MONTELUKAST DOC

1. Denominazione del medicinale

MONTELUKAST DOC 4 mg compresse masticabili Perbambini tra 2 e 5 anni

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una compressamasticabile di MONTELUKASTDOC4 mg contiene montelukastsodicoequivalentea 4 mg di montelukast. Eccipienti con effetti noti: Aspartame (E 951) (0,24 mg per compressa), sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa masticabile Compressa ovale biconvessa di colore rosa.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

MONTELUKAST DOC 4 mg compresse masticabili è indicato per il trattamento dell’asma come terapia aggiuntiva in quei pazienti tra i 2 e i 5 anni di età con asma persistente di lieve/moderata entità che non sonoadeguatamente controllati concorticosteroidi perviainalatoriae nei quali gli agonisti β-adrenergici a breve durata d’azione assunti “al bisogno” forniscono un controllo clinico inadeguato dell’asma. MONTELUKAST DOC 4 mg compresse masticabili puòanche essere un’opzione di trattamentoalternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per i pazienti tra i 2 e i 5 anni di età con asma lieve persistente che non hanno una storia recente di attacchi seri di asma che richiedono l’assunzione di corticosteroidi perviaorale,e che hannodimostratodi nonessere ingradodi usare i corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.2). MONTELUKAST DOC 4 mg compresse masticabili è anche indicato per la profilassi dell’asma per i pazienti tra i 2 e i 5 anni di età laddove lacomponente predominante è la broncocostrizione indotta dall’esercizio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Questomedicinale vasomministratoal bambinosottolasorveglianzadi unadulto.Il dosaggioperi pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 5 anni è una compressa masticabile da 4 mg al giorno, assunta alla sera. Se assunto in corrispondenza di un pasto, MONTELUKAST DOC deve essere assunto o 1 ora prima o 2 ore dopodi esso.Entroquestafasciadi età non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. La sicurezza e l’efficaciadellecompresse masticabili da 4 mg non sono state stabilite nella popolazione pediatrica di età inferiore ai 2anni. La formulazione di MONTELUKASTDOCcompresse masticabili non è raccomandata al di sotto dei 2 anni di età. Raccomandazioni generali: L’effettoterapeuticodi MONTELUKASTDOCsui parametri di controllodell’asmasi rende evidente entro un giorno. Avvisare il paziente di continuare ad assumere MONTELUKAST DOC anche quando l’asma è sotto controllo, così come durante i periodi di peggioramento dell’asma. Nonsononecessari aggiustamentidel dosaggionei pazienti coninsufficienzarenale o con compromissione lieve-moderatadellafunzionalitàepatica.Nonci sonodati su pazienti concompromissione epatica grave. Il dosaggio è lo stesso per i pazienti di entrambi i sessi.

MONTELUKASTDOCcomeun'opzioneditrattamento alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per l’asma lieve persistente: L’uso di MONTELUKAST DOC non è raccomandato in monoterapia nei pazienti con asma moderato persistente. L’uso di MONTELUKAST DOC come un'opzione di trattamento alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per i bambini con asma lieve persistente deve essere preso in considerazione solo per quei pazienti che non hanno una storia recente di attacchi seri di asma che richiedono l’assunzione di corticosteroidi per via orale, e che hanno dimostrato di non essere in grado di usare i corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.1). Vengono definiti come asma lieve persistentei sintomi asmatici che si verificanopiùdi unavoltaa settimanamamenodi una voltaal giorno e i sintomi notturni che si verificanopiùdi due volte al mese ma meno di una volta a settimana. La funzione polmonare fragli episodi è normale. Se nel corso del follow-up (normalmente entro un mese) non viene ottenuto un controllo soddisfacente dell’asma, deve essere presa in considerazione la necessità di una terapiaantinfiammatoriaaggiuntiva o diversa, sulla base dell’approccio terapeutico graduale dell’asma. I pazienti devono essere sottoposti a valutazione periodica del controllo dell’asma. MONTELUKAST DOC come profilassi dell'asma in pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni nei quali la componente predominante è la broncocostrizione indotta dall'esercizio: In pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni, la broncocostrizione indotta dall'esercizio può essere la manifestazione predominante di asma persistente per la quale è necessario il trattamento con corticosteroidi perviainalatoria. I pazienti devono essere valutati dopo 2-4 settimane di trattamento con montelukast.Se nonvieneraggiuntaunarispostasoddisfacente, deve essere presa in considerazione una terapia aggiuntiva o differente. Terapia con MONTELUKAST DOC in relazione ad altri trattamenti per l’asma: Quando il trattamento con MONTELUKAST DOC è usato come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi per via inalatoria,MONTELUKASTDOCnon deve essere sostituitobruscamenteai corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.4). Altri dosaggi e forme farmaceutiche: Sono disponibili compresse rivestite con film da 10 mg per adulti dai 15 anni di età in su. Sono disponibili compresse masticabili da 5 mg per pazienti pediatrici tra i 6 e i 14 anni di età. Sono disponibili compresse masticabili da 4 mg per pazienti pediatrici tra i 2 e i 5 anni di età. Modo di somministrazione: Per uso orale. La compressa deve essere masticata.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Avvisare il paziente di non usare mai MONTELUKAST DOC per via orale per il trattamento degli attacchi acuti di asma e di tenere a portata di mano gli appropriati farmaci salvavita comunemente usati in tali condizioni.Nelcasodi unattacco acuto si deve usare unagonista β-adrenergicopervia inalatoria. Nel caso il paziente abbia bisogno di più inalazioni di agonista β-adrenergico a breve durata d’azione rispetto al solito, deve rivolgersi al medico curante non appena possibile. MONTELUKAST DOC non deve essere sostituito bruscamente ai corticosteroidi per via inalatoria o per via orale. Nonci sonodati che dimostrinoche ladose orale di corticosteroidi possaessere ridottadallaconcomitante somministrazione di montelukast.

In rari casi, i pazienti in terapia con farmaci anti-asma che includono il montelukast possono manifestare una eosinofiliasistemica, che talvolta si manifesta con le caratteristiche cliniche della vasculite analoga a quella della sindrome di Churg-Strauss, una condizione spesso trattata con la terapia sistemica corticosteroidea.Questi casi ingenere,manonsempre,sonostati associati allariduzione oall’interruzione dellaterapiaorale concorticosteroidi.Lapossibilitàche gli antagonisti recettoriali dei leucotrieni possano essere associati alla comparsa della sindrome di Churg-Strauss non può essere esclusa né confermata. I medici devono tenere sotto controllo i pazienti per la comparsa di eosinofilia, rash di natura vasculitica, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia. I pazienti che sviluppano questi sintomi devono essere valutati e i loro regimi di trattamento devono essere riconsiderati. In adulti, adolescenti e bambini che assumono MONTELUKAST DOC sono stati segnalati eventi neuropsichiatrici (vedere paragrafo 4.8). I pazienti e i medici devono prestare attenzione agli eventi neuropsichiatrici. I pazienti e/o le persone che forniscono loro assistenza devono essere istruiti a informare il medico nel caso in cui si verificassero tali manifestazioni. Nel caso in cui si verificassero tali eventi, i medici devono valutare attentamente i rischi e i benefici relativi al proseguimento del trattamento con MONTELUKAST DOC. La sicurezza e l’efficacia delle compresse masticabili da 4 mg non sono state stabilite nella popolazione pediatrica di età inferiore ai 2 anni. MONTELUKAST DOC contiene aspartame (E 951) Questo medicinale contiene 0,24 mg di aspartame per compressa masticabile. Aspartame è una fonte di fenilalanina. Può esserle dannoso se è affetto da fenilchetonuria, una rara malattia genetica che causa l’accumulo di fenilalanina perché il corpo non riesce a smaltirla correttamente. MONTELUKAST DOC contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa masticabile, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

