LEODIZCOL

1. Denominazione del medicinale

Leodizcol 1 mg/mL soluzione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL di soluzione orale contiene 1 mg di baclofene. Eccipienti con effetti noti Ogni mL di questo medicinale contiene 362,68 mg di sorbitolo (E 420), 1,36 mg di metil paraidrossibenzoato (E 218), 0,11 mg di propil paraidrossibenzoato (E 216), 1,05 mg di propilene glicole (E 1520) e 0,77 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione orale. Soluzione limpida, leggermente gialla, dall’odore e dal sapore di lampone.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Adulti Leodizcol è indicato negli adulti per il trattamento sintomatico degli spasmi muscolari di origine spinale o cerebrale, compreso il trattamento della spasticità nella sclerosi multipla, nelle lesioni spinali e in altre malattie cerebrali di eziologia vascolare, neoplastica, degenerativa o sconosciuta, nonché degli spasmi muscolari che si verificano a causa di lesioni traumatiche cerebrali o del midollo spinale. Popolazione pediatrica Leodizcol è indicato per i pazienti di età compresa tra 0 e < 18 anni per il trattamento sintomatico degli spasmi muscolari di origine spinale o cerebrale, compreso il trattamento della spasticità nella paralisi cerebrale, nella sclerosi multipla, nelle lesioni spinali e in altre malattie cerebrali di eziologia vascolare, neoplastica, degenerativa o sconosciuta, nonché degli spasmi muscolari che si verificano a causa di lesioni traumatiche cerebrali o del midollo spinale.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Si deve sempre effettuare una lenta titolazione incrementale della dose di baclofene. L’interruzione del trattamento deve sempre avvenire in modo graduale, riducendo progressivamente il dosaggio nell’arco di circa 1-2 settimane, eccetto in caso di emergenze correlate a sovradosaggio o in caso di gravi effetti avversi, per i quali è necessaria l’interruzione immediata (vedere paragrafo 4.4). Se si manifestano sintomi intollerabili a seguito di una riduzione della dose o dell’interruzione del trattamento, si può valutare di riprendere la terapia con la dose prescritta in precedenza.

Baclofene viene dosato individualmente fino a trovare la posologia ottimale per la riduzione della spasticità, senza che ciò interferisca con la mobilità residua e l’equilibrio posturale. Per evitare un’eccessiva debolezza e cadute, baclofene deve essere usato con cautela qualora fosse necessaria la spasticità per il mantenimento della postura eretta e per l’equilibrio nella locomozione o se la spasticità fosse necessaria per il mantenimento le capacità funzionali. Potrebbe essere importante mantenere un certo grado di tono muscolare e consentire spasmi occasionali per supportare la circolazione del sangue. Se dopo 6-8 settimane dal raggiungimento della dose massima non si osservano degli effetti positivi, si deve decidere se sia opportuno proseguire il trattamento con baclofene. Adulti Il trattamento deve essere iniziato con un dosaggio di 15 mg al giorno, preferibilmente suddivisi in 2-4 dosi. Tale dosaggio, per procedere con cautela alla titolazione della dose, deve essere successivamente aumentato di 15 mg/die, ogni 3 giorni, fino al raggiungimento della posologia giornaliera richiesta. In alcuni individui con sensibilità ai medicinali, può essere consigliabile iniziare con una dose giornaliera inferiore (da 5 a 10 mg) e aumentarla più gradualmente. Il dosaggio ottimale è solitamente compreso tra 30 e 80 mg al giorno. È possibile somministrare dosaggi giornalieri di 100-120 mg ai pazienti ospedalizzati sotto sorveglianza. Durante la riabilitazione per spasticità neurologica, è generalmente sufficiente un dosaggio giornaliero di 30-40 mg. Compromissione renale Nei pazienti con funzionalità renale compromessa o sottoposti a emodialisi cronica, si deve selezionare un dosaggio di baclofene particolarmente basso, di circa 5 mg al giorno. Se si ritiene necessario incrementare la dose, si deve procedere con estrema cautela in vista di un possibile accumulo. In questa situazione sono stati segnalati segni e sintomi di sovradosaggio a dosaggi superiori a 5 mg al giorno (vedere paragrafo 4.9). In pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, baclofene deve essere assunto solo se i benefici superano i rischi. Questi pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per diagnosticare tempestivamente segni e/o sintomi precoci di tossicità (per es. sonnolenza, letargia) (vedere paragrafi 4.4 e 4.9). Anziani e pazienti con spasmi di origine cerebrale Poiché il rischio di effetti indesiderati è più elevato nei pazienti anziani o in pazienti con spasmi di origine cerebrale, in questi casi è raccomandato un dosaggio estremamente prudente e un’adeguata sorveglianza. Compromissione epatica Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione epatica sottoposti a terapia con baclofene. Il fegato non svolge un ruolo significativo nel metabolismo di baclofene dopo la somministrazione orale (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, baclofene può potenzialmente determinare un aumento degli enzimi epatici. Baclofene deve essere prescritto con cautela nei pazienti con compromissione epatica. Popolazione pediatrica (età compresa tra 0 e < 18 anni) Solitamente il trattamento deve essere iniziato con un dosaggio molto basso (equivalente circa a 0,3 mg/kg al giorno), suddiviso in 2-4 dosi (preferibilmente in 4 dosi separate). Il dosaggio deve essere aumentato con cautela ad intervalli di circa 1-2 settimane, fino a quando non risulti sufficiente alle necessità individuali del bambino. La dose giornaliera abituale per la terapia di mantenimento è compresa tra 0,75 e 2 mg/kg di peso corporeo. La dose totale giornaliera nei bambini di età inferiore a 8 anni non deve superare un massimo di 40 mg/die. Nei bambini di età pari o superiore a 8 anni, può essere somministrata una dose massima giornaliera di 60 mg/die.

