LIFODUO

1. Denominazione del medicinale

Lifoduo 50 microgrammi/mL + 5 mg/mL collirio, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL di soluzione contiene 50 microgrammi di latanoprost e 5 mg di timololo (come maleato). Una goccia contiene circa 1,5 microgrammi di latanoprost e circa 205 microgrammi di timololo maleato (equivalenti a circa 150 microgrammi di timololo). Il volume di una goccia è di circa 30 microlitri. Eccipienti con effetti noti: fosfati. Ogni mL di soluzione contiene 6,2 mg di sodio diidrogeno fosfato monoidrato e 2,6 mg di disodio fosfato (contenuto totale di fosfato: 6 mg). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione (collirio). La soluzione è limpida e incolore. Osmolalità: 250 ~ 320 mOsmol/kg pH: 5,5 – 6,5

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Lifoduo è indicato negli adulti (compresi i soggetti anziani) per la riduzione della pressione intraoculare (PIO) in pazienti con glaucoma ad angolo aperto e ipertensione oculare che non rispondono sufficientemente ai beta-bloccanti per uso topico o agli analoghi delle prostaglandine.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti (inclusi pazienti anziani) La terapia raccomandata è una goccia una volta al giorno nell’occhio(i) da trattare. In caso di mancata somministrazione di una dose, il trattamento deve continuare con la dose successiva, come prescritto. La dose non deve superare una goccia al giorno nell’occhio(i) da trattare. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Lifoduo nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora dimostrate.

Modo di somministrazione Uso oftalmico. Lifoduo collirio, soluzione è una soluzione sterile priva di conservanti. Per evitare la contaminazione del contagocce e della soluzione, è necessario prestare attenzione a non toccare le palpebre, le aree circostanti o altre superfici con la punta del flacone. Quando si pratica l’occlusione nasolacrimale o si chiudono le palpebre per due minuti, l’assorbimento sistemico viene ridotto. Questo può determinare una riduzione degli effetti indesiderati sistemici ed un incremento dell’attività locale. Le lenti a contatto devono essere rimosse prima dell’instillazione del collirio e possono essere riapplicate dopo 15 minuti (vedere paragrafo 4.4). Se si usa più di un medicinale oftalmico per uso topico, i medicinali devono essere somministrati a distanza di almeno cinque minuti l’uno dall’altro.

4.3 Controindicazioni

Lifoduo è controindicato nei pazienti affetti da: - Malattie delle vie aeree da iperreattività, inclusa asma bronchiale o anamnesi di asma bronchiale, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave. - Bradicardia sinusale, sindrome del nodo del seno, blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado non controllato da pacemaker, insufficienza cardiaca manifesta, shock cardiogeno. - Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Effetti sistemici Come altri agenti oftalmici per uso topico, latanoprost+timololo viene assorbito per via sistemica. A causa del componente beta-adrenergico timololo, si possono verificare gli stessi effetti indesiderati cardiovascolari, polmonari ed altri effetti indesiderati osservati con gli agenti sistemici bloccanti dei recettori betaadrenergici. L’incidenza delle reazioni avverse sistemiche in seguito a somministrazione oftalmica topica è più bassa rispetto a quella osservata dopo somministrazione sistemica. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Patologie cardiache Nei pazienti con malattie cardiovascolari (per esempio coronaropatia, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e ipotensione la terapia con beta-bloccanti deve essere attentamente valutata e deve essere presa in considerazione una terapia con altri principi attivi. I pazienti con patologie cardiovascolari devono essere tenuti sotto osservazione per segni di peggioramento di queste malattie e di reazioni avverse. A causa degli effetti negativi sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela nei pazienti con blocco cardiaco di primo grado. A seguito della somministrazione di timololo sono state riportate reazioni avverse cardiache e, raramente il decesso in associazione a insufficienza cardiaca. Patologie vascolari I pazienti affetti da gravi disturbi/patologie della circolazione periferica (come le forme gravi di malattia di Raynaud e sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela. Patologie respiratori