MONTELUKAST DOC puòessere somministratoconaltri farmaci comunemente impiegati nella profilassi e nel trattamentocronicodell’asma.Instudi di interazionefarmacologica,il dosaggioclinicoraccomandatodi montelukast non ha presentato effetti clinicamente importanti sulla farmacocinetica dei seguenti medicinali:teofillina,prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1), terfenadina, digossina e warfarin. L’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) di montelukast è risultata diminuita approssimativamente del 40%nei soggetti incui venivasomministratocontemporaneamente fenobarbital. Dato che montelukast viene metabolizzato dal CYP 3A4, 2C8 e 2C9, si deve usare cautela, specie nei bambini,qualorasi somministri montelukast in concomitanza ad induttori del CYP 3A4, 2C8 e 2C9, come la fenitoina, il fenobarbital e la rifampicina. Interazioni di montelukast con altri medicinali Studi in vitro hannomostratoche montelukastè unpotente inibitore del CYP2C8. Tuttaviai dati provenienti da uno studio clinico di interazione farmacologica clinica con montelukast e rosiglitazone (un substrato utilizzato come test rappresentativo dei medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8) hanno dimostratoche montelukastnoninibisce il CYP2C8in vivo. Pertanto non si prevede che montelukast alteri notevolmente il metabolismodei medicinali metabolizzati daquestoenzima(es.:paclitaxel,rosiglitazone e repaglinide). Studi invitrohannomostrato che montelukastè unsubstrato del CYP2C8 e,in misuramenosignificativa,di 2C9 e 3A4. In unostudioclinico d’interazione farmaco-farmacoche hacoinvolto montelukast e gemfibrozil (uninibitore di entrambi CYP2C8 e 2C9), gemfibrozilhaaumentatol’esposizione sistemicaamontelukastdi 4,4 volte. Non è richiesto nessun aggiustamento del dosaggio di montelukast in caso di co

somministrazione con gemfibrozil o con altri potenti inibitori di CYP 2C8, ma il medico deve essere consapevole di un potenziale aumento di reazioni avverse. In base a dati invitro,nonsonopreviste interazioni farmacologiche importanti con inibitori meno potenti del CYP 2C8 (per esempio trimetoprim). La co-somministrazione di montelukast con itraconazolo, un potente inibitore di CYP 3A4, non ha portato ad un aumento significativo dell’esposizione sistemica a montelukast.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Gli studi sugli animali non indicano la presenza di effetti dannosi sulla gravidanza o sullo sviluppo embriofetale. I dati limitati disponibili nelle banche dati sulla gravidanza non suggeriscono l'esistenza di una relazione causale fra montelukast e le malformazioni (difetti agli arti) raramente segnalati nell'esperienza postmarketing mondiale. MONTELUKAST DOC può essere usato in gravidanza solo se ritenuto chiaramente essenziale. Allattamento Gli studi nei ratti hanno mostrato che montelukast viene escreto nel latte (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se montelukast sia escreto nel latte materno umano. MONTELUKAST DOC può essere usato durante l'allattamento solo se ritenuto chiaramente essenziale.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non si ritiene che montelukast interferisca con la capacità di guidare veicoli o con l’uso di macchinari. Tuttavia, in casi molto rari, alcune persone hanno riferito sonnolenza o capogiro.

4.8 Effetti indesiderati

Montelukast è stato valutato negli studi clinici come segue:  compresse rivestite con film da 10 mg in circa 4.000 pazienti adulti dai 15 anni di età in su,  compresse masticabili da 5 mg in circa 1.750 pazienti pediatrici dai 6 ai 14 anni di età,  compresse masticabili da 4 mg in 851 pazienti pediatrici dai 2 ai 5 anni di età. Le seguenti reazioni avverse correlate al farmaco sono state segnalate comunemente (da ≥1/100 a <1/10) negli studi clinici in pazienti trattati con montelukast e con un’incidenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con il placebo: Classificazione per sistemi e organi Pazienti Adulti da 15 anni in su (due studi di 12 settimane; n=795) Pazienti pediatrici da 6 a 14 anni (uno studio di 8 settimane; n=201) (due studi di 56 settimane n=615) Pazienti pediatrici da 2 a 5 anni (uno studio di 12 settimane, n=461) (uno studio di 48 settimane, n=278) Patologie del sistema nervoso cefalea cefalea Patologie gastrointestinali dolore addominale dolore addominale Patologie sistemiche e condizioni relativealla sede di somministrazione set

Con il proseguimentodellaterapiainstudi clinici fino a 2 anni su di un limitato numero di pazienti adulti e fino a 12 mesi su pazienti pediatrici di età compresa fra 6 e 14 anni, il profilo di sicurezza non si è modificato. Complessivamentesonostati trattati conmontelukast502 pazienti pediatrici di età compresa fra 2 e 5 anni per almeno 3 mesi, 338 pazienti per 6 mesi o più e 534 pazienti per 12 mesi o più. Con il trattamento prolungato il profilo di sicurezza si è mantenuto immutato anche in questi pazienti. Le reazioni avverse segnalate nell’utilizzo post-marketing sono elencate nella tabella sotto in base alla classificazione per sistemi e organi e alla Terminologia specifica dell’Esperienza Avversa. Le categorie di frequenza sono state stimate sulla base degli specifici studi clinici. Classificazione persistemi e organi Terminologiadell’Esperienza Avversa Categoria di frequenza* Infezioniedinfestazioni Infezionidel tratto respiratorio superiore† Molto comune Patologie del sistema emolinfopoietico Aumentatatendenzaal sanguinamento Raro Disturbi del sistemaimmunitario Reazioni di ipersensibilitàinclusa anafilassi Non comune Infiltrazione eosinofilaalivello epatico Molto raro Disturbi psichiatrici Sogni anormali inclusi incubi, insonnia,sonnambulismo,irritabilità, ansia,irrequietezza,agitazione comprendente comportamento aggressivooostilità,depressione Non comune Tremore Raro Allucinazioni,disorientamento, pensieri e comportamenti suicidi (tendenzaal suicidio),disfemia Molto raro Patologie del sistemanervoso Capogiro,sonnolenza, parestesia/ipoestesia,convulsioni Non comune Patologie cardiache Palpitazioni Raro Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Epistassi Non comune Sindrome di Churg-Strauss(CSS) (vedere paragrafo4.4) Molto raro Patologie gastrointestinali Diarrea‡,nausea‡,vomito‡ Comune Bocca secca, dispepsia Non comune Patologie epatobiliari Livelli elevati delletransaminasi sieriche (ALT,AST) Comune Epatite (compresoil dannoepatico colestatico,epatocellulare,e di tipo misto) Molto raro Patologie dellacute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea‡ Comune Ecchimosi, orticaria,prurito Non comune Angioedema Raro Eritemanodoso,eritemamultiforme Molto raro Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e dell’osso Artralgia,mialgiainclusicrampi muscolari Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative allasede di Piressia‡ Comune Astenia/affaticamento,malessere, Non comun

somministrazione edema *Categoriadi frequenza:definita per ciascuna terminologia dell’Esperienza Avversa in base all’incidenza riportata nei data base degli studi clinici: Molto comune (≥1/10), Comune (da ≥1/100 a <1/10), Non comune (da ≥1/1000 a <1/100), Raro (da ≥1/10000 a <1/1000), Molto raro (<1/10000). †Questaesperienzaavversa, segnalatacome MoltoComune nei pazienti che hannoricevuto montelukast, è stata segnalatacome MoltoComune anche nei pazienti che hanno ricevuto il placebo negli studi clinici. ‡Quest’esperienzaavversa, segnalatacome Comune neipazienti che hanno ricevuto montelukast, è stata segnalata come Comune anche nei pazienti che hanno ricevuto il placebo negli studi clinici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante,inquantopermette unmonitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/come-segnalare-una-sospettareazione-avversa.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Nonsonodisponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con montelukast. In studi sull’asmacronico,montelukast è stato somministrato ai pazienti adulti a dosaggi fino a 200 mg/die per 22 settimane edinstudi abreve termine finoa900 mg/die per circa una settimana, senza eventi indesiderati clinicamente importanti. Vi sono state segnalazioni di sovradosaggio acuto nell’esperienza post-marketing ed in studi clinici con montelukast. Esse includono segnalazioni in adulti e bambini con dosaggi fino 1000 mg (circa 61 mg/kg in un bambino di 42 mesi). I reperti clinici e di laboratorio osservati sono risultati in linea con il profilo di sicurezzanegli adulti e nei pazienti pediatrici.Nonci sonostate esperienzeavverse nella maggior parte dei casi di sovradosaggio.Le esperienzeavverseosservate più di frequente sono state in linea con il profilo di sicurezza di montelukast e hanno incluso dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito ed iperattività psicomotoria. Non è noto se montelukast sia dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: ALTRI FARMACI PER LE SINDROMI OSTRUTTIVE DELLE VIE RESPIRATORIE PER USO SISTEMICO, Antagonisti dei recettori leucotrienici Codice ATC: R03D C03 Meccanismo d’azione I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da varie cellule compresi mastcellule edeosinofili.Questiimportantimediatori dell’asmasi leganoai recettori dei cisteinilleucotrieni(CysLT),rilevatinell’uomonelle vie respiratorie, e causano diversi effetti sulle vie respiratorie che comprendono broncocostrizione, secrezione mucosa, permeabilità vascolare e reclutamento degli eosinofili. Effetti farmacodinamici Montelukast è un composto attivo per via orale, che si lega con elevata affinità e selettività al recettore CysLT1. Negli studi clinici, montelukast a bassi dosaggi, come 5 mg, inibisce la broncocostrizione causata dall’inalazione di LTD4.La broncodilatazione è stata osservata entro due ore dalla somministrazione orale. L’effetto broncodilatatore causato da un agonista beta-adrenergico è stato additivo a quello prodotto da montelukast. Il trattamento con montelukast ha inibito sia la fase precoce sia quella tardiva della broncocostrizione causatadall’esposizioneall’antigene. Montelukast, rispetto al placebo, ha diminuito gli eosinofili nel circolo periferico sia nei pazienti adulti sia in quelli pediatrici. In uno studio separato, i

