LOSARTAN EG STADA ITALIA

1. Denominazione del medicinale

Losartan EG STADA ITALIA 12,5 mg compresse rivestite con film Losartan EG STADA ITALIA 25 mg compresse rivestite con film Losartan EG STADA ITALIA 50 mg compresse rivestite con film Losartan EG STADA ITALIA 100 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Losartan EG STADA ITALIA 12,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 12,5 mg di losartan potassico. Eccipiente con effetto noto Ogni compressa rivestita con film contiene 24,0 mg di lattosio (monoidrato). Losartan EG STADA ITALIA 25 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di losartan potassico. Eccipiente con effetto noto Ogni compressa rivestita con film contiene 12,1 mg di lattosio (monoidrato). Losartan EG STADA ITALIA 50 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di losartan potassico. Eccipiente con effetto noto Ogni compressa rivestita con film contiene 24,2 mg di lattosio (monoidrato). Losartan EG STADA ITALIA 100 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di losartan potassico. Eccipiente con effetto noto Ogni compressa rivestita con film contiene 48,5 mg di lattosio (monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film Losartan EG STADA ITALIA 12,5 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film, di colore blu, rotonda (diametro di 5 mm). Losartan EG STADA ITALIA 25 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film di colore bianco, rotonda (diametro di 5 mm) e con una “E” incisa su di un lato. Losartan EG STADA ITALIA 50 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film di colore bianco, rotonda (diametro di 8 mm) con linea di incisione su di un lato. La compressa può essere divisa in due dosi uguali. Losartan EG STADA ITALIA 100 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film, di colore bianco, rotonda (diametro di 9.3 mm).

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Losartan EG STADA ITALIA è indicato per il trattamento dell’ipertensione essenziale in adulti e in bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni.

Losartan EG STADA ITALIA è indicato per il trattamento della malattia renale in pazienti adulti con ipertensione e diabete mellito di tipo 2 con una proteinuria ≥ 0,5 g/die come parte di un trattamento antipertensivo (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). Losartan EG STADA ITALIA è indicato per il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica in pazienti adulti, quando il trattamento con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) non è considerato adatto a causa di incompatibilità, specialmente tosse, o controindicazione. I pazienti con insufficienza cardiaca stabilizzati con un ACE-inibitore non devono passare ad un trattamento a base di losartan. I pazienti devono avere una frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40% e devono essere clinicamente stabili ed in un regime di trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica stabilizzato. Losartan EG STADA ITALIA è anche indicato per la riduzione del rischio di ictus in pazienti adulti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra documentata con ECG (vedere paragrafo 5.1 Studio LIFE, Razza).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Ipertensione Per la maggior parte dei pazienti, la dose abituale iniziale e di mantenimento è di 50 mg in monosomministrazione giornaliera. Il massimo effetto antipertensivo si ottiene in 3-6 settimane dall’inizio della terapia. Alcuni pazienti possono trarre un ulteriore beneficio aumentando il dosaggio a 100 mg in monosomministrazione giornaliera (al mattino). Losartan può essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali antipertensivi, soprattutto con i diuretici (ad es. l’idroclorotiazide) (vedere paragrafi 4.3,4.4, 4.5 e 5.1). Pazienti ipertesi con diabete di tipo II con proteinuria ≥ 0,5 g/die La dose abituale iniziale è di 50 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata a 100 mg una volta al giorno a seconda della risposta pressoria a partire da un mese dopo l’inizio della terapia. Losartan può essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali antipertensivi (ad es. diuretici, calcio antagonisti, alfa o beta-bloccanti e medicinali ad azione centrale) (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5, e 5.1) come pure ad insulina ed altri agenti ipoglicemici di utilizzo comune (ad es. sulfoniluree, glitazoni ed inibitori della glucosidasi). Insufficienza cardiaca La dose abituale iniziale di losartan nel trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca è di 12.5 mg una volta al giorno. Il dosaggio deve essere in genere gradualmente titolato ad intervalli settimanali (cioè 12,5 mg al giorno, 25 mg al giorno, 50 mg al giorno, 100 mg al giorno fino ad una dose massima di 150 mg una volta al giorno) in base alla tollerabilità del paziente. Riduzione del rischio di ictus in pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra documentata con ECG La dose abituale iniziale è di 50 mg di losartan una volta al giorno. A seconda della risposta pressoria si deve aggiungere idroclorotiazide a basso dosaggio e/o la dose di losartan deve essere aumentata a 100 mg una volta al giorno. Popolazioni speciali Uso in pazienti con deplezione di volume endovascolare Per i pazienti con deplezione del volume intravascolare (ad es. quelli trattati con diuretici ad alto dosaggio), deve essere preso in considerazione una dose iniziale di 25 mg in mono-somministrazione giornaliera (vedere paragrafo 4.4). Uso in pazienti con compromissione renale ed in pazienti emodializzati Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio iniziale in pazienti con compromissione renale e nei pazienti emodializzati. Utilizzo in pazienti con compromissione epatic

Deve essere preso in considerazione l’impiego di una dose inferiore nei pazienti con anamnesi di compromissione epatica. Non vi è esperienza terapeutica nei pazienti con compromissione epatica severa. Pertanto, il losartan è controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Popolazione pediatrica 6 mesi – meno di 6 anni La sicurezza e l’efficacia nei bambini di età compresa tra 6 mesi e meno di 6 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. 6-18 anni Per i pazienti che sono in grado di deglutire le compresse la dose raccomandata è di 25 mg una volta al giorno in pazienti il cui peso va da > 20 a < 50 kg. (In casi eccezionali la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 50 mg una volta al giorno). Il dosaggio deve essere aggiustato in funzione della risposta pressoria. In pazienti con peso superiore a 50 kg la dose abituale è di 50 mg una volta al giorno. In casi eccezionali la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 100 mg una volta al giorno. Dosi superiori a 1,4 mg/kg (oppure superiori a 100 mg)/die non sono state studiate nei pazienti pediatrici. Losartan non è raccomandato nei bambini con meno di 6 anni essendo limitati i dati disponibili per questo gruppo di pazienti. Non è raccomandato nei bambini la cui velocità di filtrazione glomerulare è < 30 ml/ min/1.73 m2 in quanto non vi sono dati disponibili (vedere anche paragrafo 4.4). Losartan, inoltre, non è raccomandato nei bambini con compromissione epatica (vedere anche paragrafo 4.4). Uso negli anziani Nonostante non sia solitamente necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani, si debba considerare con attenzione la terapia iniziale di 25 mg nei pazienti con più di 75 anni. Modo di somministrazione Losartan EG STADA ITALIA è per uso orale. Le compresse di Losartan EG STADA ITALIA devono essere ingerite intere con un bicchiere d’acqua. Le compresse di Losartan EG STADA ITALIA da 50 mg possono essere suddivise in dose uguali. Losartan EG STADA ITALIA può essere somministrato indipendentemente dal cibo.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati ai paragrafi 4.4 e 6.1. • Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). • Severa compromissione epatica. • È controindicato l’uso concomitante di losartan e medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ipersensibilità Angioedema Pazienti con anamnesi di angioedema (rigonfiamento di viso, labbra, gola e/o lingua) devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.8). Angioedema intestinal