Sono state segnalate, a seguito di somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici, reazioni respiratorie incluso il decesso causato da broncospasmo in pazienti con asma. Latanoprost+timololo deve essere usato con cautela in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) lieve o moderata, e solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio. Ipoglicemia/diabete I beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela nei pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o nei pazienti con diabete labile, poiché i beta-bloccanti possono mascherare i segni e i sintomi di ipoglicemia acuta. Ipertiroidismo I beta-bloccanti possono anche mascherare i segni dell’ipertiroidismo. Patologie della cornea I beta-bloccanti oftalmici possono indurre secchezza oculare. I pazienti con patologie della cornea devono essere trattati con cautela. Altri agenti beta-bloccanti Gli effetti sulla pressione intra-oculare o gli effetti noti del beta-blocco sistemico possono essere potenziati quando il timololo viene somministrato a pazienti che già assumono un agente beta-bloccante sistemico. La risposta di questi pazienti deve essere attentamente monitorata. L’uso topico di due agenti beta-bloccanti non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni anafilattiche Durante il trattamento con beta-bloccanti, pazienti con un’anamnesi di atopia o di grave reazione anafilattica causata da allergeni di varia natura possono risultare più reattivi all’esposizione ripetuta a questi allergeni e non rispondere alle dosi usuali di adrenalina usate per il trattamento di reazioni anafilattiche. Distacco di coroide Con somministrazione di farmaci inibenti la produzione dell’acqueo (per esempio timololo, acetazolamide) è stato riportato distacco di coroide dopo procedure chirurgiche di filtrazione. Anestesia chirurgica Le preparazioni oftalmiche beta-bloccanti possono bloccare gli effetti beta-agonisti sistemici, come ad esempio gli effetti dell’adrenalina. L’anestesista deve essere informato se il paziente sta assumendo timololo. Terapia concomitante Timololo può interagire con altri farmaci (vedere paragrafo 4.5). Altri analoghi delle prostaglandine Non è raccomandato l’uso concomitante di due o più prostaglandine, analoghi delle prostaglandine o derivati delle prostaglandine (vedere paragrafo 4.5). Cambiamenti della pigmentazione dell’iride Latanoprost può alterare gradualmente il colore dell’occhio aumentando la quantità di pigmento marrone nell’iride. Similmente all’esperienza con latanoprost gocce oftalmiche, nel 16–20% di tutti i pazienti trattati con latanoprost+timololo per un periodo superiore ad un anno è stata osservata una aumentata pigmentazione dell’iride (sulla base di documentazione fotografica). Questo effetto è stato osservato soprattutto in pazienti con iridi di colore disomogeneo, ad esempio verde-marrone, giallo-marrone o blu/grigio-marrone, ed è dovuto ad un aumento del contenuto di melanina nei melanociti dello stroma dell’iride. Di solito la pigmentazione marrone attorno alla pupilla si diffonde concentricamente verso la zona periferica dell’occhio interessato, ma può scurirsi l’intera iride o una parte di essa. Questa alterazione è stata riscontrata sol

raramente in pazienti con occhi di colore omogeneo blu, grigio, verde o marrone durante studi clinici con latanoprost in due anni di trattamento. Il cambiamento di colore dell’iride avviene lentamente e può non essere evidente per parecchi mesi o anni e non è stato associato ad alcun sintomo o alterazioni patologiche. Dopo la sospensione del trattamento, non si è riscontrato un ulteriore incremento della pigmentazione marrone dell’iride, tuttavia la variazione di colore risultante può essere permanente. Né nevi né macchie brunastre dell’iride sono stati influenzati dal trattamento. Non è stato osservato accumulo di pigmento nel trabecolato sclero-corneale o in altre parti della camera anteriore, ma i pazienti devono essere controllati sistematicamente e, in base alla situazione clinica, il trattamento può essere sospeso qualora si verificasse un aumento della pigmentazione dell’iride. Prima dell’inizio del trattamento è prassi informare i pazienti della possibilità di un cambiamento del colore dell’occhio. Il trattamento unilaterale può causare un’eterocromia permanente. Cambiamenti di palpebre e ciglia È stato riportato un inscurimento della cute palpebrale, potenzialmente reversibile, in associazione all’uso di latanoprost. Latanoprost può cambiare gradualmente le ciglia e la peluria nell'occhio trattato; questi cambiamenti includono aumento di lunghezza, spessore, pigmentazione e numero di ciglia o peli e crescita delle ciglia in direzione errata. Tali cambiamenti delle ciglia sono reversibili con la sospensione del trattamento. Glaucoma Non esiste esperienza documentata sull’uso di latanoprost in presenza di glaucoma infiammatorio, neovascolare o ad angolo chiuso cronico, nel glaucoma ad angolo aperto in pazienti pseudofachici e nel glaucoma pigmentario. Latanoprost non ha alcuno o lievi effetti sulla pupilla, ma non vi è nessuna esperienza documentata in merito ad attacchi acuti di glaucoma ad angolo chiuso. Pertanto si raccomanda di impiegare latanoprost+timololo con cautela in queste circostanze, finché non sarà ottenuta ulteriore esperienza. Cheratite erpetica Latanoprost deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di cheratite erpetica e deve essere evitato nei casi di cheratite da herpes simplex in fase attiva e nei pazienti con anamnesi di cheratite erpetica ricorrente associata in modo specifico agli analoghi delle prostaglandine. Edema maculare Durante il trattamento con latanoprost sono stati segnalati casi di edema maculare, incluso edema maculare cistoide. Questi eventi si sono verificati soprattutto in pazienti afachici, in pazienti pseudofachici con rottura della capsula posteriore del cristallino, o in pazienti con fattori di rischio accertati di edema maculare. In questi pazienti latanoprost+timololo deve essere usato con cautela. Uso di lenti a contatto Le lenti a contatto devono essere rimosse prima dell’instillazione del medicinale e possono essere riapplicate dopo 15 minuti (vedere paragrafo 4.2).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi specifici di interazione farmacologica con latanoprost+timololo. Sono stati riportati casi di innalzamento paradosso della pressione intraoculare in seguito alla concomitante somministrazione oftalmica di due analoghi delle prostaglandine. Pertanto la somministrazione di due o più prostaglandine, analoghi delle prostaglandine o derivati delle prostaglandine non è raccomandata.

Esiste la possibilità di effetti additivi quali ipotensione e/o bradicardia marcata quando le soluzioni betabloccanti oftalmiche sono somministrate in concomitanza con calcio-antagonisti orali, agenti beta-bloccanti adrenergici, antiaritmici (incluso l’amiodarone), glicosidi digitalici, parasimpaticomimetici, guanetidina. Durante il trattamento combinato con gli inibitori del CYP2D6 (come la chinidina, la fluoxetina, la paroxetina) ed il timololo è stato riportato un potenziamento del beta-blocco sistemico (per esempio, riduzione della frequenza cardiaca, depressione). L’effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti conosciuti dei beta-bloccanti sistemici possono essere potenziati quando latanoprost+timololo viene somministrato a pazienti che già assumono un agente betabloccante orale, e non è raccomandato l’uso topico di due o più farmaci beta-bloccanti. Occasionalmente è stata riportata midriasi derivante dall’uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici e adrenalina (epinefrina). La reazione ipertensiva per l’improvvisa sospensione di clonidina può essere potenziata quando si assumono beta-bloccanti. I beta-bloccanti possono potenziare l’effetto ipoglicemico dei farmaci antidiabetici. I beta-bloccanti possono mascherare segni e sintomi di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità Non sono stati evidenziati effetti del latanoprost e del timololo sulla fertilità maschile e femminile in studi animali. Gravidanza Latanoprost Non ci sono dati sufficienti relativi all’uso di latanoprost in donne in gravidanza. Studi condotti su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l'uomo non è conosciuto. Timololo Non ci sono dati sufficienti relativi all’uso di timololo in donne in gravidanza. Il timololo non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di evidente necessità. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Studi epidemiologici condotti con beta-bloccanti somministrati per via orale non hanno mostrato effetti malformativi, ma hanno rivelato il rischio di ritardo nella crescita intra-uterina. Nei neonati sono stati inoltre osservati i segni e i sintomi di un beta-blocco (ad esempio bradicardia, ipotensione, distress respiratorio e ipoglicemia) in seguito alla somministrazione di beta-bloccanti fino al parto. Se latanoprost+timololo viene somministrato fino al parto, il neonato deve essere monitorato attentamente durante i primi giorni di vita. Di conseguenza latanoprost+timololo non deve essere usato in gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Allattamento I beta-bloccanti vengono escreti nel latte materno. Tuttavia, alle dosi terapeutiche di timololo in collirio, è improbabile che nel latte materno siano presenti quantità sufficienti a produrre i sintomi clinici di un betablocco nel bambino. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Il latanoprost e i suoi metaboliti possono essere escreti nel latte materno. Pertanto, latanoprost+timololo non deve essere usato nelle donne che allattano.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Latanoprost+timololo altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Come con altri preparati oculari, l’instillazione di collirio può causare offuscamento transitorio della vista. I pazienti non devono guidare o utilizzare macchinari fino a quando questo effetto non sia risolto.

4.8 Effetti indesiderati

Per quanto concerne il latanoprost, la maggioranza delle reazioni avverse riguarda il sistema oculare. Nei dati provenienti dalla fase di estensione degli studi clinici principali su latanoprost+timololo, il 16–20% dei pazienti ha sviluppato un aumento della pigmentazione dell’iride, che può essere permanente. In uno studio in aperto di 5 anni sulla sicurezza di latanoprost, il 33% dei pazienti ha sviluppato pigmentazione dell’iride (vedere paragrafo 4.4). Le altre reazioni avverse oculari sono generalmente transitorie e si manifestano alla somministrazione della dose. Per il timololo, le reazioni indesiderate più gravi sono di tipo sistemico e includono bradicardia, aritmia, insufficienza cardiaca congestizia, broncospasmo e reazioni allergiche. Come altri medicinali oftalmici applicati per via topica, il timololo viene assorbito nella circolazione sistemica. Questo può determinare effetti indesiderati simili a quelli osservati con agenti beta-bloccanti sistemici. L’incidenza delle reazioni avverse sistemiche dopo somministrazione oftalmica topica è inferiore rispetto a quella osservata dopo somministrazione sistemica. Le reazioni avverse elencate includono reazioni osservate all’interno della classe dei beta-bloccanti oftalmici. Le reazioni avverse correlate al trattamento e osservate negli studi clinici con latanoprost+timololo sono elencate di seguito. Le reazioni avverse sono classificate per frequenza come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1: Reazioni avverse osservate negli studi clinici con latanoprost+timololo Classificazione per sistemi e organi Molto comune (≥1/10) Comune (≥ 1/100, < 1/10) Non comune (≥ 1/1 000, < 1/100) Patologie del sistema nervoso Cefalea Patologie dell’occhio Iperpigmentazione dell’iride Dolore oculare, irritazione oculare (compresi dolore pungente, bruciore, prurito, sensazione di corpo estraneo) Disturbi corneali, congiuntivite, blefarite, iperemia oculare, visione offuscata, aumento della lacrimazione Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, prurito Sono state segnalate ulteriori reazioni avverse legate all'uso dei singoli componenti di latanoprost+timololo sia negli studi clinici, sia nelle segnalazioni spontanee, sia nella letteratura disponibile. Per latanoprost, queste sono: Tabella 2 delle reazioni avverse: Latanopros

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Infezioni e infestazioni Cheratite erpetica Patologie del sistema nervoso Capogiri Patologie dell’occhio Cambiamenti delle ciglia e della peluria della palpebra (aumento della lunghezza, dello spessore, della pigmentazione e del numero di ciglia); cheratite puntata; edema periorbitale; irite; uveite; edema maculare, incluso edema maculare cistoide; secchezza oculare; cheratite; edema corneale; erosione corneale; trichiasi; cisti dell’iride; fotofobia; alterazioni della zona periorbitale e palpebrale che determinano un approfondimento del solco palpebrale; edema palpebrale; reazione cutanea localizzata alle palpebre; pseudopemfigoide della congiuntiva oculare+ ; inscurimento della pelle palpebrale Patologie cardiache Angina; angina instabile; palpitazioni Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Asma; esacerbazione dell’asma; dispnea Patologie gastrointestinali Nausea*; vomito* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia; artralgia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore toracico * Identificate dopo la commercializzazione con una frequenza stimata come non comune + Può essere potenzialmente correlato al conservante benzalconio cloruro Per timololo, queste sono: Tabella 3 delle reazioni avverse: Timololo maleato (somministrazione per via oculare) Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche sistemiche, tra cui reazione anafilattica, angioedema, orticaria, eruzione cutanea localizzata e generalizzata, prurito Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia Disturbi psichiatrici Perdita di memoria, insonnia, depressione, incubi, allucinazioni Patologie del sistema nervoso Accidente cerebrovascolare, ischemia cerebrale, capogiri, aumento di segni e sintomi della miastenia grave, parestesia, cefalea, sincope Patologie dell’occhio Distacco di coroide a seguito di chirurgia filtrante (vedere paragrafo 4.4), erosione corneale, cheratite, diplopia, diminuzione della sensibilità corneale, segni e sintomi di irritazione oculare (es. bruciore, dolore puntorio, prurito, lacrimazione e arrossamento), secchezza oculare, ptosi, blefarite, visione offuscata Patologie dell'orecchio e del labirinto Tinnito Patologie cardiache Arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, blocco atrioventricolare, insufficienza cardiaca congestizia, dolore toracico, aritmia, bradicardia, edema, palpitazion

Patologie vascolari Sensazione di freddo alle mani e ai piedi, ipotensione, fenomeno di Raynaud Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Broncospasmo (particolarmente in pazienti con broncospasmo pre-esistente), tosse, dispnea Patologie gastrointestinali Dolore addominale, vomito, diarrea, bocca secca, disgeusia, dispepsia, nausea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, eruzione psoriasiforme, peggioramento della psoriasi, alopecia Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione sessuale, diminuzione della libido Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, affaticamento Molto raramente sono stati riportati casi di calcificazione della cornea associati all’uso di colliri contenenti fosfati in pazienti con cornea significativamente danneggiata. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili dati riguardanti il sovradosaggio con latanoprost+timololo nell’uomo. Sintomi I sintomi da sovradosaggio di timololo per via sistemica sono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo e arresto cardiaco. A parte irritazione oculare e iperemia congiuntivale non si conoscono altri effetti indesiderati oculari o sistemici in caso di sovradosaggio di latanoprost. Trattamento In caso di comparsa di sintomi da sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. In caso di ingestione accidentale per via orale possono essere utili le seguenti informazioni: Studi hanno dimostrato che il timololo non dializza prontamente. Lavanda gastrica se necessario. Latanoprost è ampiamente metabolizzato durante il primo passaggio nel fegato. L’infusione endovenosa di 3 microgrammi/kg in volontari sani non ha indotto sintomi, ma un dosaggio di 5,5-10 microgrammi/kg ha causato nausea, dolore addominale, capogiri, affaticamento, vampate e sudorazione. Questi eventi sono risultati di intensità variabile da lievi a moderati e si sono risolti spontaneamente entro 4 ore dalla fine dell’infusione, senza necessità di trattamento.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Oftalmologici, sostanze beta-bloccanti, timololo, associazioni. Codice ATC: S01E D51

