LOSARTAN AUROBINDO

1. Denominazione del medicinale

Losartan Aurobindo 25 mg compresse rivestite con film Losartan Aurobindo 50 mg compresse rivestite con film Losartan Aurobindo 100 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa di Losartan Aurobindo 25 mg contiene 25 mg di losartan potassico equivalente a 22,9 mg di losartan. Ogni compressa di Losartan Aurobindo 50 mg contiene 50 mg di losartan potassico equivalente a 45,8 mg di losartan. Ogni compressa di Losartan Aurobindo 100 mg contiene 100 mg di losartan potassico equivalente a 91,7 mg di losartan. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa di Losartan Aurobindo 25 mg contiene 20 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa di Losartan Aurobindo 50 mg contiene 40 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa di Losartan Aurobindo 100 mg contiene 80 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film Losartan Aurobindo 25 mg compresse rivestite con film: Compresse da bianche a quasi bianche, di forma ovale, biconvesse rivestite con impresso “5” e “7” ai lati della linea di frattura su un lato e “J” con linea di frattura sull’altro lato. La compressa può essere divisa in due dosi uguali. Losartan Aurobindo 50 mg compresse rivestite con film: Compresse da bianche a quasi bianche, di forma ovale, biconvesse rivestite con impresso “E” su un lato e “4” e “6” separati da una linea di frattura sull’altro lato. La compressa può essere divisa in due dosi uguali. La dimensione della compressa è 10,3 mm x 5,4 mm. Losartan Aurobindo 100 mg compresse rivestite con film: Compresse da bianche a quasi bianche, di forma ovale, biconvesse rivestite con impresso “E” su un lato e “47” sull’altro lato. La dimensione della compressa è 13,1 mm x 6,9 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

• Trattamento dell’ipertensione essenziale negli adulti e nei bambini ed adolescenti tra i 6 e i 18 anni di età. • Trattamento della malattia renale in pazienti adulti con ipertensione e diabete mellito di tipo 2 con proteinuria ≥ 0,5 g/die come parte di un trattamento antipertensivo (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). • Trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica in pazienti adulti, quando il trattamento con gli ACE inibitori non è considerato adatto a causa di incompatibilità, specialmente tosse, o controindicazioni.

I pazienti con insufficienza cardiaca che sono stati stabilizzati con un ACE inibitore non devono passare al losartan. I pazienti devono avere una frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40% e devono essere stabilizzati con il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica. • Riduzione del rischio di ictus in pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra documentata da ECG (vedere paragrafo 5.1 studio LIFE, Race).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Ipertensione La dose abituale iniziale e di mantenimento è, per la maggior parte dei pazienti, 50 mg una volta al giorno. L’effetto antipertensivo massimo si ottiene dopo 3-6 settimane dall’inizio della terapia. Alcuni pazienti possono trarre un ulteriore beneficio aumentando la dose a 100 mg una volta al giorno (al mattino). Il losartan può essere somministrato con altri farmaci antipertensivi, specialmente con i diuretici (per es. idroclorotiazide) (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). Pazienti ipertesi con diabete di tipo II con proteinuria ≥ 0,5 g/die La dose iniziale abituale è di 50 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata fino a 100 mg una volta al giorno in base alla risposta sanguigna pressoria a partire da un mese dopo l’inizio della terapia. Losartan può essere somministrato con altri agenti antipertensivi (ad es. diuretici, bloccanti del canale del calcio, alfao beta-bloccanti, e agenti ad azione centrale) (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1) nonché con insulina e altri agenti ipoglicemizzanti comuni (ad es. sulfoniluree, glitazone e inibitori della glucosidasi). Insufficienza cardiaca La dose iniziale abituale di losartan nei pazienti con insufficienza cardiaca è 12,5 mg una volta al giorno. La dose deve essere in genere aumentata ad intervalli settimanali (cioè 12,5 mg al giorno, 25 mg al giorno, 50 mg al giorno, 100 mg al giorno, fino ad una dose massima di 150 mg al giorno) in base alla tollerabilità del paziente. Riduzione del rischio di infarto nei pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra documentata da ECG La dose iniziale abituale è di 50 mg di losartan una volta al giorno. Deve essere aggiunta una dose bassa di idroclorotiazide e/o la dose di losartan deve essere aumentata a 100 mg una volta al giorno in base alla risposta pressoria. Popolazioni speciali Uso nei pazienti con deplezione del volume intravascolare: Nei pazienti con deplezione del volume intravascolare (ad es. quelli trattati con alte dosi di diuretici), deve essere presa in considerazione una dose iniziale di 25 mg una volta al giorno (vedere il paragrafo 4.4). Uso nei pazienti con compromissione renale e in emodialisi: Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione renale e in emodialisi. Uso nei pazienti con compromissione epatica Nei pazienti con anamnesi di compromissione epatica, deve essere presa in considerazione una dose più bassa. Non vi è alcuna esperienza terapeutica nei pazienti con grave compromissione epatica. Pertanto, il losartan è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Popolazione pediatrica 6 mesi – meno di 6 anni La sicurezza e l’efficacia nei bambini di età compresa tra 6 mesi e meno di 6 anni non è stata stabilita. I dati attualmente disponibili vengono descritti ai paragrafi 5.1 e 5.2 ma non possono essere fatte raccomandazioni sulla posologia.