Modo di somministrazione Per uso orale. Leodizcol deve essere assunto per via orale durante i pasti con del liquido.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Leodizcol deve essere somministrato solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale. I pazienti, soprattutto quelli con diversi deficit severi, accidenti cerebrovascolari e insufficienza renale allo stadio terminale, devono essere strettamente monitorati per individuare segni e/o sintomi precoci di tossicità (per es. sonnolenza, letargia). Disturbi psichiatrici e patologie del sistema nervoso Condizioni quali porfiria, storia di alcolismo, ipertensione, disturbi psicotici, schizofrenia, disturbi depressivi o maniacali, stati confusionali o morbo di Parkinson possono peggiorare in seguito al trattamento con baclofene. I pazienti con queste condizioni devono essere pertanto trattati con cautela e tenuti sotto stretta sorveglianza. Nei pazienti trattati con baclofene sono stati segnalati suicidi ed eventi correlati al suicidio. Nella maggior parte dei casi, i pazienti presentavano altri fattori di rischio associati a un maggior rischio di suicidio, tra cui disturbo da uso di alcol, depressione e/o storia di precedenti tentativi di suicidio. La terapia farmacologica deve essere accompagnata da un attento monitoraggio nel caso di pazienti con altri fattori di rischio per suicidio. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati della necessità di monitorare peggioramenti clinici, comportamenti o pensieri suicidi oppure cambiamenti insoliti del comportamento e di rivolgersi immediatamente al medico se si manifestano questi sintomi. Con baclofene sono stati segnalati casi di uso improprio, abuso e dipendenza. Occorre usare cautela nei pazienti con una storia di abuso di sostanze. Il paziente deve essere strettamente monitorato per la comparsa dei sintomi da uso improprio, abuso o dipendenza da baclofene, per es. incremento della dose, ricerca compulsiva di sostanze (“drug-seeking behaviour”), sviluppo di tolleranza. Epilessia Nei pazienti con epilessia, la soglia convulsiva può risultare più bassa ed è stato segnalato un aumento delle crisi epilettiche dopo l’interruzione improvvisa del trattamento e in casi di sovradosaggio di baclofene. Si consiglia di monitorare attentamente i pazienti con epilessia. Iperacidità Occorre procedere con cautela quando baclofene viene somministrato ai pazienti con ulcere gastriche o duodenali (o con storia di queste condizioni). Baclofene stimola la secrezione di acido gastrico nell’uomo e può causare iperacidità significativa. Patologie cerebrovascolari Occorre usare cautela anche nei pazienti affetti da patologie cerebrovascolari, in quanto baclofene può causare ipotensione, che può determinare pressione di perfusione cerebrale diminuita con afflusso insufficiente di sangue al cervello. Baclofene deve essere impiegato con cautela anche nei pazienti già in trattamento con una terapia antipertensiva (vedere paragrafo 4.5). Insufficienza respiratoria È necessaria cautela anche in caso di insufficienza respiratoria, in quanto può verificarsi depressione respiratoria (vedere anche paragrafo 4.8). Il rischio di depressione respiratoria è aumentato quando baclofene viene assunto in concomitanza con altri farmaci che causano depressione del sistema nervoso centrale (SNC) (vedere paragrafo 4.5).