In pazienti trattati con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, incluso losartan, è stato segnalato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti presentavano dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. In caso di diagnosi di angioedema intestinale, la somministrazione di losartan deve essere interrotta e deve essere iniziato un monitoraggio appropriato fino a completa risoluzione dei sintomi. Ipotensione e squilibrio idro/elettrolitico Nei pazienti volume-e/o sodio-depleti in seguito ad una forte terapia diuretica, ad una dieta iposodica, a diarrea o a vomito, è possibile l’insorgenza di ipotensione sintomatica, soprattutto dopo la somministrazione della prima dose oppure dopo aver aumentato il dosaggio. Queste condizioni devono essere corrette prima della somministrazione di losartan oppure deve essere somministrata una dose iniziale più bassa (vedere paragrafo 4.2). Questo vale anche nel caso di bambini di età compresa tra 6 e 18 anni. Squilibri elettrolitici Gli squilibri elettrolitici sono comuni nei pazienti con compromissione renale, con o senza diabete, e devono essere corretti. In uno studio clinico condotto su pazienti affetti da diabete di tipo 2 con nefropatia, l’incidenza di iperkaliemia è risultata più alta nel gruppo trattato con losartan rispetto al gruppo placebo (vedere paragrafo 4.8). È pertanto necessario monitorare con attenzione le concentrazioni plasmatiche di potassio ed i valori di clearance della creatinina, soprattutto nei pazienti cardiopatici, le cui concentrazioni di creatinina plasmatica si collochino tra 30 - 50 ml/min. L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare il potassio sierico (ad es. prodotti contenenti trimetoprim) con losartan non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Compromissione epatica Sulla base dei dati farmacocinetici che dimostrano un significativo aumento delle concentrazioni plasmatiche di losartan nei pazienti cirrotici si consideri la somministrazione di una dose più bassa nei pazienti con anamnesi di compromissione epatica. Non vi è esperienza terapeutica con losartan nei pazienti con compromissione epatica severa. Pertanto, losartan non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Losartan viene sconsigliato in bambini con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale Conseguentemente all’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone sono state segnalate alterazioni della funzione renale, inclusa l’insufficienza renale (in particolare in pazienti la cui funzione renale è dipendente dal sistema renina-angiotensina-aldosterone, quali quelli affetti da insufficienza cardiaca severa oppure preesistente disfunzione renale). Come per altri medicinali che influiscono sul sistema reninaangiotensina-aldosterone, è stato osservato un aumento dell’urea ematica e della creatinina sierica nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria in rene funzionalmente unico; questi cambiamenti della funzione renale possono essere reversibili con la sospensione del trattamento. Losartan deve essere usato con cautela nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un rene unico. Uso nei pazienti pediatrici con compromissione renale Losartan non è raccomandato in bambini la cui velocità di filtrazione glomerulare è < 30 ml/ min/1,73 m2 in quanto non vi sono dati disponibili (vedere paragrafo 4.2). Durante il trattamento con losartan la funzione renale deve essere regolarmente monitorata a causa del suo possibile deterioramento. Ciò vale particolarmente nei casi in cui losartan viene somministrato in presenza di altre condizioni (febbre, disidratazione) che possono compromettere la funzione renale. La funzione renale è risultata compromessa con l’uso concomitante di losartan e ACE-inibitori. Pertanto, l’uso concomitante di questi medicinali non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Trapianto di ren