trattamento con montelukast ha significativamente ridotto gli eosinofili delle vie respiratorie (come risultatodall'esamedell'espettorato) e nel sangue periferico,durante il miglioramento del controllo clinico dell'asma. In pazienti adulti e in età pediatrica da 2 a 14 anni, montelukast, paragonato con il placebo, ha ridotto gli eosinofili nel sangue periferico, migliorando allo stesso tempo il controllo clinico dell’asma. Efficacia e sicurezza clinica In studi negli adulti vs placebo, è stato dimostrato che montelukast, 10 mg una volta al giorno, migliora significativamenteil FEV1 al mattino(variazioni dal basale 10,4% vs2,7%), il piccodi flussoespiratorio(peak expiratory flow rate PEFR) antimeridiano (variazioni dal basale 24,5 l/min vs 3,3 l/min), e diminuisce significativamente l’impiego totale di agonisti β-adrenergici (variazioni dal basale -26,1% vs -4,6%). Il miglioramentodel punteggiodeisintomi diurnie notturni riferitodal pazienteè risultatosignificativamente migliore rispetto a quello del gruppo placebo. In studi negli adulti è stato dimostrato che montelukast è in grado di fornire un effetto clinico additivo a quelloindottodal corticosteroide per via inalatoria (variazioni percentuali dal basale per beclometasone pervia inalatoriapiùmontelukastvsbeclometasone rispettivamentedel FEV1: 5,43% vs 1,04% e dell’uso di agonisti β-adrenergici: -8,70% vs 2,64%). E’ stato dimostrato che la risposta iniziale a montelukast è stata piùrapidarispettoal beclometasoneperviainalatoria(200 μg due volte al giorno, somministrati mediante un apparecchio distanziatore), sebbene durante l’intero periodo di studio di dodici settimane il beclometasone abbiafornitounmaggiore effettomedio(variazionipercentualidal basale per montelukast vs beclometasone rispettivamentedel FEV1:7,49% vs13,3% e dell’usodi agonisti β-adrenergici: -28,28% vs -43,89%). Comunque, un’alta percentuale di pazienti trattati con montelukast ha ottenuto una risposta clinicasimile aquellaosservataconbeclometasone (ad es., il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha ottenuto un miglioramento del FEV1 di circa l’11% o più rispetto al basale, mentre circa il 42% dei pazienti trattati con montelukast ha ottenuto la stessa risposta). In unostudiodi 12 settimane,controllato con placebo, in pazienti pediatrici dai 2 ai 5 anni, montelukast 4 mg una volta al giorno ha migliorato i parametri del controllo dell’asma in confronto al placebo indipendentemente dall’uso concomitante di terapie di controllo (corticosteroidi inalati/nebulizzati o cromoglicato sodico inalato/nebulizzato). Il 60% dei pazienti non era in trattamento con altre terapie di controllo. Montelukast paragonato con il placebo ha migliorato i sintomi diurni (inclusi tosse, sibili respiratori, difficoltà respiratoria e limitazione dell’attività motoria) e i sintomi notturni. Montelukast paragonatocon il placeboha anche ridottol’usodi β-agonisti “al bisogno”e di corticosteroidi d’urgenzaper l’asma ingravescente. Pazienti in terapia con montelukast sono stati per più giorni senza asma rispetto a quelli che ricevevano placebo. Il trattamento ha prodotto un effetto dopo la prima dose. In uno studio di 12 mesi controllato con placebo in pazienti pediatrici da 2 a 5 anni con asma lieve e riacutizzazioni episodiche, montelukast 4 mg in monosomministrazione giornaliera ha ridotto in misura significativa (p≤0,001) la frequenza annuale degli episodi di riacutizzazione (EE exacerbation episodes) rispetto al placebo (1,60 EE vs 2,34 EE, rispettivamente), [EE vengono definiti come ≥3 giorni consecutivi con sintomi diurni che richiedono l’uso di β-agonisti, o di corticosteroidi (per via orale o inalatoria), o di ospedalizzazioni perasma].Lapercentuale di riduzione del tasso di EE annuali è stata del 31,9%, con un IC 95% di 16,9, 44,1. In uno studio di 8 settimane in pazienti pediatrici da 6 a 14 anni di età, montelukast 5 mg una volta al giorno,paragonatocon il placebo,hamiglioratosignificativamente la funzione respiratoria (variazione dal basale del FEV1 8,71% vs 4,16%; variazione dal basale del PEFRantimeridiano 27,9 l/min vs 17,8 l/min) e ha ridotto l’uso dei β-agonisti “al bisogno” (variazione dal basale -11,7% vs +8,2% ). In uno studio di confronto di 12 mesi sull’efficacia di montelukast e di fluticasone per via inalatoria per il controllodell’asmainpazientipediatrici dai 6ai 14 anni con asma lieve persistente,montelukastè risultato noninferiore afluticasone nell’incrementare la percentuale di giorni senza necessità di terapia d’urgenza (RFDs: asthma rescue-free days). La percentuale media di RFDs nel periodo di trattamento di 12 mes