È essenziale un attento monitoraggio delle funzioni respiratorie e cardiovascolari, soprattutto nei pazienti con malattia cardiopolmonare e debolezza della muscolatura respiratoria. Compromissione epatica Poiché in rari casi è stato osservato deterioramento dei test di laboratorio della funzionalità epatica (aumento dell’aspartato aminotransferasi [AST] e della fosfatasi alcalina), si deve tenere in considerazione anche la compromissione epatica. Anziani e pazienti con spasmi di origine cerebrale Poiché il rischio di effetti indesiderati è più elevato nei pazienti anziani o con spasmi di origine cerebrale, in questi casi è raccomandato un dosaggio estremamente prudente e un’adeguata sorveglianza (vedere anche paragrafo 4.2). Popolazione pediatrica I dati clinici sull’uso di baclofene nei bambini di età inferiore a 1 anno sono molto limitati. L’uso in questa popolazione di pazienti deve basarsi sulla valutazione dei benefici e dei rischi del trattamento per il singolo paziente. Compromissione renale Baclofene deve essere somministrato con cautela dai pazienti con compromissione renale e deve essere assunto dai pazienti con insufficienza renale terminale solo se i benefici superano i rischi (vedere paragrafo 4.2), in quanto viene in gran parte escreto in forma immodificata per via renale (vedere anche paragrafo 5.2). Nei pazienti con compromissione renale trattati con baclofene orale a dosi superiori a 5 mg al giorno e nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi cronica trattati con baclofene orale a dosi di 5 mg al giorno, sono stati osservati segni e sintomi neurologici di sovradosaggio, comprese manifestazioni cliniche di encefalopatia tossica (per es. confusione, disorientamento, sonnolenza e riduzione del livello di coscienza). I pazienti con funzionalità renale compromessa devono essere attentamente monitorati per diagnosticare tempestivamente sintomi precoci di tossicità (vedere paragrafo 4.9). È necessaria una particolare cautela in caso di assunzione concomitante di baclofene con medicinali che possono impattare significativamente sulla funzionalità renale. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e aggiustare di conseguenza il dosaggio giornaliero di baclofene per prevenire una tossicità da baclofene. Nei pazienti con tossicità severa da baclofene, oltre all’interruzione del trattamento, si può valutare un’emodialisi acuta come trattamento alternativo. In questi pazienti, l’emodialisi elimina efficacemente baclofene dall’organismo, allevia i sintomi clinici e riduce il tempo di recupero. Patologie urinarie Nei pazienti con ipertonia dello sfintere preesistente prima del trattamento, può verificarsi ritenzione urinaria acuta; pertanto, in questi casi, il farmaco deve essere usato con cautela. Esami di laboratorio Poiché baclofene può potenzialmente determinare livelli elevati di AST, fosfatasi alcalina e glucosio, è necessario monitorare questi parametri nei pazienti con malattie epatiche o diabete mellito. Interruzione improvvisa del trattamento A seguito dell’interruzione improvvisa della terapia (a lungo termine) con baclofene, sono state osservate le seguenti manifestazioni: ansia e confusione, allucinazioni, psicosi, stati maniacali o paranoici, crisi epilettiche, discinesia, tachicardia, ipertermia, rabdomiolisi e, un temporaneo aumento della spasticità, noto come effetto rebound. A seguito dell’esposizione intrauterina a baclofene orale sono state segnalate convulsioni postnatali. La somministrazione di baclofene ai neonati che presentano sintomi di astinenza, con riduzione progressiva della dose, può contribuire a controllare tali sintomi (vedere paragrafo 4.6). Questa raccomandazione per l’uso nei neonati si basa su un numero limitato di casi segnalati in letteratura.