Non vi è esperienza in pazienti sottoposti di recente a trapianto di rene. Iperaldosteronismo primario I pazienti affetti da aldosteronismo primario non rispondono in genere a medicinali ipotensivi che agiscono tramite l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di losartan non è raccomandato. Malattia coronarica e cerebrovascolare Come con qualsiasi altro medicinale antipertensivo un eccessivo calo della pressione arteriosa in pazienti con ischemia cardiovascolare e malattia cerebrovascolare può causare infarto del miocardio o ictus. Insufficienza cardiaca Come con altri medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina, nei pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza compromissione renale, sussiste un rischio di ipotensione arteriosa severa e di compromissione renale (spesso acuta). Vi è un’esperienza terapeutica limitata con losartan nei pazienti con insufficienza cardiaca e concomitante compromissione renale severa, nei pazienti con insufficienza cardiaca severa (classe NYHA IV) come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca ed aritmie cardiache sintomatiche pericolose per la vita. Losartan deve essere pertanto usato con cautela in questi gruppi di pazienti. L’associazione di losartan con un betabloccante deve essere usata con cautela (vedere paragrafo 5.1). Stenosi delle valvole aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Come con altri vasodilatatori, si richiede cautela nei pazienti affetti da stenosi delle valvole aortica e mitrale oppure da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Gravidanza Non deve essere iniziata alcuna terapia con losartan durante la gravidanza. A meno che la continuazione della terapia con losartan non sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi, i cui profili di sicurezza per l’uso in gravidanza siano stabiliti. Quando viene confermata una gravidanza, il trattamento con losartan deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Altre avvertenze e precauzioni Come si è potuto osservare con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, il losartan e gli altri antagonisti dell’angiotensina sembrano essere meno efficaci nel diminuire la pressione arteriosa nella popolazione nera che non nera, possibilmente a causa di una maggiore prevalenza di condizioni di bassa renina nella popolazione nera ipertesa. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e di riduzione della funzione renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzione renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Eccipienti Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Altri medicinali antiipertensivi possono aumentare l’azione ipotensiva del losartan. L’uso concomitante con altre sostanze che possono indurre ipotensione come reazione avversa (quali antidepressivi triciclici, antipsicotici, baclofene, e amifostina) può aumentare il rischio di ipotensione. Losartan viene prevalentemente metabolizzato tramite il citocromo P450 (CYP) 2C9 nel metabolita attivo carbossilico. In uno studio clinico è stato riscontrato che il fluconazolo (un inibitore del CYP2C9) riduce l’esposizione al metabolita attivo di circa il 50%. È stato osservato che il trattamento concomitante con losartan e rifampicina (un induttore degli enzimi metabolizzanti) ha determinato una diminuzione del 40% nelle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo. La rilevanza clinica di questo effetto non è conosciuta. Non è stata riscontrata differenza di esposizione durante il trattamento concomitante con fluvastatina (un debole inibitore del CYP2C9) Come per altri medicinali che bloccano l’angiotensina II od i suoi effetti, l’uso concomitante di altri medicinali che trattengono il potassio (ad es. diuretici risparmiatori di potassio, amiloride, triamterene, spirolattone) o che possono aumentare i livelli di potassio (ad es. l’eparina, i prodotti a base di trimetoprim), integratori di potassio oppure sostituiti salini contenenti potassio può comportare un aumento del potassio sierico. Non si consiglia la somministrazione concomitante. Durante la somministrazione concomitante di litio ed ACE-inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità. Sono stati segnalati anche casi molto rari con gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. La co-somministrazione di litio e losartan deve avvenire con cautela. Qualora questa associazione si ritenga necessaria, è raccomandato un monitoraggio dei livelli sierici di litio durante l’uso concomitante. Quando gli antagonisti dell’angiotensina II vengono somministrati contemporaneamente a FANS (per es. inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico a dosaggi anti-infiammatori e FANS non selettivi) può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di antagonisti dell’angiotensina II o di diuretici e FANS può determinare un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, ed un aumento dei livelli di potassio sierico, soprattutto nei pazienti con precedente disfunzione renale. L’associazione deve essere somministrata con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e la funzione renale deve essere monitorata dopo l’inizio della terapia concomitante ed in seguito periodicamente. I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza L’uso di losartan non è raccomandato nel primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di losartan è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Le evidenze epidemiologiche relative al rischio teratogeno in seguito all’esposizione a ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non sono conclusive; tuttavia, non è possibile escludere un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Le pazienti che intendono avere una gravidanza devono ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene confermata una gravidanza il trattamento con losartan deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

È noto che l’esposizione alla terapia con AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (ridotta funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche paragrafo 5.3). Nel caso in cui si sia verificata una esposizione a losartan a partire dal 2° trimestre di gravidanza è consigliabile un controllo ecografico della funzione renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto losartan devono essere attentamente monitorati per ipotensione (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento Non essendo disponibili informazioni relativamente all’uso di losartan durante l’allattamento al seno, l’uso di losartan non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con profili di sicurezza meglio stabiliti, soprattutto se si sta allattando neonati o bambini nati pretermine.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, quando si è alla guida di veicoli o si usano macchinari, si deve tenere in considerazione che, durante il trattamento con farmaci antipertensivi, ed in particolare all’inizio del trattamento o quando la dose viene aumentata, si possono occasionalmente verificare capogiro o sonnolenza.

4.8 Effetti indesiderati

Il losartan è stato valutato negli studi clinici nel modo seguente: • in uno studio clinico controllato su più di 3 000 pazienti adulti di età uguale o superiore a 18 anni, per l’ipertensione essenziale; • in uno studio clinico controllato su 177 pazienti pediatrici ipertesi tra i 6 e i 16 anni di età; • in uno studio clinico controllato con più di 9 000 pazienti ipertesi dai 55 agli 80 anni di età con ipertrofia ventricolare sinistra (vedere studio LIFE, paragrafo 5.1); • in studi clinici controllati in più di 7 700 pazienti adulti con insufficienza cardiaca cronica (vedere gli studi ELITE I, ELITE II e HEAAL, paragrafo 5.1); • in uno studio clinico controllato in più di 1 500 pazienti con diabete di tipo 2 di età uguale o superiore a 31 anni con proteinuria (vedere lo studio RENAAL, paragrafo 5.1). In questi studi clinici, l’evento avverso più comune è stato il capogiro. La frequenza delle reazioni avverse riportate di seguito è definita usando la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita in base ai dati disponibili). Tabella 1: La frequenza delle reazioni avverse identificate dagli studi clinici controllati con placebo e l’esperienza post-marketing Reazione avversa Frequenza delle reazioni avverse per indicazione Altro Ipertensione Pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra Insufficienza cardiaca cronica Ipertensione e diabete mellito di tipo 2 associato a malattia renale Esperienza postmarketing Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Comune Frequenza non nota Trombocitopenia Frequenza non not

Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattiche, angioedema* e vasculite** Raro Disturbi psichiatrici Depressione Frequenza non nota Patologie del sistema nervoso Capogiro Comune Comune Comune Comune Sonnolenza Non comune Cefalea Non comune Non comune Disturbi del sonno Non comune Parestesia Raro Emicrania Frequenza non nota Disgeusia Frequenza non nota Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigine Comune Comune Tinnito Frequenza non nota Patologie cardiache Palpitazioni Non comune Angina pectoris Non comune Sincope Raro Fibrillazione atriale Raro Accidente cerebrovascolare Raro Patologie vascolari Ipotensione (ortostatica) (inclusi effetti ortostatici correlati alla dose) Non comune Comune Comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Non comune Tosse Non comune Frequenza non nota Patologie gastrointestinali Dolore addominale Non comune Stipsi Non comune Diarrea Non comune Frequenza non nota Nausea Non comune Vomito Non comune Angioedema intestinale Raro Patologie epatobiliari Pancreatite Frequenza non nota Epatite Raro Anormalità della funzione epatica Frequenza non not