aumentatada 61,6 a 84,0 nel gruppomontelukaste da 60,9 a 86,7 nel gruppofluticasone. La differenza fra gruppi dell’incremento della media calcolata con il metodo dei minimi quadrati (LS: least square) riferita allapercentuale di RFDsè risultata -2,8 con unCI 95% di -4,7, -0,9 (CI:confidence interval).Siamontelukast che fluticasonehannomigliorato il controllo dell’asma anche sulle variabili secondarie valutate nel corso del periodo di trattamento di 12 mesi:  il FEV1 è aumentato da 1,83 l a 2,09 l nel gruppo montelukast e da 1,85 l a 2,14 l nel gruppo fluticasone. La differenza dell’aumento della media LS di FEV1 fra gruppi è risultata di -0,02 l, con un CI 95% di -0,06, 0,02. L’aumentodellapercentualeattesadi FEV1 dal basale è risultatodello0,6% nel gruppodi trattamento con montelukast, e del 2,7% nel gruppo di trattamento con fluticasone. La differenza fra medie LS per la variazione dellapercentualeattesadi FEV1 dal basale è stata significativa: -2,2%, con un CI 95% di -3,6, -0,7.  La percentuale di giorni con uso di β-agonisti è diminuita da 38,0 a 15,4 nel gruppo montelukast, e da 38,5 a 12,8 nel gruppofluticasone.Ladifferenzatragruppi delle medie LSdellepercentualidi giorni conuso di β-agonisti è stata significativa: 2,7, con un CI 95% di 0,9, 4,5.  La percentualedi pazienticonunattacco di asma (definitocome unperiododi peggioramentodell’asma che richiede un trattamento con steroidi per os, una visita medica non programmata, una visita in un reparto d’emergenza, o un’ospedalizzazione) è risultata del 32,2 nel gruppo montelukast e del 25,6 nel gruppo fluticasone; l’odds ratio (CI 95%) pari a 1,38 (1,04, 1,84).  La percentualedi pazienticonusosistemico(prevalentementeperviaorale) di corticosteroidi nel corso dellostudioè statadi 17,8% nel gruppomontelukaste del 10,5% nel gruppofluticasone.Ladifferenzadelle medie LS fra gruppi è stata significativa: 7,3% con un CI 95% di 2,9; 11,7. In uno studio di 12 settimane negli adulti è stata dimostrata una riduzione significativa della broncocostrizione indottadall’esercizio(EIB:exercise-inducedbronchoconstriction) (riduzionemassima del FEV1:22,33% per montelukastvs32,40% peril placebo;tempodi recuperodel FEV1 ad un valore che non si discosti di oltre il 5% dal basale: 44,22 min vs 60,64 min). Questo effetto si è ripetuto in maniera coerente per tutta la durata di 12 settimane dello studio. La riduzione della EIB è stata dimostrata anche in uno studioa breve termine supazientipediatrici da6 a 14 anni (riduzione massima del FEV1: 18,27% vs 26,11%; tempo di recupero del FEV1 ad un valore che non si discosti di oltre il 5% dal basale: 17,76 min vs 27,98 min). In entrambi gli studi l’effetto è stato dimostrato alla fine dell’intervallo di dosaggio della monosomministrazione giornaliera. In pazienti asmatici sensibili all’aspirina, che ricevevano un trattamento concomitante con corticosteroidi pervia inalatoriae/operviaorale,il trattamentoconmontelukast, rispetto al placebo, ha determinato un significativo miglioramento del controllo dell’asma (variazioni percentuali dal basale del FEV1: 8,55% vs - 1,74%; riduzione dell’uso totale di agonisti β-adrenergici rispetto al basale: -27,78% vs 2,09%).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento: Montelukastè rapidamente assorbitodoposomministrazione orale.Per le compresse rivestite con film da 10 mg, il valore medio della concentrazione plasmatica massima (Cmax), nell’adulto viene raggiunto 3 ore (Tmax) dopo somministrazione adigiuno.Labiodisponibilitàmedia dopo somministrazione orale è del 64%. Biodisponibilità orale e Cmax non sono influenzate da un pasto standard. Sicurezza ed efficacia sono state dimostrate in studi clinici dove le compresse rivestite con film da 10 mg venivano somministrate indipendentemente dalla programmazione dei tempi di assunzione del cibo. Perle compresse masticabili da 5 mg, la Cmax nell’adulto viene raggiunta dopo 2 ore la somministrazione a digiuno.Labiodisponibilitàmediadoposomministrazioneorale è del 73% e diminuisce al 63% con un pasto standard. Dopo somministrazione dellacompressamasticabile da 4 mg a pazienti pediatrici da 2 a 5 anni a digiuno la Cmax viene raggiunta in 2 ore. La Cmax media è maggiore del 66% mentre la Cmin è minore di quella degli adulti che assumono una compressa da 10 mg.

Distribuzione: Piùdel 99% di montelukastè legatoalleproteine plasmatiche.Il volumedi distribuzionedi montelukastallo steady-state è inmedia8-11 litri.Studi sul rattocon montelukast radiomercato indicano una distribuzione minima attraverso la barriera ematoencefalica. Inoltre, 24 ore dopo la somministrazione della dose, le concentrazioni di sostanza radiomarcata sono risultate minime in tutti gli altri tessuti. Biotrasformazione: Montelukast è ampiamente metabolizzato. In studi effettuati con dosaggi terapeutici, la concentrazione plasmatica dei metaboliti di montelukast non era rilevabile allo stato di equilibrio sia nell'adulto che nel bambino. Studi in vitro che hanno impiegato microsomi epatici umani indicano che i citocromi P450 3A4, 2A6 e 2C9 sonocoinvolti nel metabolismodi montelukast.Sullabase di ulteriori risultati in vitro su microsomi epatici umani, montelukast, a concentrazioni plasmatiche terapeutiche, non inibisce i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 o 2D6. Il contributo dei metaboliti nell'effetto terapeutico di montelukast è minimo. Eliminazione: Nell’adultosano,laclearance plasmaticadi montelukast è in media di 45 ml/min. Dopo somministrazione orale di una dose di montelukastradiomarcato,l’86% dellaradioattivitàè statarilevataall’esame dellefeci, effettuato per cinque giorni, e meno dello 0,2% è stata rilevata nelle urine. Questi dati, insieme a quelli relativi alla biodisponibilità di montelukast dopo somministrazione orale, indicano che montelukast ed i suoi metaboliti vengono escreti quasi esclusivamente attraverso la bile. Caratteristiche dei pazienti: Nonè necessarionessunaggiustamentodel dosaggionegli anziani o nei pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata.Nonsonostati condotti studi supazienticoninsufficienza renale. Poiché montelukast ed i suoi metaboliti vengonoeliminati principalmente perviabiliarenonè previstalanecessitàdi aggiustamenti del dosaggio in pazienti con insufficienza renale. Non ci sono dati di farmacocinetica con montelukast in pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh >9). A dosaggi elevati di montelukast (20 - 60 volte la dose raccomandata nell’adulto) è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di teofillina. Questo effetto non è stato osservato al dosaggio raccomandato di 10 mg una volta al giorno.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicitàsull’animale sono state osservate alterazioni biochimiche sieriche di natura lieve e transitoria di SGPT (ALT), glucosio, fosforo e trigliceridi. I segni di tossicità nell’animale erano: aumento dellasalivazione,sintomi gastrointestinali,perditadi feci e squilibrioelettrolitico.Questi si sono verificati a dosaggi che fornivano un’esposizione sistemica >17 volte quella osservata con il dosaggio clinico. Nella scimmia gli effetti indesiderati sono comparsi a partire da dosaggi di 150 mg/kg/die (>232 volte l’esposizione sistemicaosservataconil dosaggio clinico).Instudi sull’animale,montelukast non ha alterato la fertilitàe lacapacitàriproduttivaadun’esposizione sistemicaeccedente l’esposizionesistemica clinica di oltre 24 volte. Nello studio sulla fertilità su femmine di ratto, a dosaggi di 200 mg/kg/die (>69 volte l’esposizione sistemicaclinica) è stataosservataunalieve riduzione del pesoponderale deineonati.Instudi sul coniglio è stata osservata un’incidenza più elevata di ossificazione incompleta rispetto al gruppo di controlloadun’esposizionesistemica>24 volte quellaosservatacon il dosaggio clinico. Nel ratto non sono state osservate anormalità. E’ stato dimostrato che montelukast attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno degli animali. In topi edinratti non si sonoverificati decessi dopo dosi orali singole fino a 5.000 mg/kg, la dose massima testata (15.000 mg/m2 e 30.000 mg/m2 in topi e ratti, rispettivamente). La dose è equivalente a 25.000 volte la dose umana raccomandata negli adulti (in base ad un peso di 50 kg per un paziente adulto).

E’ stato visto che nel topo montelukast a dosaggi fino a 500 mg/kg/die (circa 200 volte l’esposizione sistemica osservata con il dosaggio clinico) non ha determinato fototossicità ai raggi UVA, UVB o allo spettro visibile della luce. Nel roditore montelukast non è risultato né mutageno nei test in vitro ed in vivo, né oncogeno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo (E421), Cellulosa microcristallina, Croscarmellosa sodica, Idrossipropilcellulosa Aroma di ciliegia composto da: - Maltodestrina - Gomma arabica - Anisaldeide - Benzaldeide - Cinnamaldeide - Vanillina - Eliotropina - Ionons Aspartame (E951) Ferro ossido rosso (E172) Magnesio stearato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce e dall'umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in confezioni da: 7, 28, 30, 56, 98 compresse. Confezionate in blister PA/ALL/PVC – alluminio confezionati in astuccio di cartone. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna particolare precauzione. Il medicinale nonutilizzatoedi rifiutiderivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

DOC Generici Srl Via Turati 40 20121 Milano Italia

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

MONTELUKAST DOC 4 mg compresse masticabili 7 compresse in blister PA/ALL/PVC/AL 040471068 MONTELUKAST DOC 4 mg compresse masticabili 28 compresse in blister PA/ALL/PVC/AL 040471070

MONTELUKAST DOC 4 mg compresse masticabili 30 compresse in blister PA/ALL/PVC/AL 040471082 MONTELUKAST DOC 4 mg compresse masticabili 56 compresse in blister PA/ALL/PVC/AL 040471094 MONTELUKAST DOC 4 mg compresse masticabili 98 compresse in blister PA/ALL/PVC/AL 040471106

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Agosto 2012 Data del rinnovo più recente: Aprile 2015

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

MONTELUKAST DOC 5 mg compresse masticabili Perbambini tra 6 e 14 anni

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una compressamasticabile di MONTELUKASTDOC5mg contiene montelukastsodicoequivalente a 5 mg di montelukast. Eccipienti con effetti noti: Aspartame (E 951) (0,30 mg per compressa), sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa masticabile Compressa di colore rosa, rotonda, biconvessa del diametro di 9.0 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

MONTELUKAST DOC 5 mg compresse masticabili è indicato per il trattamento dell’asma come terapia aggiuntiva in bambini e adolescenti di età compresa tra i 6 e i 14 anni di età con asma persistente di lieve/moderataentitàche nonsono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e nei quali gli agonisti β-adrenergici abreve durata d’azione assunti “al bisogno” forniscono un controllo clinico inadeguato dell’asma. MONTELUKAST DOC 5 mg compresse masticabili puòanche essere un’opzione di trattamentoalternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per i pazienti tra i 6 e i 14 anni di età con asma lieve persistente che non hanno una storia recente di attacchi seri di asma che richiedono l’assunzione di corticosteroidi perviaorale,e che hannodimostratodi nonessere ingradodi usare i corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.2). MONTELUKAST DOC 5 mg compresse masticabili è anche indicato per la profilassi dell’asma per i pazienti tra i 6 e i 14 anni di etàladdove lacomponente predominante è labroncocostrizione indotta dall’esercizio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Questomedicinale vasomministratoal bambinosottolasorveglianzadi unadulto.Il dosaggioperi pazienti pediatrici di etàcompresatra 6 e 14 anni è una compressa masticabile da 5 mg al giorno, assunta alla sera. Se assunto in corrispondenza di un pasto, MONTELUKAST DOC deve essere assunto o 1 ora prima o 2 ore dopo di esso. Entro questa fascia di età non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

Raccomandazioni generali: L’effettoterapeuticodi MONTELUKASTDOCsui parametri di controllodell’asmasi rende evidente entro un giorno. Avvisare il paziente di continuare ad assumere MONTELUKAST DOC anche quando l’asma è sotto controllo, così come durante i periodi di peggioramento dell’asma. Nonsononecessari aggiustamentidel dosaggionei pazienti coninsufficienzarenale o con compromissione lieve-moderatadellafunzionalitàepatica.Nonci sonodati su pazienti concompromissione epatica grave. Il dosaggio è lo stesso per i pazienti di entrambi i sessi. MONTELUKASTDOCcomeun'opzioneditrattamento alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per l’asma lieve persistente: L’uso di MONTELUKAST DOC non è raccomandato in monoterapia nei pazienti con asma moderato persistente. L’uso di MONTELUKAST DOC come un'opzione di trattamento alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per i bambini con asma lieve persistente deve essere preso in considerazione solo per quei pazienti che non hanno una storia recente di attacchi seri di asma che richiedono l’assunzione di corticosteroidi per via orale, e che hanno dimostrato di non essere in grado di usare i corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.1). Vengono definiti come asma lieve persistentei sintomi asmatici che si verificanopiùdi unavoltaa settimanamamenodi una voltaal giorno e i sintomi notturni che si verificanopiùdi due volte al mese ma meno di una volta a settimana. La funzione polmonare fragli episodi è normale. Se nel corso del follow-up (normalmente entro un mese) non viene ottenuto un controllo soddisfacente dell’asma, deve essere presa in considerazione la necessità di una terapiaantinfiammatoriaaggiuntiva o diversa, sulla base dell’approccio terapeutico graduale dell’asma. I pazienti devono essere sottoposti a valutazione periodica del controllo dell’asma. Terapia con MONTELUKAST DOC in relazione ad altri trattamenti per l’asma: Quando il trattamento con MONTELUKAST DOC è usato come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi per via inalatoria,MONTELUKASTDOCnon deve essere sostituitobruscamenteai corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.4). Altri dosaggi e forme farmaceutiche: Sono disponibili compresse rivestite con film da 10 mg per adulti dai 15 anni di età in su. Sono disponibili compresse masticabili da 5 mg per pazienti pediatrici tra i 6 e i 14 anni di età. Sono disponibili compresse masticabili da 4 mg per pazienti pediatrici tra i 2 e i 5 anni di età. Modo di somministrazione: Per uso orale. La compressa deve essere masticata.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Avvisare il paziente di non usare mai MONTELUKAST DOC per via orale per il trattamento degli attacchi acuti di asma e di tenere a portata di mano gli appropriati farmaci salvavita comunemente usati in tali condizioni.Nelcasodi unattacco acuto si deve usare unagonista β-adrenergicopervia inalatoria. Nel caso il paziente abbia bisogno di più inalazioni di agonista β-adrenergico a breve durata d’azione rispetto al solito, deve rivolgersi al medico curante non appena possibile. MONTELUKAST DOC non deve essere sostituito bruscamente ai corticosteroidi per via inalatoria o per via orale. Nonci sonodati che dimostrinoche ladose orale di corticosteroidi possaessere ridottadallaconcomitante somministrazione di montelukast.

In rari casi, i pazienti in terapia con farmaci anti-asma che includono il montelukast possono manifestare una eosinofiliasistemica, che talvolta si manifesta con le caratteristiche cliniche della vasculite analoga a quella della sindrome di Churg-Strauss, una condizione spesso trattata con la terapia sistemica corticosteroidea.Questi casi ingenere,manonsempre,sonostati associati allariduzione oall’interruzione dellaterapiaorale concorticosteroidi.Lapossibilitàche gli antagonisti recettoriali dei leucotrieni possano essere associati alla comparsa della sindrome di Churg-Strauss non può essere esclusa né confermata. I medici devono tenere sotto controllo i pazienti per la comparsa di eosinofilia, rash di natura vasculitica, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia. I pazienti che sviluppano questi sintomi devono essere valutati e i loro regimi di trattamento devono essere riconsiderati. In adulti, adolescenti e bambini che assumono MONTELUKAST DOC sono stati segnalati eventi neuropsichiatrici (vedere paragrafo 4.8). I pazienti e i medici devono prestare attenzione agli eventi neuropsichiatrici. I pazienti e/o le persone che forniscono loro assistenza devono essere istruiti a informare il medico nel caso in cui si verificassero tali manifestazioni. Nel caso in cui si verificassero tali eventi, i medici devono valutare attentamente i rischi e i benefici relativi al proseguimento del trattamento con MONTELUKAST DOC. MONTELUKAST DOC contiene aspartame (E 951) Questo medicinale contiene 0,30 mg di aspartame per compressa masticabile. Aspartame è una fonte di fenilalanina. Può esserle dannoso se è affetto da fenilchetonuria, una rara malattia genetica che causa l’accumulo di fenilalanina perché il corpo non riesce a smaltirla correttamente. MONTELUKAST DOC contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa masticabile, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

MONTELUKAST DOC puòessere somministratoconaltri farmaci comunemente impiegati nella profilassi e nel trattamentocronicodell’asma.Instudi di interazionefarmacologica,il dosaggioclinicoraccomandatodi montelukast non ha presentato effetti clinicamente importanti sulla farmacocinetica dei seguenti medicinali:teofillina,prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1), terfenadina, digossina e warfarin. L’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) di montelukast è risultata diminuita approssimativamente del 40%nei soggetti incui venivasomministratocontemporaneamente fenobarbital. Dato che montelukast viene metabolizzato dal CYP 3A4, 2C8 e 2C9, si deve usare cautela, specie nei bambini,qualorasi somministri montelukast in concomitanza ad induttori del CYP 3A4, 2C8 e 2C9, come la fenitoina, il fenobarbital e la rifampicina. Interazioni di montelukast con altri medicinali Studi in vitro hannomostratoche montelukastè unpotente inibitore del CYP2C8.Tuttaviai dati provenienti da uno studio clinico di interazione farmacologica clinica con montelukast e rosiglitazone (un substrato utilizzato come test rappresentativo dei medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8) hanno dimostratoche montelukastnoninibisce il CYP2C8in vivo. Pertanto non si prevede che montelukast alteri notevolmente il metabolismodei medicinali metabolizzati daquestoenzima(es.:paclitaxel,rosiglitazone e repaglinide). Studi invitrohannomostrato che montelukastè unsubstratodel CYP2C8 e,in misuramenosignificativa,di 2C9 e 3A4. In unostudioclinicod’interazione farmaco-farmacoche hacoinvoltomontelukast e gemfibrozil (uninibitore di entrambi CYP2C8 e 2C9), gemfibrozilhaaumentatol’esposizione sistemicaamontelukastdi 4,4 volte. Non è richiesto nessun aggiustamento del dosaggio di montelukast in caso di cosomministrazione con gemfibrozil o con altri potenti inibitori di CYP 2C8, ma il medico deve essere consapevole di un potenziale aumento di reazioni avverse.