A meno di gravi reazioni avverse, il trattamento con baclofene deve essere sempre interrotto in modo graduale, riducendo progressivamente il dosaggio nell’arco di circa 1-2 settimane. Sindrome neurolettica maligna e rabdomiolisi In caso di febbre alta, deve essere presa in considerazione la possibilità di sindrome neurolettica maligna. I sintomi tipici di questa sindrome sono ipertermia, estrema rigidità muscolare e instabilità autonomica. Possono anche verificarsi i seguenti effetti: aumento dei livelli di creatinfosfochinasi sierica e leucocitosi, tachipnea, coscienza alterata e sudorazione intensa. La rabdomiolisi e la compromissione renale associata sono solitamente potenzialmente letali. Oltre a misure di supporto generali (raffreddamento esterno e reidratazione), in prima battuta vengono spesso somministrati anticolinergici e benzodiazepine. In casi severi, questi medicinali non sono abbastanza efficaci e si devono somministrare dantrolene e/o agonisti della dopamina. Qualora questa terapia non fosse efficace, o in una situazione estremamente pericolosa per la vita, una terapia anticonvulsivante potrebbe rappresentare un trattamento salva vita. Eccipienti Questo medicinale contiene 362,68 mg di sorbitolo per mL. Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicinale. Il sorbitolo può causare disturbi gastrointestinali e avere un lieve effetto lassativo. Questo medicinale contiene metil paraidrossibenzoato e propil paraidrossibenzoato, che possono causare una reazione allergica (potenzialmente con esordio ritardato). Questo medicinale contiene 1,05 mg di propilene glicole per mL. La co-somministrazione con qualsiasi substrato dell’alcol deidrogenasi, ad esempio l’etanolo, può indurre gravi effetti avversi nei neonati. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per mL, cioè essenzialmente “senza sodio”. Quando la dose è superiore a 30 mL, non può essere considerata “senza sodio”; questo aspetto deve essere preso in considerazione dai pazienti che seguono una dieta iposodica. Alla dose giornaliera massima (120 mL), questo medicinale contiene 92,6 mg di sodio, equivalente al 4,6% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Levodopa/inibitore della dopa decarbossilasi (DDC) (carbidopa) Nei pazienti con morbo di Parkinson in trattamento con baclofene e levodopa (da sola o in associazione ad un inibitore della DDC, la carbidopa), sono state riportate confusione mentale, allucinazioni, nausea e agitazione. È stato segnalato anche il peggioramento dei sintomi del parkinsonismo. Occorre pertanto prestare cautela durante la somministrazione concomitante di baclofene e levodopa/carbidopa. Farmaci che causano depressione del sistema nervoso centrale (SNC) Quando baclofene viene somministrato in concomitanza con altri farmaci che provocano depressione del SNC, compresi altri miorilassanti (come tizanidina), con oppiacei sintetici o con l’alcol (vedere paragrafo 4.7), può verificarsi un aumento dell’effetto sedativo. L’assunzione concomitante di alcol deve essere evitata durante il trattamento. Si osserva anche un aumento del rischio di depressione respiratoria. Inoltre, con l’uso concomitante di morfina e baclofene per via intratecale, è stata segnalata ipotensione. È essenziale un attento monitoraggio delle funzioni respiratorie e cardiovascolari, soprattutto nei pazienti con malattia cardiopolmonare e debolezza della muscolatura respiratoria.