Meccanismo d’azione Latanoprost+timololo è composto da due componenti: latanoprost e timololo maleato. Questi due componenti riducono la pressione intraoculare elevata (PIO) con meccanismi d’azione diversi e l’effetto combinato porta a una maggiore diminuzione della PIO rispetto ad entrambi i componenti somministrati singolarmente. Latanoprost, un analogo della prostaglandina F2alfa, è un agonista selettivo del recettore prostanoide FP che riduce la pressione intraoculare (PIO) aumentando il deflusso dell’umore acqueo. Il principale meccanismo d’azione consiste nell’aumento del deflusso uveosclerale. Inoltre, nell’uomo è stato riportato un certo aumento della facilità di deflusso (riduzione della resistenza al deflusso trabecolare). Latanoprost non ha un effetto significativo sulla produzione dell’umore acqueo, sulla barriera emato-acquosa o sulla circolazione sanguigna intraoculare. Negli occhi di scimmie sottoposte a estrazione extracapsulare del cristallino, il trattamento cronico con latanoprost non ha influenzato i vasi sanguigni retinici, come determinato mediante angiografia con fluoresceina. In pazienti umani pseudofachici, latanoprost non ha indotto perdita di fluoresceina nel segmento posteriore dell’occhio durante trattamenti a breve termine. Timololo è un bloccante dei recettori beta-1 e beta-2 adrenergici (non selettivo), privo di attività simpaticomimetica intrinseca significativa, di effetto depressivo diretto sul miocardio o di attività stabilizzante di membrana. Timololo riduce la pressione intraoculare (PIO) diminuendo la produzione di umore acqueo a livello dell’epitelio ciliare. L’esatto meccanismo d’azione non è stato stabilito chiaramente, ma è verosimile che consista nell’inibizione dell’aumentata sintesi di AMP ciclico indotta dalla stimolazione beta-adrenergica endogena. Il timololo non sembra influenzare in modo significativo la permeabilità della barriera emato-acquosa alle proteine plasmatiche. Nei conigli, dopo trattamento cronico, il timololo si è dimostrato inefficace sul flusso ematico oculare. Effetti farmacodinamici Efficacia e sicurezza clinica In studi di "dose finding", latanoprost+timololo ha portato a diminuzioni significativamente più elevate della PIO media diurna rispetto a latanoprost e a timololo somministrati una volta al giorno in monoterapia. In due studi clinici ben controllati, in doppio cieco e della durata di sei mesi, l’effetto ipotensivo dell’associazione latanoprost+timololo è stato confrontato con quello di latanoprost e timololo in monoterapia, in pazienti con una pressione intraoculare (PIO) di almeno 25 mmHg o più elevata. Dopo un periodo di "run-in" di 2–4 settimane con timololo (riduzione media della PIO dall’arruolamento pari a 5 mmHg), sono state osservate ulteriori riduzioni della PIO media diurna di 3,1, 2,0 e 0,6 mmHg, dopo 6 mesi di trattamento rispettivamente con latanoprost+timololo, latanoprost e timololo (due volte al giorno). L’effetto di abbassamento della PIO con latanoprost+timololo è stato mantenuto anche nell’estensione in aperto di sei mesi di questi studi. I dati disponibili suggeriscono che la somministrazione serale può essere più efficace della somministrazione mattutina nel ridurre la PIO. Tuttavia, quando si valuta se raccomandare la somministrazione alla mattina o alla sera, si deve considerare in modo adeguato lo stile di vita del paziente e la probabilità che si attenga a quanto raccomandato. In caso di insufficiente efficacia della combinazione fissa, si deve considerare che i risultati di studi clinici mostrano come la somministrazione separata di timololo due volte al giorno e di latanoprost una volta al giorno potrebbe comunque essere efficace. L’inizio d’azione di latanoprost+timololo si osserva entro un’ora e l’effetto massimo si verifica entro 6-8 ore. Si è riscontrato che un adeguato effetto di riduzione della PIO è presente fino a 24 ore dalla somministrazione dopo trattamenti multipli.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Latanoprost Assorbimento Latanoprost è un profarmaco esterificato con un gruppo isopropile, di per sé inattivo, ma che nella cornea dopo idrolisi enzimatica in acido, diventa biologicamente attivo. Il profarmaco è ben assorbito attraverso la cornea e tutto il farmaco che entra nell’umore acqueo viene idrolizzato durante il passaggio attraverso la cornea. Distribuzione Studi nell’uomo indicano che il picco di concentrazione nell’umore acqueo, circa 15-30 ng/mL, viene raggiunto circa due ore dopo la somministrazione topica di latanoprost da solo. Dopo instillazione locale nella scimmia, latanoprost si distribuisce soprattutto nel segmento anteriore, nella congiuntiva e nelle palpebre. La forma acida di latanoprost ha una clearance plasmatica di 0,40 L/h/kg e un basso volume di distribuzione 0,16 L/kg, con una breve emivita plasmatica, 17 minuti. Dopo somministrazione oculare topica la biodisponibilità sistemica della forma acida di latanoprost è del 45%. La forma acida di latanoprost si lega alle proteine plasmatiche per l’87%. Biotrasformazione ed eliminazione La forma acida di latanoprost non viene praticamente metabolizzata nell’occhio. Il metabolismo principale avviene nel fegato. Studi nell’animale hanno dimostrato che i metaboliti principali, i metaboliti 1,2-dinor e 1,2,3,4-tetranor, non esercitano alcuna o solo una moderata attività biologica e sono escreti soprattutto nell’urina. Timololo Assorbimento e distribuzione La massima concentrazione di timololo nell’umore acqueo viene raggiunta dopo circa un’ora dalla somministrazione topica di gocce oculari. Parte della dose viene assorbita per via sistemica e la massima concentrazione plasmatica di 1 ng/ml si raggiunge 10-20 minuti dopo la somministrazione topica giornaliera di una goccia oculare per ogni occhio (300 mcg/giorno). Biotrasformazione L’emivita plasmatica di timololo è di circa 6 ore. Timololo è metabolizzato principalmente nel fegato. Eliminazione I metaboliti sono escreti nelle urine con parte di timololo non modificato. Latanoprost+timololo Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra latanoprost e timololo, sebbene vi sia un aumento di circa due volte della concentrazione della forma acida di latanoprost nell’umore acqueo da 1 a 4 ore dopo la somministrazione di latanoprost+timololo rispetto alla monoterapia.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il profilo di sicurezza oculare e sistemica dei singoli componenti è ben stabilito. Non sono stati osservati eventi avversi oculari o sistemici nei conigli trattati per via topica con l’associazione o con le soluzioni oftalmiche latanoprost e timololo somministrate contemporaneamente. Studi di sicurezza farmacologica, di genotossicità e di carcinogenesi condotti con ognuno dei componenti non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo. Latanoprost non influenza la guarigione della ferita corneale nell’occhio del coniglio, mentre timololo inibisce questo processo nell’occhio del coniglio e della scimmia quando è somministrato più di una volta al giorno.