6-18 anni Per i pazienti in grado di deglutire le compresse, la dose raccomandata è 25 mg una volta al giorno in pazienti di peso > 20 e < 50 kg (in casi eccezionali la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 50 mg una volta al giorno). La dose deve essere aggiustata in base alla risposta pressoria. Nei pazienti di peso >50 kg, la dose abituale è 50 mg una volta al giorno. In casi eccezionali la dose può essere aggiustata fino ad un massimo di 100 mg una volta al giorno. Le dosi superiori a 1,4 mg/kg (o superiori a 100 mg) al giorno non sono state studiate nei pazienti pediatrici. Il losartan non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 6 anni, in quanto i dati disponibili in questo gruppo di pazienti sono limitati. Non è raccomandato nei bambini con tasso di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m 2 , in quanto non ci sono dati disponibili (vedere anche il paragrafo 4.4). Inoltre il losartan non è raccomandato nei bambini con compromissione epatica (vedere anche il paragrafo 4.4). Uso negli anziani Sebbene, nei pazienti di età superiore a 75 anni, si debba valutare l’inizio di una terapia con 25 mg, non è di solito necessario un aggiustamento della dose negli anziani. Losartan Aurobindo è disponibile in compresse da 25 mg, 50 mg e 100 mg. Modo di somministrazione Le compresse di losartan devono essere deglutite con un bicchiere d’acqua. Losartan potassico Aurobindo può essere somministrato con o senza cibo.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati ai paragrafi 4.4 e 6.1. • Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi 4.4 e 4.6). • Grave compromissione epatica. • L’uso concomitante di Losartan Aurobindo con prodotti contenenti aliskiren è controindicato in pazienti con diabete mellito o compromissione renale (GRF < 60 mL/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafo 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ipersensibilità Angioedema. I pazienti con un’anamnesi di angioedema (gonfiore del volto, delle labbra, della gola, e/o della lingua) devono essere attentamente monitorati (vedere il paragrafo 4.8). Angioedema intestinale In pazienti trattati con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, incluso losartan, è stato segnalato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti presentavano dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. In caso di diagnosi di angioedema intestinale, la somministrazione di losartan deve essere interrotta e deve essere iniziato un monitoraggio appropriato fino a completa risoluzione dei sintomi. Ipotensione e squilibrio idro-elettrolitico Nei pazienti con deplezione di volume e/o sodio a seguito di forte terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito, specialmente dopo la prima dose e dopo aver aumentato la dose, è probabile che si verifichi ipotensione sintomatica. Queste condizioni vanno corrette prima della somministrazione del losartan oppur

deve essere utilizzata una dose iniziale più bassa (vedere il paragrafo 4.2). Questo vale anche nei bambini tra i 6 e i 18 anni di età. Squilibrio elettrolitico Devono essere presi in considerazione gli squilibri elettrolitici che sono comuni nei pazienti con compromissione renale, con o senza diabete. In uno studio clinico condotto su pazienti affetti da diabete di tipo 2 con nefropatia, l’incidenza di iperkaliemia è risultata più alta nel gruppo trattato con il losartan rispetto al gruppo placebo (vedere il paragrafo 4.8). Pertanto, le concentrazioni plasmatiche di potassio e i valori di clearance della creatinina devono essere strettamente monitorati, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca e clearance della creatinina compresa tra 30 e 50 ml/min. L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o altri medicinali che possono aumentare il potassio sierico (ad es. medicinali contenenti trimetoprim) con il losartan non è raccomandato (vedere il paragrafo 4.5). Compromissione epatica In base a dati di farmacocinetica, che dimostrano significativi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di losartan nei pazienti cirrotici, deve essere presa in considerazione una dose più bassa per i pazienti con anamnesi di compromissione epatica. Non c’è esperienza terapeutica con il losartan nei pazienti con compromissione epatica grave. Pertanto, il losartan non deve essere somministrato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere i paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Inoltre il losartan non è raccomandato nei bambini con compromissione epatica (vedere il paragrafo 4.2). Compromissione renale Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina, sono stati riportati cambiamenti della funzione renale, inclusa insufficienza renale, (in particolare, nei pazienti la cui funzione renale dipende dal sistema renina-angiotensina-aldosterone quali quelli con insufficienza cardiaca grave o con disfunzione renale preesistente). Come per altri farmaci che hanno effetti sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati riportati anche aumenti dell’urea ematica e della creatinina sierica nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria tributaria di un rene unico; queste alterazioni della funzione renale possono essere reversibili con l’interruzione della terapia. Il losartan deve essere usato con cautela nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria tributaria di un rene unico. Uso in pazienti pediatrici con compromissione renale Il losartan non è consigliato nei bambini con tasso di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73m2 , in quanto non ci sono dati disponibili (vedere il paragrafo 4.2). La funzione renale deve essere monitorata regolarmente nel corso della terapia con il losartan in quanto può andare incontro a deterioramento. Questo vale in particolare quando il losartan è somministrato in presenza di altre condizioni (febbre, disidratazione) che possono compromettere la funzione renale. Si è riscontrata compromissione della funzione renale con l’uso concomitante del losartan ed ACE-inibitori. Pertanto, non è raccomandato il loro uso concomitante. Trapianto di rene Non c’è esperienza nei pazienti con recente trapianto di rene. Iperaldosteronismo primario I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono tramite inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di losartan non è raccomandato. Cardiopatia coronarica e malattia cerebrovascolare Come con altri farmaci antipertensivi, una riduzione eccessiva della pressione sanguigna nei pazienti con ischemia cardiovascolare e malattia cerebrovascolare può causare infarto del miocardio o ictus. Insufficienza cardiac

Come con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina, in pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza compromissione renale, c’è un rischio di grave ipotensione arteriosa, e compromissione della funzione renale (spesso acuta). Non c’è esperienza terapeutica sufficiente con il losartan nei pazienti con insufficienza cardiaca e concomitante grave compromissione renale, nei pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe NYHA IV) come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca ed aritmie cardiache sintomatiche pericolose per la vita. Il losartan deve pertanto essere usato con cautela in questi gruppi di pazienti. L’associazione del losartan con un beta-bloccante deve essere usata con cautela (vedere il paragrafo 5.1). Stenosi delle valvole aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Come con altri farmaci vasodilatatori, si deve prestare particolare cautela nei pazienti con stenosi delle valvole aortica o mitrale, o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Gravidanza Il losartan non deve essere iniziato durante la gravidanza. A meno che la prosecuzione della terapia con il losartan sia ritenuta essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare ad una terapia antipertensiva alternativa che abbia un documentato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con il losartan deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa (vedere i paragrafi 4.3 e 4.6). Altre avvertenze e precauzioni Come si è osservato per gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, il losartan e gli altri antagonisti dell’angiotensina sono apparentemente meno efficaci nel ridurre la pressione sanguigna nella popolazione nera rispetto a quella non nera, forse a causa di una maggiore prevalenza degli stati di bassa renina nella popolazione nera ipertesa. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Vi sono evidenze che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumentano il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso associato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafo 4.5 e 5.1). Se la terapia con duplice blocco è ritenuta assolutamente necessaria, questa deve avvenire sotto la supervisione di una specialista e deve essere sottoposta ad uno stretto monitoraggio della funzione renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati in concomitanza nei pazienti con nefropatia diabetica. Eccipienti Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono prendere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Altri medicinali antipertensivi possono aumentare l’azione ipotensiva del losartan. L’uso concomitante con altre sostanze che possono indurre ipotensione quale reazione avversa (quali antidepressivi triciclici, antipsicotici, baclofene e amifostina) può aumentare il rischio di ipotensione. Il losartan viene metabolizzato in prevalenza dal citocromo P450 (CYP) 2C9 a metabolita attivo carbossiacido. In uno studio clinico è stato riportato che il fluconazolo (inibitore del CYP2C9) diminuisce l’esposizione al metabolita attivo di circa il 50%. È stato rilevato che il trattamento concomitante del losartan con la rifampicina (induttore degli enzimi del metabolismo) ha dato luogo ad una riduzione del 40% della concentrazione plasmatica del metabolita attivo. La rilevanza clinica di questi effetti non è nota. Non è stata notata alcuna differenza nell’esposizione con trattamento concomitante con la fluvastatina (debole inibitore del CYP2C9).