Gli anestetici possono potenziare gli effetti di baclofene sul SNC e causare effetti indesiderati come crampi. Antidepressivi Durante il trattamento concomitante con antidepressivi triciclici, l’effetto di baclofene può risultare potenziato, causando ipotonia muscolare pronunciata. Litio L’uso concomitante di baclofene orale e litio ha determinato un peggioramento dei sintomi di ipercinesia. Occorre pertanto prestare cautela quando baclofene viene usato in concomitanza con il litio. Antipertensivi Poiché è probabile che il trattamento concomitante con baclofene e antipertensivi o altri agenti ipotensivi accentui la riduzione della pressione arteriosa, il dosaggio del medicinale antipertensivo o degli agenti ipotensivi deve essere aggiustato di conseguenza. Agenti che riducono la funzionalità renale I farmaci o i medicinali che possono influenzare significativamente la funzionalità renale possono ridurre l’escrezione di baclofene, provocando effetti tossici (vedere paragrafo 4.4). Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina L’uso concomitante con baclofene aumenta il rischio di effetti avversi, come capogiro/leggera confusione mentale e sincope.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati clinici sono limitati, ma, a seguito dell’esposizione a baclofene in utero, sono state segnalate malformazioni. Tali malformazioni erano compatibili con quelle segnalate negli studi sugli animali (anomalie del SNC, anomalie scheletriche e onfalocele). Nei neonati, a seguito dell’esposizione intrauterina a baclofene orale, sono state segnalate reazioni da sospensione di farmaco, comprese convulsioni postnatali (vedere paragrafo 4.4). Queste reazioni possono manifestarsi diversi giorni dopo la nascita. In caso di esposizione durante la gravidanza, è richiesto un monitoraggio prenatale, in particolare per quanto riguarda le suddette malformazioni. In caso di esposizione al termine della gravidanza, è necessario attuare monitoraggio e assistenza neonatale. Allattamento Nelle madri trattate con baclofene orale a dosi terapeutiche, il principio attivo passa nel latte materno, ma in quantità così limitate che non si prevedono effetti indesiderati nei bambini nella prima infanzia. Fertilità Non ci sono dati disponibili sull’effetto di baclofene sulla fertilità umana. Baclofene orale non ha prodotto effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile a dosi inferiori alla tossicità materna nei ratti.

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Leodizcol può essere associato a capogiro, sedazione, sonnolenza e disturbi visivi (vedere paragrafo 4.8), che possono compromettere le abilità di reazione del paziente. Ai pazienti che manifestano questi sintomi deve essere indicato di non guidare veicoli e non usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti avversi si manifestano principalmente all’inizio del trattamento (per es. sedazione, sonnolenza), se la dose viene aumentata troppo rapidamente o se si impiegano dosi elevate. Questi effetti sono spesso transitori e possono essere attenuati o eliminati riducendo il dosaggio; raramente sono così gravi da richiedere l’interruzione del trattamento. Nei pazienti con una storia di malattia psichiatrica o con disturbi cerebrovascolari (per es. ictus), così come nei pazienti anziani, le reazioni avverse possono assumere una forma più grave. Possono verificarsi un abbassamento della soglia convulsiva e crisi epilettiche, soprattutto nei pazienti epilettici. Alcuni pazienti hanno mostrato un aumento della spasticità muscolare come reazione paradossa al medicinale. È noto che molti degli effetti indesiderati segnalati sono associati alle condizioni di base che vengono trattate. Le reazioni avverse (Tabella 1) sono classificate in ordine di frequenza decrescente, partendo dalle più frequenti, in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1 Classificazione per organi Frequenza Effetto indesiderato Disturbi psichiatrici Comune Stato confusionale, insonnia Non comune Incubi Raro Euforia, spossatezza, depressione, allucinazioni Patologie del sistema nervoso Molto comune Sedazione, sonnolenza Comune Depressione respiratoria, stato confusionale, capogiro, allucinazione, stanchezza, insonnia, debolezza muscolare, atassia, tremore, mialgia, cefalea, nistagmo, bocca secca Raro Parestesia, disartria, disgeusia Non nota Sindrome di apnea del sonno* Patologie dell’occhio Comune Compromissione della visione, disturbo dell’accomodazione Patologie cardiache Comune Gittata cardiaca diminuita Raro Dispnea, sincope Non nota Bradicardia Patologie vascolari Comune Ipotensione Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea Comune Indigestione, conati di vomito, vomito, stipsi, diarrea Raro Dolore addominale Patologie epatobiliari Raro Funzionalità epatica anormale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea, iperidrosi Non nota Orticaria Patologie renali e urinarie Comune Pollachiuria, enuresi, disuria Raro Ritenzione di urin

