LOSARTAN AHCL

1. Denominazione del medicinale

Losartan AHCL 25 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 25 mg di Losartan AHCL, equivalente a 22,9 mg di Losartan. Eccipiente: Ogni compressa rivestita con film contiene 26 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film. Compresse rivestite con film da bianco a quasi bianco, rotonde, biconvesse, con linea di incisione su un lato e un “25” a sbalzo sull’altro lato. La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

• Trattamento dell’ipertensione essenziale in adulti e in bambini e adolescenti dai 6 ai 18 anni di età. • Trattamento di patologia renale in pazienti con ipertensione e diabete mellito di tipo 2 con proteinuria ≥0,5 g/giorno come parte di un trattamento anti-ipertensivo. • Trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica in pazienti adulti quando il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) non è considerato adatto a causa di incompatibilità, specialmente tosse, o controindicazioni. I pazienti con insufficienza cardiaca che sono stati stabilizzati con un ACE inibitore non devono passare a losartan. I pazienti devono avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤ 40 % e devono essere stabili da un punto di vista clinico e sottoposti ad un regime di trattamento adatto per l’insufficienza cardiaca cronica. • Riduzione del rischio di ictus in pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra documentata da ECG (vedere paragrafo 5.1 Studio LIFE, Razza).

4.2 Posologia e metodo di somministrazione

Posologia Ipertensione La dose abituale iniziale e di mantenimento é di 50 mg una volta al giorno per la maggior parte dei pazienti. L’effetto antiipertensivo massimo si ottiene dopo 3-6 settimane dall’inizio della terapia. Alcuni pazienti possono ricevere un ulteriore beneficio aumentando la dose a 100 mg una volta al giorno (al mattino).

Losartan AHCL compresse può essere somministrato con altri agenti antiipertensivi, specialmente con diuretici, ad es. idroclorotiazide, (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). Pazienti ipertesi con diabete di tipo II con proteinuria ≥0,5 g/giorno La dose iniziale abituale è di 50 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata a 100 mg una volta al giorno su risposta della pressione arteriosa da un mese in poi dopo l’inizio della terapia. Losartan AHCL può essere somministrato con altri agenti anti-ipertensivi (ad es. diuretici, calcioantagonisti, alfao beta-bloccanti ed agenti che agiscono centralmente) così come con l’insulina ed altri agenti ipoglicemici comunemente utilizzati (ad es. sulfoniluree, glitazone ed inibitori della glucosidasi). Insufficienza cardiaca La dose iniziale abituale di losartan nei pazienti con insufficienza cardiaca è di 12,5 mg una volta al giorno. La dose deve essere generalmente titolata ad intervalli settimanali (cioè 12,5 mg al giorno, 25 mg al giorno, 50 mg al giorno, 100 mg al giorno, fino a raggiungere la dose massima di 150 mg una volta al giorno) in base alla tollerabilità del paziente. Riduzione del rischio di ictus nei pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra documentata da ECG La consueta dose iniziale è 50 mg di Losartan AHCL compresse una volta al giorno. Una dose bassa di idroclorotiazide deve essere aggiunta e/o la dose di Losartan AHCL compresse deve essere incrementata a 100 mg una volta al giorno, in base alla risposta della pressione sanguigna. Popolazioni speciali Uso in pazienti con deplezione del volume intravascolare: Per i pazienti con deplezione del volume intravascolare (ad es. quelli trattati con un’alta dose di diuretici), é raccomandata una dose iniziale di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4). Uso in pazienti con danno renale ed emodialisi: Non é necessario un aggiustamento della dose iniziale in pazienti con danno renale ed in pazienti in emodialisi. Uso in pazienti con compromissione epatica: Deve essere considerato un dosaggio più basso nei pazienti con anamnesi di compromissione epatica. Non c’è esperienza sull’uso terapeutico nei pazienti con grave compromissione epatica. Pertanto, Losartan non é raccomandato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Popolazione pediatrica Dai 6 mesi a meno di 6 anni La sicurezza e l’efficacia nei bambini di età compresa fra 6 mesi e meno di 6 anni non è stata stabilita. I dati attualmente disponibili sono descritti ai paragrafi 5.1 e 5.2 ma nessuna raccomandazione sulla posologia può essere fatta. Dai 6 ai 18 anni Per i pazienti che possono deglutire le compresse, la dose raccomandata è di 25 mg una volta al giorno in pazienti da >20 a <50 kg. In casi eccezionali il dosaggio può essere incrementat

ad un massimo di 50 mg una volta al giorno. La dose deve essere aggiustata in funzione della risposta della pressione sanguigna. In pazienti con peso corporeo >50 kg la dose abituale è di 50 mg una volta al giorno. In casi eccezionali la dose può essere aggiustata fino ad un massimo di 100 mg una volta al giorno. Non sono stati studiati dosaggi maggiori di 1,4 mg/kg (od in eccesso di 100 mg) al giorno in pazienti pediatrici. Losartan non è raccomandato in bambini sotto i 6 anni di età poiché i dati disponibili in questo gruppo di pazienti sono limitati. Non è raccomandato in bambini con velocità di filtrazione glomerulare <30 ml/min/1,73 m2 , poiché non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 4.4). Losartan inoltre non è raccomandato nei bambini con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4). Uso in pazienti anziani: Sebbene si debba prendere in considerazione di iniziare la terapia con 25 mg in pazienti oltre i 75 anni, generalmente non é necessario l’aggiustamento della dose per i pazienti anziani. Modo di somministrazione Le compresse di losartan devono essere deglutite con un bicchiere d’acqua. La compressa di Losartan AHCL può essere assunta con o senza cibo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafi 4.4 e 6.1). Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi 4.4 e 4.6) Compromissione epatica grave L’uso concomitante di Losartan AHCL con prodotti contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o con compromissione renale (GRF < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere anche i paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ipersensibilità: Angioedema. Pazienti con anamnesi di angioedema (rigonfiamento del viso, labbra, gola e/o lingua) devono essere strettamente monitorati (vedere paragrafo 4.8). Ipotensione e squilibrio idro-elettrolitico Si può verificare ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose e dopo l’incremento della dose, in pazienti con deplezione di volume e/o sodio a causa di una forte terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito. Queste condizioni devono essere corrette prima della somministrazione di Losartan AHCL compresse, oppure deve essere utilizzata una dose più bassa (vedere paragrafo 4.2). Questo é valido anche per i bambini dai 6 ai 18 anni di età. Squilibri elettrolitici Gli squilibri elettrolitici sono comuni in pazienti con danno renale, con o senza diabete, e devono essere presi in considerazione. In uno studio clinico condotto in pazienti affetti d

diabete di tipo 2 con nefropatia, l’incidenza di iperkaliemia é risultata più alta nel gruppo trattato con Losartan AHCL compresse rispetto al gruppo trattato con placebo (vedere paragrafo 4.8). Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di potassio così come i valori di clearance della creatinina devono essere attentamente monitorati, soprattutto nei pazienti con insufficienza cardiaca ed una clearance di creatinina tra 30-50 ml/min. Non é raccomandato l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e sostituti del sale contenenti potassio con il losartan (vedere paragrafo 4.5) Compromissione della funzionalità epatica Sulla base dei dati farmacocinetici che dimostrano un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di losartan nei pazienti cirrotici, deve essere presa in considerazione una dose più bassa per i pazienti con un’anamnesi di compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2). Non esistono esperienze terapeutiche con losartan nei pazienti con compromissione epatica grave. Per cui il losartan non deve essere somministrato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Losartan inoltre non é raccomandato in bambini con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2). Funzionalità renale compromessa Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina, sono state riportate alterazioni nella funzionalità renale incluso insufficienza renale (in particolare, nei pazienti la cui funzionalità renale dipende dal sistema renina-angiotensina-aldosterone come ad esempio quelli con insufficienza cardiaca grave o con disfunzione renale preesistente). Come con altri prodotti medicinali che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati inoltre riportati aumenti di urea ematica e della creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria in un rene solitario; tali alterazioni della funzionalità renale possono essere reversibili con l’interruzione della terapia. Il losartan deve essere utilizzato con cautela in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria in un rene solitario. Uso in pazienti pediatrici con funzionalità renale ridotta A causa della mancanza di dati, il losartan non é raccomandato in bambini con velocità di filtrazione glomerulare < 30ml/ min/ 1,73 m2 , (vedere paragrafo 4.2). La funzionalità renale deve essere regolarmente monitorata durante il trattamento con il losartan poiché può peggiorare. Questo soprattutto quando il losartan viene somministrato in presenza di altre condizioni (febbre, disidratazione) che possono compromettere la funzionalità renale. L’utilizzo concomitante di losartan con ACE-inibitori é risultato nella compromissione della funzionalità renale. Di conseguenza, l’uso concomitante non é raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Trapianto renale Non c’è esperienza in pazienti con recente trapianto di reni. Iperaldosteronismo primario Generalmente i pazienti con aldosteronismo primario non rispondono ai farmaci antiipertensivi che inibiscono il sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di Losartan AHCL compresse non é raccomandato. Cardiopatia coronarica e malattia cerebrovascolar

Come con qualsiasi agente antiipertensivo, la diminuzione eccessiva della pressione arteriosa in pazienti con malattia ischemica cardiovascolare e cerebrovascolare può provocare un infarto miocardico o ictus. Insufficienza cardiaca In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza danno renale, esiste il rischio – come con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina – di ipotensione arteriosa grave e danno renale (spesso acuto). Non c’è sufficiente esperienza terapeutica con il losartan in pazienti con insufficienza cardiaca e concomitante insufficienza renale grave, in pazienti con grave insufficienza cardiaca (NYHA classe IV) così come in pazienti con insufficienza cardiaca e concomitanti aritmie cardiache sintomatiche a rischio di vita. Per cui, losartan deve essere utilizzato con cautela in questi gruppi di pazienti. La combinazione di losartan con un beta-bloccante deve essere usata con cautela (vedere paragrafo 5.1). Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Come con altri vasodilatatori, si deve prestare particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitrale, oppure da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Eccipienti Questo farmaco contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Gravidanza: La terapia con il losartan non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che non sia considerato essenziale continuare la terapia con il losartan, per le pazienti che stanno programmando una gravidanza si deve ricorrere al trattamento con un antiipertensivo alternativo che abbia un comprovato profilo di sicurezza per l’utilizzo in gravidanza. Quando viene diagnosticata la gravidanza, il trattamento con losartan deve essere interrotto immediatamente e se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Altre avvertenze e precauzioni Come osservato per gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, il losartan e gli altri antagonisti dell’angiotensina sono apparentemente meno efficaci nell’abbassare la pressione arteriosa nella popolazione di colore rispetto a quella non di colore, probabilmente a causa di una più alta prevalenza di stati a basso livello di renina nella popolazione ipertesa di colore. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) Esiste evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e di funzionalità renale ridotta (inclusa insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del sistema reninaangiotensina-aldosterone (SRAA), attraverso la combinazione di ACE-inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren è pertanto non raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia a duplice blocco fosse considerata assolutamente necessaria, la stessa deve avvenire solamente sotto la supervisione di uno specialista e soggetta a frequente e attento monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione del sangue. ACE

inibitori e antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere usati in concomitanza nei pazienti affetti da nefropatia diabetica. Angioedema intestinale In pazienti trattati con antagonisti del recettore dell’angiotensina II è stato segnalato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti presentavano dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. In caso di diagnosi di angioedema intestinale, la somministrazione di Losartan AHCL deve essere interrotta e deve essere iniziato un monitoraggio appropriato fino a completa risoluzione dei sintomi.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Altri agenti antiipertensivi possono aumentare l'azione ipotensiva del Losartan. Altre sostanze che inducono ipotensione come antidepressivi triciclici, antipsicotici, baclofene, amifostine: L’uso concomitante con questi farmaci che abbassano la pressione arteriosa, come effetto principale o secondario, può aumentare il rischio di ipotensione. Il losartan é metabolizzato principalmente dal citocromo P450 (CYP) 2C9 nel metabolita attivo carbossiacido. In uno studio clinico é stato osservato che il fluconazolo (inibitore del CYP2C9) diminuisce l’esposizione al metabolita attivo approssimativamente del 50%. É stato trovato che il trattamento concomitante di losartan con rifampicina (induttore degli enzimi metabolizzatori) ha dato luogo ad una riduzione del 40% nella concentrazione plasmatica del metabolita attivo. La rilevanza clinica di questo effetto é sconosciuta. Non é stata trovata alcuna differenza nell’esposizione con trattamento concomitante con fluvastatina (inibitore debole del CYP2C9). Come con altri farmaci che bloccano l’angiotensina II o i suoi effetti, l’uso concomitante di altri farmaci che trattengono il potassio (ad es. diuretici risparmiatori di potassio: amiloride, triamterene, spironolattone) o che possono aumentare i livelli di potassio (ad es. eparina), integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti di potassio sierico. La co-somministrazione non é consigliabile. Sono stati riportati aumenti reversibili nelle concentrazioni del litio sierico e tossicità durante la somministrazione concomitante di litio ed ACE-inibitori. Sono inoltre stati riportati rarissimi casi con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. La co-somministrazione di litio e losartan deve essere intrapresa con cautela. Se questa combinazione risultasse essenziale, é raccomandato il monitoraggio del livello di litio sierico durante l’utilizzo concomitante. Quando gli antagonisti dell’angiotensina II sono somministrati simultaneamente con farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico a dosi antiinfiammatorie e farmaci antinfiammatori non steroidei non selettivi), può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antiipertensivo. L’uso concomitante degli antagonisti dell’angiotensina II o di diuretici e farmaci antinfiammatori non steroidei può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale, incluso un possibile danno renale acuto, ed un aumento nel potassio sierico, specialmente in pazienti con debole funzione renale preesistente. La combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante, ed in seguito periodicamente.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (SRAA) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato con una più alta frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e funzionalità renale ridotta (inclusa insufficienza renale acuta) in comparazione all’uso di un singolo agente su SRAA (vedere paragrafi 4.3, 4.4 3 5.1).. Alcuni studi hanno dimostrato che nei pazienti con malattia aterosclerotica stabilita, con insufficienza cardiaca o con diabete con danno d’organo terminale, il duplice blocco del sistema reninaangiotensina-aldosterone è associato ad una maggiore frequenza di ipotensione, sincope, iperkaliemia e di alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo agente per il blocco del sistema renina-antiotensina-aldosterone. Non somministrare in contemporanea aliskiren e losartan nei pazienti diabetici o con insufficienza renale (GFR < 60 ml/min.) (vedere paragrafo 4.3.). Il succo di pompelmo contiene componenti che inibiscono gli enzimi CYP450 e può abbassare la concentrazione del metabolita attivo del losartan, riducendo l'effetto terapeutico. Il consumo di succo di pompelmo deve essere evitato durante l'assunzione di Losartan potassico in compresse.

4.6 Fertilità gravidanza ed allattamento

Gravidanza L’uso del losartan non é raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso del Losartan AHCL é controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica concernente il rischio di teratogenesi a seguito dell’esposizione agli ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è stata conclusiva; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. A meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA, le pazienti che stanno programmando una gravidanza devono ricorrere al trattamento con un antiipertensivo alternativo che abbia un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con il losartan deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. É noto che l’esposizione alla terapia con un AIIRA durante il secondo e il terzo trimestre induce tossicità fetale umana (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche il paragrafo 5.3). In caso di esposizione a Losartan dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto il losartan devono essere attentamente osservati per l’ipotensione (vedere anche i paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento Poiché non sono disponibili informazioni relativamente all’uso di losartan durante l’allattamento al seno, losartan non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi co

profili di sicurezza meglio stabiliti durante l’allattamento, particolarmente durante l’allattamento di un neonato o di un bambino prematuro.

4.7 Effetti sullacapacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, durante la guida o l’uso di macchinari il paziente deve considerare la possibilità che si verifichino episodi di vertigine o sonnolenza come effetto della terapia antiipertensiva, in particolare all’inizio del trattamento o dopo un aumento della dose.