In base a dati invitro,nonsonopreviste interazioni farmacologiche importanti con inibitori meno potenti del CYP 2C8 (per esempio trimetoprim). La co-somministrazione di montelukast con itraconazolo, un potente inibitore di CYP 3A4, non ha portato ad un aumento significativo dell’esposizione sistemica a montelukast.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Gli studi sugli animali non indicano la presenza di effetti dannosi sulla gravidanza o sullo sviluppo embriofetale. I dati limitati disponibili nelle banche dati sulla gravidanza non suggeriscono l'esistenza di una relazione causale fra montelukast e le malformazioni (difetti agli arti) raramente segnalati nell'esperienza postmarketing mondiale. MONTELUKAST DOC può essere usato in gravidanza solo se ritenuto chiaramente essenziale. Allattamento Gli studi nei ratti hanno mostrato che montelukast viene escreto nel latte (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se montelukast sia escreto nel latte materno umano. MONTELUKAST DOC può essere usato durante l'allattamento solo se ritenuto chiaramente essenziale.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non si ritiene che montelukast interferisca con la capacità di guidare veicoli o con l’uso di macchinari. Tuttavia, in casi molto rari, alcune persone hanno riferito sonnolenza o capogiro.

4.9 Effetti indesiderati

Montelukast è stato valutato negli studi clinici come segue:  compresse rivestite con film da 10 mg in circa 4.000 pazienti adulti dai 15 anni di età in su,  compresse masticabili da 5 mg in circa 1.750 pazienti pediatrici dai 6 ai 14 anni di età,  compresse masticabili da 4 mg in 851 pazienti pediatrici dai 2 ai 5 anni di età. Le seguenti reazioni avverse correlate al farmaco sono state segnalate comunemente (da ≥1/100 a <1/10) negli studi clinici in pazienti trattati con montelukast e con un’incidenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con il placebo: Classificazione per sistemi e organi Pazienti Adulti da 15 anni in su (due studi di 12 settimane; n=795) Pazienti pediatrici da 6 a 14 anni (uno studio di 8 settimane; n=201) (due studi di 56 settimane n=615) Pazienti pediatrici da 2 a 5 anni (uno studio di 12 settimane, n=461) (uno studio di 48 settimane, n=278) Patologie del sistema nervoso cefalea cefalea Patologie gastrointestinali dolore addominale dolore addominale Patologie sistemiche e condizioni relativealla sede di somministrazione set

Con il proseguimentodellaterapiainstudi clinici fino a 2 anni su di un limitato numero di pazienti adulti e fino a 12 mesi su pazienti pediatrici di età compresa fra 6 e 14 anni, il profilo di sicurezza non si è modificato. Complessivamentesonostati trattati conmontelukast502 pazienti pediatrici di età compresa fra 2 e 5 anni per almeno 3 mesi, 338 pazienti per 6 mesi o più e 534 pazienti per 12 mesi o più. Con il trattamento prolungato il profilo di sicurezza si è mantenuto immutato anche in questi pazienti. Le reazioni avverse segnalate nell’utilizzo post-marketing sono elencate nella tabella sotto in base alla classificazione per sistemi e organi e alla Terminologia specifica dell’Esperienza Avversa. Le categorie di frequenza sono state stimate sulla base degli specifici studi clinici. Classificazione persistemi e organi Terminologiadell’Esperienza Avversa Categoria di frequenza* Infezionied infestazioni Infezionidel trattorespiratorio superiore† Molto comune Patologie del sistema emolinfopoietico Aumentatatendenzaal sanguinamento Raro Disturbi del sistemaimmunitario Reazioni di ipersensibilitàinclusa anafilassi Non comune Infiltrazione eosinofilaalivello epatico Molto raro Disturbi psichiatrici Sogni anormali inclusi incubi, insonnia,sonnambulismo,irritabilità, ansia,irrequietezza,agitazione comprendente comportamento aggressivooostilità,depressione Non comune Tremore Raro Allucinazioni,disorientamento, pensieri e comportamenti suicidi (tendenzaal suicidio),disfemia Molto raro Patologie del sistemanervoso Capogiro,sonnolenza, parestesia/ipoestesia,convulsioni Non comune Patologie cardiache Palpitazioni Raro Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Epistassi Non comune Sindrome di Churg-Strauss(CSS) (vedere paragrafo4.4) Molto raro Patologie gastrointestinali Diarrea‡,nausea‡,vomito‡ Comune Bocca secca, dispepsia Non comune Patologie epatobiliari Livelli elevati delletransaminasi sieriche (ALT,AST) Comune Epatite (compresoil dannoepatico colestatico,epatocellulare,e di tipo misto) Molto raro Patologie dellacute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea‡ Comune Ecchimosi, orticaria,prurito Non comune Angioedema Raro Eritemanodoso,eritemamultiforme Molto raro Patologie del sistema muscoloscheletrico,del tessuto connettivoe dell’osso Artralgia,mialgiainclusicrampi muscolari Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative allasede di somministrazione Piressia‡ Comune Astenia/affaticamento,malessere, edema Non comun

*Categoriadi frequenza:definita per ciascuna terminologia dell’Esperienza Avversa in base all’incidenza riportata nei data base degli studi clinici: Molto comune (≥1/10), Comune (da ≥1/100 a <1/10), Non comune (da ≥1/1000 a <1/100), Raro (da ≥1/10000 a <1/1000), Molto raro (<1/10000). †Questaesperienzaavversa,segnalatacome MoltoComune nei pazienti che hannoricevuto montelukast, è stata segnalatacome MoltoComune anche nei pazienti che hanno ricevuto il placebo negli studi clinici. ‡Quest’esperienzaavversa, segnalatacome Comune neipazienti che hanno ricevuto montelukast, è stata segnalata come Comune anche nei pazienti che hanno ricevuto il placebo negli studi clinici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante,inquantopermette unmonitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/come-segnalare-una-sospettareazione-avversa.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Nonsonodisponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con montelukast. In studi sull’asmacronico,montelukast è stato somministrato ai pazienti adulti a dosaggi fino a 200 mg/die per 22 settimane edinstudi abreve termine finoa900 mg/die per circa una settimana, senza eventi indesiderati clinicamente importanti. Vi sono state segnalazioni di sovradosaggio acuto nell’esperienza post-marketing ed in studi clinici con montelukast. Esse includono segnalazioni in adulti e bambini con dosaggi fino 1000 mg (circa 61 mg/kg in un bambino di 42 mesi). I reperti clinici e di laboratorio osservati sono risultati in linea con il profilo di sicurezzanegli adulti e nei pazienti pediatrici.Nonci sonostate esperienzeavverse nella maggior parte dei casi di sovradosaggio.Le esperienzeavverseosservate più di frequente sono state in linea con il profilo di sicurezza di montelukast e hanno incluso dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito ed iperattività psicomotoria. Non è noto se montelukast sia dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: ALTRI FARMACI PER LE SINDROMI OSTRUTTIVE DELLE VIE RESPIRATORIE PER USO SISTEMICO, Antagonisti dei recettori leucotrienici Codice ATC: R03D C03 Meccanismo d’azione I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da varie cellule compresi mastcellule edeosinofili.Questiimportantimediatori dell’asmasi leganoai recettori dei cisteinilleucotrieni(CysLT),rilevatinell’uomonelle vie respiratorie, e causano diversi effetti sulle vie respiratorie che comprendono broncocostrizione, secrezione mucosa, permeabilità vascolare e reclutamento degli eosinofili. Effetti farmacodinamici Montelukast è un composto attivo per via orale, che si lega con elevata affinità e selettività al recettore CysLT1. Negli studi clinici, montelukast a bassi dosaggi, come 5 mg, inibisce la broncocostrizione causata dall’inalazione di LTD4.La broncodilatazione è stata osservata entro due ore dalla somministrazione orale. L’effetto broncodilatatore causato da un agonista beta-adrenergico è stato additivo a quello prodotto da montelukast. Il trattamento con montelukast ha inibito sia la fase precoce sia quella tardiva della broncocostrizione causatadall’esposizioneall’antigene. Montelukast, rispetto al placebo, ha diminuito gli eosinofili nel circolo periferico sia nei pazienti adulti sia in quelli pediatrici. In uno studio separato, il trattamento con montelukast ha significativamente ridotto gli eosinofili delle vie respiratorie (com