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Raro Disfunzione erettile Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto raro Ipotermia Non nota Sindrome da astinenza** Esami diagnostici Non nota Glucosio ematico aumentato * Con dosi elevate (≥ 100 mg), in pazienti dipendenti da alcol sono stati osservati casi di sindrome di apnea centrale del sonno. ** Dopo l’esposizione intrauterina a baclofene orale, nei neonati, è stata anche segnalata sindrome da astinenza da farmaco, comprese convulsioni postnatali. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi I sintomi più caratteristici sono depressione del sistema nervoso centrale (da diminuzione della coscienza a coma) e depressione respiratoria. Possono anche verificarsi: sonnolenza, confusione, agitazione, allucinazioni, amnesia retrograda, alterazioni dell’elettroencefalogramma (EEG) (pattern di “burst suppression” e onde trifasiche), convulsioni generalizzate con crisi epilettiche tonico-cloniche, mioclono, debolezza muscolare e ipotonia, iporeflessia o persino areflessia, rabdomiolisi, disturbi dell’accomodazione; possono manifestarsi sia miosi che midriasi senza risposta alla luce. È possibile che si manifestino nausea, vomito, diarrea, ipersecrezione salivare e tinnito. Anche dopo qualche giorno possono inoltre verificarsi i seguenti effetti: ipotensione o ipertensione, bradicardia, tachicardia e vasodilatazione periferica. In un’occasione è stata osservata ipotermia. Se sono stati assunti contemporaneamente altri composti che causano depressione del sistema nervoso centrale, questi possono potenziare gli effetti di baclofene. Trattamento Non esiste uno specifico antagonista noto di baclofene. Per complicazioni quali ipotensione, ipertensione, convulsioni, patologie gastrointestinali e depressione respiratoria o cardiovascolare, è necessario attuare misure di supporto e un trattamento sintomatico. In seguito all’ingestione di una quantità potenzialmente tossica di baclofene, si deve valutare la somministrazione di carbone attivo, soprattutto poco dopo l’ingestione. In casi specifici è necessario prendere in considerazione la decontaminazione gastrica (per es. vomito, lavanda gastrica), soprattutto nella fase iniziale (60 minuti) successiva all’ingestione di un sovradosaggio potenzialmente pericoloso per la vita. L’emodialisi (talvolta acuta) può essere utile in caso di intossicazione grave in presenza di insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4). Se si manifestano convulsioni, si deve somministrare con cautela diazepam per via endovenosa.

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: miorilassanti, altri agenti ad azione centrale, codice ATC: M03BX01 Baclofene è un agente antispastico che agisce a livello spinale. Baclofene riduce la trasmissione dei riflessi monosinaptici e polisinaptici, probabilmente tramite la stimolazione dei recettori GABA-B, che inibisce il rilascio degli amminoacidi eccitatori glutammato e aspartato. Baclofene non ha effetti sulla trasmissione neuromuscolare. Baclofene ha un effetto antinocicettivo. Nei disturbi neurologici associati a spasticità dei muscoli scheletrici, baclofene non ha soltanto un effetto favorevole sulle contrazioni muscolari riflesse, ma media anche una riduzione degli spasmi dolorosi, dell’automatismo e del clono. Baclofene stimola la secrezione di acido gastrico.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Baclofene viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Nel complesso, il picco di concentrazione plasmatica (da 0,5 a 1,5 ore dopo la somministrazione orale di dosi singole [10-30 mg]) e l’area sotto la curva (AUC) sembrano aumentare in modo proporzionale alla dose. Distribuzione Il volume di distribuzione di baclofene è di 0,7 L/kg, mentre il legame alle proteine plasmatiche è del 30% circa ed è costante nell’intervallo di concentrazione compreso tra 10 nanogrammi/mL e 300 microgrammi/mL. Nel liquido cerebrospinale, il principio attivo raggiunge concentrazioni che sono circa 8,5 volte inferiori a quelle nel plasma. Baclofene attraversa la placenta e passa nel latte materno in piccole quantità. Biotrasformazione Baclofene viene metabolizzato solo in minima parte. La deaminazione produce il principale metabolita, l’acido β-(p-clorofenil)-4-idrossibutirrico. Questa sostanza è farmacologicamente inattiva. Eliminazione L’emivita plasmatica di eliminazione di baclofene è mediamente di 3-4 ore. Baclofene viene in gran parte escreto in forma immodificata. Entro 72 ore, circa il 75% della dose viene eliminato per via renale, per il 5% circa sotto forma di metaboliti. Il rimanente della dose (compreso il 5% sotto forma di metaboliti) è escreto nelle feci. Anziani (di età pari o superiore a 65 anni) La farmacocinetica di baclofene nei pazienti anziani è virtualmente la stessa di quella nei pazienti di età inferiore a 65 anni. Dopo una singola dose orale, i pazienti anziani presentano un’eliminazione più lenta, ma un’esposizione sistemica a baclofene simile a quella degli adulti di età inferiore a 65 anni. L’estrapolazione di questi risultati al trattamento multidose suggerisce l’assenza di differenze farmacocinetiche significative tra i pazienti di età inferiore a 65 anni e i pazienti anziani.