Come con altri farmaci che bloccano l’angiotensina II o i suoi effetti, l’uso concomitante di altri farmaci che provocano ritenzione di potassio (ad es. diuretici risparmiatori di potassio: l’amiloride, il triamterene, lo spironolattone) o, possono aumentare i livelli di potassio (ad es. eparina, medicinali contenenti trimetoprim), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti del potassio sierico. La somministrazione simultanea non è consigliabile. Durante la co-somministrazione di litio con ACE inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche del litio e tossicità. Sono stati riportati anche casi molto rari con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. La co-somministrazione del litio con il losartan deve essere intrapresa con cautela. Se questa associazione viene ritenuta essenziale, si raccomanda il monitoraggio dei livelli di litio sierico durante l’uso concomitante. Quando gli antagonisti dell’angiotensina II vengono somministrati simultaneamente con farmaci antinfiammatori non steroidei (come gli inibitori selettivi della COX-2, l’acido acetilsalicilico a dosi antinfiammatorie e i FANS non selettivi), può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. La somministrazione concomitante di antagonisti dell’angiotensina II o diuretici e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale, compresa una possibile insufficienza renale acuta, e ad un incremento dei livelli sierici di potassio, specialmente nei pazienti con disfunzione renale preesistente. La somministrazione contemporanea deve essere effettuata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve prendere in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante, e tale monitoraggio deve poi essere effettuato periodicamente. Dati dagli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso associato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato ad una maggiore frequenza di aventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e ridotta funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente che agisce sul RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Il succo di pompelmo contiene ingredienti che inibiscono gli enzimi CYP450 e possono abbassare la concentrazione del metabolita attivo del losartan, il che può ridurre l’effetto terapeutico. Il consumo di succo di pompelmo deve essere evitato durante l’assunzione di compresse di losartan.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza L’uso del losartan non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso del losartan è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4) L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità conseguente all’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia, non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con Inibitori del Recettore dell’angiotensina II (AIIRAs), rischi simili possono esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con il losartan deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che l’esposizione alla terapia con il losartan durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza induce fetotossicità (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche il paragrafo 5.3). In caso di esposizione al losartan dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e del cranio.

I neonati le cui madri hanno assunto il losartan, devono essere strettamente monitorati per l’ipotensione (vedere anche i paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento Poiché non sono disponibili informazioni sull’uso del losartan durante l’allattamento, losartan non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con profili di sicurezza meglio accertati durante l’allattamento specialmente durante l’allattamento di un neonato o di un prematuro.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si usano macchinari deve essere tenuto in considerazione il fatto che si possono occasionalmente verificare capogiri o sonnolenza durante la terapia antipertensiva, in particolare all’inizio della terapia o con l’aumento della dose.

4.8 Effetti indesiderati

Losartan è stato valutato negli studi clinici come segue: • In studi clinici controllati in 3.000 pazienti adulti di età pari o superiore a 18 anni per l’ipotensione essenziale. • In uno studio clinico controllato in 177 pazienti pediatrici ipertesi da 6 a 18 anni di età. • In uno studio clinico controllati in 9.000 pazienti ipertesi da 55 a 80 anni di età con ipertrofia ventricolare sinistra (vedere lo studio LIFE, paragrafo 5.1). • In uno studio clinico controllato in 7.700 pazienti adulti con insufficienza cardiaca cronica (vedere gli studi ELITE I, ELITE II e HEAAL, vedere paragrafo 5.1). • In uno studio clinico controllato in > 1.500 pazienti con diabete di tipo 2 di età pari o superiore a 31 anni con proteinuria (vedere lo studio RENAAL, paragrafo 5.1). In questi studi clinici l’evento avverso più comune è stato il capogiro. La frequenza degli effetti indesiderati elencati di seguito viene definita usando la seguente convenzione: molto comune (1/10), comune (da 1/100 a <1/10), non comune (da 1/1.000 a <1/100), raro (da 1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1. Frequenza delle reazioni avverse identificate dagli studi clinici controllati con placebo e durante l’esperienza post-marketing Reazione avversa Frequenza della reazione avversa in base all’indicazione Altro Ipertensione Pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra Insufficienza cardiaca cronica Ipertensione e diabete di tipo 2 con malattia renale Esperienza postmarketing Patologie del sistema emolinfopoietico anemia comune frequenza non nota trombocitopenia frequenza non nota Disturbi del sistema immunitario reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattiche, angioedema*, e vasculite** raro Disturbi psichiatric

depressione frequenza non nota Patologie del sistema nervoso capogiri comune comune comune comune sonnolenza non comune cefalea non comune non comune disturbi del sonno non comune parestesia raro emicrania frequenza non nota disgeusia frequenza non nota Patologie dell’orecchio e del labirinto vertigine comune comune tinnito frequenza non nota Patologie cardiache palpitazioni non comune angina pectoris non comune sincope raro fibrillazione atriale raro accidente cerebrovascolare raro Patologie vascolari Ipotensione (ortostatica) (inclusi effetti ortostatici correlati con la dose)║ non comune comune comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche dispnea non comune tosse non comune frequenza non nota Patologie gastrointestinali dolore addominale non comune stipsi non comune diarrea non comune frequenza non nota nausea non comune vomito non comune angioedema intestinale raro Patologie epatobiliari pancreatite frequenza non nota epatite raro anomalie nella funzione epatica frequenza non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo orticaria non comune frequenza non nota prurito non comune frequenza non nota eruzione cutanea non comune non comune frequenza non nota fotosensibilità frequenza non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo mialgia frequenza non nota artralgia frequenza non nota rabdomiolisi frequenza non nota Patologie renali e urinarie compromissione comun