Studi nell’animale hanno dimostrato che latanoprost non ha alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile nel ratto e non è stato stabilito alcun potenziale teratogeno nel ratto e nel coniglio. Nel ratto non è stata riscontrata tossicità embrionale con dosi fino a 250 microgrammi/kg/die per via endovenosa. Tuttavia nel coniglio a dosi somministrate per via endovenosa di 5 microgrammi/kg/giorno (circa 100 volte la dose clinica) e oltre, latanoprost ha causato tossicità embrionale e fetale caratterizzata dall’aumentata incidenza del ritardo nel riassorbimento ed aborto e da peso fetale ridotto. Timololo non ha evidenziato effetti sulla fertilità maschile e femminile nel ratto né potenziale teratogeno nel topo, ratto e coniglio.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro Disodio fosfato Sodio diidrogeno fosfato monoidrato Polisorbato 80 Disodio edetato Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH) Acido cloridrico diluito (per l’aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Studi in vitro hanno dimostrato che si verifica precipitazione quando colliri contenenti tiomersale vengono miscelati con latanoprost+timololo collirio, soluzione. Se tali medicinali devono essere utilizzati contemporaneamente a Lifoduo collirio, soluzione, la somministrazione deve avvenire con un intervallo di almeno cinque minuti.

6.3 Periodo di validità

2 anni Periodo di validità dopo la prima apertura: 2,5 mL: 30 giorni 7,5 mL: 90 giorni. Precauzioni speciali per la conservazione dopo la prima apertura: Non conservare a temperatura superiore a 25 °C, tenere il flacone nell’astuccio esterno per tenerlo al riparo dalla luce. Non congelare.

6.4 Precauzioni speciali per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Conservare il flacone nell’astuccio esterno per tenerlo al riparo dalla luce. Non congelare. Dopo la prima apertura: Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la prima apertura, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

La confezione consiste in un flacone in HDPE chiuso con un applicatore contagocce multidose (PP, HDPE, LDPE) dotato di pompa, tappo in HDPE e una parte sagomata per le dita in PP. Ogni flacone da 2,5 mL di soluzione contiene almeno 60 gocce. Ogni flacone da 7,5 mL di soluzione contiene almeno 180 gocce. Lifoduo collirio, soluzione è disponibile nelle seguenti confezioni: 1 flacone da 2,5 mL 1 flacone da 7,5 mL 2 flaconi da 7,5 mL È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Alfa Intes Industria Terapeutica Splendore S.r.l. Via Fratelli Bandiera 26 - 80026 Casoria (NA) Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

052425016 - "50 MICROGRAMMI/ML + 5 MG/ML COLLIRIO, SOLUZIONE" 1 FLACONE HDPE DA 2,5 ML CON APPLICATORE CONTAGOCCE E POMPA 052425028 - "50 MICROGRAMMI/ML + 5 MG/ML COLLIRIO, SOLUZIONE" 1 FLACONE HDPE DA 7,5 ML CON APPLICATORE CONTAGOCCE E POMPA 052425030 - "50 MICROGRAMMI/ML + 5 MG/ML COLLIRIO, SOLUZIONE" 2 FLACONI HDPE DA 7,5 ML CON APPLICATORE CONTAGOCCE E POMPA

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 29 dicembre 2025

10. Data di revisione del testo