Popolazione pediatrica In seguito a somministrazione orale di 2,5 mg di baclofene compresse nei bambini (di età compresa tra 2 e 12 anni), sono state segnalate una Cmax di 62,8±28,7 nanogrammi/mL e un Tmax compreso tra 0,95 e 2 ore. Sono state segnalate una clearance plasmatica media (Cl) di 315,9 mL/h/kg, un volume di distribuzione (Vd) di 2,58 L/kg e un’emivita (T1/2) di 5,10 ore. Compromissione epatica Non sono disponibili dati farmacocinetici nei pazienti con compromissione epatica dopo la somministrazione di baclofene. Tuttavia, poiché il fegato non svolge un ruolo significativo nell’eliminazione di baclofene, è improbabile che la farmacocinetica di baclofene risulti alterata a un livello clinicamente significativo nei pazienti con compromissione epatica. Compromissione renale Non sono disponibili studi clinici farmacocinetici controllati in pazienti con compromissione renale dopo somministrazione di baclofene. Baclofene viene prevalentemente eliminato in forma immodificata nelle urine. I pochi dati sulla concentrazione plasmatica raccolti soltanto in pazienti di sesso femminile in emodialisi cronica o con insufficienza renale compensata, indicano una riduzione significativa della clearance e un aumento significativo dell’emivita di baclofene in questi soggetti. Nei pazienti con compromissione renale si deve valutare un aggiustamento del dosaggio di baclofene in base ai suoi livelli sistemici. L’emodialisi tempestiva rappresenta una strategia efficace per contrastare l’eccesso di baclofene nella circolazione sistemica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non ci sono dati preclinici rilevanti per il medico prescrittore oltre a quelli già inclusi in altri paragrafi del riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP). Ad alte dosi, baclofene aumenta l’incidenza di onfalocele (ernie ventrali) nei feti dei ratti. Nelle femmine dei ratti trattate per 2 anni sono stati osservati un aumento dell’incidenza di cisti ovariche correlato alla dose e un aumento meno marcato di ingrossamento e/o emorragie dei surreni. Non sono stati notati effetti teratogeni nei topi o nei conigli. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sorbitolo liquido (non cristallizzabile) (E 420) Metil paraidrossibenzoato (E 218) Propil paraidrossibenzoato (E 216) Aroma di lampone (contiene propilene glicole [E 1520]) Carbossimetilcellulosa sodica (E 466) Acqua depurata

6.2 Incompatibilità

Nessuna nota.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

Usare entro 8 settimane dalla prima apertura. Leodizcol può essere diluito con quantità equivalenti di acqua depurata. Il periodo di validità della soluzione diluita è di 14 giorni quando conservata a temperatura non superiore a 25 ºC.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30 ºC. Conservare il flacone nella scatola esterna al riparo dalla luce. Non conservare in frigorifero e non congelare.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone di vetro ambrato (di tipo III) da 300 mL con tappo in HDPE/PP a prova di bambino e antimanomissione, con guarnizione in LDEPE e anello in HDPE. Il flacone è confezionato in una scatola di cartone contenente una siringa (PP) per uso orale da 1 mL, una siringa (PP) per uso orale da 10 mL e un adattatore per siringa. La siringa da 1 mL presenta tacche graduate da 0,05 mL e deve essere usata per l’intervallo di dosaggio fino a 3 mL. La siringa da 10 mL presenta tacche graduate da 0,5 mL e deve essere usata per l’intervallo di dosaggio a partire da 3 mL.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Essential Pharma Ltd, Vision Exchange Building, Triq it-Territorjals, Zone 1, Central Business District, Birkirkara, CBD 1070, Malta

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051458014 - "1 MG/ML SOLUZIONE ORALE" 1 FLACONE IN VETRO DA 300 ML CON TAPPO A PROVA DI BAMBINO IN HDPE/PP CON 1 SIRINGA GRADUATA DA 1ML IN PP E 1 SIRINGA GRADUATA DA 10 ML IN PP E 1 ADATTATORE

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo