LEUKAST

1. Denominazione del medicinale

LEUKAST 10 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa rivestita con film contiene: Principio attivo: montelukast sodico, equivalente a 10 mg di montelukast. Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato 133,6 mg equivalenti a 126,9 mg di lattosio anidro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Di colore beige, arrotondata, biconvessa rivestita con film e con impresso '10' su un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

LEUKAST è indicato per il trattamento dell'asma come terapia aggiuntiva in quei pazienti con asma persistente di lieve/moderata entità che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e nei quali gli agonisti ß-adrenergici a breve durata d'azione assunti "al bisogno" forniscono un controllo clinico inadeguato dell'asma. LEUKAST può essere utilizzato anche per il trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale nei pazienti in cui LEUKAST è indicato per l'asma. LEUKAST è anche indicato per la profilassi dell'asma laddove la componente predominate è la broncocostrizione indotta dall'esercizio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata per gli adulti e gli adolescenti dai 15 anni di età in su con asma, o con asma e rinite allergica stagionale concomitante, è una compressa da 10 mg al giorno, da assumere la sera. Raccomandazioni generali L'effetto terapeutico di LEUKAST sui parametri di controllo dell'asma si rende evidente entro un giorno. LEUKAST può essere assunto con o senza cibo. Avvisare il paziente di continuare ad assumere LEUKAST anche quando l'asma è sotto controllo, così come durante i periodi di peggioramento dell'asma. LEUKAST non deve essere usato in concomitanza con altri prodotti contenenti il medesimo principio attivo, montelukast. Non sono necessari aggiustamenti della dose in anziani o pazienti con insufficienza renale o con compromissione da lieve a moderata della funzione epatica. Non ci son

dati su pazienti con compromissione epatica grave. La dose è la stessa per i pazienti di entrambi i sessi. Terapia con LEUKAST in relazione ad altri trattamenti per l'asma LEUKAST può essere aggiunto al regime terapeutico in atto del paziente. Corticosteroidi per via inalatoria - LEUKAST può essere usato come terapia aggiuntiva laddove altri agenti, quali i corticosteroidi per via inalatoria più gli agonisti βadrenergici ad azione rapida da usare “al bisogno” forniscono un controllo clinico inadeguato. LEUKAST non è una terapia sostitutiva dei corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Non somministrare LEUKAST 10 mg compresse rivestite con film a bambini di età inferiore ai 15 anni. La sicurezza e l’efficacia di LEUKAST10 mg compresse rivestite con film in bambini con meno di 15 anni non sono state stabilite. Sono disponibili compresse masticabili da 5 mg per pazienti pediatrici dai 6 e ai 14 anni di età. Sono disponibili compresse masticabili da 4 mg per pazienti pediatrici dai 2 ai 5 anni di età. Modo di somministrazione Uso orale

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvisare il paziente di non usare montelukast orale per il trattamento degli attacchi acuti di asma e di tenere a portata di mano i farmaci appropriati di pronto intervento comunemente usati in tali condizioni. Nel caso di un attacco acuto si deve usare un agonista ß-adrenergico a breve durata d’azione per via inalatoria. Nel caso il paziente abbia bisogno di più inalazioni di agonista ß-adrenergico a breve durata d’azione rispetto al solito, deve rivolgersi al medico curante non appena possibile. Montelukast non deve essere sostituito bruscamente ai corticosteroidi per via inalatoria o per via orale. Non ci sono dati che dimostrino che la dose orale di corticosteroidi possa essere ridotta dalla concomitante somministrazione di montelukast.