4.8 Effetti indesiderati

Losartan è stato valutato in studi clinici nel modo seguente: • in studi clinici controllati in più di 3.000 pazienti adulti a partire dal 18° anno di età, per l’ipertensione essenziale • in uno studio clinico controllato in 177 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra i 6 e i 16 anni • in uno studio clinico controllato in più di 9.000 pazienti ipertesi di età compresa tra i 55 e gli 80 anni, con ipertrofia ventricolare sinistra (vedere studio LIFE, paragrafo 5.1) • in uno studio clinico controllato in più di 7.700 pazienti adulti con insufficienza cardiaca cronica (vedere studi ELITE I, ELITE II e HEAAL, paragrafo 5.1) • in uno studio clinico controllato in più di 1.500 pazienti affetti da diabete di tipo 2 a partire dal 31° anno di età, con proteinuria (vedere studio RENAAL, paragrafo 5.1) In questi studi clinici, la reazione avversa più comune era rappresentata dalle vertigini. La frequenza degli eventi avversi elencati viene definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Tabella 1. Frequenza delle reazioni avverse identificate dagli studi clinici controllati con placebo e dall'esperienza post-marketing Frequenza delle reazioni avverse per indicazione Ipertensione Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie del sistema nervoso capogiro comune sonnolenza, cefalea, disturbi del sonno non comune Patologie cardiache palpitazioni, angina pectoris non comun

Patologie vascolari ipotensione (ortostatica) (inclusi effetti ortostatici legati alla dose) non comune Patologie gastrointestinali dolore addominale, costipazione non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione astenia, affaticamento, edema non comune Patologie dell’orecchio e del labirinto vertigini comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eruzione cutanea non comune Esami diagnostici iperkaliemia comune aumento di alanina aminotransferasi (ALT)* Raro * Normalmente reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra In uno studio clinico controllato in 9.193 pazienti ipertesi di età compresa tra i 55 e gli 80 anni, con ipertrofia ventricolare sinistra, sono state riportate le seguenti reazioni avverse: Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie del sistema nervoso capogiro comune Patologie dell’orecchio e del labirinto vertigini comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione astenia/affaticamento comune Insufficienza cardiaca cronica In uno studio clinico controllato in pazienti con insufficienza cardiaca cronica (vedere lo studio ELITE I, ELITE II e HEAAL, paragrafo 5.1), sono state riportate le seguenti reazioni avverse: Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie del sistema nervoso capogiro comune cefalea non comune parestesia Raro Patologie cardiache sincope, fibrillazione atriale, ictus cerebrovascolare Raro Patologie vascolari ipotensione,(ortostatica) (inclusi effetti ortostatici legati alla dose)** comune Patologie del sistema emolinfopoietico anemia comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche dispnea, tosse non comun

Patologie gastrointestinali diarrea, nausea, vomito non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo orticaria, prurito, eruzione cutanea non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione astenia/affaticamento non comune Esami diagnostici aumento dell’urea nel sangue, della creatinina serica e del potassio serico comune iperkaliemia non comune Patologie renali ed urinarie compromissione renale, insufficienza renale comune * comune in pazienti che ricevono una dose di 150 mg di losartan invece di 50 mg di losartan. Ipertensione e diabete di tipo 2 con patologie renali In uno studio clinico controllato in 1.513 pazienti affetti da diabete di tipo 2 a partire da 31 anni di età, con proteinuria (studio RENAAL, vedere paragrafo 5.1), i più comuni eventi avversi correlati alla dose che sono stati riportati per losartan sono i seguenti: Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie del sistema nervoso capogiro comune Patologie vascolari Ipotensione ortostatica (inclusi effetti ortostatici legati alla dose)** comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione astenia/affaticamento comune Esami diagnostici ipoglicemia, iperkaliemia* comune * in uno studio clinico condotto in pazienti affetti da diabete di tipo 2 con nefropatia, hanno sviluppato iperkaliemia >5,5 mmol/l il 9,9% dei pazienti trattati con compresse di losartan e il 34% dei pazienti trattati con il placebo. I seguenti eventi avversi si sono manifestati maggiormente in pazienti che hanno ricevuto losartan piuttosto che il placebo: Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo mal di schiena non nota Patologie renali ed urinarie infezioni del tratto urinario non nota Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione sintomi caratteristici dell’influenza non not

Esperienza di post-commercializzazione I seguenti eventi avversi sono stati riportati nell’esperienza di post-commercializzazione: Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie del sistema emolinfopoietico anemia, trombocitopenia non nota Patologie dell’orecchio e del labirinto tinnito non nota Patologie del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattiche, angioedema che comprende gonfiore del viso della laringe, delle labbra, della faringe e/o della lingua (con conseguente ostruzione delle vie aeree); in alcuni di questi pazienti l’angioedema è stato riportato in passato in correlazione alla somministrazione di altri medicinali, compresi gli ACE inibitori; vasculite, compresa la porpora di Henoch-Schonlein Raro Patologie del sistema nervoso Emicrania, disgeusia non nota Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche tosse non nota Patologie gastrointestinali diarrea non nota Angioedema intestinale Raro Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione malessere non nota Disturbi epatobiliari epatite Raro pancreatiti Non nota anomalie della funzionalità epatica non nota Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo orticaria, prurito, eruzione cutanea, fotosensibilità non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo mialgia, artralgia, rabdomiolisi non nota Patologie del sistema riproduttivo e della mammella disfunzione erettile/impotenza non not

Patologie psichiatriche depressione non nota Esami diagnostici iponatremia non nota **Soprattutto nei pazienti con deplezione intravascolare, ad esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca o in trattamento con alte dosi di diuretici. Le seguenti reazioni avverse aggiuntive si sono verificate più frequentemente nei pazienti che hanno ricevuto losartan rispetto al placebo (frequenze non note): mal di schiena, infezione del tratto urinario e sintomi influenzali. Patologie renali e urinarie: Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, nei pazienti a rischio sono state riportate alterazioni della funzionalità renale, compresa insufficienza renale; queste alterazioni nella funzionalità renale possono essere reversibili con l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4) Popolazione pediatrica Il profilo degli eventi avversi nei pazienti pediatrici sembra essere simile a quello riscontrato nei pazienti adulti. I dati nella popolazione pediatrica sono limitati. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta direttamente tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi di intossicazione Sono disponibili dati limitati relativamente al sovradosaggio nell’uomo. La manifestazione più probabile di sovradosaggio è l’ipotensione e la tachicardia. La bradicardia può verificarsi a seguito di stimolazione parasimpatica (vagale). Trattamento dell’intossicazione Nel caso in cui insorgesse ipotensione sintomatica, deve essere istituito il trattamento di supporto. Le misure da intraprendere dipendono dal momento dell’assunzione del farmaco e dal tipo e dalla severità dei sintomi. Deve essere data priorità alla stabilizzazione del sistema circolatorio. Dopo l’assunzione orale é indicata la somministrazione di una dose sufficiente di carbone attivo. In seguito, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio dei parametri vitali. Se necessario, i parametri vitali devono essere corretti. Né il losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi con l’emodialisi.

5. Proprietá farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: Antagonisti dell’angiotensina II, non associati Codice ATC: C09 CA 01 Il losartan é un antagonista orale sintetico del recettore dell’angiotensina-II (del tipo AT1). L’Angiotensina II, un potente vasocostrittore, é l’ormone attivo primario del sistem

renina/angiotensina ed è un fattore determinante nella fisiopatologia dell’ipertensione. L’Angiotensina II si lega al recettore AT1 presente in molti tessuti (ad es. muscolatura liscia vascolare, ghiandola surrenale, reni e cuore) e stimola diversi importanti processi biologici tra cui la vasocostrizione e il rilascio dell’aldosterone. L’Angiotensina II stimola inoltre la proliferazione delle cellule muscolari lisce. Il losartan blocca selettivamente il recettore AT1. Sia il losartan che il suo metabolita acido carbossilico farmacologicamente attivo (E-3174) bloccano in vitro ed in vivo, tutte le azioni fisiologicamente rilevanti dell’angiotensina II, indipendentemente dall’origine o dal processo di sintesi. Il losartan non ha un effetto agonista né blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Inoltre il losartan non inibisce l’ACE (chininasi II), l’enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza, non vi é un potenziamento degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina. Durante la somministrazione di losartan, la rimozione del feedback negativo dell’angiotensina II sulla secrezione di renina determina un’aumento dell’attività reninica plasmatica (PRA). Aumenti nel PRA portano ad aumenti nell’angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, l’attività antiipertensiva e la soppressione della concentrazione plasmatica di aldosterone vengono mantenute , indicando un blocco efficace del recettore dell’angiotensina II. Dopo l’interruzione di losartan, i valori del PRA e dell’ angiotensina II tornano ai valori basali entro tre giorni. Sia il losartan che il suo metabolita attivo principale hanno una maggiore affinità per il recettore AT1 che per il recettore AT2. A parità di peso, il metabolita attivo é da 10a 40volte più attivo del Losartan. Studi sull’Ipertensione Negli studi clinici controllati, la somministrazione di Losartan una volta al giorno in pazienti con ipertensione essenziale di grado lieve o moderato ha statisticamente ridotto in maniera significativa la pressione arteriosa sistolica e diastolica. La misurazione della pressione arteriosa 24 ore dopo la dose, relativa a5-6 ore dopo la dose ha dimostrato una riduzione della pressione arteriosa nelle 24 ore; il ritmo naturale diurno é stato conservato. La riduzione della pressione arteriosa alla fine dell’intervallo di dosaggio é stata del 70-80% dell’effetto osservato 5-6 ore dopo la dose. L’interruzione di losartan in pazienti ipertesi non é risultata in un brusco aumento della pressione arteriosa (effetto rebound). Nonostante la marcata riduzione della pressione arteriosa, il losartan non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla frequenza cardiaca. Losartan ha uguale efficacia su maschi e femmine ed in pazienti ipertesi più giovani (sotto i 65 anni) e più anziani. Studio LIFE Lo studio sull’intervento di Losartan per la riduzione dell’Endpoint nell’ipertensione (LIFE) é stato un studio randomizzato, in triplo cieco, controllato in attivo, condotto su 9.193 pazienti ipertesi dai 55 agli 80 anni con ipertrofia ventricolare sinistra documentata da ECG. I pazienti sono stati randomizzati verso losartan compresse 50 mg o atenololo 50 mg una volta al giorno. Se la pressione arteriosa desiderata, (<140/90 mmHg) non è stata raggiunta, é stato dapprima aggiunto dell’idroclorotiazide (12,5 mg) e, se necessario, la dose di Losartan o di atenolol

stata poi aumentata a 100 mg una volta al giorno. Altri anti-ipertensivi, ad eccezione degli ACEinibitori, antagonisti dell’angiotensina II o beta-bloccanti a sono stati aggiunti se necessario per raggiungere la pressione arteriosa desiderata. La durata media del follow-up é stata di 4,8 anni. L’endpoint primario era composito di morbidità e mortalità cardiovascolare misurate da una riduzione dell’incidenza combinata della morte cardiovascolare, ictus e infarto del miocardio. La pressione arteriosa era significativamente diminuita a livelli simili nei due gruppi. Il trattamento con Losartan ha dato luogo ad una riduzione del rischio del 13,0% (p=0,021, intervallo di confidenza al 95 % di 0,77-0,98) in confronto ad atenololo nei pazienti che hanno raggiunto l’endpoint composito primario. Questo dato era principalmente attribuibile alla riduzione dell’incidenza di ictus. Il trattamento con Losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto adatenololo (p=0,001 intervallo di confidenza al 95% di 0,63-0,89). I tassi di decesso cardiovascolare e di infarto miocardico non sono risultati significativamente differenti tra i gruppi di trattamento. Razza Nello studio LIFE i pazienti di colore trattati con Losartan hanno avuto un rischio maggiore di incorrere nell’endpoint primario combinato, cioè un evento cardiovascolare (ad es. infarto cardiaco, morte cardiovascolare) e soprattutto ictus, rispetto ai pazienti di colore trattati con atenololo. Pertanto, i risultati osservati con losartan in confronto ad atenololo nello studio LIFE relativamente alla morbidità/mortalità cardiovascolare non sono applicabili ai pazienti di colore con ipertensione ed ipertrofia ventricolare sinistra. Studio RENAAL Lo studio sulla Riduzione degli Endpoints nel diabete di tipo II con l’Antagonista del Recettore dell’Angiotensina II Losartan (RENAAL) é stato uno studio clinico controllato condotto in tutto il mondo su 1.513 pazienti con diabete di tipo 2 con proteinuria con o senza ipertensione. 751 pazienti sono stati trattati con il losartan. L’obiettivo dello studio era di dimostrare un effetto nefroprotettivo del losartan nei confronti ed in aggiunta al beneficio di un abbassamento della pressione I pazienti con proteinuria e creatinina sierica di 1,3 – 3,0 mg/dl sono stati randomizzati per il trattamento con il Losartan 50 mg una volta al giorno, con titolazione se necessario, per raggiungere la risposta pressoria , o per il trattamento con placebo, in un contesto di terapia antiipertensiva convenzionale che escludesse gli ACE-inibitori e gli antagonisti dell’angiotensina II. Gli sperimentatori hanno ricevuto istruzioni per titolare il farmaco in studio a 100 mg al giorno come appropriato; il 72% dei pazienti ha assunto la dose giornaliera di 100 mg per la maggior parte del tempo. Altri agenti antiipertensivi (diuretici, calcioantagonisti, antagonisti dell’alfarecettore e beta-recettore ed anche agenti antiipertensivi ad azione centrale) sono stati permessi come trattamento supplementare a seconda della necessità in entrambi i gruppi. I pazienti sono stati seguiti fino a 4,6 anni (3,4 anni in media). L’endpoint primario dello studio era un endpoint composito con raddoppiamento della creatinina sierica, insufficienza renale allo stadio terminale (necessità di dialisi o di trapianto) o morte. I risultati hanno dimostrato che il trattamento con Losartan AHCL compresse (327 casi) in confronto al placebo (359 casi) ha portato ad una riduzione del rischio pari al 16,1% (p=0,022) nel numero di pazienti che hanno raggiunto l’endpoint composito primario. Per i seguenti componenti dell’endpoint composito primario, sia individuali che combinati, i risultati hann

inoltre mostrato una significativa riduzione del rischio nel gruppo trattato con Losartan: riduzione del rischio del 25,3% per il raddoppiamento della creatinina sierica (p=0,006); riduzione del rischio del 28,6% per insufficienza renale allo stadio finale (p=0,002); riduzione del rischio del 19,9% per insufficienza renale allo stadio finale o decesso (p=0,01); riduzione del rischio del 21,0% per il raddoppiamento della creatinina sierica o insufficienza renale allo stadio finale (p=0,01). La mortalità per tutte le cause non è risultata di per sé significativamente differente tra i due gruppi di trattamento. In questo studio losartan é stato generalmente ben tollerato, come mostrato dal tasso di interruzione della terapia dovuta ad eventi avversi che è risultato confrontabile al gruppo placebo. Studio HEAAL Lo studio (HEAAL) della valutazione dell’endpoint dell’insufficienza cardiaca dell’antagonista dell’Angiotensina II Losartan è stato uno studio clinico controllato condotto a livello mondiale in 3.834 pazienti dai 18 ai 98 anni di età con insufficienza cardiaca (Classe di NYHA II-IV), intolleranti al trattamento con ACE inibitori. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere losartan 50 mg una volta al giorno o losartan 150 mg, su un background di terapia convenzionale che esclude gli ACE inibitori. I pazienti sono stati seguiti per più di 4 anni (valore mediano 4,7 anni). L’endpoint primario dello studio era un endpoint composito di tutte le cause di morte o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. I risultati hanno mostrato che il trattamento con 150 mg di losartan (828 eventi), paragonato con 50 mg di losartan (889 eventi) ha portato ad una riduzione del rischio del 10,1% (p=0,027 95% intervallo di confidenza 0,82-0,99) nel numero di pazienti che raggiungevano l’endpoint primario terminale. Questo era principalmente attribuibile ad una riduzione dell’incidenza dell’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. Il trattamento con 150 mg di losartan ha ridotto il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca del 13,5% rispetto a 50 mg di losartan (p=0,025 95% intervallo di confidenza 0,76-0,98). La percentuale di tutte le cause di morte non era significativamente diversa tra i gruppi di trattamento. Compromissione renale, ipotensione e iperkaliemia erano più comuni nel gruppo dei 150 mg che nel gruppo dei 50 mg, ma questi eventi avversi non hanno portato ad interruzioni del trattamento significativamente maggiori nel gruppo dei 150 mg. Studio ELITE I ed ELITE II Nello Studio ELITE condotto per 48 settimane su 722 pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA Classe II-IV), non é stata osservata alcuna differenza tra i pazienti trattati con Losartan e quelli trattati con captopril rispetto all’endpoint primario di un cambiamento a lungo termine nella funzionalità renale. L’osservazione dello Studio ELITE I che, confrontato al captopril, Losartan riduca il rischio di mortalità, non é stato confermato nello Studio seguente ELITE II, che viene descritto di seguito. Nello Studio ELITE II Losartan 50 mg una volta al giorno (dose iniziale di 12,5 mg, aumentato a 25 mg, poi a 50 mg una volta al giorno) é stato confrontato con captopril 50 mg tre volte al giorno (dosaggio iniziale 12,5 mg, aumentato a 25 mg, poi a 50 mg tre volte al giorno). L’endpoint primario di questo studio era la mortalità per tutte le cause. In questo studio sono stati seguiti per circa due anni (valore mediano: 1,5 anni) 3.152 pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA Classe II-IV) per determinare se Losartan fosse superior

captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause. L’endpoint primario non ha mostrato alcuna differenza statisticamente significativa tra Losartan e captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause. In entrambi gli studi clinici a confronto (non controllati con placebo) sui pazienti con insufficienza cardiaca la tollerabilità di Losartan é stata superiore a quella di captopril, misurata sulla base di una diminuzione significativa dell’interruzione della terapia per eventi avversi e una significativamente minore frequenza di tosse. É stato osservato un aumento della mortalità in ELITE II nel piccolo sottogruppo (22% di tutti i pazienti HF) che prendevano beta-bloccanti al basale. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D èA NEPHRON-D danno d’organo in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Popolazione pediatrica Ipertensione pediatrica L'effetto antiipertensivo di Losartan AHCL compresse è stato stabilito in uno studio clinico condotto su 177 pazienti pediatrici ipertesi dai 6 ai 16 anni con peso corporeo > 20 kg e tasso di filtrazione glomerulare > 30 ml/ min/ 1,73 m2 . I pazienti che pesavano da >20kg a <50 kg hanno ricevuto 2,5, 25 o 50 mg di losartan al giorno ed i pazienti che pesavano >50 kg hanno ricevuto 5, 50 o 100 mg di losartan al giorno. Alla fine delle tre settimane, la somministrazion

di losartan una volta al giorno ha abbassato la pressione arteriosa minima in maniera dosedipendente. Complessivamente, c'è stata una dose-risposta. La relazione dose-risposta è stata molto evidente nel gruppo a dosaggio basso in confronto al gruppo a dosaggio medio (periodo I: -6,2 mmHg contro -11,65 mmHg), ma è stata attenuata nel confronto tra il gruppo a medio dosaggio con il gruppo ad alto dosaggio (periodo I: -11,65 mmHg contro -12,21 mmHg). I dosaggi più bassi studiati, 2,5 mg e 5 mg, corrispondenti ad un dosaggio giornaliero medio di 0,07 mg/kg, non sembravano offrire una consistente efficacia antiipertensiva. Questi risultati sono stati confermati durante il periodo II dello studio nel quale i pazienti sono stati randomizzati per continuare con il losartan o con placebo, dopo tre settimane di trattamento. La differenza nell'aumento della pressione arteriosa in confronto al placebo è stata più grande nel gruppo a medio dosaggio (6,70 mmHg medio dosaggio contro 5,38 mmHg alto dosaggio). L’aumento nella pressione arteriosa diastolica minima è stato lo stesso nei pazienti che ricevevano placebo ed in quelli che hanno continuato losartan con il dosaggio più basso di ogni gruppo, suggerendo di nuovo che la dose più bassa in ogni gruppo non ha avuto alcun effetto antiipertensivo significativo. Non sono stati studiati gli effetti a lungo termine di losartan sulla crescita, la pubertà e lo sviluppo generale. Non è stata stabilita neanche l'efficacia a lungo termine della terapia antiipertensiva con losartan nei bambini per ridurre la morbidità e mortalità cardiovascolare Nei bambini ipertesi (N=60) e normotesi (N=246) con proteinuria, l’effetto di losartan sulla proteinuria è risultato valutato in uno studio clinico di 12 settimane controllato con placebo e principio attivo (amlodipina). La proteinuria era definita come il rapporto proteina/creatinina nelle urine ≥0,3. I pazienti ipertesi (età da 6 fino a 18 anni) sono stati randomizzati per ricevere o losartan (n=30) o amlodipina (n=30). I pazienti normotesi (età da 1 anno fino a 18 anni) sono stati randomizzati per ricevere o losartan (n=122) o placebo (n=124). Losartan è stato somministrato a dosi di 0,7 mg/kg fino a 1,4 mg/kg (fino alla dose massima di 100 mg/giorno). Amlodipina è stata somministrata a dosi di 0,05 mg/kg fino a 0,2 mg/kg (fino ad una dose massima di 5 mg/giorno). Complessivamente, dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti che hanno ricevuto losartan hanno manifestato una riduzione statisticamente significativa dal basale nella proteinuria del 36% rispetto ad un aumento dell’1% nel gruppo trattato con placebo/amlodipina (p≤0,001). I pazienti ipertesi che hanno ricevuto losartan hanno avuto una riduzione della proteinuria basale di -41,5% (CI 95% -29,9; -51,1) rispetto a +2,4% (CI 95% -22,2; 14,1) nel gruppo trattato con amlodipina. Il declino sia della pressione sanguigna sistolica che della pressione sanguigna diastolica è risultato maggiore nel gruppo trattato con losartan (-5,5/-3,8 mmHg) rispetto al gruppo trattato con amlodipina (-0,1/+0,8 mmHg). Nei bambini normotesi, è stata osservata una piccola riduzione della pressione sanguigna nel gruppo trattato con losartan (-3,7/3,4 mmHg) rispetto al placebo. Non è stata osservata alcuna correlazione significativa tra il declino nella proteinuria e nella pressione sanguigna, tuttavia è possibile che il declino nella pressione sanguigna sia responsabile, in parte, del declino della proteinuria nel gruppo trattato con losartan. Gli effetti a lungo termine della riduzione della proteinuria nei bambini non sono stati studiati. Effetti a lungo termine di losartan nei bambini con proteinuria sono stati studiati per un massimo di 3 anni nella fase in aperto di estensione sulla sicurezza dello stesso studio, nella quale sono stati invitati a partecipare tutti i pazienti che avevano completato le 12 settimane di base dello studio. Un totale di 268 pazienti sono entrati nella fase in aperto di estensione e sono stati nuovamente randomizzati a losartan (N=134) o enalapril (N=134) e 109 pazienti hanno avut

un follow-up ≥ 3 anni (punto di termine prestabilito ≥ 100 pazienti che avevano completato 3 anni di follow-up nel periodo di estensione). Gli intervalli tra le dosi di losartan e enalapril, somministrate a discrezione dello sperimentatore, sono stati rispettivamente da 0,30 a 4,42 mg/kg/die e da 0,02 a 1,13 mg/kg/die. Durante la fase di estensione dello studio per la maggior parte dei pazienti non sono state superate le dosi massime giornaliere di 50 mg per peso corporeo <50 kg e 100 mg per peso corporeo >50 kg. In sintesi, i risultati della fase di estensione sulla sicurezza mostrano che losartan è stato ben tollerato e ha portato a riduzioni sostenute della proteinuria senza alcuna variazione apprezzabile del tasso di filtrazione glomerulare (GFR) nei 3 anni. Per i pazienti normotesi (n = 205), enalapril ha avuto un effetto numericamente maggiore rispetto a losartan sulla proteinuria (-33,0 % (95% CI -47,2 ; -15,0) vs -16,6 % (95% CI -34,9 ; 6.8)) e GFR (9,4 (95% CI 0,4 ; 18,4) vs -4.0 (95 % CI -13,1 ; 5.0) ml / min / 1,73m2 )). Per i pazienti ipertesi (n= 49), ha avuto un losartan numericamente maggiore effetto sulla proteinuria (-44,5 % (95% CI -64,8 ; -12,4) vs -39,5 % (95% CI -62,5 ; -2.2)) e GFR (18.9 (95% CI 5,2 ; 32,5) vs -13,4 (95 % CI - 27,3 ; 0,6)) ml/min/1,73 m2 . Uno studio clinico in aperto, di dose-ranging ose-ranging itto per studiare la sicurezza e lzza e la e lzzlosartan in pazienti pediatrici di etci di eturezza e lturezza e litto per s3,4 (95 % CI -27,3 ; 0,6)zabile4,5% (95% IC -64,8; -12,4) vs -39,5% (95% IC -62,5; -2,2)) e sul GFR (1losartan somministrate in aperto: una dose bassa di 0,1 mg/kg/die (N=33), una dose media di 0,3 mg/kg/die (N=34) o una dose alta di 0,7 mg/kg/die (N=34). Di questi pazienti, 27 erano bambini di et etdoseosead una delle 23 mesi. Il medicinale in studio è stato titolato al successivo livello di dose alle settimane 3, 6, e 9 nei pazienti che non avevano raggiunto l’obiettivo di pressione arteriosa e che non erano ancora in trattamento con la dose massima (1,4 mg/kg/die, da non superare 100 mg/die) di losartan Dei 99 pazienti trattati con il medicinale in studio, 90 (90.9%) pazienti continuavano nello studio di estensione con visite di follow-up ogni 3 mesi. La durata media della terapia arteriosa e che non er Riassumendo, la diminuzione media rispetto al basale della pressione arteriosa nuavano nello studio di es gruppi di trattamento (variazione rispetto al basale della PAS [pressione arteriosa sistolica] alla settimana 3 mana 3 gni 3 mesi. La duratmmHg per i gruppi randomizzati alla dose bassa, media e alta, rispettivamente; la riduzione rispetto al basale della PAD [pressione arteriosa diastolica] alla settimana 3 i randomizzati alla dose bmmHg per i gruppi randomizzati alla dose bassa, media e alta); tuttavia, non candomizzati alla dose bassa, media e alta);lta);zzati alla dose bassa, media e alta);basal PAS e per la PAD. Losartan, a dosi di 1,4 mg/kg, mg/kg, ffetto statisticamente significativo sulla risposta dosedipen tra 6 mesi e 6 anni dopo 12 settimane di trattamento. Il profilo globale di sicurezza edipende paragonabile tra i gruppi di trattamento.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguito a somministrazione orale, losartan è ben assorbito e subisce un metabolismo di primo passaggio, formando un metabolita acido carbossilico attivo ed altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica di losartan compresse è del 33% circa. Le concentrazioni medie di picco di losartan e del suo metabolita attivo si raggiungono rispettivamente dopo 1 ora e dopo 3-4 ore.

Distribuzione Sia il losartan che il suo metabolita attivo sono legati per  99%alle proteine plasmatiche, principalmente con l’albumina. Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri. Biotrasformazione Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o per via orale viene trasformata nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale o endovenosa di losartan marcato con 14 Closartan la radioattività circolante nel plasma viene principalmente attribuita a losartan ed al suo metabolita attivo. La conversione minima di losartan al suo metabolita attivo è stata vista in circa l'1% degli individui studiati. In aggiunta al metabolita attivo, vengono formati metaboliti inattivi. Eliminazione La clearance plasmatica del losartan e del suo metabolita attivo è rispettivamente di circa 600 ml/min e 50 ml/min. La clearance renale del losartan e del suo metabolita attivo è rispettivamente di circa 74 ml/min e 26 ml/min. Quando losartan viene somministrato oralmente, circa il 4% della dose viene escreto nelle urine inalterato e circa il 6% della dose viene escreto nelle urine come metabolita attivo. Le proprietà farmacocinetiche del losartan e del suo metabolita attivo sono lineari con i dosaggi di losartan orale fino a 200 mg. Dopo la somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo declinano in modo poli-esponenziale con un emivita terminale di circa 2 ore e 6 -9 ore, rispettivamente. Durante il dosaggio una volta al giorno con 100 mg, né losartan né il suo metabolita attivo si accumulano significativamente nel plasma. Sia l’escrezione biliare che urinaria contribuiscono all'eliminazione del losartan e dei suoi metaboliti. Dopo una dose orale di losartan marcato con 14 C nell'uomo, circa 35% / 43% della radioattività viene recuperata nelle urine e il 58% / 50% nelle feci. Caratteristiche nei pazienti Nei pazienti ipertesi anziani le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo non sono essenzialmente differenti da quelle trovate in pazienti ipertesi giovani. Nelle pazienti donne ipertese i livelli plasmatici di losartan erano fino al doppio più alti che nei pazienti ipertesi maschi, mentre i livelli plasmatici del metabolita attivo non erano differenti tra uomini e donne. Nei pazienti con cirrosi da alcool da media a moderata, i livelli plasmatici di losartan e del suo metabolita attivo dopo somministrazione orale erano rispettivamente 5 e 1,7 volte più alte che nei volontari maschi giovani. Le concentrazioni plasmatiche di losartan non sono alterate nei pazienti con clearance della creatinina sopra 10 ml/min. In confronto ai pazienti con normale funzione renale, l’AUC di losartan è circa 2 volte più alta nei pazienti in emodialisi. Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo non sono alterate nei pazienti con danno renale o nei pazienti in emodialisi. Né losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi dall'emodialisi.

Farmacocinetica nei pazienti pediatrici Le proprietà farmacocinetiche di losartan sono state studiate in 50 pazienti pediatrici ipertesi > 1 mese a < 16 anni che seguivano la somministrazione orale una volta al giorno di approssimativamente 0,54 a 0,77 mg/ kg di losartan (dosaggi medi). I risultati hanno mostrato che il metabolita attivo si forma da losartan neigruppi di tutte età. I risultati hanno mostrato sommariamente parametri farmacocinetici simili di losartan dopo somministrazione orale in infanti e bambini piccoli, bambini in età pre-scolare, bambini in età scolare ed adolescenti. I parametri farmacocinetici per il metabolita differenziavano in più larga misura tra i gruppi di età. Quando si confrontano i bambini in età prescolare con gli adolescenti queste differenze diventano statisticamente significative. L'esposizione negli infanti/bambini più piccoli era comparativamente alta.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia generale, genotossicità e potenziale cancerogeno. In studi di tossicità a dosi ripetute, la somministrazione di losartan ha indotto una diminuzione nei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito), un aumento nell'urea-N nel siero ed aumenti occasionali nella sierocreatinina, una diminuzione del peso del cuore (senza un istologico correlato) e alterazioni gastrointestinali (lesioni della membrana della mucosa, ulcere, erosioni, emorragie). Come altre sostanze che influenzano direttamente il sistema renina-angiotensina, è stato dimostrato che losartan induce effetti avversi sullo sviluppo del feto in stadio avanzato, risultando nella morte del feto ed in malformazioni.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Lattosio Amido di mais pregelatinizzato Povidone K-90 (E1201) Diossido di silicio (E551) Talco (E553b) Magnesio Stearato (E572) Film di rivestimento: Idrossi-propil-cellulosa (E463) Idrossi-propil-metilcellulosa (E464) Polietilenglicol 400 Biossido di titanio (E171) Talco (E553b)

6.2 Incompatibilità

Non applicabile

6.3 Periodo di validità

3 ann

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto della confezione

Rivestimento di pellicola in policloruro di vinile (PVC) chiaro 250µ con polivinilidencloruro (PVdC) 90-gsm e foglio in alluminio 25µ. Dimensioni della confezione Le compresse sono confezionate in blisters da 21, 28, 30, 90 e 98 compresse.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spagna

8. Numero(i) di autorizzazione all’immissione in commercio

A.I.C. n. 039374044 - "25 mg compresse rivestite con film" 21 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al A.I.C. n. 039374018 - 25 mg compresse rivestite con film; 28 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al A.I.C. n. 039374057 - "25 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al PVC/PVDC/AL A.I.C. n. 039374069 - "25 mg compresse rivestite con film" 98 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’ autorizzazione

Maggio 2010/03 Ottobre 2018

10. Data di revisione del testo

Febbraio 2026

Riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. Denominazione del medicinale

Losartan AHCL 50 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 50 mg di Losartan AHCL, equivalente a 45,8 mg di Losartan. Eccipiente: Ogni compressa rivestita con film contiene 52 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film. Compresse rivestite con film da bianco a quasi bianco, rotonde, biconvesse, con linea di incisione su un lato e un “50” a sbalzo sull’altro lato. La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

• Trattamento dell’ipertensione essenziale in adulti e in bambini e adolescenti dai 6 ai 18 anni di età. • Trattamento di patologia renale in pazienti con ipertensione e diabete mellito di tipo 2 con proteinuria ≥0,5 g/giorno come parte di un trattamento anti-ipertensivo. • Trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica in pazienti adulti quando il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) non è considerato adatto a causa di incompatibilità, specialmente tosse, o controindicazioni. I pazienti con insufficienza cardiaca che sono stati stabilizzati con un ACE inibitore non devono passare a losartan. I pazienti devono avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤ 40 % e devono essere stabili da un punto di vista clinico e sottoposti ad un regime di trattamento adatto per l’insufficienza cardiaca cronica. • Riduzione del rischio di ictus in pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra documentata da ECG (vedere paragrafo 5.1 Studio LIFE, Razza).

4.2 Posologia e metodo di somministrazione

Posologia Ipertensione La dose abituale iniziale e di mantenimento é di 50 mg una volta al giorno per la maggior parte dei pazienti. L’effetto antiipertensivo massimo si ottiene dopo 3-6 settimane dall’inizio della terapia. Alcuni pazienti possono ricevere un ulteriore beneficio aumentando la dose a 100 mg una volta al giorno (al mattino).

Losartan AHCL compresse può essere somministrato con altri agenti antiipertensivi, specialmente con diuretici (ad es. idroclorotiazide), (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). Pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 con proteinuria ≥0,5 g/giorno La dose iniziale abituale è di 50 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata a 100 mg una volta al giorno su risposta della pressione arteriosa da un mese in poi dopo l’inizio della terapia. Losartan AHCL può essere somministrato con altri agenti anti-ipertensivi (ad es. diuretici, calcioantagonisti, alfao beta-bloccanti ed agenti che agiscono centralmente) così come con l’insulina ed altri agenti ipoglicemici comunemente utilizzati (ad es. sulfoniluree, glitazone ed inibitori della glucosidasi). Insufficienza cardiaca La dose iniziale abituale di losartan nei pazienti con insufficienza cardiaca è di 12,5 mg una volta al giorno. La dose deve essere generalmente titolata ad intervalli settimanali (cioè 12,5 mg al giorno, 25 mg al giorno, 50 mg al giorno, 100 mg al giorno, fino a raggiungere la dose massima di 150 mg una volta al giorno) in base alla tollerabilità del paziente. Riduzione del rischio di ictus nei pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra documentata da ECG La consueta dose iniziale è 50 mg di Losartan AHCL compresse una volta al giorno. Una dose bassa di idroclorotiazide deve essere aggiunta e/o la dose di Losartan AHCL compresse deve essere incrementata a 100 mg una volta al giorno, in base alla risposta della pressione sanguigna. Popolazioni speciali Uso in pazienti con deplezione del volume intravascolare: Per i pazienti con deplezione del volume intravascolare (ad es. quelli trattati con un’alta dose di diuretici), é raccomandata una dose iniziale di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4) Uso in pazienti con danno renale ed emodialisi: Non é necessario un aggiustamento della dose iniziale in pazienti con danno renale ed in pazienti in emodialisi. Uso in pazienti con compromissione epatica: Deve essere considerato un dosaggio più basso nei pazienti con anamnesi di compromissione epatica. Non c’è esperienza sull’uso terapeutico nei pazienti con grave compromissione epatica. Pertanto, Losartan non é raccomandato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Popolazione pediatrica Dai 6 mesi a meno di 6 anni La sicurezza e l’efficacia nei bambini di età compresa fra 6 mesi e meno di 6 anni non è stata stabilit. I dati attualmente disponibili sono descritti ai paragrafi 5.1 e 5.2 ma nessuna raccomandazione sulla posologia può essere fatta. Dai 6 ai 18 anniPer i pazienti che possono deglutire le compresse, la dose raccomandata è di 25 mg una volta al giorno in pazienti da >20 a <50 kg. In casi eccezionali il dosaggio può esser

incrementato ad un massimo di 50 mg una volta al giorno. La dose deve essere aggiustata in funzione della risposta della pressione sanguigna. In pazienti con peso corporeo >50 kg la dose abituale è di 50 mg una volta al giorno. In casi eccezionali la dose può essere aggiustata fino ad un massimo di 100 mg una volta al giorno. Non sono stati studiati dosaggi maggiori di 1,4 mg/kg (od in eccesso di 100 mg) al giorno in pazienti pediatrici. Losartan non è raccomandato in bambini sotto i 6 anni di età poiché i dati disponibili in questo gruppo di pazienti sono limitati. Non è raccomandato in bambini con velocità di filtrazione glomerulare <30 ml/min/1,73 m2 , poiché non ci sono dati disponibili (vedere anche il paragrafo 4.4). Losartan inoltre non è raccomandato nei bambini con compromissione epatica (vedere anche il paragrafo 4.4). Uso in pazienti anziani: Sebbene si debba prendere in considerazione di iniziare la terapia con 25 mg in pazienti oltre i 75 anni, generalmente non é necessario l’aggiustamento della dose per i pazienti anziani. Modo di somministrazione Le compresse di losartan devono essere deglutite con un bicchiere d’acqua. La compressa di Losartan AHCL può essere assunta con o senza cibo.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti vedere paragrafi 4.4 e 6.1. • Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4 e 4.6) • Compromissione epatica grave • L’uso concomitante di Losartan AHCL con prodotti contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o con compromissione renale (GRF < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ipersensibilità: Angioedema. Pazienti con anamnesi di angioedema (rigonfiamento del viso, labbra, gola e/o lingua) devono essere strettamente monitorati (vedere paragrafo 4.8). Ipotensione e squilibrio idro-elettrolitico Si può verificare ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose e dopo l’incremento della dose, in pazienti con deplezione di volume e/o sodio a causa di una forte terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito. Queste condizioni devono essere corrette prima della somministrazione di Losartan AHCL compresse, oppure deve essere utilizzata una dose più bassa (vedere paragrafo 4.2). Questo é valido anche per i bambini dai 6 ai 18 anni di età. Squilibri elettrolitici Gli squilibri elettrolitici sono comuni in pazienti con danno renale, con o senza diabete, e devono essere presi in considerazione. In uno studio clinico condotto in pazienti affetti d

diabete di tipo 2 con nefropatia, l’incidenza di iperkaliemia é risultata più alta nel gruppo trattato con Losartan AHCL compresse rispetto al gruppo trattato con placebo (vedere paragrafo 4.8). Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di potassio così come i valori di clearance della creatinina devono essere attentamente monitorati, soprattutto nei pazienti con insufficienza cardiaca ed una clearance di creatinina tra 30-50 ml/min. Non é raccomandato l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e sostituti del sale contenenti potassio con il losartan (vedere paragrafo 4.5) Compromissione della funzionalità epatica Sulla base dei dati farmacocinetici che dimostrano un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di losartan nei pazienti cirrotici, deve essere presa in considerazione una dose più bassa per i pazienti con un’anamnesi di compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2). Non esistono esperienze terapeutiche con losartan nei pazienti con compromissione epatica grave. Per cui il losartan non deve essere somministrato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Losartan inoltre non é raccomandato in bambini con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2). Funzionalità renale compromessa Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina, sono state riportate alterazioni nella funzionalità renale incluso insufficienza renale (in particolare, nei pazienti la cui funzionalità renale dipende dal sistema renina-angiotensina-aldosterone come ad esempio quelli con insufficienza cardiaca grave o con disfunzione renale preesistente). Come con altri prodotti medicinali che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati inoltre riportati aumenti di urea ematica e della creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria in un rene solitario; tali alterazioni della funzionalità renale possono essere reversibili con l’interruzione della terapia. Il losartan deve essere utilizzato con cautela in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria in un rene unico. Uso in pazienti pediatrici con funzionalità renale ridotta A causa della mancanza di dati, il losartan non é raccomandato in bambini con velocità di filtrazione glomerulare < 30ml/ min/ 1,73 m2 , (vedere paragrafo 4.2). La funzionalità renale deve essere regolarmente monitorata durante il trattamento con il losartan poiché può peggiorare. Questo soprattutto quando il losartan viene somministrato in presenza di altre condizioni (febbre, disidratazione) che possono compromettere la funzionalità renale. L’utilizzo concomitante di losartan con ACE-inibitori é risultato nella compromissione della funzionalità renale. Di conseguenza, l’uso concomitante non é raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Trapianto renale Non c’è esperienza in pazienti con recente trapianto di reni. Iperaldosteronismo primario Generalmente i pazienti con aldosteronismo primario non rispondono ai farmaci antiipertensivi che inibiscono il sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di Losartan AHCL compresse non é raccomandato. Cardiopatia coronarica e malattia cerebrovascolar

Come con qualsiasi agente antiipertensivo, la diminuzione eccessiva della pressione arteriosa in pazienti con malattia ischemica cardiovascolare e cerebrovascolare può provocare un infarto miocardico o ictus. Insufficienza cardiaca In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza danno renale, esiste il rischio – come con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina – di ipotensione arteriosa grave e danno renale (spesso acuto). Non c’è sufficiente esperienza terapeutica con il losartan in pazienti con insufficienza cardiaca e concomitante insufficienza renale grave, in pazienti con grave insufficienza cardiaca (NYHA classe IV) così come in pazienti con insufficienza cardiaca e concomitanti aritmie cardiache sintomatiche a rischio di vita. Per cui, losartan deve essere utilizzato con cautela in questi gruppi di pazienti. La combinazione di losartan con un beta-bloccante deve essere usata con cautela (vedere paragrafo 5.1). Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Come con altri vasodilatatori, si deve prestare particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitrale, oppure da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Eccipienti Questo farmaco contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Gravidanza: La terapia con il losartan non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che non sia considerato essenziale continuare la terapia con il losartan, per le pazienti che stanno programmando una gravidanza si deve ricorrere al trattamento con un antiipertensivo alternativo che abbia un comprovato profilo di sicurezza per l’utilizzo in gravidanza. Quando viene diagnosticata la gravidanza, il trattamento con losartan deve essere interrotto immediatamente e se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Altre avvertenze e precauzioni Come osservato per gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, il losartan e gli altri antagonisti dell’angiotensina sono apparentemente meno efficaci nell’abbassare la pressione arteriosa nella popolazione di colore rispetto a quella non di colore, probabilmente a causa di una più alta prevalenza di stati a basso livello direnina nella popolazione ipertesa di colore. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) Esiste evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e di funzionalità renale ridotta (inclusa insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del sistema reninaangiotensina-aldosterone (SRAA), attraverso la combinazione di ACE-inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren è pertanto non raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia a duplice blocco fosse considerata assolutamente necessaria, la stessa deve avvenire solamente sotto la supervisione di uno specialista e soggetta a frequente e attento monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione del sangue. ACE

inibitori e antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere usati in concomitanza nei pazienti affetti da nefropatia diabetica. Angioedema intestinale In pazienti trattati con antagonisti del recettore dell’angiotensina II è stato segnalato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti presentavano dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. In caso di diagnosi di angioedema intestinale, la somministrazione di Losartan AHCL deve essere interrotta e deve essere iniziato un monitoraggio appropriato fino a completa risoluzione dei sintomi.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Altri agenti antiipertensivi possono aumentare l'azione ipotensiva del Losartan. Altre sostanze che inducono ipotensione come antidepressivi triciclici, antipsicotici, baclofene, amifostine: L’uso concomitante con questi farmaci che abbassano la pressione arteriosa, come effetto principale o secondario, può aumentare il rischio di ipotensione. Il losartan é metabolizzato principalmente dal citocromo P450 (CYP) 2C9 nel metabolita attivo carbossiacido. In uno studio clinico é stato osservato che il fluconazolo (inibitore del CYP2C9) diminuisce l’esposizione al metabolita attivo approssimativamente del 50%. É stato trovato che il trattamento concomitante di losartan con rifampicina (induttore degli enzimi metabolizzatori) ha dato luogo ad una riduzione del 40% nella concentrazione plasmatica del metabolita attivo. La rilevanza clinica di questo effetto é sconosciuta. Non é stata trovata alcuna differenza nell’esposizione con trattamento concomitante con fluvastatina (inibitore debole del CYP2C9). Come con altri farmaci che bloccano l’angiotensina II o i suoi effetti, l’uso concomitante di altri farmaci che trattengono il potassio (ad es. diuretici risparmiatori di potassio: amiloride, triamterene, spironolattone) o che possono aumentare i livelli di potassio (ad es. eparina), integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti di potassio sierico. La co-somministrazione non é consigliabile. Sono stati riportati aumenti reversibili nelle concentrazioni del litio sierico e tossicità durante la somministrazione concomitante di litio ed ACE-inibitori. Sono inoltre stati riportati rarissimi casi con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. La co-somministrazione di litio e losartan deve essere intrapresa con cautela. Se questa combinazione risultasse essenziale, é raccomandato il monitoraggio del livello di litio sierico durante l’utilizzo concomitante. Quando gli antagonisti dell’angiotensina II sono somministrati simultaneamente con farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico a dosi antiinfiammatorie e farmaci antinfiammatori non steroidei non selettivi), può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antiipertensivo. L’uso concomitante degli antagonisti dell’angiotensina II o di diuretici e farmaci antinfiammatori non steroidei può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale, incluso un possibile danno renale acuto, ed un aumento nel potassio sierico, specialmente in pazienti con debole funzione renale preesistente. La combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazion

il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante, ed in seguito periodicamente. I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (SRAA) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato con una più alta frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e funzionalità renale ridotta (inclusa insufficienza renale acuta) in comparazione all’uso di un singolo agente su SRAA (vedere paragrafi 4.3, 4.4 3 5.1). Alcuni studi hanno dimostrato che nei pazienti con malattia aterosclerotica stabilita, con insufficienza cardiaca o con diabete con danno d’organo terminale, il duplice blocco del sistema reninaangiotensina-aldosterone è associato ad una maggiore frequenza di ipotensione, sincope, iperkaliemia e di alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo agente per il blocco del sistema renina-antiotensina-aldosterone. Non somministrare in contemporanea aliskiren e losartan nei pazienti diabetici o con insufficienza renale (GFR < 60 ml/min.) (vedere paragrafo 4.3.) Il succo di pompelmo contiene componenti che inibiscono gli enzimi CYP450 e può abbassare la concentrazione del metabolita attivo del losartan, riducendo l'effetto terapeutico. Il consumo di succo di pompelmo deve essere evitato durante l'assunzione di Losartan potassico in compresse.

4.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza L’uso del losartan non é raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso del Losartan AHCL é controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica concernente il rischio di teratogenesi a seguito dell’esposizione agli ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è stata conclusiva; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. A meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA, le pazienti che stanno programmando una gravidanza devono ricorrere al trattamento con un antiipertensivo alternativo che abbia un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con il losartan deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. É noto che l’esposizione alla terapia con un AIIRA durante il secondo e il terzo trimestre induce tossicità fetale umana (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). In caso di esposizione a Losartan dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto il losartan devono essere attentamente osservati per l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Allattament

Poiché non sono disponibili informazioni relativamente all’uso di losartan durante l’allattamento al seno, losartan non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con profili di sicurezza meglio stabiliti durante l’allattamento, particolarmente durante l’allattamento di un neonato o di un bambino prematuro.

4.7 Effetti sullacapacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, durante la guida o l’uso di macchinari il paziente deve considerare la possibilità che si verifichino episodi di vertigine o sonnolenza come effetto della terapia antiipertensiva, in particolare all’inizio del trattamento o dopo un aumento della dose.

4.8 Effetti indesiderati

Losartan è stato valutato in studi clinici nel modo seguente: • in studi clinici controllati in più di 3.000 pazienti adulti a partire dal 18° anno di età, per l’ipertensione essenziale • in uno studio clinico controllato in 177 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra i 6 e i 16 anni • in uno studio clinico controllato in più di 9.000 pazienti ipertesi di età compresa tra i 55 e gli 80 anni, con ipertrofia ventricolare sinistra (vedere studio LIFE, paragrafo 5.1) • in uno studio clinico controllato in più di 7.700 pazienti adulti con insufficienza cardiaca cronica (vedere studi ELITE I, ELITE II e HEAAL, paragrafo 5.1) • in uno studio clinico controllato in più di 1.500 pazienti affetti da diabete di tipo 2 a partire dal 31° anno di età, con proteinuria (vedere studio RENAAL, paragrafo 5.1) In questi studi clinici, la reazione avversa più comune era rappresentata dalle vertigini. La frequenza degli eventi avversi elencati viene definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1,000, < 1/100); raro (≥ 1/10,000, < 1/1,000); molto raro (< 1/10,000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Frequenza delle reazioni avverse per indicazione Ipertensione Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie del sistema nervoso capogiro comune sonnolenza, cefalea, disturbi del sonno non comune Patologie cardiache palpitazioni, angina pectoris non comune Patologie vascolari ipotensione ortostatica (inclusi effetti ortostatici legati alla dose)**, non comun

Patologie gastrointestinali dolore addominale, costipazione non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione astenia, affaticamento, edema non comune Patologie dell’orecchio e del labirinto vertigini comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eruzione cutanea non comune Esami diagnostici iperkaliemia comune aumento di alanina aminotransferasi (ALT)* raro * Normalmente reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra In uno studio clinico controllato in 9.193 pazienti ipertesi di età compresa tra i 55 e gli 80 anni, con ipertrofia ventricolare sinistra, sono state riportate le seguenti reazioni avverse: Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie del sistema nervoso capogiro comune Patologie dell’orecchio e del labirinto vertigini comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione astenia/affaticamento comune Insufficienza cardiaca cronica In uno studio clinico controllato in pazienti con insufficienza cardiaca cronica (vedere lo studio ELITE I, ELITE II e HEAAL, paragrafo 5.1), sono state riportate le seguenti reazioni avverse: Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie del sistema nervoso capogiro comune cefalea non comune parestesia raro Patologie cardiache sincope, fibrillazione atriale, ictus cerebrovascolare raro Patologie vascolari ipotensione (ortostatica) (inclusi effetti ortostatici correlati alla dose)** comune Patologie del sistema emolinfopoietico anemia comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche dispnea, tosse non comune Patologie gastrointestinali diarrea, nausea, vomito non comun

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo orticaria, prurito, eruzione cutanea non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione astenia/affaticamento non comune Esami diagnostici aumento dell’urea nel sangue, della creatinina serica e del potassio serico comune iperkaliemia non comune* Patologie renali ed urinarie compromissione renale, insufficienza renale comune * comune in pazienti che ricevono una dose di 150 mg di losartan invece di 50 mg di losartan. Ipertensione e diabete di tipo 2 con patologie renali In uno studio clinico controllato in 1.513 pazienti affetti da diabete di tipo 2 a partire da 31 anni di età, con proteinuria (studio RENAAL, vedere paragrafo 5.1), i più comuni eventi avversi correlati alla dose che sono stati riportati per losartan sono i seguenti: Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie del sistema nervoso capogiro comune Patologie vascolari Ipotensione ortostatica (inclusi effetti ortostatici legati alla dose)** comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione astenia/affaticamento comune Esami diagnostici ipoglicemia, iperkaliemia* comune * in uno studio clinico condotto in pazienti affetti da diabete di tipo 2 con nefropatia, hanno sviluppato iperkaliemia >5,5 mmol/l il 9,9% dei pazienti trattati con compresse di losartan e il 34% dei pazienti trattati con il placebo. I seguenti eventi avversi si sono manifestati maggiormente in pazienti che hanno ricevuto losartan piuttosto che il placebo: Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo mal di schiena non nota Patologie renali ed urinarie infezioni del tratto urinario non nota Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione sintomi caratteristici dell’influenza non nota Esperienza di post-commercializzazione I seguenti eventi avversi sono stati riportati nell’esperienza di post-commercializzazione:

Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie del sistema emolinfopoietico anemia, trombocitopenia non nota Patologie dell’orecchio e del labirinto tinnito non nota Patologie del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità: reazioni anafilattiche, angioedema incluso il rigonfiamento della laringe,della glottide del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua (con conseguente ostruzione delle vie aeree); in alcuni di questi pazienti l’angioedema è stato riportato in passato in correlazione alla somministrazione di altri medicinali, compresi gli ACE inibitori; vasculite **, compresa la porpora di Henoch-Schonlein raro Patologie del sistema nervoso emicrania, disgeusia non nota Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche tosse non nota Patologie gastrointestinali diarrea, non nota Angiodema intestinale Raro Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione malessere non nota Disturbi epatobiliari epatite raro pancreatiti non nota anomalie della funzionalità epatica non nota Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo orticaria, prurito, eruzione cutanea, fotosensibilità non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo mialgia, artralgia, rabdomiolisi non nota Patologie del sistema riproduttivo e della mammella disfunzione erettile/impotenza non nota Patologie psichiatriche depressione non nota Esami diagnostici iponatremia non not

**Soprattutto nei pazienti con deplezione intravascolare, ad esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca o in trattamento con alte dosi di diuretici. Patologie renali e urinarie: Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, nei pazienti a rischio sono state riportate alterazioni della funzionalità renale, compresa insufficienza renale; queste alterazioni nella funzionalità renale possono essere reversibili con l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4) Popolazione pediatrica Il profilo degli eventi avversi nei pazienti pediatrici sembra essere simile a quello riscontrato nei pazienti adulti. I dati nella popolazione pediatrica sono limitati. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta direttamente tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9 Sovradosaggio Sintomi di intossicazione Sono disponibili dati limitati relativamente al sovradosaggio nell’uomo. La manifestazione più probabile di sovradosaggio è l’ipotensione e la tachicardia. La bradicardia può verificarsi a seguito di stimolazione parasimpatica (vagale). Trattamento dell’intossicazione Nel caso in cui insorgesse ipotensione sintomatica, deve essere istituito il trattamento di supporto. Le misure da intraprendere dipendono dal momento dell’assunzione del farmaco e dal tipo e dalla severità dei sintomi. Deve essere data priorità alla stabilizzazione del sistema circolatorio. Dopo l’assunzione orale é indicata la somministrazione di una dose sufficiente di carbone attivo. In seguito, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio dei parametri vitali. Se necessario, i parametri vitali devono essere corretti. Né il losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi con l’emodialisi.