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Orticaria Non comune Frequenza non nota Prurito Non comune Frequenza non nota Eruzione cutanea Non comune Non comune Frequenza non nota Fotosensibilità Frequenza non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia Frequenza non nota Artralgia Frequenza non nota Rabdomiolisi Frequenza non nota Patologie renali e urinarie Compromissione renale Comune Insufficienza renale Comune Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile/impotenza Frequenza non nota Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Non comune Comune Non comune Comune Affaticamento Non comune Comune Non comune Comune Edema Non comune Malessere Frequenza non nota Esami diagnostici Iperpotassiemia Comune Non comune† Comune‡ Aumento di alanina aminotransferasi (ALT) Raro Aumento dell’urea ematica, della creatinina sierica e del potassio sierico Comune Iposodiemia Frequenza non nota Ipoglicemia Comune *Inclusi gonfiore della laringe, della glottide, del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua (che causa ostruzione delle vie aeree), in alcuni di questi pazienti era stato segnalato in passato angioedema in connessione con la somministrazione di altri farmaci, compresi gli ACE-inibitori. **Inclusa porpora di Henoch-Schönlein ║Soprattutto nei pazienti con deplezione intravascolare, ad esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca o in trattamento con diuretici ad alto dosaggio. † Comune nei pazienti che hanno ricevuto 150 mg di losartan invece di 50 mg ‡ In uno studio clinico condotto su pazienti con diabete di tipo 2 con nefropatia, ha sviluppato iperkaliemia > 5,5 mmol/l, il 9,9% dei pazienti trattati con losartan compresse e 3,4% dei pazienti trattati con placebo § Di solito risolta dopo interruzione del trattamento Le seguenti ulteriori reazioni avverse si sono verificate più frequentemente nei pazienti che ricevevano losartan piuttosto che placebo (la frequenza non è nota): mal di schiena, infezioni delle vie urinarie e sintomi simil-influenzali. Patologie renali e urinarie Conseguentemente all’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono state segnalate alterazioni nella funzione renale, inclusa insufficienza renale, nei pazienti a rischio; queste modificazioni della funzione renale possono essere reversibili con la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica Il profilo delle reazioni avverse per i pazienti pediatrici sembra essere simile a quello osservato nei pazienti adulti. I dati nella popolazione pediatrica sono limitati. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Sono disponibili dati limitati relativi al sovradosaggio negli esseri umani. Le manifestazioni più probabili di sovradosaggio sono ipotensione e tachicardia. La bradicardia può derivare dalla stimolazione (vagale) parasimpatica. Trattamento dell’intossicazione In caso di ipotensione sintomatica deve essere intrapreso un trattamento di supporto. Le misure da adottare dipendono dalla tempistica in cui il farmaco è stato assunto e dal tipo e dalla gravità dei sintomi. Bisogna dare priorità alla stabilizzazione del sistema circolatorio. Dopo l’assunzione orale è indicata la somministrazione di una dose sufficiente di carbone attivo. Successivamente deve essere effettuato un attento monitoraggio dei parametri vitali. Se necessario correggere i parametri vitali. Né losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi con l’emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’angiotensina II, semplici. Codice ATC: C09CA01 Meccanismo d’azione Losartan è un antagonista dei recettori (tipo AT1) dell’angiotensina II di sintesi, per uso orale. L’angiotensina II, un potente vasocostrittore, è l’ormone attivo primario del sistema renina-angiotensina ed è un importante determinante della fisiopatologia dell’ipertensione. L’angiotensina II si lega al recettore AT1 presente in molti tessuti (per es. muscolatura liscia vascolare, ghiandole surrenali, reni e cuore) e stimola diversi importanti processi biologici, tra cui la vasocostrizione e il rilascio dell’aldosterone. Inoltre, l’angiotensina stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce. Losartan blocca selettivamente il recettore AT1. In vitro e in vivo, sia il losartan che il suo metabolita carbossilico farmacologicamente attivo E-3174 bloccano ogni attività fisiologicamente rilevante dell’angiotensina II, indipendentemente dall’origine e dal processo di sintesi. Losartan non ha un effetto agonista, né blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Inoltre, il losartan non inibisce l’ACE (chininasi II), l’enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza non si verifica un potenziamento degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina. Durante la somministrazione di losartan, la soppressione del feedback negativo dell’angiotensina II sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell’attività della renina plasmatica (PRA). Un aumento dell’attività della renina plasmatica comporta un aumento delle concentrazioni di angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, l’attività antipertensiva e la soppressione della concentrazione di aldosteron

plasmatico, vengono mantenute indicando un blocco efficace del recettore dell’angiotensina II. Dopo la sospensione del losartan, i valori del PRA e dell’angiotensina II ritornano entro tre giorni ai valori di base. Sia il losartan che il suo principale metabolita attivo hanno un’affinità decisamente maggiore per il recettore AT1 che per il recettore AT2. A parità di peso, il metabolita attivo è dalle 10 alle 40 volte più efficace di losartan. Efficacia e sicurezza clinica Studi sull’ipertensione In studi clinici controllati la somministrazione di losartan una volta al giorno in pazienti con ipertensione essenziale da lieve a moderata ha comportato riduzioni statisticamente significative della pressione sanguigna sistolica e diastolica. La misurazione della pressione arteriosa 24 ore dopo la somministrazione rispetto a 5-6 ore dopo la somministrazione ha mostrato una riduzione della pressione arteriosa nell’arco delle 24 ore; il naturale ritmo diurno è stato mantenuto. Al termine dell’intervallo di dosaggio, la riduzione della pressione arteriosa è stata approssimativamente il 70-80% dell’effetto rilevato 5-6 ore dopo la somministrazione. La sospensione del trattamento con losartan in pazienti ipertesi non ha causato un brusco aumento della pressione arteriosa (effetto “rebound”). Nonostante la significativa riduzione della pressione arteriosa, la somministrazione di losartan non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla frequenza cardiaca. Losartan è ugualmente efficace nei pazienti di sesso maschile che nelle pazienti di sesso femminile che nei pazienti ipertesi più giovani (con meno di 65 anni) e meno giovani. Studio LIFE Lo studio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) è stato uno studio randomizzato, in triplo cieco, controllato in attivo su 9 193 pazienti ipertesi in età tra 55 e 80 anni affetti da ipertrofia ventricolare sinistra documentata all’ECG. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere losartan 50 mg oppure atenololo 50 mg una volta al giorno. In caso di non raggiungimento del livello di pressione arteriosa desiderata (< 140/90 mmHg) è stata inizialmente aggiunta idroclorotiazide (12,5 mg) e, se necessario, la dose di losartan o atenololo è stata poi aumentata a 100 mg una volta al giorno. In caso di necessità sono stati aggiunti altri antipertensivi, ad eccezione di ACE-inibitori, antagonisti dell’angiotensina II o beta-bloccanti per raggiungere la pressione arteriosa desiderata. La durata media di follow-up è stata 4,8 anni. L’endpoint primario era il composito di morbidità e mortalità cardiovascolare misurate per riduzione nell’incidenza combinata di morte cardiovascolare, ictus ed infarto del miocardio. La pressione arteriosa è diminuita significativamente a livelli simili nei due gruppi. Il trattamento con losartan ha determinato una riduzione del rischio pari a 13,0 % (p=0,021, 95 % intervallo di confidenza 0,77-0,98) rispetto all’atenololo nei pazienti che hanno raggiunto l’endpoint primario composito. Questo dato era principalmente attribuibile alla riduzione dell’incidenza di ictus. Il trattamento con losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto ad atenololo (p=0,001 95% intervallo di confidenza 0,63-0,89). Le percentuali di morte cardiovascolare ed infarto del miocardio non si sono rivelate significativamente diverse tra i gruppi di trattamento. Etnia Nell’ambito dello studio LIFE i pazienti neri trattati con losartan erano maggiormente a rischio di incorrere nell’endpoint primario composito, vale a dire di subire un evento cardiovascolare (ad es. infarto del miocardio, morte cardiovascolare) e soprattutto ictus, rispetto ai pazienti neri trattati con atenololo. Pertanto, i risultati osservati con losartan in confronto ad atenololo nell’ambito dello studio LIFE, relativamente alla morbidità/mortalità cardiovascolare, non si applicano ai pazienti neri con ipertensione ed ipertrofia ventricolare sinistra. Studio RENAA