renale insufficienza renale comune Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella disfunzione erettile / impotenza frequenza non nota Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione astenia non comune comune non comune comune affaticamento non comune comune non comune comune edema non comune malessere frequenza non nota Esami diagnostici iperkaliemia comune non comune† comune ‡ alanina aminotransferasi (ALT) aumentata § raro aumento dell’urea ematica, della creatinina sierica e del potassio sierico comune iponatremia frequenza non nota ipoglicemia comune * Incluso gonfiore della laringe, della glottide, del volto, delle labbra, della faringe e/o della gola (che causa ostruzione delle vie aeree): in alcuni di questi pazienti l’angioedema era stato segnalato in passato in relazione alla somministrazione di altri medicinali, inclusi gli ACE inibitori. ** Inclusa porpora di Henoch-Schönlein. ║ Specialmente in pazienti con deplezione intravascolare, e.g. i pazienti con grave insufficienza cardiaca o in trattamento con diuretici a dosi elevate. † Comune nei pazienti trattati con 150 mg di losartan invece che con 50 mg. ‡ In uno studio clinico condotto in pazienti con diabete di tipo 2 con nefropatia, il 9,9% dei pazienti trattati con losartan compresse hanno sviluppato iperkaliemia >5,5 mmol/l e 3,4% di pazienti trattai con placebo. § Di solito risolta con l’interruzione. Le seguenti reazioni avverse aggiuntive si sono verificati più frequentemente nei pazienti che ricevevano il losartan rispetto a quelli che ricevevano placebo (frequenza non nota): mal di schiena, infezione delle vie urinarie e sintomi simil-influenzali. Patologie renali e urinarie: Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, nei pazienti a rischio sono state riportate alterazioni della funzione renale inclusa insufficienza renale; queste alterazioni della funzione renale possono essere reversibili con l’interruzione della terapia (vedere il paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Il profilo degli effetti indesiderati nei pazienti pediatrici sembra essere simile a quello osservato nei pazienti adulti. I dati nella popolazione pediatrica sono limitati.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi di intossicazione Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell’uomo. I sintomi più probabili potrebbero essere ipotensione e tachicardia. Potrebbe verificarsi bradicardia dovuta a stimolazione parasimpatica (vagale). Trattamento dell’intossicazione In caso di ipotensione sintomatica, deve essere istituito un trattamento di supporto. Le misure da prendere variano a seconda della tempistica dell’assunzione del medicinale e della tipologia e gravità dei sintomi. Deve essere data priorità alla stabilizzazione del sistema circolatorio. A seguito dell’assunzione orale è indicata la somministrazione di una dose sufficiente di carbone attivo. In seguito deve essere effettuato uno stretto monitoraggio dei parametri vitali. I parametri vitali devono essere corretti se necessario. Né il losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi con l’emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti del recettore dell’angiotensina II, non associato Codice ATC: C09CA01 Il losartan è un antagonista del recettore dell’angiotensina II (tipo AT1) di sintesi, per uso orale. L’angiotensina II, un potente vasocostrittore, è l’ormone attivo primario del sistema renina/angiotensina ed è un fattore determinante nella fisiopatologia dell’ipertensione. L’angiotensina II si lega al recettore AT1 presente in molti tessuti (ad es. muscolatura liscia vascolare, ghiandole surrenali, reni e cuore) e stimola diversi importanti processi biologici, tra cui la vasocostrizione e il rilascio dell’aldosterone. Inoltre, l’angiotensina II stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce. Il losartan blocca selettivamente il recettore AT1. In vitro e in vivo, sia il losartan che il suo metabolita acido carbossilico farmacologicamente attivo E-3174 bloccano ogni attività fisiologicamente rilevante dell’angiotensina II, indipendentemente dall’origine e dal processo di sintesi. Il losartan non ha effetto agonista né blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Inoltre, il losartan non inibisce l’ACE (chininasi II), l’enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza, non si verifica il potenziamento degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina. Durante la somministrazione del losartan, la rimozione del feedback negativo dell’angiotensina II sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell’Attività della Renina Plasmatica (ARP). Un aumento dell’ARP dà luogo ad un aumento dell’angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, l’attività antipertensiva e la soppressione della concentrazione dell’aldosterone plasmatico vengono mantenute, indicando un blocco efficace dei recettori dell’angiotensina II. Dopo l’interruzione del losartan, i valori dell’ARP e dell’angiotensina II tornano al basale entro tre giorni. Sia il losartan che il suo metabolita attivo principale hanno un’affinità molto maggiore per il recettore AT1