In rari casi, i pazienti in terapia con farmaci anti-asma che includono il montelukast possono manifestare una eosinofilìa sistemica, che talvolta si manifesta con le caratteristiche cliniche della vasculìte analoga a quella della sindrome di Churg-Strauss, una condizione spesso trattata con la terapia sistemica corticosteroidea. Questi casi talvolta sono stati associati con la riduzione o l'interruzione della terapia orale con corticosteroidi. Sebbene una relazione causale con l’antagonismo del recettore dei leucotrieni non sia stata stabilita, i medici devono tenere sotto controllo i pazienti per la comparsa di eosinofilia, rash di natura vasculitica, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia. I pazienti che sviluppano questi sintomi devono essere valutati e i loro regimi di trattamento devono essere riconsiderati. Nei pazienti asmatici sensibili all'aspirina, il trattamento con montelukast non modifica la necessità di evitare l'assunzione di aspirina o altri farmaci antinfiammatori non steroidei. In adulti, adolescenti e bambini che assumono LEUKAST sono stati segnalati eventi neuropsichiatrici (vedere paragrafo 4.8). I pazienti e i medici devono prestare attenzione agli eventi neuropsichiatrici. I pazienti e/o le persone che forniscono loro assistenza devono essere istruiti a informare il medico nel caso in cui si verificassero tali manifestazioni. Nel caso in cui si verificassero tali eventi, i medici devono valutare attentamente i rischi e i benefici relativi al proseguimento del trattamento con LEUKAST. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa masticabile, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Montelukast può essere somministrato con altri farmaci comunemente impiegati nella profilassi e nel trattamento cronico dell'asma. In studi di interazione farmacologica, la dose clinica raccomandata di montelukast non ha presentato effetti clinicamente importanti sulla farmacocinetica dei seguenti medicinali: teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1), terfenadina, digossina e warfarin. L'area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) di montelukast è risultata diminuita approssimativamente del 40% nei soggetti in cui veniva somministrato contemporaneamente fenobarbital. Dato che montelukast viene metabolizzato dal CYP 3A4, 2C8, e 2C9, si deve usare cautela, specie nei bambini, qualora si somministr

montelukast in concomitanza ad induttori del CYP 3A4, 2C8, e 2C9, come la fenitoina, il fenobarbital e la rifampicina. Studi in vitro hanno mostrato che montelukast è un potente inibitore del CYP 2C8. Dati provenienti da uno studio clinico di interazione farmacologica con montelukast e rosiglitazone (un substrato utilizzato come test rappresentativo dei medicinali metabolizzati principalmente dal CYP 2C8) hanno tuttavia dimostrato che montelukast non inibisce il CYP 2C8 in vivo. Non si prevede pertanto che montelukast alteri notevolmente il metabolismo dei medicinali metabolizzati da questo enzima (es.: paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide). Studi in vitro hanno mostrato che montelukast è un substrato del CYP 2C8, e in misura meno significativa, del 2C9, e del 3A4. In uno studio clinico di interazione farmacofarmaco effettuato su montelukast e gemfibrozil (un inibitore sia del CYP 2C8 che del 2C9) gemfibrozil ha aumentato l’esposizione sistemica di montelukast di 4,4 volte. Non è richiesto alcun aggiustamento di routine della dose di montelukast quando viene somministrato in concomitanza con gemfibrozil o con altri potenti inibitori del CYP 2C8, ma il medico deve essere consapevole del potenziale aumento delle reazioni avverse. In base ai dati in vitro, non sono previste interazioni farmacologiche importanti dal punto di vista clinico con inibitori meno potenti del CYP 2C8 (ad es., trimetoprim). La somministrazione concomitante di montelukast con itraconazolo, un potente inibitore del CYP 3A4, non ha dato luogo ad alcun aumento significativo dell’esposizione sistemica di montelukast.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Gli studi sugli animali non indicano la presenza di effetti dannosi sulla gravidanza o sullo sviluppo embriofetale. I dati disponibili provenienti da studi di coorte prospettici e retrospettivi pubblicati sull’uso di montelukast in donne in gravidanza che valutano i principali difetti alla nascita non hanno stabilito un rischio associato al farmaco. Gli studi disponibili hanno limitazioni metodologiche che comprendono campione di piccole dimensioni, in alcuni casi raccolta retrospettiva dei dati e gruppi di controllo inconsistenti. LEUKAST può essere usato in gravidanza solo se ritenuto chiaramente essenziale. Allattamento Gli studi nei ratti hanno mostrato che montelukast viene escreto nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se montelukast/metaboliti siano escreti nel latte materno.

LEUKAST può essere usato durante l'allattamento al seno solo se ritenuto chiaramente essenziale.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

LEUKAST non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia alcuni pazienti hanno riferito sonnolenza o capogiro.