Lo studio RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) è stato uno studio clinico controllato condotto a livello mondiale su 1.513 pazienti con diabete del tipo 2 e proteinuria, con o senza ipertensione. 751 pazienti sono stati trattati con losartan. Lo scopo dello studio era di dimostrare l’effetto nefroprotettivo del losartan potassico nei confronti ed in aggiunta al beneficio della riduzione della pressione arteriosa. I pazienti con proteinuria ed una creatinina sierica di 1,3-3,0 mg/dl sono stati randomizzati per ricevere losartan 50 mg una volta al giorno, se necessario titolandolo per raggiungere la risposta pressoria, oppure placebo, sulla base di una terapia antipertensiva convenzionale, che escludeva ACE-inibitori e antagonisti dell’angiotensina II. I ricercatori hanno avuto istruzioni per titolare il farmaco oggetto dello studio a 100 mg una volta al giorno come opportuno; il 72% dei pazienti ha assunto una dose giornaliera da 100 mg per la maggior parte del tempo. Altri antipertensivi (diuretici, calcio-antagonisti, alfa e beta-bloccanti ed antipertensivi ad azione centrale) erano permessi come trattamento supplementare sulla base delle esigenze di entrambi i gruppi. I pazienti sono stati seguiti fino a 4,6 anni (in media 3,4 anni). L’endpoint primario dello studio era un endpoint composito di raddoppiamento della creatinina sierica, insufficienza renale allo stadio finale (necessità di dialisi o trapianto) o morte. I risultati hanno mostrato che il trattamento con losartan (327 casi) rispetto al placebo (359 casi) ha determinato una riduzione del rischio pari a 16,1% (p=0,022) nel numero di pazienti che hanno raggiunto l’endpoint primario composito. Per quanto riguarda i seguenti componenti individuali e combinati dell’endpoint primario, i risultati hanno mostrato una significativa riduzione del rischio nel gruppo trattato con losartan: 25,3% di riduzione del rischio di raddoppiamento della creatinina sierica ( p=0,006); 28,6% riduzione del rischio di insufficienza renale all’ultimo stadio (p=0,002); 19,9% riduzione del rischio di insufficienza renale all’ultimo stadio o morte (p=0,009); 21,0% riduzione del rischio di raddoppiamento della creatinina sierica o insufficienza renale all’ultimo stadio (p=0,01). Il tasso di mortalità per tutte le cause non è risultato significativamente diverso tra i due gruppi di trattamento. In questo studio losartan è stato in genere ben tollerato, come dimostrato dal tasso di sospensione della terapia a causa dell’insorgenza di eventi avversi comparabile a quella del gruppo placebo. Studio HEAAL Lo studio HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) è stato uno studio clinico controllato condotto a livello mondiale su 3.834 pazienti di età compresa tra 18 e 98 anni con insufficienza cardiaca (Classe NYHA II-IV) e intolleranti a trattamento con un ACE inibitore. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere losartan 50 mg una volta al giorno oppure losartan 150 mg sulla base di una terapia convenzionale che non includeva gli ACE-inibitori. I pazienti sono stati seguiti per oltre 4 anni (in media 4,7 anni). L’endpoint primario dello studio era un endpoint composito di morte per tutte le cause o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. I risultati hanno mostrato che il trattamento con losartan 150 mg (828 eventi) rispetto al trattamento con losartan 50 mg (889 eventi) determinava una riduzione del rischio del 10,1% (p=0,027, 95% intervallo di confidenza 0,82-0,99) nel numero di pazienti che hanno raggiunto l’endpoint composito primario. Ciò era per lo più attribuibile ad una riduzione dell’incidenza di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. Il trattamento con losartan 150 mg ha ridotto il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca del 13,5% rispetto al trattamento con losartan 50 mg (p=0,025, 95% intervallo di confidenza 0,76-0,98). Il tasso di morte per tutte le cause non è stato significativamente differente tra i gruppi di trattamento. Compromissione renale, ipotensione e iperpotassiemia si sono verificati più comunemente nel gruppo trattato con 150 mg che nel gruppo trattato con 50 mg, senza tuttavia causare una maggiore interruzione del trattamento nel gruppo trattato con 150 mg. Studi ELITE-I ed ELITE-II Nello studio ELITE di 48 settimane in 722 pazienti con insufficienza cardiaca (Classe NYHA II–IV) non sono state osservate differenze fra i pazienti trattati con il losartan e quelli trattati con captopril rispetto all’endpoint primario di un cambiamento a lungo termine della funzione renale. Il beneficio sulla riduzione del rischio di mortalità di losartan rispetto al captopril osservato nello studio ELITE non è stato confermato nel successivo studio ELITE II descritto di seguito. Nell’ambito dello studio ELITE II losartan somministrato alla dose di 50 mg una volta al giorno (dose iniziale 12,5 mg, aumentata a 25 mg, quindi 50 mg una volta al giorno) è stato messo a confronto co