che per il recettore AT2. A parità di peso, il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più attivo del losartan. In uno studio disegnato appositamente per valutare l’incidenza di tosse nei pazienti trattati con losartan rispetto a pazienti trattati con ACE inibitori, l’incidenza di tosse riportata dai pazienti trattati con losartan o idroclorotiazide è risultata simile e significativamente inferiore rispetto ai pazienti trattati con un ACE inibitore. Inoltre, in un’analisi combinata di 16 studi clinici in doppio cieco su 4 131 pazienti, l’incidenza di tosse riportata spontaneamente in pazienti trattati con losartan è risultata simile (3,1%) a quella in pazienti trattati con placebo (2,6%) o idroclorotiazide (4,1%), laddove l’incidenza con ACE inibitori è stata dell’8,8%. In pazienti non diabetici ipertesi con proteinuria, la somministrazione di losartan potassico ha ridotto significativamente la proteinuria, l’escrezione frazionata di albumina e IgG. Losartan mantiene il tasso di filtrazione glomerulare e riduce la frazione di filtrazione. Generalmente losartan causa una diminuzione nell’acido urico sierico (normalmente < 0,4 mg/dL) che di solito è persistente nella terapia cronica. Losartan non ha effetti sui riflessi autonomi e non ha effetti sostanziali sulla noradrenalina plasmatica. In pazienti con insufficienza ventricolare sinistra, dosaggi di losartan 25 mg e 50 mg hanno dato luogo a effetti emodinamici e neuroormonali positivi, caratterizzati da un aumento dell’indice cardiaco e da diminuzioni nella pressione di incuneamento capillare polmonare, della resistenza sistemica vascolare, della pressione arteriosa sistemica media e della frequenza cardiaca e da una riduzione dei livelli circolanti dell’aldosterone e della noradrenalina, rispettivamente. L’insorgenza di ipotensione è risultata essere dipendente dalla dose in questi pazienti con insufficienza cardiaca. Studi sull’ipertensione Negli studi clinici controllati, la monosomministrazione giornaliera del losartan a pazienti con ipertensione essenziale lieve-moderata ha prodotto riduzioni statisticamente significative della pressione arteriosa sistolica e diastolica. La misurazione della pressione arteriosa 24 ore dopo la dose rispetto a 5 – 6 ore dopo la dose, ha mostrato una riduzione della pressione arteriosa nell’arco delle 24 ore; il naturale ritmo diurno è stato mantenuto. La riduzione della pressione alla fine dell’intervallo di dosaggio è risultata pari al 70-80% dell’effetto osservato 5-6 ore dopo la dose. L’interruzione del losartan nei pazienti ipertesi non ha dato luogo ad un aumento brusco della pressione arteriosa (rebound). Nonostante il marcato decremento della pressione arteriosa, il losartan non ha avuto effetti clinici significativi sulla frequenza cardiaca. Il losartan ha uguale efficacia in entrambi i sessi, e nei pazienti ipertesi più giovani (sotto i 65 anni) e più anziani. Studio LIFE Lo studio Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension [studio LIFE] è stato uno studio randomizzato in triplo cieco, controllato in attivo, condotto su 9193 pazienti ipertesi dai 55 agli 80 anni con ipertrofia ventricolare sinistra documentata all’ECG. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere il losartan 50 mg in monosomministrazione giornaliera o atenololo 50 mg in monosomministrazione giornaliera. In caso di mancato raggiungimento del livello pressorio desiderato (<140/90 mmHg), è stato aggiunto prima l’idroclorotiazide (12,5 mg) e, al bisogno, la dose di losartan o di atenololo è stata successivamente portata a 100 mg in monosomministrazione giornaliera. Sono stati aggiunti se necessario altri farmaci antipertensivi, ad eccezione di ACE-inibitori, antagonisti dell’angiotensina II o beta-bloccanti per raggiungere il livello pressorio desiderato. La durata media del follow up è stata di 4,8 anni. L’endpoint primario era l’endpoint composito di mortalità e morbilità cardiovascolari misurate dalla riduzione dell’incidenza combinata di decesso cardiovascolare, ictus e infarto del miocardio. La pressione arteriosa è stata diminuita significativamente a livelli simili nei due gruppi. Il trattamento con il losartan ha dato luogo ad una riduzione del rischio del 13,0% (p=0,021, intervallo di confidenza al 95 % 0,77-0,98)

rispetto all’atenololo nei pazienti che hanno raggiunto l’endpoint composito primario. Questo dato è stato attribuibile principalmente ad una riduzione dell’incidenza di ictus. Il trattamento con losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto all’atenololo (p=0,001 intervallo di confidenza al 95% 0,63-0,89). I tassi di decesso cardiovascolare e di infarto del miocardio non sono risultati significativamente differenti fra i gruppi di trattamento. Razza Nello studio LIFE i pazienti di razza nera trattati con il losartan hanno avuto un rischio maggiore di incorrere nell’endpoint composito primario, cioè di subire un evento cardiovascolare (ad es. infarto del miocardio, morte cardiovascolare) e specialmente ictus rispetto ai pazienti di razza nera trattati con l’atenololo. Pertanto, i risultati osservati con il losartan in confronto all’atenololo nello studio LIFE rispetto alla morbilità/mortalità cardiovascolare non sono applicabili ai pazienti di razza nera con ipertensione ed ipertrofia ventricolare sinistra. Studio RENAAL Lo studio Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan (studio RENAAL) è stato uno studio clinico controllato effettuato a livello mondiale in 1513 pazienti con diabete di tipo 2 con proteinuria, con o senza ipertensione. 751 pazienti sono stati trattati con il losartan. L’obiettivo dello studio era di dimostrare un effetto nefroprotettivo del losartan potassico nei confronti ed in aggiunta ai benefici legati al solo controllo pressorio. I pazienti con proteinuria e una creatinina sierica pari a 1,3-3,0 mg/dl sono stati randomizzati al trattamento con il losartan 50 mg in monosomministrazione giornaliera, titolato se necessario, per raggiungere una risposta pressoria, o con placebo, in un contesto di terapia antipertensiva convenzionale che escludeva gli ACE-inibitori e gli antagonisti dell’angiotensina II. I ricercatori hanno ricevuto istruzioni per titolare il farmaco in studio a 100 mg al giorno come appropriato; il 72% dei pazienti ha preso la dose giornaliera da 100 mg per la maggior parte del tempo. Altri agenti antipertensivi (diuretici, calcioantagonisti, bloccanti dei recettori alfa e beta e anche antipertensivi ad azione centrale) sono stati permessi come trattamento supplementare a seconda dei requisiti in entrambi i gruppi. I pazienti sono stati seguiti fino a 4,6 anni (3,4 anni in media). L’endpoint primario dello studio era un endpoint composito di raddoppiamento della creatinina sierica, insufficienza renale allo stadio finale (bisogno di dialisi o di trapianto) o decesso. I risultati hanno mostrato che il trattamento con il losartan (327 eventi) paragonato a placebo (359 eventi) ha dato luogo ad una riduzione del rischio del 16,1% (p=0,022) nel numero di pazienti che hanno raggiunto l’endpoint composito primario. Per i seguenti componenti individuali e combinati dell’endpoint primario, i risultati hanno mostrato una significativa riduzione del rischio nel gruppo trattato con il losartan: riduzione del rischio del 25,3% per il raddoppiamento della creatinina sierica (p=0,006); riduzione del rischio del 28,6% per insufficienza renale allo stadio finale (p=0,002); riduzione del rischio del 19,9% per insufficienza renale allo stadio finale o decesso (p=0,009); riduzione del rischio del 21,0% per il raddoppiamento della creatinina sierica o insufficienza renale allo stadio finale (p=0,01). Il tasso di mortalità per tutte le cause non è risultato significativamente differente nei due gruppi di trattamento. In questo studio il losartan è stato generalmente ben tollerato, come mostrato dal tasso di interruzione della terapia dovuta ad eventi avversi che è risultato paragonabile al gruppo placebo. Studio HEAAL Lo studio HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) è stato uno studio clinico controllato condotto a livello mondiale in 3.834 pazienti di età compresa tra 18 e 98 anni con insufficienza cardiaca (NYHA Classe II-IV) intolleranti al trattamento con ACE inibitori. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con losartan 50 mg una volta al giorno o losartan 150 mg, nell’ambito d

una terapia convenzionale esclusi gli ACE-inibitori. I pazienti sono stati seguiti per oltre 4 anni (mediana 4,7 anni). L’endpoint primario dello studio è stato un endpoint composito di morte per tutte le cause oppure ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. I risultati hanno mostrato che il trattamento con losartan 150 mg (828 eventi) rispetto a losartan 50 mg (889 eventi) ha dato luogo a una riduzione del rischio del 10,1% (p=0,027 intervallo di confidenza del 95% 0,820,99) nel numero di pazienti che hanno raggiunto l’endpoint composito primario. Ciò è stato attribuibile principalmente a una riduzione dell’incidenza dell’ospedalizzazione per l’insufficienza cardiaca. Il trattamento con losartan 150 mg ha ridotto il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca del 13,5% rispetto a losartan 50 mg (p=0,025 intervallo di confidenza del 95% 0,76-0,98). Il tasso di morte per tutte le cause non differiva in maniera significativa tra i gruppi di trattamento. Compromissione renale, ipotensione e iperkaliemia sono stati più comuni nel gruppo trattato con 150 mg rispetto al gruppo trattato con 50 mg, ma questi eventi avversi non hanno portato a interruzioni di trattamento significativamente più numerose nel gruppo 150 mg. Studio ELITE I ed ELITE II Nello studio ELITE condotto in 48 settimane su 722 pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA classe IIIV) non è stata osservata alcuna differenza fra i pazienti trattati con il losartan e quelli trattati con il captopril rispetto all’endpoint primario di un cambiamento a lungo termine della funzione renale. L’osservazione dello studio ELITE I, che, rispetto al captopril, il losartan ha ridotto il rischio di mortalità, non è stata confermata dal successivo studio ELITE II, descritto sotto. Nello studio ELITE II, il losartan 50 mg in monosomministrazione giornaliera (dose iniziale 12,5 mg, aumentato a 25 mg, poi a 50 mg in monosomministrazione giornaliera) è stato confrontato con il captopril 50 mg tre volte al giorno (dose iniziale 12,5 mg, aumentata a 25 mg e poi a 50 mg tre volte al giorno). L’endpoint primario di questo studio prospettico è stato la mortalità per tutte le cause. In questo studio 3152 pazienti con insufficienza cardiaca (classe NYHA II-IV) sono stati seguiti per quasi due anni (mediana: 1,5 anni) per determinare se il losartan fosse superiore al captopril nel ridurre la mortalità da tutte le cause. L’endpoint primario non ha mostrato alcuna differenza statisticamente significativa fra il losartan e il captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause. In entrambi gli studi clinici controllati dal farmaco di confronto (non controllati dal placebo) nei pazienti con insufficienza cardiaca, la tollerabilità del losartan è stata superiore a quella del captopril misurata in base ad un’incidenza significativamente più bassa di interruzioni della terapia dovute alle reazioni avverse ed una frequenza di tosse significativamente più bassa. Un aumento della mortalità è stato osservato nello studio ELITE II in un piccolo sottogruppo (22% di tutti i pazienti con insufficienza cardiaca) di pazienti che al basale prendevano beta-bloccanti. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renali e/o cardiovascolari, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACEinibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Popolazione pediatrica Ipertensione pediatrica L’effetto antipertensivo di losartan è stato dimostrato in uno studio clinico su 177 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 6 e 16 anni con peso corporeo > 20 kg ed un tasso di filtrazione glomerulare > 30 ml/min/1,73m2 . Ai pazienti con peso corporeo > 20 kg fino a < 50 kg sono stati somministrati 2,5, 25 o 50 mg/die di losartan e ai pazienti con peso corporeo > 50 kg sono stati somministrati 5, 50 o 100 mg/die di losartan. Alla fine di tre settimane, la somministrazione di losartan in monosomministrazione giornaliera ha diminuito la pressione arteriosa di valle con modalità dose-dipendente. In generale, c’è stata una dose-risposta. La relazione dose-risposta è stata molto evidente nel raffronto tra il gruppo di trattamento a bassa dose e quello a dose media (periodo I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), ma è stata attenuata nel raffronto tra il gruppo a dose media e quello a dose alta (periodo I: -11,65 mmHg vs. - 12,21 mmHg). Le dosi più basse studiate, 2,5 mg e 5 mg, corrispondenti ad una dose media giornaliera di 0,07 mg/kg, non sono sembrati in grado di fornire un’efficacia antipertensiva coerente. Questi risultati sono stati confermati durante il periodo II dello studio nel quale i pazienti sono stati randomizzati a continuare il losartan o placebo, dopo tre settimane di terapia. La differenza nell’aumento della pressione arteriosa rispetto al gruppo placebo è stata più grande nel gruppo di trattamento a dose media (6,70 mmHg nel gruppo di trattamento a dose media vs. 5,38 nel gruppo di trattamento a dose alta). L’aumento della pressione arteriosa diastolica di valle è stato tuttavia lo stesso nei pazienti trattati con placebo e in quelli che continuavano il losartan a dose più bassa in ciascun gruppo, suggerendo ancora una volta che la dose più bassa in ciascun gruppo non ha avuto un effetto antipertensivo significativo. Gli effetti di lungo termine di losartan su crescita, pubertà e sviluppo generale non sono stati studiati. Anche l’efficacia a lungo termine della terapia antipertensiva con il losartan durante l’infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare non è stata accertata. In uno studio clinico controllato con farmaco attivo (amlodipina) e placebo della durata di 12 settimane in bambini ipertesi (N=60) e normotesi (N=246) con proteinuria, è stato valutato l’effetto di losartan sulla proteinuria. La proteinuria è stata definita come rapporto proteine urinarie/creatinina di ≥0,3. I pazienti ipertesi (dai 6 ai 18 anni) sono stati randomizzati per ricevere sia losartan (n=30) o amlodipina (n=30). I pazienti normotesi (da 1 a 18 anni) sono stati randomizzati per ricevere sia losartan (n=122) o il placebo (n=124). Losartan è stato somministrato a dosi tra 0,7 mg/kg e 1,4 mg/kg (fino a una dose massima di 100 mg al giorno). Amlodipina è stata somministrata a dosi tra 0,05 mg/kg e 0,2 mg/kg (fino a una dose massima di 5 mg al giorno). In generale, dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti che hanno ricevuto losartan hanno subito una riduzione statisticamente significativa della proteinuria rispetto al basale del 36% vs. un aumento dell’1% nel gruppo placebo/amlodipina (p≤0,001). I pazienti ipertesi trattati con losartan hanno subito una riduzione della proteinuria rispetto al basale di -41,5% (95% CI -29,9; -51,1) vs. +2,4% (95% CI -22,2;14,1) nel gruppo trattato con amlodipina. La diminuzione sia della pressione sistolica che diastolica è stata maggiore nel gruppo trattato con losartan (-5,5/-3,8 mmHg) vs. il gruppo trattato con amlodipina (-0,1/+0,8 mm Hg). Nei bambini normotesi è stata osservata una piccola riduzione nel gruppo trattato con losartan (-3,7/-3,4 mm Hg) paragonato al placebo. Non è stata osservata alcuna correlazione significativa tra la riduzione della proteinuria e la pressione sanguigna, tuttavia è possibile che la riduzione della pressione sia responsabile i