4.8 Effetti indesiderati

Montelukast è stato valutato negli studi clinici come segue: • compresse rivestite con film da 10 mg in circa 4.000 pazienti asmatici adulti e adolescenti di età ≥ 15 anni • compresse rivestite con film da 10 mg su circa 400 pazienti asmatici adulti e adolescenti con rinite allergica stagionale di età ≥ 15 anni • compresse masticabili da 5 mg in circa 1.750 pazienti pediatrici asmatici di età compresa tra 6 e 14 anni Le seguenti reazioni avverse correlate al farmaco sono state segnalate comunemente (≥1/100, <1/10) negli studi clinici in pazienti asmatici trattati con montelukast e con un’incidenza superiore a quella segnalata con il placebo: Classificazione per sistemi e organi Pazienti Adulti e Adolescenti da 15 anni in su (due studi di 12 settimane; n=795) Pazienti pediatrici da 6 a 14 anni (uno studio di 8 settimane; n=201) (due studi di 56 settimane; n=615) Patologie del sistema nervoso cefalea cefalea Patologie gastrointestinali dolore addominale Con il proseguimento della terapia in studi clinici fino a 2 anni su di un limitato numero di pazienti adulti e fino a 12 mesi su pazienti pediatrici di età compresa fra 6 e 14 anni, il profilo di sicurezza non si è modificato. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate durante l’uso post-marketing sono elencate nella tabella sottostante, in base alla classificazione per sistemi e organi e alle reazioni avverse specifiche. Le categorie di frequenza sono state stimate sulla base di studi clinici di rilievo. Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Categoria di frequenza* Infezioni ed infestazioni infezione del tratto respiratorio superiore† Molto comun

Patologie del sistema emolinfopoietico aumentata tendenza al sanguinamento Raro trombocitopenia Molto raro Disturbi del sistema immunitario reazioni di ipersensibilità inclusa anafilassi Non comune infiltrazione eosinofila a livello epatico Molto raro Disturbi psichiatrici alterazione dell'attività onirica inclusi incubi, insonnia, sonnambulismo, ansia, agitazione comprendente comportamento aggressivo o ostilità, depressione, iperattività psicomotoria (comprendente irritabilità, irrequietezza, tremore§) Non comune alterazione dell’attenzione, compromissione della memoria, tic Raro allucinazioni, disorientamento, pensieri e comportamento suicida (propensione al suicidio), sintomi ossessivo-compulsivi, disfemia Molto raro Patologie dei sistema nervoso capogiro, sonnolenza, parestesia/ipoestesia, convulsioni Non comune Patologie cardiache palpitazioni Raro Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche epistassi Non comune sindrome di Churg-Strauss (CSS) (vedere paragrafo 4.4) Molto raro eosinofilia polmonare Patologie gastrointestinali diarreaǂ, nauseaǂ, vomitoǂ Comune bocca secca, dispepsia Non comune Patologie epatobiliari livelli elevati delle transaminasi sieriche (ALT, AST) Comune epatite (compreso il danno epatico colestatico, epatocellulare, e di tipo misto) Molto raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eruzione cutaneaǂ Comune ecchimosi, orticaria, prurito Non comune angioedema Raro eritema nodoso, eritema multiforme Molto raro Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e del tessuto osseo artralgia, mialgia inclusi crampi muscolari Non comun

Patologie renali e urinarie enuresi nei bambini Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione piressia* Comune astenia/affaticamento, malessere, edema Non comune *Categoria di frequenza: definita per ciascuna reazione avversa in base all'incidenza riportata nella banca dati degli studi clinici: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Molto Raro (<1/10.000). † Questa esperienza avversa, riportata come Molto comune nei pazienti che avevano ricevuto montelukast, è stata riportata anche come Molto comune nei pazienti che avevano ricevuto placebo negli studi clinici. ǂ Questa esperienza avversa, riportata come Comune nei pazienti che avevano ricevuto montelukast, è stata riportata anche come Comune nei pazienti che avevano ricevuto placebo negli studi clinici. § Categoria di frequenza: Raro Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

In studi sull'asma cronico, montelukast è stato somministrato a pazienti adulti a dosi fino a 200 mg/die per 22 settimane ed in studi a breve termine fino a 900 mg/die per circa una settimana, senza eventi indesiderati clinicamente importanti. Vi sono state segnalazioni di sovradosaggio acuto nell'esperienza post-marketing ed in studi clinici con montelukast. Esse includono segnalazioni in adulti e bambini con dosaggi fino 1.000 mg (circa 61 mg/kg in un bambino di 42 mesi). I referti clinici e di laboratorio osservati sono risultati in linea con il profilo dì sicurezza negli adulti e nei pazienti pediatrici. Non ci sono state esperienze avverse nella maggior parte dei casi di sovradosaggio. Sintomi del sovradosaggio Le esperienze avverse osservate più di frequente sono state in linea con il profilo di sicurezza di montelukast e hanno incluso dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito ed iperattività psicomotoria. Gestione del sovradosaggio Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con montelukast.