captopril somministrato alla dose di 50 mg tre volte al giorno (dose iniziale 12,5 mg, aumentata a 25 mg e quindi a 50 mg tre volte al giorno). L’endpoint primario di questo studio prospettivo era la mortalità per tutte le cause. In questo studio 3.152 pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA Classe II-IV) sono stati seguiti per circa due anni (follow-up mediano 1,5 anni) per valutare se il losartan fosse superiore al captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause. L’endpoint primario non ha indicato differenze statisticamente significative fra losartan e captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause. In entrambi gli studi clinici controllati tramite farmaco di confronto (non-placebo controllati) su pazienti con insufficienza cardiaca, il profilo di tollerabilità del losartan è risultato superiore a quello del captopril come mostrato dalla significativamente minore incidenza di interruzione della terapia dovuta agli effetti collaterali e dalla incidenza di tosse significativamente più bassa. Un aumento della mortalità è stato osservato nell’ambito dello studio ELITE II in un piccolo sottogruppo (22% di tutti i pazienti HF) trattato al basale con beta-bloccanti. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno mostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono pertanto essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren a una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Popolazione pediatrica Ipertensione pediatrica L’effetto antipertensivo di losartan è stato dimostrato in uno studio clinico che ha coinvolto 177 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 6 e 16 anni, il cui peso corporeo era > 20 kg e con una velocità di filtrazione glomerulare > 30 ml/ min/1.73 m2 . I pazienti con peso compreso tra 20 kg e 50 kg hanno ricevuto 2,5, 25 o 50 mg di losartan al giorno, mentre i pazienti con peso superiore a 50 kg hanno ricevuto 5, 50 o 100 mg di losartan al giorno. Al termine delle tre settimane di trattamento, la somministrazione di losartan una volta al giorno ha diminuito la pressione arteriosa in maniera dose-dipendente. In generale c’è stata una dose-risposta. La relazione dose-risposta è risultata molto evidente nel gruppo a basso dosaggio rispetto al gruppo a dosaggio medio (fase I; -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), ma si è attenuata nel confronto tra il gruppo a dosaggio medio ed il gruppo a dosaggio alto (fase I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Le dosi più basse studiate, 2,5 mg e 5 mg, corrispondenti ad una media giornaliera di 0,07 mg/kg non hanno mostrato una risposta antiipertensiva consistente. Questi risultati sono stati confermati durante la Fase II dello studio, in cui i pazienti, dopo tre settimane di trattamento, hanno continuato a ricevere losartan o placebo in modo casuale. La differenza nell’aumento della pressione arteriosa rispetto al placebo è stata massima nel gruppo a dosaggio medio (6,70 mmHg dose media vs. 5,38 mmHg dose alta). L’aumento della pressione arteriosa diastolica di valle è stato simile nei pazienti trattati con placebo ed in quelli che hanno continuato il trattamento con losartan al dosaggio più basso in ogni gruppo, suggerendo ancora una volta che la dose più bassa in ogni gruppo non ha avuto un effetto antiipertensivo significativo. Non sono stati studiati gli effetti a lungo termine di losartan su crescita,