parte della riduzione della proteinuria nel gruppo trattato con losartan. Gli effetti a lungo termine della riduzione della proteinuria nei bambini sono stati studiati fino a 3 anni in una fase di estensione in aperto sulla sicurezza dello stesso studio, in cui sono stati invitati a partecipare tutti i pazienti che avevano completato lo studio base di 12 settimane. Un totale di 268 pazienti hanno partecipato alla fase di estensione in aperto e sono stati nuovamente randomizzati a losartan (N=134) o enalapril (N=134) e 109 pazienti hanno avuto un follow up ≥3 anni (punto di conclusione pre-specificato di ≥100 pazienti che avevano completato i 3 anni di follow up nel periodo di estensione). Gli intervalli di dose di losartan ed enalapril, somministrate a discrezione del ricercatore, sono state rispettivamente da 0,30 a 4,42 mg/kg/die e da 0,02 a 1,13 mg/kg/die. Durante la fase di estensione dello studio per la maggior parte dei pazienti non sono state superate le dosi massime giornaliere di 50 mg per <50 kg di peso corporeo e 100 mg per >50 kg. In sintesi, i risultati dell’estensione sulla sicurezza mostrano che losartan è stato ben tollerato e ha portato a riduzioni sostanziali della proteinuria senza cambiamenti apprezzabili nel tasso di filtrazione glomerulare (GFR) nell’arco di 3 anni. Per i pazienti normotesi (n=250) enalapril ha avuto un effetto numericamente maggiore rispetto al losartan sulla proteinuria (-33,0% (95% IC -47,2; -15,0) vs -16,6% (95% IC -34,9; 6,8)) e sul GFR (9,4 (95% IC 0,4; 18,4) vs -4,0 (95% IC -13,1; 5,0) ml/min/1,73 m2 ). Per i pazienti ipertesi (n=49), losartan ha avuto un effetto numericamente maggiore sulla proteinuria (-44,5% (95% IC -64,8; -12,4) vs - 39,5% (95% IC -62,5; -2,2)) e GFR (18,9 (95% IC 5,2; 32,5) vs -13,4 (95% IC -27,3; 0,6) ml/min/1,73 m2 ). È stato condotto uno studio clinico in aperto di determinazione della dose per studiare la sicurezza e l’efficacia di losartan nei pazienti pediatrici tra 6 mesi e 6 anni di età con ipertensione. Un totale di 101 pazienti sono stati randomizzati ad una di tre diverse dosi iniziali di losartan in aperto: una dose bassa da 0,1 mg/kg/die (N=33), una dose media da 0, 3 mg/kg/die (N=34) oppure una dose elevata da 0,7 mg/kg/die (N=34): Di questi soggetti, 27 erano bambini definiti come bambini di età compresa tra 6 e 23 mesi. Il farmaco in studio è stato titolato al successivo livello di dose alle settimane 3, 6 e 9 per i pazienti che non avevano raggiunto il livello pressorio desiderato e che non ricevano ancora la dose massima (1,4 mg/kg/die, senza superare i 100 mg/die) di losartan. Dei 99 pazienti trattati con il farmaco in studio, 90 (90,9%) pazienti hanno continuato lo studio di estensione con visite di follow up ogni 3 mesi. La durata media della terapia è stata di 264 giorni. In sintesi, la riduzione della pressione arteriosa media rispetto al basale è stata simile in tutti i gruppi di trattamento (il cambiamento rispetto al basale alla settimana 3 nella pressione arteriosa sistolica è stato di - 7,3, -7,6, and -6,7 mmHg nei gruppi trattati rispettivamente con la dose bassa, media e elevata; la riduzione nella pressione arteriosa diastolica rispetto al basale alla settimana è stata di -8,2, -5,1, and 6,7 mmHg nei gruppi trattati con la dose bassa, media e elevata); tuttavia, non c’è stato un effetto di risposta dosedipendente statisticamente significativo per pressione arteriosa sistolica e diastolica. Losartan, a dosi fino a 1,4 mg/kg, è stato generalmente ben tollerato nei bambini ipertesi di età compresa tra 6 mesi e 6 anni fino a 12 settimane di trattamento. Il profilo di sicurezza globale è stato comparabile tra i gruppi di trattamento.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguito a somministrazione orale, il losartan viene ben assorbito e sottoposto ad un metabolismo di primo passaggio, da cui si formano un metabolita attivo acido carbossilico e altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica del losartan in compresse è di circa il 33%. Il losartan e il suo metabolita attivo raggiungono picchi medi di concentrazione in 1 ora e in 3-4 ore, rispettivamente. Distribuzione Sia il losartan che il suo metabolita attivo si legano alle proteine plasmatiche in misura > 99%, principalmente all’albumina. Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri. Biotrasformazion

Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale viene trasformata nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale o endovenosa di losartan potassico marcato con 14 C, la radioattività circolante nel plasma viene principalmente attribuita al losartan e al suo metabolita attivo. È stata osservata una conversione minima di losartan nel suo metabolita attivo in circa l’un percento degli individui in studio. Oltre al metabolita attivo, si formano anche dei metaboliti inattivi. Eliminazione Le clearance plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo sono di circa 600 ml/min e 50 ml/min, rispettivamente. Le clearance renali del losartan e del suo metabolita attivo sono circa 74 ml/min e 26 ml/min, rispettivamente. Quando il losartan viene somministrato per via orale, circa il 4% della dose viene escreto invariato nelle urine e circa il 6% della dose viene escreto in forma di metabolita attivo nelle urine. Le farmacocinetiche del losartan e del suo metabolita attivo hanno un andamento lineare con dosaggi orali di losartan potassico fino a 200 mg. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo si riducono in modo poli-esponenziale, con un’emivita terminale di circa 2 ore e 6-9 ore, rispettivamente. Con un dosaggio di 100 mg in monosomministrazione giornaliera non si verifica accumulo significativo nel plasma né del losartan né del suo metabolita attivo. Il losartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare che per via urinaria. Nell’uomo, in seguito a somministrazione orale/endovenosa di losartan marcato con 14 C, la radioattività viene ritrovata per il 35%/43% circa nelle urine e per il 58%/50% nelle feci. Caratteristiche dei pazienti Le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo osservate nei pazienti anziani ipertesi non sono significativamente differenti da quelle osservate nei pazienti ipertesi giovani. Nelle pazienti ipertese i livelli plasmatici di losartan sono risultati due volte più alti rispetto agli uomini ipertesi, mentre i livelli plasmatici del metabolita attivo non sono differenti fra uomini e donne. Nei pazienti con cirrosi epatica alcolica da lieve a moderata, i livelli plasmatici di losartan e del suo metabolita attivo a seguito di somministrazione orale sono stati rispettivamente 5 e 1,7 volte più alti rispetto ai giovani volontari maschi (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Le concentrazioni plasmatiche di losartan non sono alterate nei pazienti con una clearance della creatinina al di sopra di 10 ml/minuto. Rispetto ai pazienti con funzione renale normale, l’AUC del losartan è circa 2 volte più alta nei pazienti in emodialisi. Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo non sono alterate nei pazienti con compromissione della funzione renale o in emodialisi. Né il losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi con l’emodialisi. Farmacocinetica nei pazienti pediatrici La farmacocinetica del losartan è stata studiata in 50 pazienti pediatrici ipertesi di età > 1 mese fino a < 16 anni di età dopo la monosomministrazione giornaliera orale di circa 0,54 fino a 0,77 mg/kg di losartan (dosi medie). I risultati hanno mostrato che il metabolita attivo viene formato dal losartan in tutti i gruppi di età. I risultati hanno mostrato che i parametri farmacocinetici del losartan dopo somministrazione orale sono stati generalmente simili nei neonati e nei bambini ai primi passi, nei bambini in età prescolare, nei bambini in età scolare e negli adolescenti. I parametri farmacocinetici del metabolita differiscono maggiormente tra i gruppi di età. Quando si raffrontano i bambini in età prescolare con gli adolescenti queste differenze diventano statisticamente significative. L’esposizione in neonati/bambini piccoli è stata relativamente alta.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non evidenziano pericoli particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia generale, genotossicità e potenziale cancerogeno. In studi di tossicità a dose ripetuta, la somministrazione di losartan ha provocato una riduzione nei parametri relativi ai globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito), un aumento dei livelli sierici della urea-N ed aumenti occasionali della creatinina sierica, una riduzione del peso del cuore (senza correlati istologici) e modificazioni gastrointestinali (lesioni della mucosa, ulcere, erosioni, emorragie). Come per altre sostanze che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina, si è visto che il losartan ha indotto reazioni avverse nella fase avanzata dello sviluppo fetale, che hanno causato morte fetale e malformazioni.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Amido pregelatinizzato (amido di mais) Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione Magnesio stearato Rivestimento: Idrossipropilcellulosa Ipromellosa Titanio diossido

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezioni in blister bianco opaco in PVC/PVDC-Alluminio: Confezione: 28, 30, 56, 90, 98 e 100 compresse rivestite con film. Flacone in HDPE con chiusura in polipropilene: Confezione: 30 e 1000 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l. via San Giuseppe, 102 21047 - Saronno (VA) Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

043614015 - "25 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister PVC/PVDC-Al 043614167 - "25 mg compresse rivestite con film" 56 compresse in blister PVC/PVDC-Al 043614027 - "25 mg compresse rivestite con film" 98 compresse in blister PVC/PVDC-Al 043614039 - "25 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in blister PVC/PVDC-Al 043614041 - "25 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in flacone HDPE 043614054 - "25 mg compresse rivestite con film" 1000 compresse in flacone HDPE 043614066 - "50 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister PVC/PVDC-Al 043614193 - “50 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PVDC-Al 043614179 - "50 mg compresse rivestite con film" 56 compresse in blister PVC/PVDC-Al 043614205 - “50 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC/PVDC-Al 043614078 - "50 mg compresse rivestite con film" 98 compresse in blister PVC/PVDC-Al 043614080 - "50 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in blister PVC/PVDC-Al 043614092 - "50 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in flacone HDPE 043614104 - "50 mg compresse rivestite con film" 1000 compresse in flacone HDPE 043614116 - "100 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister PVC/PVDC-Al 043614217 - “100 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PVDC-Al 043614181 - "100 mg compresse rivestite con film" 56 compresse in blister PVC/PVDC-Al 043614229 - “100 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC/PVDC-Al 043614128 - "100 mg compresse rivestite con film" 98 compresse in blister PVC/PVDC-Al 043614130 - "100 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in blister PVC/PVDC-Al 043614142 - "100 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in flacone HDPE 043614155 - "100 mg compresse rivestite con film" 1000 compresse in flacone HDPE

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 25/08/2015 Data del rinnovo più recente: 06/09/2015

10. Data di revisione del testo