Non è noto se montelukast sia dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi. 5 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri farmaci sistemici per le malattie ostruttive delle vie respiratorie. Antagonisti dei recettori leucotrienici. Codice ATC: R03D C03. Meccanismo d’azione I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da varie cellule compresi mastcellule ed eosinofili. Questi importanti mediatori dell'asma si legano ai recettori dei cisteinil-leucotrieni (CysLT). Il recettore CysLT di tipo 1 (CysLT1) è localizzato a livello delle vie aeree nell'uomo (incluse le miocellule lisce ed i macrofagi delle vie aeree) e su altre cellule proinfiammatorie (inclusi gli eosinofili ed alcune cellule staminali della serie mieloide). I CysLT sono stati messi in relazione con la fisiopatologia dell'asma e della rinite allergica. Nell'asma, gli effetti mediati dai leucotrieni comprendono la broncocostrizione, la secrezione mucosa, la permeabilità vascolare ed il reclutamento degli eosinofili. Nella rinite allergica, i CysLT vengono rilasciati dalla mucosa nasale a seguito della esposizione agli allergeni nel corso di entrambe le reazioni precoce e tardiva e sono associate con i sintomi della rinite allergica. La stimolazione intranasale con i CysLT ha dimostrato di aumentare la resistenza del tratto nasale delle vie aeree ed i sintomi di ostruzione nasale. Effetti farmacodinamici Montelukast è un composto attivo per via orale, che presenta elevata affinità e selettività per il recettore CysLT1. Negli studi clinici montelukast a bassi dosaggi, come 5 mg, inibisce la broncocostrizione causata dall'inalazione di LTD4. La broncodilatazione è stata osservata entro due ore dalla somministrazione orale. L'effetto broncodilatatore causato da un agonista beta-adrenergico è stato additivo a quello prodotto da montelukast, Il trattamento con montelukast ha inibito sia la fase precoce che tardiva della broncocostrizione causata dall'esposizione all'antigene. Montelukast, rispetto al placebo, ha diminuito gli eosinofili nel circolo periferico sia nei pazienti adulti che pediatrici. In uno studio separato, il trattamento con montelukast ha significativamente ridotto gli eosinofili delle vie respiratorie (come risultato dall'esame dell'espettorato) e nel sangue periferico, durante il miglioramento del controllo clinico dell'asma. Efficacia e sicurezza clinica In studi sull'adulto confrontati con placebo, è stato dimostrato che montelukast, 10 mg una volta al giorno, migliora il FEV1 al mattino (variazioni dal basale 10,4% vs 2,7%), il picco di flusso espiratorio (PEFR) antimeridiano (variazioni dal basale 24,5 l/min vs 3,3 l/min), e diminuisce significativamente l'impiego totale di agonisti ß-adrenergici (variazioni dal basale -26,1% vs -4,6%). Il miglioramento del punteggio dei sintom