5. Proprietá farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: Antagonisti dell’angiotensina II, non associati Codice ATC: C09 CA 01 Il losartan é un antagonista orale sintetico del recettore dell’angiotensina-II (del tipo AT1). L’Angiotensina II, un potente vasocostrittore, é l’ormone attivo primario del sistema renina/angiotensina ed è un fattore determinante nella fisiopatologia dell’ipertensione. L’Angiotensina II si lega al recettore AT1 presente in molti tessuti (ad es. muscolatura liscia vascolare, ghiandola surrenale, reni e cuore) e stimola diversi importanti processi biologici tra cui la vasocostrizione e il rilascio dell’aldosterone. L’Angiotensina II stimola inoltre la proliferazione delle cellule muscolari lisce. Il losartan blocca selettivamente il recettore AT1. Sia il losartan che il suo metabolita acido carbossilico farmacologicamente attivo (E-3174) bloccano in vitro ed in vivo, tutte le azion

fisiologicamente rilevanti dell’angiotensina II, indipendentemente dall’origine o dal processo di sintesi. Il losartan non ha un effetto agonista né blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Inoltre il losartan non inibisce l’ACE (chininasi II), l’enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza, non vi é un potenziamento degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina. Durante la somministrazione di losartan, la rimozione del feedback negativo dell’angiotensina II sulla secrezione di renina determina un’aumento dell’attività reninica plasmatica (PRA). Aumenti nel PRA portano ad aumenti nell’angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, l’attività antiipertensiva e la soppressione della concentrazione plasmatica di aldosterone vengono mantenute , indicando un blocco efficace del recettore dell’angiotensina II. Dopo l’interruzione di losartan, i valori del PRA e dell’ angiotensina II tornano ai valori basali entro tre giorni. Sia il losartan che il suo metabolita attivo principale hanno una maggiore affinità per il recettore AT1 che per il recettore AT2. A parità di peso, il metabolita attivo é da 10a 40volte più attivo del Losartan. Studi sull’Ipertensione Negli studi clinici controllati, la somministrazione di Losartan una volta al giorno in pazienti con ipertensione essenziale di grado lieve o moderato ha statisticamente ridotto in maniera significativa la pressione arteriosa sistolica e diastolica. La misurazione della pressione arteriosa 24 ore dopo la dose, relativa a5-6 ore dopo la dose ha dimostrato una riduzione della pressione arteriosa nelle 24 ore; il ritmo naturale diurno é stato conservato. La riduzione della pressione arteriosa alla fine dell’intervallo di dosaggio é stata del 70-80% dell’effetto osservato 5-6 ore dopo la dose. L’interruzione di losartan in pazienti ipertesi non é risultata in un brusco aumento della pressione arteriosa (effetto rebound). Nonostante la marcata riduzione della pressione arteriosa, il losartan non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla frequenza cardiaca. Losartan ha uguale efficacia su maschi e femmine ed in pazienti ipertesi più giovani (sotto i 65 anni) e più anziani. Studio LIFE Lo studio sull’intervento di Losartan per la riduzione dell’Endpoint nell’ipertensione (LIFE) é stato un studio randomizzato, in triplo cieco, controllato in attivo, condotto su 9.193 pazienti ipertesi dai 55 agli 80 anni con ipertrofia ventricolare sinistra documentata da ECG. I pazienti sono stati randomizzati verso losartan compresse 50 mg o atenololo 50 mg una volta al giorno. Se la pressione arteriosa desiderata, (<140/90 mmHg) non è stata raggiunta, é stato dapprima aggiunto dell’idroclorotiazide (12,5 mg) e, se necessario, la dose di Losartan o di atenololo è stata poi aumentata a 100 mg una volta al giorno. Altri anti-ipertensivi, ad eccezione degli ACEinibitori, antagonisti dell’angiotensina II o beta-bloccanti a sono stati aggiunti se necessario per raggiungere la pressione arteriosa desiderata. La durata media del follow-up é stata di 4,8 anni. L’endpoint primario era composito di morbidità e mortalità cardiovascolare misurate da una riduzione dell’incidenza combinata della morte cardiovascolare, ictus e infarto del miocardio. La pressione arteriosa era significativamente diminuita a livelli simili nei due gruppi. Il trattamento con Losartan ha dato luogo ad una riduzione del rischio del 13,0% (p=0,021,

intervallo di confidenza al 95 % di 0,77-0,98) in confronto ad atenololo nei pazienti che hanno raggiunto l’endpoint composito primario. Questo dato era principalmente attribuibile alla riduzione dell’incidenza di ictus. Il trattamento con Losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto adatenololo (p=0,001 intervallo di confidenza al 95% di 0,63-0,89). I tassi di decesso cardiovascolare e di infarto miocardico non sono risultati significativamente differenti tra i gruppi di trattamento. Razza Nello studio LIFE i pazienti di colore trattati con Losartan hanno avuto un rischio maggiore di incorrere nell’endpoint primario combinato, cioè un evento cardiovascolare (ad es. infarto cardiaco, morte cardiovascolare) e soprattutto ictus, rispetto ai pazienti di colore trattati con atenololo. Pertanto, i risultati osservati con losartan in confronto ad atenololo nello studio LIFE relativamente alla morbidità/mortalità cardiovascolare non sono applicabili ai pazienti di colore con ipertensione ed ipertrofia ventricolare sinistra. Studio RENAAL Lo studio sulla Riduzione degli Endpoints nel diabete di tipo II con l’Antagonista del Recettore dell’Angiotensina II Losartan (RENAAL) é stato uno studio clinico controllato condotto in tutto il mondo su 1.513 pazienti con diabete di tipo 2 con proteinuria con o senza ipertensione. 751 pazienti sono stati trattati con il losartan. L’obiettivo dello studio era di dimostrare un effetto nefroprotettivo del losartan nei confronti ed in aggiunta al beneficio di un abbassamento della pressione I pazienti con proteinuria e creatinina sierica di 1,3 – 3,0 mg/dl sono stati randomizzati per il trattamento con il Losartan 50 mg una volta al giorno, con titolazione se necessario, per raggiungere la risposta pressoria , o per il trattamento con placebo, in un contesto di terapia antiipertensiva convenzionale che escludesse gli ACE-inibitori e gli antagonisti dell’angiotensina II. Gli sperimentatori hanno ricevuto istruzioni per titolare il farmaco in studio a 100 mg al giorno come appropriato; il 72% dei pazienti ha assunto la dose giornaliera di 100 mg per la maggior parte del tempo. Altri agenti antiipertensivi (diuretici, calcioantagonisti, antagonisti dell’alfarecettore e beta-recettore ed anche agenti antiipertensivi ad azione centrale) sono stati permessi come trattamento supplementare a seconda della necessità in entrambi i gruppi. I pazienti sono stati seguiti fino a 4,6 anni (3,4 anni in media). L’endpoint primario dello studio era un endpoint composito con raddoppiamento della creatinina sierica, insufficienza renale allo stadio terminale (necessità di dialisi o di trapianto) o morte. I risultati hanno dimostrato che il trattamento con Losartan AHCL compresse (327 casi) in confronto al placebo (359 casi) ha portato ad una riduzione del rischio pari al 16,1% (p=0.022) nel numero di pazienti che hanno raggiunto l’endpoint composito primario. Per i seguenti componenti dell’endpoint composito primario, sia individuali che combinati., i risultati hanno inoltre mostrato una significativa riduzione del rischio nel gruppo trattato con Losartan: riduzione del rischio del 25,3% per il raddoppiamento della creatinina sierica (p=0.006); riduzione del rischio del 28,6% per insufficienza renale allo stadio finale (p=0.002); riduzione del rischio del 19,9% per insufficienza renale allo stadio finale o decesso (p=0.01); riduzione del rischio del 21,0% per il raddoppiamento della creatinina sierica o insufficienza renale allo stadio finale (p=0,01).

La mortalità per tutte le cause non è risultata di per sè significativamente differente tra i due gruppi di trattamento. In questo studio losartan é stato generalmente ben tollerato, come mostrato dal tasso di interruzione della terapia dovuta ad eventi avversi che è risultato confrontabile al gruppo placebo. Studio HEAAL Lo studio (HEAAL) della valutazione dell’endpoint dell’insufficienza cardiaca dell’antagonista dell’Angiotensina II Losartan è stato uno studio clinico controllato condotto a livello mondiale in 3.834 pazienti dai 18 ai 98 anni di età con insufficienza cardiaca (Classe di NYHA II-IV), intolleranti al trattamento con ACE inibitori. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere losartan 50 mg una volta al giorno o losartan 150 mg, su un background di terapia convenzionale che esclude gli ACE inibitori. I pazienti sono stati seguiti per più di 4 anni (valore mediano 4,7 anni). L’endpoint primario dello studio era un endpoint composito di tutte le cause di morte o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. I risultati hanno mostrato che il trattamento con 150 mg di losartan (828 eventi), paragonato con 50 mg di losartan (889 eventi) ha portato ad una riduzione del rischio del 10,1% (p=0,027 95% intervallo di confidenza 0,82-0,99) nel numero di pazienti che raggiungevano l’endpoint primario terminale. Questo era principalmente attribuibile ad una riduzione dell’incidenza dell’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. Il trattamento con 150 mg di losartan ha ridotto il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca del 13,5% rispetto a 50 mg di losartan (p=0,025 95% intervallo di confidenza 0,76-0,98). La percentuale di tutte le cause di morte non era significativamente diversa tra i gruppi di trattamento. Compromissione renale, ipotensione e iperkaliemia erano più comuni nel gruppo dei 150 mg che nel gruppo dei 50 mg, ma questi eventi avversi non hanno portato ad interruzioni del trattamento significativamente maggiori nel gruppo dei 150 mg. Studio ELITE I ed ELITE II Nello Studio ELITE condotto per 48 settimane su 722 pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA Classe II-IV), non é stata osservata alcuna differenza tra i pazienti trattati con Losartan e quelli trattati con captopril rispetto all’endpoint primario di un cambiamento a lungo termine nella funzionalità renale. L’osservazione dello Studio ELITE I che, confrontato al captopril, Losartan riduca il rischio di mortalità, non é stato confermato nello Studio seguente ELITE II, che viene descritto di seguito. Nello Studio ELITE II Losartan 50 mg una volta al giorno (dose iniziale di 12,5 mg, aumentato a 25 mg, poi a 50 mg una volta al giorno) é stato confrontato con captopril 50 mg tre volte al giorno (dosaggio iniziale 12,5 mg, aumentato a 25 mg, poi a 50 mg tre volte al giorno). L’endpoint primario di questo studio era la mortalità per tutte le cause. In questo studio sono stati seguiti per circa due anni (valore mediano: 1,5 anni) 3.152 pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA Classe II-IV) per determinare se Losartan fosse superiore a captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause. L’endpoint primario non ha mostrato alcuna differenza statisticamente significativa tra Losartan e captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause. In entrambi gli studi clinici a confronto (non controllati con placebo) sui pazienti con insufficienza cardiaca la tollerabilità di Losartan é stata superiore a quella di captopril, misurat

sulla base di una diminuzione significativa dell’interruzione della terapia per eventi avversi e una significativamente minore frequenza di tosse. É stata osservato un aumento della mortalità in ELITE II nel piccolo sottogruppo (22% di tutti i pazienti HF) che prendevano beta-bloccanti al basale. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Popolazione pediatrica Ipertensione pediatrica L'effetto antiipertensivo di Losartan AHCL compresse è stato stabilito in uno studio clinico condotto su 177 pazienti pediatrici ipertesi dai 6 ai 16 anni con peso corporeo > 20 kg e tasso di filtrazione glomerulare > 30 ml/ min/ 1,73 m2. I pazienti che pesavano da >20kg a < 50 kg hanno ricevuto 2,5 , 25 o 50 mg di losartan al giorno ed i pazienti che pesavano > 50 kg hanno ricevuto 5, 50 o 100 mg di losartan al giorno. Alla fine delle tre settimane, la somministrazione di losartan una volta al giorno ha abbassato la pressione arteriosa minima in maniera dosedipendente. Complessivamente, c'è stata una dose-risposta. La relazione dose-risposta è stata molto evidente nel gruppo a dosaggio basso in confronto al gruppo a dosaggio medio (periodo I: -6,2 mmHg contro -11,65 mmHg), ma è stata attenuata nel confronto tra il gruppo a medio dosaggio con il gruppo ad alto dosaggio (periodo I: -11,65 mmHg contro -12,21 mmHg). I dosaggi più bass

studiati, 2,5 mg e 5 mg, corrispondenti ad un dosaggio giornaliero medio di 0,07 mg/ kg, non sembravano offrire una consistente efficacia antiipertensiva. Questi risultati sono stati confermati durante il periodo II dello studio nel quale i pazienti sono stati randomizzati per continuare con il losartan o con placebo, dopo tre settimane di trattamento. La differenza nell'aumento della pressione arteriosa in confronto al placebo è stata più grande nel gruppo a medio dosaggio (6,70 mm Hg medio dosaggio contro 5,38 mmHg alto dosaggio). L’aumento nella pressione arteriosa diastolica minima è stato lo stesso nei pazienti che ricevevano placebo ed in quelli che hanno continuato losartan con il dosaggio più basso di ogni gruppo, suggerendo di nuovo che la dose più bassa in ogni gruppo non ha avuto alcun effetto antiipertensivo significativo. Non sono stati studiati gli effetti a lungo termine di losartan sulla crescita, la pubertà e lo sviluppo generale. Non è stata stabilita neanche l'efficacia a lungo termine della terapia antiipertensiva con losartan nei bambini per ridurre la morbidità e mortalità cardiovascolare Nei bambini ipertesi (N=60) e normotesi (N=246) con proteinuria, l’effetto di losartan sulla proteinuria è risultato valutato in uno studio clinico di 12 settimane controllato con placebo e principio attivo (amlodipina). La proteinuria era definita come il rapporto proteina/creatinina nelle urine ≥0,3. I pazienti ipertesi (età da 6 fino a 18 anni) sono stati randomizzati per ricevere o losartan (n=30) o amlodipina (n=30). I pazienti normotesi (età da 1 anno fino a 18 anni) sono stati randomizzati per ricevere o losartan (n=122) o placebo (n=124). Losartan è stato somministrato a dosi di 0,7 mg/kg fino a 1,4 mg/kg (fino alla dose massima di 100 mg/giorno). Amlodipina è stata somministrata a dosi di 0,05 mg/kg fino a 0,2 mg/kg (fino ad una dose massima di 5 mg/giorno). Complessivamente, dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti che hanno ricevuto losartan hanno manifestato una riduzione statisticamente significativa dal basale nella proteinuria del 36% rispetto ad un aumento dell’1% nel gruppo trattato con placebo/amlodipina (p≤0,001). I pazienti ipertesi che hanno ricevuto losartan hanno avuto una riduzione della proteinuria basale di -41,5% (CI 95% -29,9; -51,1) rispetto a +2,4% (CI 95% -22,2; 14,1) nel gruppo trattato con amlodipina. Il declino sia della pressione sanguigna sistolica che della pressione sanguigna diastolica è risultato maggiore nel gruppo trattato con losartan (-5,5/-3,8 mmHg) rispetto al gruppo trattato con amlodipina (-0,1/+0,8 mmHg). Nei bambini normotesi, è stata osservata una piccola riduzione della pressione sanguigna nel gruppo trattato con losartan (-3,7/3,4 mmHg) rispetto al placebo. Non è stata osservata alcuna correlazione significativa tra il declino nella proteinuria e nella pressione sanguigna, tuttavia è possibile che il declino nella pressione sanguigna sia responsabile, in parte, del declino della proteinuria nel gruppo trattato con losartan. Gli effetti a lungo termine della riduzione della proteinuria nei bambini non sono stati studiati. Effetti a lungo termine di losartan nei bambini con proteinuria sono stati studiati per un massimo di 3 anni nella fase in aperto di estensione sulla sicurezza dello stesso studio, nella quale sono stati invitati a partecipare tutti i pazienti che avevano completato le 12 settimane di base dello studio. Un totale di 268 pazienti sono entrati nella fase in aperto di estensione e sono stati nuovamente randomizzati a losartan (N=134) o enalapril (N=134) e 109 pazienti hanno avuto un follow-up ≥3 anni (punto di termine prestabilito ≥100 pazienti che avevano completato 3 anni di follow-up nel periodo di estensione). Gli intervalli tra le dosi di losartan e enalapril, somministrate a discrezione dello sperimentatore, sono stati rispettivamente da 0,30 a 4,42 mg/kg/die e da 0,02 a 1,13 mg/kg/die. Durante la fase di estensione dello studio per la maggior parte dei pazienti non sono state superate le dosi massime giornaliere di 50 mg per peso corporeo <50 kg e 100 mg per peso corporeo >50 kg.

In sintesi, i risultati della fase di estensione sulla sicurezza mostrano che losartan è stato ben tollerato e ha portato a riduzioni sostenute della proteinuria senza alcuna variazione apprezzabile del tasso di filtrazione glomerulare (GFR) nei 3 anni. Per i pazienti normotesi (n = 205), enalapril ha avuto un effetto numericamente maggiore rispetto a losartan sulla proteinuria (-33,0 % (95% CI -47,2 ; -15,0) vs -16,6 % (95% CI -34,9 ; 6.8)) e GFR (9,4 (95% CI 0,4 ; 18,4) vs -4.0 (95 % CI -13,1 ; 5.0) ml / min / 1,73m2 )). Per i pazienti ipertesi (n= 49), ha avuto un losartan numericamente maggiore effetto sulla proteinuria (-44,5 % (95% CI -64,8 ; -12,4) vs -39,5 % (95% CI -62,5 ; -2.2)) e GFR (18.9 (95% CI 5,2 ; 32,5) vs -13,4 (95 % CI - 27,3 ; 0,6)) ml/min/1,73 m2 . Uno studio clinico in aperto, di dose-ranging è stato condotto per studiare la sicurezza e l’efficacia di losartan in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e 6 anni con ipertensione. Un totale di 101 pazienti è stato randomizzato ad una delle tre differenti dosi iniziali di losartan somministrate in aperto: una dose bassa di 0,1 mg/kg/die (N=33), una dose media di 0,3 mg/kg/die (N=34) o una dose alta di 0,7 mg/kg/die (N=34). Di questi pazienti, 27 erano bambini di età compresa tra 6 mesi e 23 mesi. Il medicinale in studio è stato titolato al successivo livello di dose alle settimane 3, 6, e 9 nei pazienti che non avevano raggiunto l’obiettivo di pressione arteriosa e che non erano ancora in trattamento con la dose massima (1,4 mg/kg/die, da non superare 100 mg/die) di losartan Dei 99 pazienti trattati con il medicinale in studio, 90 (90.9%) pazienti continuavano nello studio di estensione con visite di follow-up ogni 3 mesi. La durata media della terapia è stata di 264 giorni. Riassumendo, la diminuzione media rispetto al basale della pressione arteriosa è stata simile tra tutti i gruppi di trattamento (variazione rispetto al basale della PAS [pressione arteriosa sistolica] alla settimana 3 è stata -7,3, -7,6, e -6,7 mmHg per i gruppi randomizzati alla dose bassa, media e alta, rispettivamente; la riduzione rispetto al basale della PAD [pressione arteriosa diastolica] alla settimana 3 è stata -8,2, -5,1 e -6,7 mmHg per i gruppi randomizzati alla dose bassa, media e alta); tuttavia, non c’è stato alcun effetto statisticamente significativo sulla risposta dose-dipendente per la PAS e per la PAD. Losartan, a dosi di 1,4 mg/kg, è stato generalmente ben tollerato in bambini ipertesi di età compresa tra 6 mesi e 6 anni dopo 12 settimane di trattamento. Il profilo globale di sicurezza è apparso paragonabile tra i gruppi di trattamento.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguito a somministrazione orale, losartan è ben assorbito e subisce un metabolismo di primo passaggio, formando un metabolita acido carbossilico attivo ed altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica di losartan compresse è del 33% circa. Le concentrazioni medie di picco di losartan e del suo metabolita attivo si raggiungono rispettivamente dopo 1 ora e dopo 3-4 ore. Distribuzione Sia il losartan che il suo metabolita attivo sono legati per  99%alle proteine plasmatiche, principalmente con l’albumina. Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri. Biotrasformazion

Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o per via orale viene trasformata nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale o endovenosa di losartan marcato con 14 Closartan la radioattività circolante nel plasma viene principalmente attribuita a losartan ed al suo metabolita attivo. La conversione minima di losartan al suo metabolita attivo è stata vista in circa l'1% degli individui studiati. In aggiunta al metabolita attivo, vengono formati metaboliti inattivi. Eliminazione La clearance plasmatica del losartan e del suo metabolita attivo è rispettivamente di circa 600 ml/min e 50 ml/min. La clearance renale del losartan e del suo metabolita attivo è rispettivamente di circa 74 ml/min e 26 ml/min. Quando losartan viene somministrato oralmente, circa il 4% della dose viene escreto nelle urine inalterato e circa il 6% della dose viene escreto nelle urine come metabolita attivo. Le proprietà farmacocinetiche del losartan e del suo metabolita attivo sono lineari con i dosaggi di losartan orale fino a 200 mg. Dopo la somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo declinano in modo poli-esponenziale con un emivita terminale di circa 2 ore e 6 -9 ore, rispettivamente. Durante il dosaggio una volta al giorno con 100 mg, né losartan né il suo metabolita attivo si accumulano significativamente nel plasma. Sia l’escrezione biliare che urinaria contribuiscono all'eliminazione del losartan e dei suoi metaboliti. Dopo una dose orale di losartan marcato con 14 C nell'uomo, circa 35% / 43% della radioattività viene recuperata nelle urine e il 58% / 50% nelle feci. Caratteristiche nei pazienti Nei pazienti ipertesi anziani le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo non sono essenzialmente differenti da quelle trovate in pazienti ipertesi giovani. Nelle pazienti donne ipertese i livelli plasmatici di losartan erano fino al doppio più alti che nei pazienti ipertesi maschi, mentre i livelli plasmatici del metabolita attivo non erano differenti tra uomini e donne. Nei pazienti con cirrosi da alcool da media a moderata, i livelli plasmatici di losartan e del suo metabolita attivo dopo somministrazione orale erano rispettivamente 5 e 1,7 volte più alte che nei volontari maschi giovani. Le concentrazioni plasmatiche di losartan non sono alterate nei pazienti con clearance della creatinina sopra 10 ml/min. In confronto ai pazienti con normale funzione renale, l’AUC di losartan è circa 2 volte più alta nei pazienti in emodialisi. Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo non sono alterate nei pazienti con danno renale o nei pazienti in emodialisi. Né losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi dall'emodialisi. Farmacocinetica nei pazienti pediatrici Le proprietà farmacocinetiche di losartan sono state studiate in 50 pazienti pediatrici ipertesi > 1 mese a < 16 anni che seguivano la somministrazione orale una volta al giorno di approssimativamente 0,54 a 0,77 mg/ kg di losartan (dosaggi medi).

I risultati hanno mostrato che il metabolita attivo si forma da losartan neigruppi di tutte età. I risultati hanno mostrato sommariamente parametri farmacocinetici simili di losartan dopo somministrazione orale in infanti e bambini piccoli, bambini in età pre-scolare, bambini in età scolare ed adolescenti. I parametri farmacocinetici per il metabolita differenziavano in più larga misura tra i gruppi di età. Quando si confrontano i bambini in età prescolare con gli adolescenti queste differenze diventano statisticamente significative. L'esposizione negli infanti/bambini più piccoli era comparativamente alta.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia generale, genotossicità e potenziale cancerogeno. In studi di tossicità a dosi ripetute, la somministrazione di losartan ha indotto una diminuzione nei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito), un aumento nell'urea-N nel siero ed aumenti occasionali nella sierocreatinina, una diminuzione del peso del cuore (senza un istologico correlato) e alterazioni gastrointestinali (lesioni della membrana della mucosa, ulcere, erosioni, emorragie). Come altre sostanze che influenzano direttamente il sistema renina-angiotensina, è stato dimostrato che losartan induce effetti avversi sullo sviluppo del feto in stadio avanzato, risultando nella morte del feto ed in malformazioni.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Lattosio Amido di mais pregelatinizzato Povidone K-90 (E1201) Diossido di silicio (E551) Talco (E553b) Magnesio Stearato (E572) Film di rivestimento: Idrossi-propil-cellulosa (E463) Idrossi-propil-metilcellulosa (E464) Polietilenglicol 400 Biossido di titanio (E171) Talco (E553b)

6.2 Incompatibilità

Non applicabile

6.3 Periodo di validità

Blister: 3 anni Flacone: 2 anni Periodo di conservazione in uso dopo la prima apertura: 3 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto della confezione

Losartan AHCL compresse sono confezionate in blister composto da policloruro di vinile (PVC) chiaro 250µ con polivinilidencloruro (PVdC) 90-gsm e foglio in alluminio 25µ e flacone HDPE. Dimensioni delle confezioni Blisters:21, 28, 30, 90 e 98 compresse. Flacone HDPE: 250, 500 e 1000 compresse (esclusivamente per uso ospedaliero).

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spagna

8. Numero(i) di autorizzazione all’immissione in commercio

A.I.C. n. 039374071 - "50 mg compresse rivestite con film" 21 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al A.I.C. n. 039374020 - 50 mg compresse rivestite con film; 28 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al A.I.C. n. 039374083 - "50 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al A.I.C. n. 039374145- "50 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al A.I.C. n. 039374095 - "50 mg compresse rivestite con film" 98 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’ autorizzazione

Maggio 2010/03 Ottobre 2018

10. Data di revisione del testo

Febbraio 2026

Riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. Denominazione del medicinale

Losartan AHCL 100 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 100 mg di Losartan AHCL, equivalente a 91,7 mg di Losartan. Eccipiente: Ogni compressa rivestita con film contiene 104 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film Compresse rivestite con film da bianco a quasi bianco, rotonde, biconvesse, rivestite con film piatte da un lato e con un “100” a sbalzo sull’altro lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

• Trattamento dell’ipertensione essenziale in adulti e in bambini e adolescenti dai 6 ai 18 anni di età. • Trattamento di patologia renale in pazienti con ipertensione e diabete mellito di tipo 2 con proteinuria ≥0,5 g/giorno come parte di un trattamento anti-ipertensivo. • Trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica in pazienti adulti quando il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) non è considerato adatto a causa di incompatibilità, specialmente tosse, o controindicazioni. I pazienti con insufficienza cardiaca che sono stati stabilizzati con un ACE inibitore non devono passare a losartan. I pazienti devono avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤ 40 % e devono essere stabili da un punto di vista clinico e sottoposti ad un regime di trattamento adatto per l’insufficienza cardiaca cronica. • Riduzione del rischio di ictus in pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra documentata da ECG (vedere paragrafo 5.1 Studio LIFE, Razza).

4.2 Posologia e metodo di somministrazione

Posologia Ipertensione La dose abituale iniziale e di mantenimento é di 50 mg una volta al giorno per la maggior parte dei pazienti. L’effetto antiipertensivo massimo si ottiene dopo 3-6 settimane dall’inizio della terapia. Alcuni pazienti possono ricevere un ulteriore beneficio aumentando la dose a 100 mg una volta al giorno (al mattino). Losartan AHCL compresse può essere somministrato con altri agenti antiipertensivi, specialmente con diuretici, (ad es. idroclorotiazide), (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

Pazienti ipertesi con diabete di tipo II con proteniuria 0,5 g/giorno La dose iniziale abituale è di 50 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata a 100 mg una volta al giorno su risposta della pressione arteriosa da un mese in poi dopo l’inizio della terapia. Losartan AHCL può essere somministrato con altri agenti anti-ipertesivi (ad es. diuretici, calcioantagonisti, alfao beta-antagonisti ed agenti che agiscono centralmente) così come con l’insulina ed altri agenti ipoglicemici comunemente utilizzati (ad es. sulfoniluree, glitazone ed inibitori della glucosidasi). Insufficienza cardiaca La dose iniziale abituale di losartan nei pazienti con insufficienza cardiaca è di 12,5 mg una volta al giorno. La dose deve essere generalmente titolata ad intervalli settimanali (cioè 12,5 mg al giorno, 25 mg al giorno, 50 mg al giorno, 100 mg al giorno, fino a raggiungere la dose massima di 150 mg una volta al giorno) in base alla tollerabilità del paziente. Riduzione del rischio di ictus nei pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra documentata da ECG La consueta dose iniziale è 50 mg di Losartan AHCL compresse una volta al giorno. Una dose bassa di idroclorotiazide deve essere aggiunta e/o la dose di Losartan AHCL compresse deve essere incrementata a 100 mg una volta al giorno, in base alla risposta della pressione sanguigna. Popolazioni speciali Uso in pazienti con deplezione del volume intravascolare: Per i pazienti con deplezione del volume intravascolare (ad es. quelli trattati con un’alta dose di diuretici), é raccomandata una dose iniziale di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4) Uso in pazienti con danno renale ed emodialisi: Non é necessario un aggiustamento della dose iniziale in pazienti con danno renale ed in pazienti in emodialisi. Uso in pazienti con compromissione epatica: Deve essere considerato un dosaggio più basso nei pazienti con anamnesi di compromissione epatica. Non c’è esperienza sull’uso terapeutico nei pazienti con grave compromissione epatica. Pertanto, Losartan non é raccomandato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Popolazione pediatrica Dai 6 mesi a meno di 6 anni La sicurezza e l’efficacia nei bambini di età compresa fra 6 mesi e meno di 6 anni non è stata stabilit. I dati attualmente disponibili sono descritti ai paragrafi 5.1 e 5.2 ma nessuna raccomandazione sulla posologia può essere fatta. Dai 6 ai 18 anni Per i pazienti che possono deglutire le compresse, la dose raccomandata è di 25 mg una volta al giorno in pazienti da >20 a <50 kg. In casi eccezionali il dosaggio può essere incrementato ad un massimo di 50 mg una volta al giorno. La dose deve essere aggiustata in funzione della risposta della pressione sanguigna.

In pazienti con peso corporeo >50 kg la dose abituale è di 50 mg una volta al giorno. In casi eccezionali la dose può essere aggiustata fino ad un massimo di 100 mg una volta al giorno. Non sono stati studiati dosaggi maggiori di 1,4 mg/kg (od in eccesso di 100 mg) al giorno in pazienti pediatrici. Losartan non è raccomandato in bambini sotto i 6 anni di età poiché i dati disponibili in questo gruppo di pazienti sono limitati. Non è raccomandato in bambini con velocità di filtrazione glomerulare <30 ml/min/1,73 m2 , poiché non ci sono dati disponibili (vedere anche il paragrafo 4.4). Losartan inoltre non è raccomandato nei bambini con compromissione epatica (vedere anche il paragrafo 4.4). Uso in pazienti anziani: Sebbene si debba prendere in considerazione di iniziare la terapia con 25 mg in pazienti oltre i 75 anni, generalmente non é necessario l’aggiustamento della dose per i pazienti anziani. Modo di somministrazione Le compresse di losartan devono essere deglutite con un bicchiere d’acqua. La compressa di Losartan AHCL può essere assunta con o senza cibo.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafi 4.4 e 6.1). • Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4 e 4.6) • Compromissione epatica grave • L’uso concomitante di Losartan AHCL con prodotti contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o con compromissione renale (GRF < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ipersensibilità: Angioedema. Pazienti con anamnesi di angioedema (rigonfiamento del viso, labbra, gola e/o lingua) devono essere strettamente monitorati (vedere paragrafo 4.8). Ipotensione e squilibrio idro-elettrolitico Si può verificare ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose e dopo l’incremento della dose, in pazienti con deplezione di volume e/o sodio a causa di una forte terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito. Queste condizioni devono essere corrette prima della somministrazione di Losartan AHCL compresse, oppure deve essere utilizzata una dose più bassa (vedere paragrafo 4.2). Questo é valido anche per i bambini dai 6 ai 18 anni di età. Squilibri elettrolitici Gli squilibri elettrolitici sono comuni in pazienti con danno renale, con o senza diabete, e devono essere presi in considerazione. In uno studio clinico condotto in pazienti affetti da diabete di tipo 2 con nefropatia, l’incidenza di iperkaliemia é risultata più alta nel gruppo trattato con Losartan AHCL compresse rispetto al gruppo trattato con placebo (vedere paragrafo 4.8). Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di potassio così come i valori di clearance dell

creatinina devono essere attentamente monitorati, soprattutto nei pazienti con insufficienza cardiaca ed una clearance di creatinina tra 30-50 ml/min. Non é raccomandato l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e sostituti del sale contenenti potassio con il losartan (vedere paragrafo 4.5) Compromissione della funzionalità epatica Sulla base dei dati farmacocinetici che dimostrano un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di losartan nei pazienti cirrotici, deve essere presa in considerazione una dose più bassa per i pazienti con un’anamnesi di compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2). Non esistono esperienze terapeutiche con losartan nei pazienti con compromissione epatica grave. Per cui il losartan non deve essere somministrato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Losartan inoltre non é raccomandato in bambini con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2). Funzionalità renale compromessa Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina, sono state riportate alterazioni nella funzionalità renale incluso insufficienza renale (in particolare, nei pazienti la cui funzionalità renale dipende dal sistema renina-angiotensina-aldosterone come ad esempio quelli con insufficienza cardiaca grave o con disfunzione renale preesistente). Come con altri prodotti medicinali che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati inoltre riportati aumenti di urea ematica e della creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria in un rene solitario; tali alterazioni della funzionalità renale possono essere reversibili con l’interruzione della terapia. Il losartan deve essere utilizzato con cautela in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria in un rene unico. Uso in pazienti pediatrici con funzionalità renale ridotta A causa della mancanza di dati, il losartan non é raccomandato in bambini con velocità di filtrazione glomerulare < 30ml/ min/ 1,73 m2 , (vedere paragrafo 4.2). La funzionalità renale deve essere regolarmente monitorata durante il trattamento con il losartan poiché può peggiorare. Questo soprattutto quando il losartan viene somministrato in presenza di altre condizioni (febbre, disidratazione) che possono compromettere la funzionalità renale. L’utilizzo concomitante di losartan con ACE-inibitori é risultato nella compromissione della funzionalità renale. Di conseguenza, l’uso concomitante non é raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Trapianto renale Non c’è esperienza in pazienti con recente trapianto di reni. Iperaldosteronismo primario Generalmente i pazienti con aldosteronismo primario non rispondono ai farmaci antiipertensivi che inibiscono il sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di Losartan AHCL compresse non é raccomandato. Cardiopatia coronarica e malattia cerebrovascolare Come con qualsiasi agente antiipertensivo, la diminuzione eccessiva della pressione arteriosa in pazienti con malattia ischemica cardiovascolare e cerebrovascolare può provocare un infarto miocardico o ictus.

Insufficienza cardiaca In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza danno renale, esiste il rischio – come con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina – di ipotensione arteriosa grave e danno renale (spesso acuto). Non c’è sufficiente esperienza terapeutica con il losartan in pazienti con insufficienza cardiaca e concomitante insufficienza renale grave, in pazienti con grave insufficienza cardiaca (NYHA classe IV) così come in pazienti con insufficienza cardiaca e concomitanti aritmie cardiache sintomatiche a rischio di vita. Per cui, losartan deve essere utilizzato con cautela in questi gruppi di pazienti. La combinazione di losartan con un beta-bloccante deve essere usata con cautela (vedere paragrafo 5.1). Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Come con altri vasodilatatori, si deve prestare particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitrale, oppure da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Eccipienti Questo farmaco contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Gravidanza: La terapia con il losartan non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che non sia considerato essenziale continuare la terapia con il losartan, per le pazienti che stanno programmando una gravidanza si deve ricorrere al trattamento con un antiipertensivo alternativo che abbia un comprovato profilo di sicurezza per l’utilizzo in gravidanza. Quando viene diagnosticata la gravidanza, il trattamento con losartan deve essere interrotto immediatamente e se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Altre avvertenze e precauzioni Come osservato per gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, il losartan e gli altri antagonisti dell’angiotensina sono apparentemente meno efficaci nell’abbassare la pressione arteriosa nella popolazione di colore rispetto a quella non di colore, probabilmente a causa di una più alta prevalenza di stati a basso livello direnina nella popolazione ipertesa di colore. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) Esiste evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e di funzionalità renale ridotta (inclusa insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del sistema reninaangiotensina-aldosterone (SRAA), attraverso la combinazione di ACE-inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren è pertanto non raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia a duplice blocco fosse considerata assolutamente necessaria, la stessa deve avvenire solamente sotto la supervisione di uno specialista e soggetta a frequente e attento monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione del sangue. ACEinibitori e antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere usati in concomitanza nei pazienti affetti da nefropatia diabetica.

Angioedema intestinale In pazienti trattati con antagonisti del recettore dell’angiotensina II è stato segnalato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti presentavano dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. In caso di diagnosi di angioedema intestinale, la somministrazione di Losartan AHCL deve essere interrotta e deve essere iniziato un monitoraggio appropriato fino a completa risoluzione dei sintomi.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Altri agenti antiipertensivi possono aumentare l'azione ipotensiva del Losartan. Altre sostanze che inducono ipotensione come antidepressivi triciclici, antipsicotici, baclofene, amifostine: L’uso concomitante con questi farmaci che abbassano la pressione arteriosa, come effetto principale o secondario, può aumentare il rischio di ipotensione. Il losartan é metabolizzato principalmente dal citocromo P450 (CYP) 2C9 nel metabolita attivo carbossiacido. In uno studio clinico é stato osservato che il fluconazolo (inibitore del CYP2C9) diminuisce l’esposizione al metabolita attivo approssimativamente del 50%. É stato trovato che il trattamento concomitante di losartan con rifampicina (induttore degli enzimi metabolizzatori) ha dato luogo ad una riduzione del 40% nella concentrazione plasmatica del metabolita attivo. La rilevanza clinica di questo effetto é sconosciuta. Non é stata trovata alcuna differenza nell’esposizione con trattamento concomitante con fluvastatina (inibitore debole del CYP2C9). Come con altri farmaci che bloccano l’angiotensina II o i suoi effetti, l’uso concomitante di altri farmaci che trattengono il potassio (ad es. diuretici risparmiatori di potassio: amiloride, triamterene, spironolattone) o che possono aumentare i livelli di potassio (ad es. eparina), integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti di potassio sierico. La co-somministrazione non é consigliabile. Sono stati riportati aumenti reversibili nelle concentrazioni del litio sierico e tossicità durante la somministrazione concomitante di litio ed ACE-inibitori. Sono inoltre stati riportati rarissimi casi con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. La co-somministrazione di litio e losartan deve essere intrapresa con cautela. Se questa combinazione risultasse essenziale, é raccomandato il monitoraggio del livello di litio sierico durante l’utilizzo concomitante. Quando gli antagonisti dell’angiotensina II sono somministrati simultaneamente con farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico a dosi antiinfiammatorie e farmaci antinfiammatori non steroidei non selettivi), può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antiipertensivo. L’uso concomitante degli antagonisti dell’angiotensina II o di diuretici e farmaci antinfiammatori non steroidei può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale, incluso un possibile danno renale acuto, ed un aumento nel potassio sierico, specialmente in pazienti con debole funzione renale preesistente. La combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante, ed in seguito periodicamente. I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (SRAA) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato con una più alta frequenza di eventi avversi qual

ipotensione, iperkaliemia e funzionalità renale ridotta (inclusa insufficienza renale acuta) in comparazione all’uso di un singolo agente su SRAA (vedere paragrafi 4.3, 4.4 3 5.1).Alcuni studi hanno dimostrato che nei pazienti con malattia aterosclerotica stabilita, con insufficienza cardiaca o con diabete con danno d’organo terminale, il duplice blocco del sistema reninaangiotensina-aldosterone è associato ad una maggiore frequenza di ipotensione, sincope, iperkaliemia e di alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo agente per il blocco del sistema renina-antiotensina-aldosterone. Non somministrare in contemporanea aliskiren e losartan nei pazienti diabetici o con insufficienza renale (GFR < 60 ml/min.) (vedere paragrafo 4.3.) Il succo di pompelmo contiene componenti che inibiscono gli enzimi CYP450 e può abbassare la concentrazione del metabolita attivo del losartan, riducendo l'effetto terapeutico. Il consumo di succo di pompelmo deve essere evitato durante l'assunzione di Losartan potassico in compresse.

4.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza L’uso del losartan non é raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso del Losartan AHCL é controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica concernente il rischio di teratogenesi a seguito dell’esposizione agli ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è stata conclusiva; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. A meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA, le pazienti che stanno programmando una gravidanza devono ricorrere al trattamento con un antiipertensivo alternativo che abbia un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con il losartan deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. É noto che l’esposizione alla terapia con un AIIRA durante il secondo e il terzo trimestre induce tossicità fetale umana (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche il paragrafo 5.3). In caso di esposizione a Losartan dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto il losartan devono essere attentamente osservati per l’ipotensione (vedere anche i paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento Poiché non sono disponibili informazioni relativamente all’uso di losartan durante l’allattamento al seno, losartan non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con profili di sicurezza meglio stabiliti durante l’allattamento, particolarmente durante l’allattamento di un neonato o di un bambino prematuro.

4.7 Effetti sullacapacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, durante la guida o l’uso di macchinari il paziente deve considerare la possibilità che si verifichino episodi di vertigine o sonnolenza come effetto della terapia antiipertensiva, in particolare all’inizio del trattamento o dopo un aumento della dose.

4.8 Effetti indesiderati

Losartan è stato valutato in studi clinici nel modo seguente: • in studi clinici controllati in più di 3.000 pazienti adulti a partire dal 18° anno di età, per l’ipertensione essenziale • in uno studio clinico controllato in 177 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra i 6 e i 16 anni • in uno studio clinico controllato in più di 9.000 pazienti ipertesi di età compresa tra i 55 e gli 80 anni, con ipertrofia ventricolare sinistra (vedere studio LIFE, paragrafo 5.1) • in uno studio clinico controllato in più di 7.700 pazienti adulti con insufficienza cardiaca cronica (vedere studi ELITE I, ELITE II e HEAAL, paragrafo 5.1) • in uno studio clinico controllato in più di 1.500 pazienti affetti da diabete di tipo 2 a partire dal 31° anno di età, con proteinuria (vedere studio RENAAL, paragrafo 5.1) In questi studi clinici, la reazione avversa più comune era rappresentata dalle vertigini. La frequenza degli eventi avversi elencati viene definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Negli studi clinici controllati sull’ ipertensione essenziale, in pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca cronica nonchè ipertensione e diabete mellito di tipo 2 con nefropatia, l’evento avverso più comune sono state le vertigini. Tabella 1. Frequenza delle reazioni avverse identificate dagli studi clinici controllati con placebo e dall'esperienza post-marketing Frequency of adverse reaction by indication Ipertensione Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie del sistema nervoso Capogiro comune sonnolenza, cefalea, disturbi del sonno non comune Patologie cardiache palpitazioni, angina pectoris non comun

Patologie vascolari ipotensione ipotensione (ortostatica)(inclusi effetti ortostatici legati alla dose) non comune Patologie gastrointestinali dolore addominale, costipazione non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione astenia, affaticamento, edema non comune Patologie dell’orecchio e del labirino Vertigini comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eruzione cutanea non comune Esami diagnostici iperkaliemia comune aumento di alanina aminotransferasi (ALT)* raro * Normalmente reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra In uno studio clinico controllato in 9.193 pazienti ipertesi di età compresa tra i 55 e gli 80 anni, con ipertrofia ventricolare sinistra, sono state riportate le seguenti reazioni avverse: Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie del sistema nervoso Capogiro comune Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione astenia/affaticamento comune Insufficienza cardiaca cronica In uno studio clinico controllato in pazienti con insufficienza cardiaca cronica (vedere lo studio ELITE I, ELITE II e HEAAL, paragrafo 5.1), sono state riportate le seguenti reazioni avverse: Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie del sistema nervoso Capogiro comune Cefalea non comune parestesia raro Patologie cardiache sincope, fibrillazione atriale, ictus cerebrovascolare raro Patologie vascolari ipotensione (ortostatica), (compresi gli effetti ortostatici correlati alla dose)** comune Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia comun

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche dispnea, tosse non comune Patologie gastrointestinali diarrea, nausea, vomito non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo orticaria, prurito, eruzione cutanea non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione astenia/affaticamento non comune Esami diagnostici aumento dell’urea nel sangue, della creatinina serica e del potassio serico comune Iperkalemia non comune Patologie del metabolismo e della nutrizione iperkaliemia non comune* Patologie renali ed urinarie compromissione renale, insufficienza renale comune * comune in pazienti che ricevono una dose di 150 mg di losartan invece di 50 mg di losartan. Ipertensione e diabete di tipo 2 con patologie renali In uno studio clinico controllato in 1.513 pazienti affetti da diabete di tipo 2 a partire da 31 anni di età, con proteinuria (studio RENAAL, vedere paragrafo 5.1), i più comuni eventi avversi correlati alla dose che sono stati riportati per losartan sono i seguenti: Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie del sistema nervoso Capogiro comune Patologie vascolari Ipotensione ortostatica (inclusi effetti ortostatici legati alla dose)** comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione astenia/affaticamento comune Esami diagnostici ipoglicemia, iperkaliemia* comune * in uno studio clinico condotto in pazienti affetti da diabete di tipo 2 con nefropatia, hanno sviluppato iperkaliemia >5,5 mmol/l il 9,9% dei pazienti trattati con compresse di losartan e il 34% dei pazienti trattati con il placebo. I seguenti eventi avversi si sono manifestati maggiormente in pazienti che hanno ricevuto losartan piuttosto che il placebo: Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo mal di schiena non not

Patologie renali ed urinarie infezioni del tratto urinario non nota Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione sintomi caratteristici dell’influenza non nota Esperienza di post-commercializzazione I seguenti eventi avversi sono stati riportati nell’esperienza di post-commercializzazione: Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Patologie del sistema emolinfopoietico anemia, trombocitopenia non nota Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito non nota Patologie del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità: reazioni anafilattiche, angioedema incluso il rigonfiamento della laringe e della glottide che causa ostruzione delle vie aeree e/o il rigonfiamento del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua; (che causa l'ostruzione delle vie aeree); in alcuni di questi pazienti l’angioedema è stato riportato in passato in correlazione alla somministrazione di altri medicinali, compresi gli ACE inibitori; vasculite, compresa la porpora di Henoch-Schonlein raro Patologie del sistema nervoso Emicrania, disgeusia non nota Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse non nota Patologie gastrointestinali Diarrea non nota Angiodema intestinale raro Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione malessere non nota Disturbi epatobiliari Epatite raro Pancreatiti non nota anomalie della funzionalità epatica non not

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo orticaria, prurito, eruzione cutanea, fotosensibilità non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo mialgia, artralgia, rabdomiolisi non nota Patologie del sistema riproduttivo e della mammella disfunzione erettile/impotenza non nota Patologie psichiatriche depressione non nota Esami diagnostici iponatremia non nota **Soprattutto nei pazienti con deplezione intravascolare, ad esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca o in trattamento con alte dosi di diuretici. Le seguenti reazioni avverse aggiuntive si sono verificate più frequentemente nei pazienti che hanno ricevuto losartan rispetto al placebo (frequenze non note): mal di schiena, infezione del tratto urinario e sintomi influenzali. Patologie renali e urinarie: Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, nei pazienti a rischio sono state riportate alterazioni della funzionalità renale, compresa insufficienza renale; queste alterazioni nella funzionalità renale possono essere reversibili con l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4) Popolazione pediatrica Il profilo degli eventi avversi nei pazienti pediatrici sembra essere simile a quello riscontrato nei pazienti adulti. I dati nella popolazione pediatrica sono limitati. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta direttamente tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi di intossicazione Sono disponibili dati limitati relativamente al sovradosaggio nell’uomo. La manifestazione più probabile di sovradosaggio è l’ipotensione e la tachicardia. La bradicardia può verificarsi a seguito di stimolazione parasimpatica (vagale). Trattamento dell’intossicazione Nel caso in cui insorgesse ipotensione sintomatica, deve essere istituito il trattamento di supporto. Le misure da intraprendere dipendono dal momento dell’assunzione del farmaco e dal tipo e dalla severità dei sintomi. Deve essere data priorità alla stabilizzazione del sistema circolatorio. Dopo l’assunzione orale é indicata la somministrazione di una dose sufficiente di carbone attivo. In seguito, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio dei parametri vitali. Se necessario, i parametri vitali devono essere corretti. Né il losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi con l’emodialisi.

5. Proprietá farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: Antagonisti dell’angiotensina II, non associati Codice ATC: C09 CA 01 Il losartan é un antagonista orale sintetico del recettore dell’angiotensina-II (del tipo AT1). L’Angiotensina II, un potente vasocostrittore, é l’ormone attivo primario del sistema renina/angiotensina ed è un fattore determinante nella fisiopatologia dell’ipertensione. L’Angiotensina II si lega al recettore AT1 presente in molti tessuti (ad es. muscolatura liscia vascolare, ghiandola surrenale, reni e cuore) e stimola diversi importanti processi biologici tra cui la vasocostrizione e il rilascio dell’aldosterone. L’Angiotensina II stimola inoltre la proliferazione delle cellule muscolari lisce. Il losartan blocca selettivamente il recettore AT1. Sia il losartan che il suo metabolita acido carbossilico farmacologicamente attivo (E-3174) bloccano in vitro ed in vivo, tutte le azioni fisiologicamente rilevanti dell’angiotensina II, indipendentemente dall’origine o dal processo di sintesi. Il losartan non ha un effetto agonista né blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Inoltre il losartan non inibisce l’ACE (chininasi II), l’enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza, non vi é un potenziamento degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina. Durante la somministrazione di losartan, la rimozione del feedback negativo dell’angiotensina II sulla secrezione di renina determina un’aumento dell’attività reninica plasmatica (PRA). Aumenti nel PRA portano ad aumenti nell’angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, l’attività antiipertensiva e la soppressione della concentrazione plasmatica di aldosterone vengono mantenute , indicando un blocco efficace del recettore dell’angiotensina II. Dopo l’interruzione di losartan, i valori del PRA e dell’ angiotensina II tornano ai valori basali entro tre giorni. Sia il losartan che il suo metabolita attivo principale hanno una maggiore affinità per il recettore AT1 che per il recettore AT2. A parità di peso, il metabolita attivo é da 10a 40volte più attivo del Losartan. Studi sull’Ipertensione Negli studi clinici controllati, la somministrazione di Losartan una volta al giorno in pazienti con ipertensione essenziale di grado lieve o moderato ha statisticamente ridotto in maniera significativa la pressione arteriosa sistolica e diastolica. La misurazione della pressione arteriosa 24 ore dopo la dose, relativa a5-6 ore dopo la dose ha dimostrato una riduzione della pressione arteriosa nelle 24 ore; il ritmo naturale diurno é stato conservato. La riduzione della pressione arteriosa alla fine dell’intervallo di dosaggio é stata del 70-80% dell’effetto osservato 5-6 ore dopo la dose. L’interruzione di losartan in pazienti ipertesi non é risultata in un brusco aumento della pressione arteriosa (effetto rebound). Nonostante la marcata riduzione della pressione arteriosa, il losartan non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla frequenza cardiaca.

Losartan ha uguale efficacia su maschi e femmine ed in pazienti ipertesi più giovani (sotto i 65 anni) e più anziani. Studio LIFE Lo studio sull’intervento di Losartan per la riduzione dell’Endpoint nell’ipertensione (LIFE) é stato un studio randomizzato, in triplo cieco, controllato in attivo, condotto su 9.193 pazienti ipertesi dai 55 agli 80 anni con ipertrofia ventricolare sinistra documentata da ECG. I pazienti sono stati randomizzati verso losartan compresse 50 mg o atenololo 50 mg una volta al giorno. Se la pressione arteriosa desiderata, (<140/90 mmHg) non è stata raggiunta, é stato dapprima aggiunto dell’idroclorotiazide (12,5 mg) e, se necessario, la dose di Losartan o di atenololo è stata poi aumentata a 100 mg una volta al giorno. Altri anti-ipertensivi, ad eccezione degli ACEinibitori, antagonisti dell’angiotensina II o beta-bloccanti a sono stati aggiunti se necessario per raggiungere la pressione arteriosa desiderata. La durata media del follow-up é stata di 4,8 anni. L’endpoint primario era composito di morbidità e mortalità cardiovascolare misurate da una riduzione dell’incidenza combinata della morte cardiovascolare, ictus e infarto del miocardio. La pressione arteriosa era significativamente diminuita a livelli simili nei due gruppi. Il trattamento con Losartan ha dato luogo ad una riduzione del rischio del 13,0% (p=0,021, intervallo di confidenza al 95 % di 0,77-0,98) in confronto ad atenololo nei pazienti che hanno raggiunto l’endpoint composito primario. Questo dato era principalmente attribuibile alla riduzione dell’incidenza di ictus. Il trattamento con Losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto adatenololo (p=0,001 intervallo di confidenza al 95% di 0,63-0,89). I tassi di decesso cardiovascolare e di infarto miocardico non sono risultati significativamente differenti tra i gruppi di trattamento. Razza Nello studio LIFE i pazienti di colore trattati con Losartan hanno avuto un rischio maggiore di incorrere nell’endpoint primario combinato, cioè un evento cardiovascolare (ad es. infarto cardiaco, morte cardiovascolare) e soprattutto ictus, rispetto ai pazienti di colore trattati con atenololo. Pertanto, i risultati osservati con losartan in confronto ad atenololo nello studio LIFE relativamente alla morbidità/mortalità cardiovascolare non sono applicabili ai pazienti di colore con ipertensione ed ipertrofia ventricolare sinistra. Studio RENAAL Lo studio sulla Riduzione degli Endpoints nel diabete di tipo II con l’Antagonista del Recettore dell’Angiotensina II Losartan (RENAAL) é stato uno studio clinico controllato condotto in tutto il mondo su 1.513 pazienti con diabete di tipo 2 con proteinuria con o senza ipertensione. 751 pazienti sono stati trattati con il losartan. L’obiettivo dello studio era di dimostrare un effetto nefroprotettivo del losartan nei confronti ed in aggiunta al beneficio di un abbassamento della pressione I pazienti con proteinuria e creatinina sierica di 1,3 – 3,0 mg/dl sono stati randomizzati per il trattamento con il Losartan 50 mg una volta al giorno, con titolazione se necessario, per raggiungere la risposta pressoria , o per il trattamento con placebo, in un contesto di terapia antiipertensiva convenzionale che escludesse gli ACE-inibitori e gli antagonisti dell’angiotensina II. Gli sperimentatori hanno ricevuto istruzioni per titolare il farmaco in studio a 100 mg al giorno come appropriato; il 72% dei pazienti ha assunto la dose giornaliera di 100 mg per la maggior parte del tempo. Altri agenti antiipertensivi (diuretici, calcioantagonisti, antagonisti dell’alfarecettore e beta-recettore ed anche agenti antiipertensivi ad azione centrale) sono stati permess

come trattamento supplementare a seconda della necessità in entrambi i gruppi. I pazienti sono stati seguiti fino a 4,6 anni (3,4 anni in media). L’endpoint primario dello studio era un endpoint composito con raddoppiamento della creatinina sierica, insufficienza renale allo stadio terminale (necessità di dialisi o di trapianto) o morte. I risultati hanno dimostrato che il trattamento con Losartan AHCL compresse (327 casi) in confronto al placebo (359 casi) ha portato ad una riduzione del rischio pari al 16,1% (p=0.022) nel numero di pazienti che hanno raggiunto l’endpoint composito primario. Per i seguenti componenti dell’endpoint composito primario, sia individuali che combinati., i risultati hanno inoltre mostrato una significativa riduzione del rischio nel gruppo trattato con Losartan: riduzione del rischio del 25,3% per il raddoppiamento della creatinina sierica (p=0.006); riduzione del rischio del 28,6% per insufficienza renale allo stadio finale (p=0.002); riduzione del rischio del 19,9% per insufficienza renale allo stadio finale o decesso (p=0.01); riduzione del rischio del 21,0% per il raddoppiamento della creatinina sierica o insufficienza renale allo stadio finale (p=0,01). La mortalità per tutte le cause non è risultata di per sè significativamente differente tra i due gruppi di trattamento. In questo studio losartan é stato generalmente ben tollerato, come mostrato dal tasso di interruzione della terapia dovuta ad eventi avversi che è risultato confrontabile al gruppo placebo. Studio HEAAL Lo studio (HEAAL) della valutazione dell’endpoint dell’insufficienza cardiaca dell’antagonista dell’Angiotensina II Losartan è stato uno studio clinico controllato condotto a livello mondiale in 3.834 pazienti dai 18 ai 98 anni di età con insufficienza cardiaca (Classe di NYHA II-IV), intolleranti al trattamento con ACE inibitori. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere losartan 50 mg una volta al giorno o losartan 150 mg, su un background di terapia convenzionale che esclude gli ACE inibitori. I pazienti sono stati seguiti per più di 4 anni (valore mediano 4,7 anni). L’endpoint primario dello studio era un endpoint composito di tutte le cause di morte o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. I risultati hanno mostrato che il trattamento con 150 mg di losartan (828 eventi), paragonato con 50 mg di losartan (889 eventi) ha portato ad una riduzione del rischio del 10,1% (p=0,027 95% intervallo di confidenza 0,82-0,99) nel numero di pazienti che raggiungevano l’endpoint primario terminale. Questo era principalmente attribuibile ad una riduzione dell’incidenza dell’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. Il trattamento con 150 mg di losartan ha ridotto il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca del 13,5% rispetto a 50 mg di losartan (p=0,025 95% intervallo di confidenza 0,76-0,98). La percentuale di tutte le cause di morte non era significativamente diversa tra i gruppi di trattamento. Compromissione renale, ipotensione e iperkaliemia erano più comuni nel gruppo dei 150 mg che nel gruppo dei 50 mg, ma questi eventi avversi non hanno portato ad interruzioni del trattamento significativamente maggiori nel gruppo dei 150 mg. Studio ELITE I ed ELITE II Nello Studio ELITE condotto per 48 settimane su 722 pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA Classe II-IV), non é stata osservata alcuna differenza tra i pazienti trattati con Losartan e quelli trattati con captopril rispetto all’endpoint primario di un cambiamento a lungo termine nella funzionalità renale. L’osservazione dello Studio ELITE I che, confrontato al captopril,

Losartan riduca il rischio di mortalità, non é stato confermato nello Studio seguente ELITE II, che viene descritto di seguito. Nello Studio ELITE II Losartan 50 mg una volta al giorno (dose iniziale di 12,5 mg, aumentato a 25 mg, poi a 50 mg una volta al giorno) é stato confrontato con captopril 50 mg tre volte al giorno (dosaggio iniziale 12,5 mg, aumentato a 25 mg, poi a 50 mg tre volte al giorno). L’endpoint primario di questo studio era la mortalità per tutte le cause. In questo studio sono stati seguiti per circa due anni (valore mediano: 1,5 anni) 3.152 pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA Classe II-IV) per determinare se Losartan fosse superiore a captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause. L’endpoint primario non ha mostrato alcuna differenza statisticamente significativa tra Losartan e captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause. In entrambi gli studi clinici a confronto (non controllati con placebo) sui pazienti con insufficienza cardiaca la tollerabilità di Losartan é stata superiore a quella di captopril, misurata sulla base di una diminuzione significativa dell’interruzione della terapia per eventi avversi e una significativamente minore frequenza di tosse. É stata osservato un aumento della mortalità in ELITE II nel piccolo sottogruppo (22% di tutti i pazienti HF) che prendevano beta-bloccanti al basale. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Popolazione pediatrica Ipertensione pediatrica L'effetto antiipertensivo di Losartan AHCL compresse è stato stabilito in uno studio clinico condotto su 177 pazienti pediatrici ipertesi dai 6 ai 16 anni con peso corporeo > 20 kg e tasso di filtrazione glomerulare > 30 ml/ min/ 1,73 m2. I pazienti che pesavano da >20kg a < 50 kg hanno ricevuto 2,5 , 25 o 50 mg di losartan al giorno ed i pazienti che pesavano > 50 kg hanno ricevuto 5, 50 o 100 mg di losartan al giorno. Alla fine delle tre settimane, la somministrazione di losartan una volta al giorno ha abbassato la pressione arteriosa minima in maniera dosedipendente. Complessivamente, c'è stata una dose-risposta. La relazione dose-risposta è stata molto evidente nel gruppo a dosaggio basso in confronto al gruppo a dosaggio medio (periodo I: -6,2 mmHg contro -11,65 mmHg), ma è stata attenuata nel confronto tra il gruppo a medio dosaggio con il gruppo ad alto dosaggio (periodo I: -11,65 mmHg contro -12,21 mmHg). I dosaggi più bassi studiati, 2,5 mg e 5 mg, corrispondenti ad un dosaggio giornaliero medio di 0,07 mg/ kg, non sembravano offrire una consistente efficacia antiipertensiva. Questi risultati sono stati confermati durante il periodo II dello studio nel quale i pazienti sono stati randomizzati per continuare con il losartan o con placebo, dopo tre settimane di trattamento. La differenza nell'aumento della pressione arteriosa in confronto al placebo è stata più grande nel gruppo a medio dosaggio (6,70 mm Hg medio dosaggio contro 5,38 mmHg alto dosaggio). L’aumento nella pressione arteriosa diastolica minima è stato lo stesso nei pazienti che ricevevano placebo ed in quelli che hanno continuato losartan con il dosaggio più basso di ogni gruppo, suggerendo di nuovo che la dose più bassa in ogni gruppo non ha avuto alcun effetto antiipertensivo significativo. Non sono stati studiati gli effetti a lungo termine di losartan sulla crescita, la pubertà e lo sviluppo generale. Non è stata stabilita neanche l'efficacia a lungo termine della terapia antiipertensiva con losartan nei bambini per ridurre la morbidità e mortalità cardiovascolare Nei bambini ipertesi (N=60) e normotesi (N=246) con proteinuria, l’effetto di losartan sulla proteinuria è risultato valutato in uno studio clinico di 12 settimane controllato con placebo e principio attivo (amlodipina). La proteinuria era definita come il rapporto proteina/creatinina nelle urine ≥0,3. I pazienti ipertesi (età da 6 fino a 18 anni) sono stati randomizzati per ricevere o losartan (n=30) o amlodipina (n=30). I pazienti normotesi (età da 1 anno fino a 18 anni) sono stati randomizzati per ricevere o losartan (n=122) o placebo (n=124). Losartan è stato somministrato a dosi di 0,7 mg/kg fino a 1,4 mg/kg (fino alla dose massima di 100 mg/giorno). Amlodipina è stata somministrata a dosi di 0,05 mg/kg fino a 0,2 mg/kg (fino ad una dose massima di 5 mg/giorno). Complessivamente, dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti che hanno ricevuto losartan hanno manifestato una riduzione statisticamente significativa dal basale nella proteinuria del 36% rispetto ad un aumento dell’1% nel gruppo trattato con placebo/amlodipina (p≤0,001). I pazienti ipertesi che hanno ricevuto losartan hanno avuto una riduzione della proteinuria basale di -41,5% (CI 95% -29,9; -51,1) rispetto a +2,4% (CI 95% -22,2; 14,1) nel gruppo trattato con amlodipina. Il declino sia della pressione sanguigna sistolica che della pressione sanguigna diastolica è risultato maggiore nel gruppo trattato con losartan (-5,5/-3,8 mmHg) rispetto al gruppo trattato con amlodipina (-0,1/+0,8 mmHg). Nei bambini normotesi, è stata osservata una piccola riduzione della pressione sanguigna nel gruppo trattato con losartan (-3,7/3,4 mmHg) rispetto al placebo. Non è stata osservata alcuna correlazione significativa tra il declino nell

proteinuria e nella pressione sanguigna, tuttavia è possibile che il declino nella pressione sanguigna sia responsabile, in parte, del declino della proteinuria nel gruppo trattato con losartan. Gli effetti a lungo termine della riduzione della proteinuria nei bambini non sono stati studiati. Effetti a lungo termine di losartan nei bambini con proteinuria sono stati studiati per un massimo di 3 anni nella fase in aperto di estensione sulla sicurezza dello stesso studio, nella quale sono stati invitati a partecipare tutti i pazienti che avevano completato le 12 settimane di base dello studio. Un totale di 268 pazienti sono entrati nella fase in aperto di estensione e sono stati nuovamente randomizzati a losartan (N=134) o enalapril (N=134) e 109 pazienti hanno avuto un follow-up ≥3 anni (punto di termine prestabilito ≥100 pazienti che avevano completato 3 anni di follow-up nel periodo di estensione). Gli intervalli tra le dosi di losartan e enalapril, somministrate a discrezione dello sperimentatore, sono stati rispettivamente da 0,30 a 4,42 mg/kg/die e da 0,02 a 1,13 mg/kg/die. Durante la fase di estensione dello studio per la maggior parte dei pazienti non sono state superate le dosi massime giornaliere di 50 mg per peso corporeo <50 kg e 100 mg per peso corporeo >50 kg. In sintesi, i risultati della fase di estensione sulla sicurezza mostrano che losartan è stato ben tollerato e ha portato a riduzioni sostenute della proteinuria senza alcuna variazione apprezzabile del tasso di filtrazione glomerulare (GFR) nei 3 anni. Per i pazienti normotesi (n = 205), enalapril ha avuto un effetto numericamente maggiore rispetto a losartan sulla proteinuria (-33,0 % (95% CI -47,2 ; -15,0) vs -16,6 % (95% CI -34,9 ; 6.8)) e GFR (9,4 (95% CI 0,4 ; 18,4) vs -4.0 (95 % CI -13,1 ; 5.0) ml / min / 1,73m2 )). Per i pazienti ipertesi (n= 49), ha avuto un losartan numericamente maggiore effetto sulla proteinuria (-44,5 % (95% CI -64,8 ; -12,4) vs -39,5 % (95% CI -62,5 ; -2.2)) e GFR (18.9 (95% CI 5,2 ; 32,5) vs -13,4 (95 % CI - 27,3 ; 0,6)) ml / min / 1,73m2 . Uno studio clinico in aperto, di dose-ranging è stato condotto per studiare la sicurezza e l’efficacia di losartan in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e 6 anni con ipertensione. Un totale di 101 pazienti è stato randomizzato ad una delle tre differenti dosi iniziali di losartan somministrate in aperto: una dose bassa di 0,1 mg/kg/die (N=33), una dose media di 0,3 mg/kg/die (N=34) o una dose alta di 0,7 mg/kg/die (N=34). Di questi pazienti, 27 erano bambini di età compresa tra 6 mesi e 23 mesi. Il medicinale in studio è stato titolato al successivo livello di dose alle settimane 3, 6, e 9 nei pazienti che non avevano raggiunto l’obiettivo di pressione arteriosa e che non erano ancora in trattamento con la dose massima (1,4 mg/kg/die, da non superare 100 mg/die) di losartan Dei 99 pazienti trattati con il medicinale in studio, 90 (90.9%) pazienti continuavano nello studio di estensione con visite di follow-up ogni 3 mesi. La durata media della terapia è stata di 264 giorni. Riassumendo, la diminuzione media rispetto al basale della pressione arteriosa è stata simile tra tutti i gruppi di trattamento (variazione rispetto al basale della PAS [pressione arteriosa sistolica] alla settimana 3 è stata -7,3, -7,6, e -6,7 mmHg per i gruppi randomizzati alla dose bassa, media e alta, rispettivamente; la riduzione rispetto al basale della PAD [pressione arteriosa diastolica] alla settimana 3 è stata -8,2, -5,1 e -6,7 mmHg per i gruppi randomizzati alla dose bassa, media e alta); tuttavia, non c’è stato alcun effetto statisticamente significativo sulla risposta dose-dipendente per la PAS e per la PAD.

Losartan, a dosi di 1,4 mg/kg, è stato generalmente ben tollerato in bambini ipertesi di età compresa tra 6 mesi e 6 anni dopo 12 settimane di trattamento. Il profilo globale di sicurezza è apparso paragonabile tra i gruppi di trattamento.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguito a somministrazione orale, losartan è ben assorbito e subisce un metabolismo di primo passaggio, formando un metabolita acido carbossilico attivo ed altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica di losartan compresse è del 33% circa. Le concentrazioni medie di picco di losartan e del suo metabolita attivo si raggiungono rispettivamente dopo 1 ora e dopo 3-4 ore. Distribuzione Sia il losartan che il suo metabolita attivo sono legati per  99%alle proteine plasmatiche, principalmente con l’albumina. Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri. Biotrasformazione Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o per via orale viene trasformata nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale o endovenosa di losartan marcato con 14 Closartan la radioattività circolante nel plasma viene principalmente attribuita a losartan ed al suo metabolita attivo. La conversione minima di losartan al suo metabolita attivo è stata vista in circa l'1% degli individui studiati. In aggiunta al metabolita attivo, vengono formati metaboliti inattivi. Eliminazione La clearance plasmatica del losartan e del suo metabolita attivo è rispettivamente di circa 600 ml/min e 50 ml/min. La clearance renale del losartan e del suo metabolita attivo è rispettivamente di circa 74 ml/min e 26 ml/min. Quando losartan viene somministrato oralmente, circa il 4% della dose viene escreto nelle urine inalterato e circa il 6% della dose viene escreto nelle urine come metabolita attivo. Le proprietà farmacocinetiche del losartan e del suo metabolita attivo sono lineari con i dosaggi di losartan orale fino a 200 mg. Dopo la somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo declinano in modo poli-esponenziale con un emivita terminale di circa 2 ore e 6 -9 ore, rispettivamente. Durante il dosaggio una volta al giorno con 100 mg, né losartan né il suo metabolita attivo si accumulano significativamente nel plasma. Sia l’escrezione biliare che urinaria contribuiscono all'eliminazione del losartan e dei suoi metaboliti. Dopo una dose orale di losartan marcato con 14 C nell'uomo, circa 35% / 43% della radioattività viene recuperata nelle urine e il 58% / 50% nelle feci. Caratteristiche nei pazienti Nei pazienti ipertesi anziani le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo non sono essenzialmente differenti da quelle trovate in pazienti ipertesi giovani. Nelle pazienti donne ipertese i livelli plasmatici di losartan erano fino al doppio più alti che nei pazienti ipertesi maschi, mentre i livelli plasmatici del metabolita attivo non erano differenti tra uomini e donne.

Nei pazienti con cirrosi da alcool da media a moderata, i livelli plasmatici di losartan e del suo metabolita attivo dopo somministrazione orale erano rispettivamente 5 e 1,7 volte più alte che nei volontari maschi giovani. Le concentrazioni plasmatiche di losartan non sono alterate nei pazienti con clearance della creatinina sopra 10 ml/min. In confronto ai pazienti con normale funzione renale, l’AUC di losartan è circa 2 volte più alta nei pazienti in emodialisi. Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo non sono alterate nei pazienti con danno renale o nei pazienti in emodialisi. Né losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi dall'emodialisi. Farmacocinetica nei pazienti pediatrici Le proprietà farmacocinetiche di losartan sono state studiate in 50 pazienti pediatrici ipertesi > 1 mese a < 16 anni che seguivano la somministrazione orale una volta al giorno di approssimativamente 0,54 a 0,77 mg/ kg di losartan (dosaggi medi). I risultati hanno mostrato che il metabolita attivo si forma da losartan neigruppi di tutte età. I risultati hanno mostrato sommariamente parametri farmacocinetici simili di losartan dopo somministrazione orale in infanti e bambini piccoli, bambini in età pre-scolare, bambini in età scolare ed adolescenti. I parametri farmacocinetici per il metabolita differenziavano in più larga misura tra i gruppi di età. Quando si confrontano i bambini in età prescolare con gli adolescenti queste differenze diventano statisticamente significative. L'esposizione negli infanti/bambini più piccoli era comparativamente alta.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia generale, genotossicità e potenziale cancerogeno. In studi di tossicità a dosi ripetute, la somministrazione di losartan ha indotto una diminuzione nei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito), un aumento nell'urea-N nel siero ed aumenti occasionali nella sierocreatinina, una diminuzione del peso del cuore (senza un istologico correlato) e alterazioni gastrointestinali (lesioni della membrana della mucosa, ulcere, erosioni, emorragie). Come altre sostanze che influenzano direttamente il sistema renina-angiotensina, è stato dimostrato che losartan induce effetti avversi sullo sviluppo del feto in stadio avanzato, risultando nella morte del feto ed in malformazioni.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Lattosio Amido di mais pregelatinizzato Povidone K-90 (E1201) Diossido di silicio (E551) Talco (E553b) Magnesio Stearato (E572)

Film di rivestimento: Idrossi-propil-cellulosa (E463) Idrossi-propil-metilcellulosa (E464) Polietilenglicol 400 Biossido di titanio (E171) Talco (E553b)

6.2 Incompatibilità

Non applicabile

6.3 Periodo di validità

Blister: 3 anni Flacone: 2 anni Periodo di conservazione in uso dopo la prima apertura: 3 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto della confezione

Losartan AHCL sono confezionate in blister composto da policloruro di vinile (PVC) chiaro 250µ con polivinilidencloruro (PVdC) 90-gsm e foglio in alluminio 25µ e flacone HDPE. Dimensioni delle confezioni: Blisters:21, 28, 30, 90 e 98 compresse. Flacone HDPE: 250, 500 e 1000 compresse (esclusivamente per uso ospedaliero)

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spagna

8. Numero(i) di autorizzazione all’immissione in commercio

A.I.C. n. 039374107 - "100 mg compresse rivestite con film" 21 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al A.I.C. n. 039374032 - 100 mg compresse rivestite con film; 28 compresse in blister Pvc/Pvdc/A

A.I.C. n. 039374119 - "100 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al A.I.C. n. 039374158- "100 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al A.I.C. n. 039374121 - "100 mg compresse rivestite con film" 98 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’ autorizzazione

Maggio 2010/03 Ottobre 2018

10. Data di revisione del testo

Febbraio 2026