pubertà e sviluppo generale. Non è stata altresì stabilita l’efficacia a lungo termine della terapia antipertensiva con losartan per ridurre la morbidità e la mortalità cardiovascolare nei bambini. L’effetto di losartan sulla proteinuria è stato valutato in uno studio clinico di 12 settimane controllato con placebo e con farmaco attivo (amlodipina), in bambini con proteinuria, ipertesi (N=60) e normotesi (N=246). La proteinuria è stata definita come rapporto proteine/creatinina nelle urine ≥ 0,3. I pazienti ipertesi (età compresa tra 6 e 18 anni) sono stati randomizzati per l’assunzione di losartan (n=30) o di amlodipina (n=30). I pazienti normotesi (età compresa tra 1 e 18 anni) sono stati randomizzati con losartan (n=122) o placebo (n=124). Il losartan è stato somministrato a dosi comprese tra 0,7 mg/kg e 1,4 mg/kg (fino a una dose massima di 100 mg al giorno). L’amlodipina è stata somministrata a dosi comprese tra 0,05 mg/kg e 0,2 mg/kg (fino a una dose massima di 5 mg al giorno). In generale, dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti in terapia con il losartan hanno avuto rispetto al basale una riduzione statisticamente significativa della proteinuria del 36% nei confronti di un aumento dell’1% avuto nel gruppo placebo/amlodipina (p ≤ 0,001). I pazienti ipertesi in terapia con losartan hanno avuto rispetto al basale una riduzione della proteinuria del -41,5% (95% IC -29,9; -51,1) nei confronti del +2,4% (95% IC -22,2; 14,1) avuto nel gruppo amlodipina. La riduzione della pressione sanguigna sia sistolica che diastolica è stata maggiore nel gruppo losartan (-5,5/-3,8 mmHg) rispetto al gruppo amlodipina (-0,1/+0,8 mm Hg). Nei bambini normotesi è stata osservata una piccola riduzione della pressione sanguigna (-3,7/-3,4 mmHg) nel gruppo losartan rispetto al placebo. Non è stata notata alcuna significativa correlazione tra la riduzione della proteinuria e della pressione sanguigna, tuttavia è possibile che la riduzione della pressione sanguigna sia responsabile, in parte, della riduzione della proteinuria nel gruppo trattato con losartan. Gli effetti a lungo termine di losartan nei bambini con proteinuria sono stati studiati per un massimo di tre anni, nella fase in aperto di estensione di sicurezza dello stesso studio, nella quale tutti i pazienti che hanno completato le 12 settimane di base dello studio sono stati invitati a partecipare. Un totale di 268 pazienti è entrato nella fase in aperto di estensione e sono stati nuovamente randomizzati a losartan (n = 134) o enalapril (n = 134) e 109 pazienti hanno avuto ≥ 3 anni di follow-up (punto terminale pre-specificato di ≥ 100 pazienti hanno completato 3 anni di follow-up nel periodo di estensione). Gli intervalli tra le dosi di losartan e enalapril, somministrate a discrezione dello sperimentatore, erano 0,30-4,42 mg/kg/die e di 0,021,13 mg/kg/die, rispettivamente. Durante la fase di estensione dello studio, le dosi massime giornaliere di 50 mg per < 50 kg e 100 mg per > 50 kg peso corporeo non sono state superate per la maggior parte dei pazienti. In sintesi, i risultati di estensione di sicurezza mostrano che il losartan è stato ben tollerato e ha portato alla diminuzione sostenuta della proteinuria senza modificare sensibilmente la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) in 3 anni. Nei pazienti normotesi (n = 205), l’enalapril ha avuto un effetto numericamente maggiore rispetto a losartan sulla proteinuria (-33,0% (95% IC -47,2; -15,0) vs -16,6% (95% IC -34,9; 6,8)) e sulla GFR (9,4 (95% IC 0,4, 18,4) vs -4,0 (95% IC -13,1; 5,0) ml/min/1,73m2 )). Per i pazienti ipertesi (n = 49), losartan ha avuto un effetto numericamente maggiore sulla proteinuria (-44,5% (95% IC -64,8; -12,4) vs - 39,5% (95% IC -62,5; -2,2)) e GFR (18,9 (95% IC 5,2, 32,5) vs -13,4 (95% IC -27,3; 0,6)) ml/min/1,73m2 . È stato condotto uno studio clinico in aperto con dosaggio variabile per studiare la sicurezza e l’efficacia di losartan in pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 6 mesi e 6 anni. Un totale di 101 pazienti è stato randomizzato a una delle tre diverse dosi iniziali di losartan in aperto: una dose bassa di 0,1 mg/kg/die (N=33), una dose media di 0,3 mg/kg/die (N=34), o una dose elevata di 0,7 mg/kg/giorno (N=34). Di questi, 27 erano neonati definiti come bambini di età compresa tra 6 mesi e 23 mesi. Il medicinale in studio è stato titolato al livello di dose successivo alle settimane 3, 6 e 9 nei pazienti che non avevano raggiunto l’obiettivo di pressione arteriosa e non avevano ancora assunto la dose massima (1,4 mg/kg/giorno, non superiore a 100 mg/giorno) di losartan. Dei 99 pazienti trattati con il medicinale in studio, 90 (90,9%) pazienti hanno continuato lo studio di estensione con visite di follow-up ogni 3 mesi. La durata media della terapia è stata di 264 giorni. In sintesi, la diminuzione media della pressione sanguigna rispetto al basale è stata simile in tutti i gruppi di trattamento (la variazione rispetto al basale della PAS [pressione arteriosa sistolica] alla settimana 3 è stata di -7,3, -7,6 e -6,7 mmHg per i gruppi a basso, medio e alto dosaggio, rispettivamente; la riduzione rispetto al basale della PAD [pressione arteriosa diastolica] alla settimana 3 è stata di -8,2, -5,1 e -6,7 mmHg per i gruppi a basso, medio e alto dosaggio); tuttavia, non vi è stato alcun effetto di risposta dose-dipendente statisticamente significativo per PAS e PAD.

Losartan, a dosi fino a 1,4 mg/kg, è stato generalmente ben tollerato nei bambini ipertesi di età compresa tra 6 mesi e 6 anni dopo 12 settimane di trattamento. Il profilo generale di sicurezza è apparso comparabile tra i gruppi di trattamento.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguito a somministrazione orale, losartan viene ben assorbito e sottoposto ad un metabolismo di primo passaggio, da cui si formano un metabolita attivo carbossilico e altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica del losartan in compresse è di circa il 33%. Losartan e il suo metabolita attivo raggiungono picchi medi di concentrazione plasmatica in 1 ora e in 3-4 ore, rispettivamente. Distribuzione Losartan e il suo metabolita attivo si legano entrambi alle proteine plasmatiche al ≥ 99%, principalmente all’albumina. Il volume di distribuzione del losartan è 34 litri. Biotrasformazione Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale viene trasformata nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale e endovenosa di losartan potassico marcato con 14 C, la radioattività presente nel plasma viene principalmente attribuita al losartan e al suo metabolita attivo. Una conversione minima di losartan nel suo metabolita attivo è stata osservata in circa 1% dei soggetti studiati. Oltre al metabolita attivo, si formano anche dei metaboliti inattivi. Eliminazione Le clearance plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo sono circa 600 ml/min e 50 ml/min, rispettivamente. Le clearance renali del losartan e del suo metabolita attivo sono circa 74 ml/min e 26 ml/min, rispettivamente. Quando il losartan viene somministrato per via orale, circa il 4% della dose viene escreta invariata nelle urine e circa il 6% in forma di metabolita attivo. Le cinetiche di losartan e del suo metabolita attivo, fino ad un dosaggio orale di 200 mg di losartan potassico hanno un andamento lineare. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo si riducono in modo poli-esponenziale, con un’emivita terminale di circa 2 ore e 6-9 ore, rispettivamente. A dosaggi di 100 mg somministrati una volta al dì, né il losartan né il suo metabolita attivo si accumulano in maniera significativa nel plasma. Losartan ed i suoi metaboliti vengono escreti sia per via biliare che renale. In seguito alla somministrazione orale/endovenosa nell’uomo di losartan marcato con 14 C, circa il 35%/43% della radioattività viene ritrovata nelle urine ed il 58%/50% nelle feci. Caratteristiche nei pazienti Le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo osservate nei pazienti anziani ipertesi non differiscono significativamente da quelle osservate nei pazienti giovani ipertesi. Nelle pazienti ipertese i livelli plasmatici di losartan erano fino a due volte più alti rispetto a quelli dei pazienti ipertesi di sesso maschile, mentre i livelli plasmatici del metabolita attivo non sono risultati differenti tra uomini e donne. Dopo somministrazione orale in pazienti affetti da cirrosi alcolica lieve/moderata, sono state rilevate concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo pari rispettivamente a 5 volte e a 1,7 volte quella osservata nei giovani volontari di sesso maschile. Le concentrazioni plasmatiche di losartan non sono alterate in pazienti con clearance della creatinina superiore a 10 ml/min. L’AUC del losartan in pazienti emodializzati è circa 2 volte maggiore di quella in pazienti con funzione renale normale. Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo non sono alterate in pazienti con insufficienza renale o in pazienti emodializzati. Né losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi con l’emodialisi. Farmacocinetica nei pazienti pediatrici La farmacocinetica di losartan è stata studiata in 50 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra > 1 mese e < 16 anni in seguito alla somministrazione orale giornaliera di circa 0.54-0.77 mg/kg losartan (dosi medie).

