti farmacodinamici Efficacia e sicurezza clinica In studi di "dose finding", l’associazione latanoprost/timololo ha portato a diminuzioni significativamente più elevate della PIO media diurna rispetto a latanoprost e a timololo somministrati una volta al giorno in monoterapia. In due studi clinici controllati a 6 mesi in doppio cieco sono stati paragonati gli effetti di riduzione della PIO dell’associazione latanoprost/timololo con quelli della monoterapia con latanoprost e timololo in pazienti con una PIO di almeno 25 mmHg o più elevata. Dopo un periodo di "run-in" di 2-4 settimane con timololo (diminuzione media di 5 mmHg di PIO dall'arruolamento) sono state osservate ulteriori riduzioni della PIO media diurna di 3.1, 2.0 e di 0.6 mmHg dopo 6 mesi di trattamento rispettivamente con l’associazione latanoprost/timololo, latanoprost e timololo (due volte al giorno). L’effetto di abbassamento della PIO con l’associazione latanoprost/timololo è stato mantenuto nei 6 mesi di estensione in aperto di questi studi. I dati esistenti suggeriscono che la somministrazione serale può essere più efficace nella riduzione della PIO della somministrazione mattutina. Tuttavia, quando si valuta se raccomandare la somministrazione alla mattina o alla sera, si deve considerare in modo adeguato lo stile di vita del paziente e la probabilità che si attenga a quanto raccomandato. In caso di insufficiente efficacia della combinazione fissa, si deve considerare che i risultati di studi clinici mostrano come la somministrazione separata di timololo due volte al giorno e di latanoprost una volta al giorno potrebbe comunque essere efficace. L’inizio d’azione dell’associazione latanoprost/timololo si osserva entro un’ora dalla somministrazione e l’effetto massimo si verifica entro 6-8 ore. Si è riscontrato che un adeguato effetto di riduzione della PIO è presente fino a 24 ore dalla somministrazione dopo ripetuti trattamenti.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Latanoprost Assorbimento Latanoprost è un profarmaco esterificato con un gruppo isopropile, di per sé inattivo, ma che nella cornea dopo idrolisi enzimatica nella forma acida di latanoprost, diventa biologicamente attivo. Il profarmaco è ben assorbito attraverso la cornea e penetra nell’umore acqueo interamente idrolizzato durante il passaggio attraverso la cornea. Distribuzione Studi nell’uomo indicano che il picco di concentrazione nell’umore acqueo, circa 15-30 ng/ml, viene raggiunto circa due ore dopo la somministrazione topica di latanoprost da solo. Dopo instillazione locale nella scimmia, latanoprost si distribuisce soprattutto nel segmento anteriore, nella congiuntiva e nelle palpebre. La forma acida di latanoprost ha una clearance plasmatica di 0,40 l/h/kg e un piccolo volume di distribuzione 0,16 l/kg, con una breve emivita plasmatica di 17 minuti. Dopo somministrazione oculare topica, la biodisponibilità sistemica della forma acida di latanoprost è del 45%. La forma acida di latanoprost si lega alle proteine plasmatiche per l’87%.

Biotrasformazione ed eliminazione La forma acida di latanoprost non viene praticamente metabolizzata nell’occhio. Il metabolismo principale avviene nel fegato. Studi nell’animale hanno dimostrato che i metaboliti principali (1,2-dinor e 1,2,3,4-tetranor) esercitano nessuna o solo una moderata attività biologica e sono escreti soprattutto nell’urina. Timololo Assorbimento e distribuzione Si raggiunge la massima concentrazione di timololo nell’umore acqueo dopo circa un’ora dalla somministrazione topica di collirio. Parte della dose viene assorbita per via sistemica e la massima concentrazione plasmatica di 1 ng/ml si raggiunge 10-20 minuti dopo la somministrazione topica giornaliera di una goccia oculare per ogni occhio (300 mcg/giorno). Biotrasformazione L’emivita plasmatica di timololo è di circa 6 ore. Timololo è metabolizzato principalmente nel fegato. Eliminazione I metaboliti sono escreti nelle urine con parte di timololo non modificato. Latanoprost/timololo Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra latanoprost e timololo, sebbene vi sia un aumento di circa due volte della concentrazione della forma acida di latanoprost nell’umore acqueo da 1 a 4 ore dopo la somministrazione dell’associazione latanoprost/timololo rispetto alla monoterapia.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il profilo di sicurezza oculare e sistemica dei singoli componenti è ben stabilito. Non sono stati osservati eventi avversi oculari o sistemici nei conigli trattati per via topica con l’associazione o con le soluzioni oftalmiche latanoprost e timololo somministrate contemporaneamente. Studi di sicurezza farmacologica, di genotossicità e di carcinogenesi condotti con ognuno dei componenti non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo. Latanoprost non influenza la cicatrizzazione della ferita corneale nell’occhio del coniglio, mentre timololo inibisce questo processo nell’occhio del coniglio e della scimmia quando è somministrato più di una volta al giorno. Studi nell’animale hanno dimostrato che latanoprost non ha alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile nel ratto e non è stato stabilito alcun potenziale teratogeno nel ratto e nel coniglio. Nel ratto non è stata riscontrata tossicità embrionale con dosi fino a 250 mcg/kg/die per via endovenosa. Tuttavia, nel coniglio a dosi somministrate per via endovenosa di 5 mcg/kg/giorno (circa 100 volte la dose clinica) e oltre, latanoprost ha causato tossicità embrionale e fetale caratterizzata dall’aumentata incidenza del ritardo nel riassorbimento, aborto e da peso fetale ridotto. Timololo non ha evidenziato effetti sulla fertilità maschile e femminile nel ratto, né potenziale teratogeno nel topo, ratto e coniglio.

13 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Benzalconio cloruro Sodio cloruro sodio diidrogeno fosfato diidrato disodio fostato dodecaidrato Acqua depurata

6.2 Incompatibilità

Studi in vitro hanno mostrato che quando colliri contenenti tiomersale sono mescolati a latanoprost si forma un precipitato. Se tali farmaci sono usati in concomitanza a latanoprost/timololo, quest’ultimo deve essere somministrato con un intervallo di almeno 5 minuti.

6.3 Periodo di validità

2 anni. Dopo prima apertura del contenitore: 28 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Prima della prima apertura: Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Dopo prima apertura: non conservare a temperatura superiore a 25°C. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, vedere paragrafo 6.3. Tenere il flacone nell’astuccio esterno per proteggere il prodotto dalla luce.

6.5 Natura e contenuto della confezione

Flacone da 5 ml in LDPE e contagocce in HDPE, tappo a vite in HDPE con chiusura di sicurezza in LDPE. Ogni flacone contiene 2,5 ml di collirio soluzione. Confezioni: 1 flacone x 2,5 ml di collirio; 3 flaconi x 2,5 ml di collirio; 6 flaconi x 2,5 ml di collirio.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione incommercio

SIFI SpA, Via Ercole Patti 36, 95025 Aci S. Antonio (CT), Italia.

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissionein commercio

040871016 – “50 microgrammi/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione” 1 flacone LDPE da 2,5 ml 040871028 – “50 microgrammi/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione” 3 flaconi LDPE da 2,5 ml 040871030 – “50 microgrammi/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione” 6 flaconi LDPE da 2,5 ml

9. Data della prima autorizzazione

Giugno 2013 10 DATA DI REVISIONE DEL TEST