METOPROLOLO HEXAL

1. Denominazione del medicinale

Metoprololo Hexal 100 mg compresse Metoprololo Hexal 200 mg compresse a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Metoprololo Hexal 100 mg compresse Ogni compressa contiene 100 mg di metoprololo tartrato. Eccipiente con effetto noto: lattosio. Metoprololo Hexal 200 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa contiene 200 mg di metoprololo tartrato. Eccipiente con effetto noto: lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse Compresse a rilascio prolungato

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Ipertensione arteriosa: sia in monoterapia che associato ad altri medicinali antipertensivi, per esempio diuretici, vasodilatatori periferici o ACE inibitori. Angina pectoris: profilassi a lungo termine. Per alleviare le crisi acute, si dovrà usare, se necessario, la nitroglicerina. Infarto miocardico conclamato o sospetto, come prevenzione secondaria dopo l'infarto miocardico. Turbe cardiache funzionali con palpitazioni. Prevenzione dell'emicrania. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Popolazione generale Si consiglia di individualizzare la posologia e di seguire il seguente schema posologico. Ipertensione arteriosa Metoprololo Hexal 100 mg compresse: 100-200 mg al giorno, sia come somministrazione singola, al mattino, che in 2 dosi frazionate (mattina e sera). Metoprololo Hexal 200 mg compresse a rilascio prolungato: 1 compressa al mattino. Angina pectoris Metoprololo Hexal 100 mg compresse: 100-200 mg al giorno, in 2 dosi frazionate. Se necessario, il dosaggio può essere elevato a 400 mg. Metoprololo Hexal 200 mg compresse a rilascio prolungato: 1 compressa al mattino. Infarto miocardico Fase acuta: il dosaggio raccomandato può essere adattato sulla base dello stato emodinamico del paziente.

RCP Metoprololo Hexal Terapia di mantenimento: la dose orale di mantenimento è 200 mg al giorno, in due dosi frazionate. Il trattamento va continuato per almeno 3 mesi. Turbe cardiache funzionali con palpitazioni e prevenzione dell'emicrania Metoprololo Hexal 100 mg compresse: 100 mg al giorno, in somministrazione unica al mattino; se necessario, il dosaggio giornaliero può essere elevato a 200 mg, somministrati in due dosi frazionate (mattino e sera). Metoprololo Hexal 200 mg compresse a rilascio prolungato: 1 compressa, in somministrazione unica al mattino. Popolazione pediatrica Non sono stati effettuati studi pediatrici. Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di Metoprololo Hexal nei pazienti pediatrici. Insufficienza renale Non sono richiesti aggiustamenti posologici di Metoprololo Hexal in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Insufficienza epatica I livelli ematici di metoprololo possono aumentare sostanzialmente in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Pertanto, Metoprololo Hexal 100 mg compresse o Metoprololo Hexal 200 mg compresse a rilascio prolungato devono essere somministrati iniziando con basse dosi e aumentando le dosi con cautela in accordo con la risposta clinica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Anziani (> 65 anni) Non sono richiesti aggiustamenti posologici di Metoprololo Hexal nei pazienti anziani, ma il medicinale deve essere somministrato con cautela a causa della maggior probabilità di eventi avversi. In particolare, è opportuno monitorare tali pazienti per una riduzione eccessiva della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Le compresse non devono essere masticate e devono essere assunte con un bicchiere d'acqua. Metoprololo Hexal dovrebbe sempre essere assunto in relazione regolare rispetto ai pasti. Se il medico consiglia il paziente di assumere Metoprololo Hexal o prima della colazione o durante questa, il paziente dovrebbe continuare ad assumere Metoprololo Hexal con lo stesso schema per la durata del trattamento. Metoprololo Hexal 200 mg compresse a rilascio prolungato può essere assunto a stomaco pieno o vuoto, preferibilmente al mattino. Metoprololo Hexal 100 mg compresse deve essere assunto a stomaco vuoto. 4.3. Controindicazioni • Ipersensibilità al principio attivo, ai medicinali ad esso correlati, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • ipersensibilità ad altri betabloccanti (può verificarsi sensibilità crociata tra betabloccanti); • blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado; • insufficienza cardiaca scompensata, bradicardia sinusale clinicamente rilevante (frequenza cardiaca inferiore a 45-50 battiti/minuto); • sindrome del nodo del seno; • gravi disturbi del circolo periferico arterioso; • shock cardiogeno; • feocromocitoma non trattato (vedere paragrafo 4.4); • ipotensione; • grave asma bronchiale o storia di grave broncospasmo.