diurni e notturni riferito dal paziente è risultato significativamente migliore rispetto a quello del gruppo placebo. In studi sull'adulto è stato dimostrato che montelukast è in grado di fornire un effetto clinico additivo a quello indotto dal corticosteroide per via inalatoria (variazioni percentuali dal basale per beclometasone per via inalatoria più montelukast vs beclometasone rispettivamente del FEV1: 5,43% vs 1,04% e dell'uso di agonisti ßadrenergici: -8,70% vs 2,64%). È stato dimostrato che la risposta iniziale a montelukast è stata più rapida rispetto al beclometasone per via inalatoria (200 µg due volte al giorno, somministrati mediante un apparecchio distanziatore), sebbene durante l'intero periodo di studio di dodici settimane il beclometasone abbia fornito un maggiore effetto medio (variazioni percentuali dal basale per montelukast vs beclometasone rispettivamente del FEV1: 7,49% vs 13,3% e dell'uso di agonisti ßadrenergici: -28,28% vs -43,89%). Comunque, un'alta percentuale di pazienti trattati con montelukast ha ottenuto una risposta clinica simile a quella osservata con beclometasone (ad es., il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha ottenuto un miglioramento del FEV1 di circa l'11% o più rispetto al basale, mentre circa il 42% dei pazienti trattati con montelukast ha ottenuto la stessa risposta). Uno studio clinico è stato condotto per valutare l'uso del montelukast nel trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale nei pazienti asmatici adulti dai 15 anni in su con rinite allergica stagionale concomitante. In questo studio, montelukast 10 mg compresse in monosomministrazione giornaliera ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo, rispetto al placebo, del punteggio dei sintomi giornalieri della rinite. Il punteggio dei sintomi giornalieri della rinite è la media del punteggio dei sintomi nasali diurni (media di congestione nasale, rinorrea, starnuti e prurito al naso) e del punteggio dei sintomi notturni (media di congestione nasale al risveglio, difficoltà ad addormentarsi e punteggio relativo ai risvegli notturni). Anche le valutazioni globali della rinite allergica da parte dei pazienti e dei medici, sono risultate migliorate in misura significativa rispetto al placebo. La valutazione dell'efficacia sull'asma non è stato un obiettivo primario di questo studio. In uno studio di 8 settimane su pazienti di età compresa tra 6 e 14 anni, montelukast 5 mg una volta al giorno, rispetto al placebo ha migliorato significativamente la funzione respiratoria (variazioni percentuali dal basale del FEV1 8,71% vs 4,16%; variazioni percentuali dal basale del PEFR antimeridiano 27,9 l/min vs 17,8 l/min) ed ha ridotto l'uso "al bisogno" di agonisti ß-adrenergici (variazioni dal basale -11,7% vs + 8,2%). In uno studio di 12 settimane sull'adulto è stata dimostrata una riduzione significativa della broncocostrizione indotta dall'esercizio (BIE) (riduzione massima del FEV1 22,33% per montelukast vs 32,40% per il placebo; tempo di recupero del 5% del FEV1 al basale: 44,22 min vs 60,64 min). Questo effetto è stato uniforme per tutta la durata di 12 settimane dello studio. La riduzione della BIE è stata dimostrata anche in uno studio a breve termine su pazienti pediatrici (riduzione massima del FEV1: 18,27% vs 26,11%; tempo di recupero del 5%

del FEV1 al basale: 17,76 min vs 27,98 min). In entrambi gli studi l'effetto è stato dimostrato alla fine dell'intervallo di dosaggio della monosomministrazione giornaliera. In pazienti asmatici sensibili all'aspirina, che ricevevano un trattamento concomitante con corticosteroidi per via inalatoria e/o per via orale, il trattamento con montelukast, rispetto al placebo, ha determinato un significativo miglioramento del controllo dell'asma (variazioni percentuali dal basale del FEV1: 8,55% vs -1,74%; riduzione dell'uso totale di agonisti ß-adrenergici rispetto al basale: -27,7S% vs 2,09%).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Montelukast è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Per te compresse da 10 mg rivestite con film, il valore medio della concentrazione plasmatica massima (Cmax), nell'adulto viene raggiunto 3 ore (Tmax) dopo somministrazione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 64%. Biodisponibilità e Cmax non sono influenzate da un pasto standard. Sicurezza ed efficacia sono state dimostrate in studi clinici dove le compresse rivestite con film da 10 mg venivano somministrate indipendentemente dalla programmazione dei tempi di assunzione del cibo. Per le compresse masticabili da 5 mg, la Cmax nell'adulto viene raggiunta dopo 2 ore la somministrazione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 73% e diminuisce al 63% con un pasto standard. Distribuzione Più del 99% di montelukast è legato alle proteine plasmaticele. Il volume di distribuzione di montelukast allo stato di equilibrio è in media 8-11 litri. Studi sul ratto con montelukast radiomarcato indicano una distribuzione minima attraverso la barriera ematoencefalica. Inoltre, 24 ore dopo la somministrazione della dose, le concentrazioni di sostanza radio marcata sono risultate minime in tutti gli altri tessuti. Biotrasformazione Montelukast è ampiamente metabolizzato. In studi effettuati con dosi terapeutiche, la concentrazione plasmatica dei metaboliti di montelukast non era rilevabile allo stato di equilibrio sia nell'adulto che nel bambino. Il citocromo P450 2C8 è l’enzima principale nel metabolismo di montelukast. In aggiunta CYP 3A4 e 2C9 possono avere un contributo minore, sebbene l’itraconazolo, un inibitore del CYP 3A4, ha mostrato di non modificare le variabili farmacocinetiche di montelukast in soggetti sani che ricevevano 10 mg di montelukast al giorno. Sulla base di risultati in vitro su microsomi epatici umani, montelukast, a concentrazioni plasmatiche terapeutiche, non inibisce i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 o 2D6. Il contributo dei metaboliti nell'effetto terapeutico di montelukast è minimo.