risultatodall'esamedell'espettorato) e nel sangue periferico,durante il miglioramento del controllo clinico dell'asma. In pazienti adulti e in età pediatrica da 2 a 14 anni, montelukast, paragonato con il placebo, ha ridotto gli eosinofili nel sangue periferico, migliorando allo stesso tempo il controllo clinico dell’asma. Efficacia e sicurezza clinica In studi negli adulti vs placebo, è stato dimostrato che montelukast, 10 mg una volta al giorno, migliora significativamenteil FEV1 al mattino(variazioni dal basale 10,4% vs2,7%), il piccodi flussoespiratorio(peak expiratory flow rate PEFR) antimeridiano (variazioni dal basale 24,5 l/min vs 3,3 l/min), e diminuisce significativamente l’impiego totale di agonisti β-adrenergici (variazioni dal basale -26,1% vs -4,6%). Il miglioramentodel punteggiodeisintomi diurnie notturni riferitodal pazienteè risultatosignificativamente migliore rispetto a quello del gruppo placebo. In studi negli adulti è stato dimostrato che montelukast è in grado di fornire un effetto clinico additivo a quelloindottodal corticosteroide per via inalatoria (variazioni percentuali dal basale per beclometasone pervia inalatoriapiùmontelukastvsbeclometasone rispettivamentedel FEV1: 5,43% vs 1,04% e dell’uso di agonisti β-adrenergici: -8,70% vs 2,64%). E’ stato dimostrato che la risposta iniziale a montelukast è stata piùrapidarispettoal beclometasoneperviainalatoria(200 μg due volte al giorno, somministrati mediante un apparecchio distanziatore), sebbene durante l’intero periodo di studio di dodici settimane il beclometasone abbiafornitounmaggiore effettomedio(variazionipercentualidal basale per montelukast vs beclometasone rispettivamentedel FEV1:7,49% vs13,3% e dell’usodi agonisti β-adrenergici: -28,28% vs -43,89%). Comunque, un’alta percentuale di pazienti trattati con montelukast ha ottenuto una risposta clinicasimile aquellaosservataconbeclometasone (ad es., il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha ottenuto un miglioramento del FEV1 di circa l’11% o più rispetto al basale, mentre circa il 42% dei pazienti trattati con montelukast ha ottenuto la stessa risposta). In unostudiodi 12 settimane,controllato con placebo, in pazienti pediatrici dai 2 ai 5 anni, montelukast 4 mg una volta al giorno ha migliorato i parametri del controllo dell’asma in confronto al placebo indipendentemente dall’uso concomitante di terapie di controllo (corticosteroidi inalati/nebulizzati o cromoglicato sodico inalato/nebulizzato). Il 60% dei pazienti non era in trattamento con altre terapie di controllo. Montelukast paragonato con il placebo ha migliorato i sintomi diurni (inclusi tosse, sibili respiratori, difficoltà respiratoria e limitazione dell’attività motoria) e i sintomi notturni. Montelukast paragonatocon il placeboha anche ridottol’usodi β-agonisti “al bisogno”e di corticosteroidi d’urgenzaper l’asma ingravescente. Pazienti in terapia con montelukast sono stati per più giorni senza asma rispetto a quelli che ricevevano placebo. Il trattamento ha prodotto un effetto dopo la prima dose. In uno studio di 12 mesi controllato con placebo in pazienti pediatrici da 2 a 5 anni con asma lieve e riacutizzazioni episodiche, montelukast 4 mg in monosomministrazione giornaliera ha ridotto in misura significativa (p≤0,001) la frequenza annuale degli episodi di riacutizzazione (EE exacerbation episodes) rispetto al placebo (1,60 EE vs 2,34 EE, rispettivamente), [EE vengono definiti come ≥3 giorni consecutivi con sintomi diurni che richiedono l’uso di β-agonisti, o di corticosteroidi (per via orale o inalatoria), o di ospedalizzazioni perasma].Lapercentuale di riduzione del tasso di EE annuali è stata del 31,9%, con un IC 95% di 16,9, 44,1. In uno studio di 8 settimane in pazienti pediatrici da 6 a 14 anni di età, montelukast 5 mg una volta al giorno,paragonatocon il placebo,hamiglioratosignificativamente la funzione respiratoria (variazione dal basale del FEV1 8,71% vs 4,16%; variazione dal basale del PEFRantimeridiano 27,9 l/min vs 17,8 l/min) e ha ridotto l’uso dei β-agonisti “al bisogno” (variazione dal basale -11,7% vs +8,2% ). In uno studio di confronto di 12 mesi sull’efficacia di montelukast e di fluticasone per via inalatoria per il controllodell’asmainpazientipediatrici dai 6ai 14 anni con asma lieve persistente,montelukastè risultato noninferiore afluticasone nell’incrementare la percentuale di giorni senza necessità di terapia d’urgenza (RFDs: asthma rescue-free days). La percentuale media di RFDs nel periodo di trattamento di 12 mesi è aumentatada 61,6 a 84,0 nel gruppomontelukaste da 60,9 a 86,7 nel gruppofluticasone. La differenza fra gruppi dell’incremento della media calcolata con il metodo dei minimi quadrati (LS: least square) riferit