I risultati hanno mostrato la formazione del metabolita attivo di losartan in tutti i gruppi di età. I risultati hanno mostrato parametri farmacocinetici pressoché simili di losartan in seguito alla somministrazione orale a bambini nella prima infanzia, a bambini in età prescolare, a bambini in età scolare e ad adolescenti. I parametri farmacocinetici per il metabolita differivano in larga misura tra i gruppi di età. Queste differenze sono diventate statisticamente significative nel confronto tra i bambini in età prescolare e gli adolescenti. L’esposizione nei bambini nella prima infanzia era relativamente alta.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici derivanti da studi convenzionali di farmacologia generale, genotossicità e potenziale carcinogeno non rivelano alcun rischio speciale per l’uomo. In studi sulla tossicità per dose ripetuta, la somministrazione di losartan ha indotto una diminuzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito), un aumento dell’urea-N in siero ed aumenti occasionali della creatinina sierica, una diminuzione del peso del cuore (senza correlato istologico) e alterazioni del tratto gastrointestinale (lesioni alla mucosa, ulcere, erosioni, emorragie). Come per altre sostanze che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina, si è osservato che losartan induce reazioni avverse sul ritardato sviluppo fetale con conseguente morte fetale e malformazioni.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo: Cellulosa microcristallina Amido di mais pregelatinizzato Lattosio monoidrato Magnesio stearato Rivestimento di Losartan EG STADA ITALIA 12,5 mg compresse rivestite con film: Ipromellosa Titanio diossido (E171) Macrogol Lacca di alluminio indaco carminio Rivestimento di Losartan EG STADA ITALIA 25 mg compresse rivestite con film, Losartan EG STADA ITALIA 50 mg compresse rivestite con film e Losartan EG STADA ITALIA 100 mg compresse rivestite con film: Ipromellosa Titanio diossido (E171) Macrogol

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Losartan EG STADA ITALIA 12,5 mg/25 mg Blister in PVC/PE/PVdC/Al contenenti 21, 28, 30, 56, 98 o 100 compresse rivestite con film Blister in PVC/PE/PVdC/Al contenenti 21 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 98 x 1 o 100 x 1 compresse rivestite con film. Losartan EG STADA ITALIA 50 mg/100 mg Blister in PVC/PE/PVdC/Al contenenti 28, 30, 56, 90, 98 o 100 compresse rivestite con film Blister in PVC/PE/PVdC/Al contenenti 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 90 x 1, 98 x 1 o 100 x 1 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna particolare precauzione.

7. Titolare dell’autorizzazione per l’immissione in commercio

EG S.p.A., Via Pavia 6, 20136 Milano

8. Numero/i dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AIC 049872017 - “12,5 mg compresse rivestite con film” 21 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC 049872029 - “12,5 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC 049872031 - “12,5 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC 049872043 - “12,5 mg compresse rivestite con film” 56 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC 049872056 - “12,5 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC 049872068 - “12,5 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC 049872171 - “12,5 mg compresse rivestite con film” 21x1 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria AIC 049872183 - “12,5 mg compresse rivestite con film” 28x1 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria AIC 049872195 - “12,5 mg compresse rivestite con film” 30x1 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria AIC 049872207 - “12,5 mg compresse rivestite con film” 56x1 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria AIC 049872219 - “12,5 mg compresse rivestite con film” 98x1 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria AIC 049872221 - “12,5 mg compresse rivestite con film” 100x1 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria AIC 049872070 - “25 mg compresse rivestite con film” 21 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC 049872082 - “25 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC 049872094 - “25 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC 049872106 - “25 mg compresse rivestite con film” 56 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC 049872118 - “25 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC 049872120 - “25 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC 049872233 - “25 mg compresse rivestite con film” 21x1 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria AIC 049872245 - “25 mg compresse rivestite con film” 28x1 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria AIC 049872258 - “25 mg compresse rivestite con film” 30x1 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria AIC 049872260 - “25 mg compresse rivestite con film” 56x1 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitari

AIC 049872272 - “25 mg compresse rivestite con film” 98x1 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria AIC 049872284 - “25 mg compresse rivestite con film” 100x1 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria AIC 049872132 - “50 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC 049872144 - “50 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC 049872157 - “50 mg compresse rivestite con film” 56 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC 049872296 - “50 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC 049872308 - “50 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC 049872310 - “50 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC 049872322 - “50 mg compresse rivestite con film” 28x1 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria AIC 049872334 - “50 mg compresse rivestite con film” 30x1 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria AIC 049872346 - “50 mg compresse rivestite con film” 56x1 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria AIC 049872359 - “50 mg compresse rivestite con film” 90x1 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria AIC 049872361 - “50 mg compresse rivestite con film” 98x1 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria AIC 049872373 - “50 mg compresse rivestite con film” 100x1 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria AIC 049872169 - “100 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC 049872385 - “100 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC 049872397 - “100 mg compresse rivestite con film” 56 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC 049872409 - “100 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC 049872411 - “100 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC 049872423 - “100 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al AIC 049872435 - “100 mg compresse rivestite con film” 28x1 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria AIC 049872447 - “100 mg compresse rivestite con film” 30x1 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria AIC 049872450 - “100 mg compresse rivestite con film” 56x1 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria AIC 049872462 - “100 mg compresse rivestite con film” 90x1 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria AIC 049872474 - “100 mg compresse rivestite con film” 98x1 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria AIC 049872486 - “100 mg compresse rivestite con film” 100x1 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al divisibile per dose unitaria

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

1 aprile 2023

10. Data di revisione del testo

Maggio 2025