Eliminazione Nell'adulto sano, la clearance plasmatica di montelukast è in media di 45 ml/min. Dopo somministrazione orale di una dose di montelukast radiomarcato, l'86% della radioattività è stata rilevata all'esame delle feci, effettuato per cinque giorni, e meno dello 0,2% è stata rilevata nelle urine. Questi dati insieme a quelli relativi alla biodisponibilità di montelukast dopo somministrazione orale, indicano che montelukast ed i suoi metaboliti vengono escreti quasi esclusivamente attraverso la bile. Caratteristiche dei pazienti Non è necessario alcun aggiustamento della dose in anziani o pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale. Poiché montelukast ed i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente per via biliare non è prevista la necessità di aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza renale. Non ci sono dati di farmacocinetica con montelukast in pazienti con insufficienza epatica severa (punteggio di Child-Pugh >9). A dosi elevate di montelukast (20 e 60 volte la dose raccomandata nell'uomo) è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di teofillina. Questo effetto non è stato osservato alla dose raccomandata di 10 mg una volta al giorno.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicologia sull'animale sono state osservate alterazioni di natura lieve e transitoria dei livelli sierici di SGPT (ALT), glucosio, fosforo e trigliceridi. I segni di tossicità nell'animale erano: aumento della salivazione, sintomi gastrointestinali, perdita di feci e squilibrio elettrolitico. Questi si sono verificati a dosi che fornivano un'esposizione sistemica >17 volte quella osservata con la dose clinica. Nella scimmia gli effetti indesiderati sono comparsi a partire da dosi di 150 mg/kg/die (>232 volte l'esposizione sistemica osservata con la dose clinica). In studi su animali montelukast non ha alterato la fertilità e la capacità riproduttiva ad un'esposizione sistemica 24 volte superiore a quella osservata con la dose clinica. Nello studio sulla fertilità su femmine di ratto, a dosi di 200 mg/kg/die (>69 volte l'esposizione sistemica osservata con la dose clinica) è stata osservata una lieve riduzione del peso ponderale dei neonati. In studi sul coniglio è stata osservata un'incidenza più elevata di ossificazione incompleta rispetto al gruppo di controllo ad un'esposizione sistemica 24 volte superiore a quella osservata con la dose clinica. Nel ratto non sono state osservate anormalità. È stato dimostrato che montelukast attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno negli animali. In topi ed in ratti non si sono verificati decessi dopo dosi orali singole di montelukast sodico fino a 5.000 mg/kg, la dose massima testata (15.000 mg/m2 e 30.000 mg/m2 in topi e ratti, rispettivamente). La dose è equivalente a 25.000 volte la dose umana raccomandata negli adulti (in base ad un peso di 50 kg per un paziente adulto).

È stato visto che nel topo montelukast a dosi fino a 500 mg/kg/die (circa >200 volte l'esposizione sistemica osservata con la dose clinica) non ha determinato fototossicità ai raggi UVA, UVB o allo spettro visibile della luce. Nel roditore montelukast non è risultato né mutageno nei test in vitro ed in vivo, né oncogeno. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica, idrossipropilcellulosa e magnesio stearato. Rivestimento: Idrossipropilcellulosa, ipromellosa, titanio diossido (E171), ferro ossido giallo (E172), ferro ossido rosso (E172) e ferro ossido nero (E172).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C e conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Astuccio in cartone e blisters in PA/Alluminio/PVC//Alluminio contenenti 28 compresse.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare. 7 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Konpharma S.r.l. - Via Pietro della Valle 1 - 00193 Roma 8 NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO 9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE 11-02-2013 10 DATA DI (REVISIONE DEL TEST