allapercentuale di RFDsè risultata -2,8 con unCI 95% di -4,7, -0,9 (CI:confidence interval).Siamontelukast che fluticasonehannomigliorato il controllo dell’asma anche sulle variabili secondarie valutate nel corso del periodo di trattamento di 12 mesi:  il FEV1 è aumentato da 1,83 l a 2,09 l nel gruppo montelukast e da 1,85 l a 2,14 l nel gruppo fluticasone. La differenza dell’aumento della media LS di FEV1 fra gruppi è risultata di -0,02 l, con un CI 95% di -0,06, 0,02. L’aumentodellapercentualeattesadi FEV1 dal basale è risultatodello0,6% nel gruppodi trattamento con montelukast, e del 2,7% nel gruppo di trattamento con fluticasone. La differenza fra medie LS per la variazione dellapercentualeattesadi FEV1 dal basale è stata significativa: -2,2%, con un CI 95% di -3,6, -0,7.  La percentuale di giorni con uso di β-agonisti è diminuita da 38,0 a 15,4 nel gruppo montelukast, e da 38,5 a 12,8 nel gruppofluticasone.Ladifferenzatragruppi delle medie LSdellepercentualidi giorni conuso di β-agonisti è stata significativa: 2,7, con un CI 95% di 0,9, 4,5.  La percentualedi pazienticonunattacco di asma (definitocome unperiododi peggioramentodell’asma che richiede un trattamento con steroidi per os, una visita medica non programmata, una visita in un reparto d’emergenza, o un’ospedalizzazione) è risultata del 32,2 nel gruppo montelukast e del 25,6 nel gruppo fluticasone; l’odds ratio (CI 95%) pari a 1,38 (1,04, 1,84).  La percentualedi pazienticonusosistemico(prevalentementeperviaorale) di corticosteroidi nel corso dellostudioè statadi 17,8% nel gruppomontelukaste del 10,5% nel gruppofluticasone.Ladifferenzadelle medie LS fra gruppi è stata significativa: 7,3% con un CI 95% di 2,9; 11,7. In uno studio di 12 settimane negli adulti è stata dimostrata una riduzione significativa della broncocostrizione indottadall’esercizio(EIB:exercise-inducedbronchoconstriction) (riduzionemassima del FEV1:22,33% per montelukastvs 32,40% peril placebo;tempodi recuperodel FEV1 ad un valore che non si discosti di oltre il 5% dal basale: 44,22 min vs 60,64 min). Questo effetto si è ripetuto in maniera coerente per tutta la durata di 12 settimane dello studio. La riduzione della EIB è stata dimostrata anche in uno studioa breve termine supazientipediatrici da6 a 14 anni (riduzione massima del FEV1: 18,27% vs 26,11%; tempo di recupero del FEV1 ad un valore che non si discosti di oltre il 5% dal basale: 17,76 min vs 27,98 min). In entrambi gli studi l’effetto è stato dimostrato alla fine dell’intervallo di dosaggio della monosomministrazione giornaliera. In pazienti asmatici sensibili all’aspirina, che ricevevano un trattamento concomitante con corticosteroidi pervia inalatoriae/operviaorale,il trattamentoconmontelukast, rispetto al placebo, ha determinato un significativo miglioramento del controllo dell’asma (variazioni percentuali dal basale del FEV1: 8,55% vs - 1,74%; riduzione dell’uso totale di agonisti β-adrenergici rispetto al basale: -27,78% vs 2,09%).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento: Montelukastè rapidamente assorbitodoposomministrazione orale.Per le compresse rivestite con film da 10 mg, il valore medio della concentrazione plasmatica massima (Cmax), nell’adulto viene raggiunto 3 ore (Tmax) dopo somministrazione adigiuno.Labiodisponibilitàmedia dopo somministrazione orale è del 64%. Biodisponibilità orale e Cmax non sono influenzate da un pasto standard. Sicurezza ed efficacia sono state dimostrate in studi clinici dove le compresse rivestite con film da 10 mg venivano somministrate indipendentemente dalla programmazione dei tempi di assunzione del cibo. Perle compresse masticabili da 5 mg, la Cmax nell’adulto viene raggiunta dopo 2 ore la somministrazione a digiuno.Labiodisponibilitàmediadoposomministrazioneorale è del 73% e diminuisce al 63% con un pasto standard. Dopo somministrazione dellacompressamasticabile da 4 mg a pazienti pediatrici da 2 a 5 anni a digiuno la Cmax viene raggiunta in 2 ore. La Cmax media è maggiore del 66% mentre la Cmin è minore di quella degli adulti che assumono una compressa da 10 mg. Distribuzione:

Piùdel 99% di montelukastè legatoalleproteine plasmatiche.Il volumedi distribuzionedi montelukastallo steady-state è inmedia8-11 litri.Studi sul ratto con montelukast radiomarcato indicano una distribuzione minima attraverso la barriera ematoencefalica. Inoltre, 24 ore dopo la somministrazione della dose, le concentrazioni di sostanza radiomarcata sono risultate minime in tutti gli altri tessuti. Biotrasformazione Montelukast è ampiamente metabolizzato. In studi effettuati con dosaggi terapeutici, la concentrazione plasmatica dei metaboliti di montelukast non era rilevabile allo stato di equilibrio sia nell'adulto che nel bambino. Studi in vitro che hanno impiegato microsomi epatici umani, indicano che i citocromi P450 3A4, 2A6 e 2C9 sonocoinvolti nel metabolismodi montelukast.Sullabase di ulteriori risultati in vitro su microsomi epatici umani, montelukast, a concentrazioni plasmatiche terapeutiche, non inibisce i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 o 2D6. Il contributo dei metaboliti nell'effetto terapeutico di montelukast è minimo. Eliminazione: Nell’adultosano,laclearance plasmaticadi montelukast è in media di 45 ml/min. Dopo somministrazione orale di una dose di montelukastradiomarcato,l’86% dellaradioattivitàè statarilevataall’esame dellefeci, effettuato per cinque giorni, e meno dello 0,2% è stata rilevata nelle urine. Questi dati, insieme a quelli relativi alla biodisponibilità di montelukast dopo somministrazione orale, indicano che montelukast ed i suoi metaboliti vengono escreti quasi esclusivamente attraverso la bile. Caratteristiche dei pazienti: Nonè necessarionessunaggiustamentodel dosaggionegli anziani o nei pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata.Nonsonostati condotti studi supazienticoninsufficienza renale. Poiché montelukast ed i suoi metaboliti vengonoeliminati principalmente perviabiliarenonè previstalanecessitàdi aggiustamenti del dosaggio in pazienti con insufficienza renale. Non ci sono dati di farmacocinetica con montelukast in pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh >9). A dosaggi elevati di montelukast (20 - 60 volte la dose raccomandata nell’adulto) è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di teofillina. Questo effetto non è stato osservato al dosaggio raccomandato di 10 mg una volta al giorno.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicitàsull’animale sono state osservate alterazioni biochimiche sieriche di natura lieve e transitoria di SGPT (ALT), glucosio, fosforo e trigliceridi. I segni di tossicità nell’animale erano: aumento dellasalivazione,sintomi gastrointestinali,perditadi feci e squilibrioelettrolitico.Questi si sono verificati a dosaggi che fornivano un’esposizione sistemica >17 volte quella osservata con il dosaggio clinico. Nella scimmia gli effetti indesiderati sono comparsi a partire da dosaggi di 150 mg/kg/die (>232 volte l’esposizione sistemicaosservataconil dosaggioclinico).In studi sull’animale,montelukast non ha alterato la fertilitàe lacapacitàriproduttivaadun’esposizione sistemicaeccedente l’esposizionesistemica clinica di oltre 24 volte. Nello studio sulla fertilità su femmine di ratto, a dosaggi di 200 mg/kg/die (>69 volte l’esposizione sistemicaclinica) è stataosservataunalieve riduzione del pesoponderale deineonati.Instudi sul coniglio è stata osservata un’incidenza più elevata di ossificazione incompleta rispetto al gruppo di controlloadun’esposizionesistemica>24 volte quellaosservatacon il dosaggio clinico. Nel ratto non sono state osservate anormalità. E’ stato dimostrato che montelukast attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno degli animali. In topi edinratti non si sono verificati decessi dopo dosi orali singole fino a 5.000 mg/kg, la dose massima testata (15.000 mg/m2 e 30.000 mg/m2 in topi e ratti, rispettivamente). La dose è equivalente a 25.000 volte la dose umana raccomandata negli adulti (in base ad un peso di 50 kg per un paziente adulto). E’ stato visto che nel topo montelukast a dosaggi fino a 500 mg/kg/die (circa 200 volte l’esposizione sistemica osservata con il dosaggio clinico) non ha determinato fototossicità ai raggi UVA, UVB o allo spettro visibile della luce.

Nel roditore montelukast non è risultato né mutageno nei test in vitro ed in vivo, né oncogeno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo (E421), Cellulosa microcristallina, Croscarmellosa sodica, Idrossipropilcellulosa Aroma di ciliegia composto da: - Maltodestrina - Gomma arabica - Anisaldeide - Benzaldeide - Cinnamaldeide - Vanillina - Eliotropina - Ionons Aspartame (E951) Ferro ossido rosso (E172) Magnesio stearato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce e dall'umidità.

6.6 Natura e contenuto del contenitore

Blister in confezioni da: 7, 28, 30, 56, 84 compresse. Confezionate in blister PA/ALL/PVC – alluminio confezionati in astuccio di cartone. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna particolare precauzione. Il medicinale nonutilizzatoedi rifiutiderivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

DOC Generici Srl Via Turati 40 20121 Milano Italia

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

MONTELUKAST DOC 5 mg compresse masticabili - 7 compresse in blister PA/ALL/PVC/AL - 040471017 MONTELUKAST DOC 5 mg compresse masticabili - 28 compresse in blister PA/ALL/PVC/AL - 040471029 MONTELUKAST DOC 5 mg compresse masticabili - 30 compresse in blister PA/ALL/PVC/AL - 040471031 MONTELUKAST DOC 5 mg compresse masticabili - 56 compresse in blister PA/ALL/PVC/AL - 040471043 MONTELUKAST DOC 5 mg compresse masticabili - 84 compresse in blister PA/ALL/PVC/AL - 040471056

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Agosto 2012 Data del rinnovo più recente: Aprile 2015

10. Data di revisione del testo