L'uso di Metoprololo Hexal è controindicato in pazienti infartuati con frequenza cardiaca inferiore a 45-50 battiti/minuto, intervallo P-R superiore a 0,24 secondi, pressione sistolica inferiore a 100 mmHg e/o grave insufficienza cardiaca. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Affezioni broncospastiche Generalmente i betabloccanti, incluso Metoprololo Hexal, non devono essere somministrati a pazienti con affezioni broncospastiche. Tuttavia, grazie alla relativa cardioselettività del metoprololo, Metoprololo Hexal può essere somministrato con cautela a pazienti con malattie broncospastiche lievi o moderate nei casi in cui altri medicinali adatti non sono tollerati o si sono dimostrati inefficaci. Poiché, tuttavia, la b1-selettività non è assoluta, si deve somministrare contemporaneamente un b2-agonista ed usare la minima dose possibile di Metoprololo Hexal. Metoprololo Hexal è controindicato in caso di asma bronchiale grave e nei pazienti con storia di grave broncospasmo (vedere paragrafo 4.3). Pazienti diabetici Metoprololo Hexal deve essere usato con cautela in pazienti con diabete mellito, specialmente in quelli trattati con insulina o con ipoglicemizzanti orali (vedere paragrafo 4.5). I pazienti diabetici devono essere avvisati del fatto che i betabloccanti, incluso Metoprololo Hexal, possono mascherare la tachicardia da ipoglicemia; comunque, altre manifestazioni dell'ipoglicemia, quali capogiri e sudorazione, possono non essere soppresse in maniera significativa e la sudorazione può anche essere aumentata. I beta-bloccanti potrebbero aumentare ulteriormente il rischio di ipoglicemia severa se usati in concomitanza con sulfaniluree. Sarebbe opportuno raccomandare ai pazienti diabetici di monitorare attentamente i propri livelli di glucosio nel sangue (vedere paragrafo 4.5). Apparato cardiovascolare Nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia non trattata (vedere paragrafo 4.3) i betabloccanti, incluso Metoprololo Hexal, non devono essere usati. L'impiego di un betabloccante può essere preso in considerazione solo dopo aver adeguatamente trattato e stabilizzato lo scompenso. A causa del loro effetto negativo sulla conduzione atrioventricolare i betabloccanti, incluso Metoprololo Hexal, devono essere usati, con cautela, solo nei pazienti con blocco atrioventricolare di primo grado (vedere paragrafo 4.3). Se il paziente manifesta bradicardia progressiva (frequenza cardiaca inferiore a 5055 battiti/minuto), il dosaggio deve essere ridotto gradualmente o il trattamento sospeso (vedere paragrafo 4.3). . Disturbi circolatori periferici Metoprololo Hexal deve essere usato con cautela in pazienti con disturbi circolatori periferici arteriosi (per es., malattia o fenomeno di Raynaud, claudicatio intermittens), in quanto il trattamento con betabloccanti può aggravare tali condizioni (vedere paragrafo 4.3). Feocromocitoma In pazienti con feocromocitoma noto o sospetto, Metoprololo Hexal deve essere somministrato sempre in associazione ad un alfabloccante e solo dopo che il trattamento con l'alfabloccante sia stato iniziato (vedere paragrafo 4.3). Anestesia e interventi chirurgici La terapia cronica con beta-bloccanti non dovrebbe essere routinariamente sospesa prima di interventi chirurgici maggiori. La ridotta capacità del cuore di rispondere ad una stimolazione adrenergica può aumentare i rischi dell'anestesia generale e delle procedure chirurgiche. Prima di eventuali operazioni chirurgiche che richiedano anestesia generale, l'anestesista deve essere informato che il paziente è in trattamento con un betabloccante. Deve essere utilizzato un anestetico con il minor effetto cardiodepressivo possibile (vedere paragrafo 4.5). Se si pensa sia necessaria la sospensione del betabloccante, incluso Metoprololo Hexal, prima dell'intervento chirurgico, la sospensione deve avvenire gradualmente e completarsi circa 48 ore prima dell'anestesia generale.

RCP Metoprololo Hexal Interruzione brusca del trattamento È da evitare la brusca interruzione del trattamento con Metoprololo Hexal, specialmente nei pazienti con malattie cardiache ischemiche. Per prevenire una esacerbazione dell'angina pectoris, il dosaggio deve essere ridotto gradualmente in un periodo di 1-3 settimane e, se necessario, deve essere contemporaneamente iniziata una terapia di sostituzione. Durante la sospensione il paziente va mantenuto sotto stretta sorveglianza medica. Reazioni anafilattiche Nei pazienti che assumono betabloccanti le reazioni anafilattiche causate da altri agenti possono essere particolarmente severe e resistere alle normali dosi di adrenalina. Quando possibile, si deve evitare l'uso di betabloccanti, incluso Metoprololo Hexal, nei pazienti ad aumentato rischio di anafilassi. Angina di Prinzmetal I betabloccanti possono aumentare il numero e la durata degli attacchi di angina nei pazienti con angina di Prinzmetal (una variante dell'angina pectoris). Beta1bloccanti relativamente selettivi, come Metoprololo Hexal, possono essere utilizzati in tali pazienti, ma solo con estrema cautela. Tireotossicosi I betabloccanti mascherano alcuni dei sintomi clinici della tireotossicosi. Pertanto, quando Metoprololo Hexal venga somministrato a pazienti con tireotossicosi accertata o sospetta, si deve monitorare attentamente sia la funzionalità tiroidea, sia quella cardiaca. Sindrome oculomucocutanea La sindrome oculomucocutanea nella sua variante completa, non è stata segnalata con Metoprololo Hexal. Comunque, manifestazioni parziali di tale sindrome (occhi secchi e/o, occasionalmente, rash cutaneo) sono state descritte anche con Metoprololo Hexal. Nella maggior parte dei casi i sintomi scomparivano con la sospensione del trattamento con Metoprololo Hexal. I pazienti devono essere osservati attentamente per potenziali effetti a livello oculare. Se si verificano tali effetti, si deve considerare l'opportunità di sospendere Metoprololo Hexal. Calcioantagonisti (uso orale ed endovenoso) I pazienti in terapia orale con un calcioantagonista del tipo verapamil in associazione con Metoprololo Hexal devono essere attentamente monitorati. Inoltre, i calcioantagonisti del tipo verapamil (fenilalchilamine) non devono essere somministrati per via endovenosa in pazienti in trattamento con Metoprololo Hexal a causa del rischio di arresto cardiaco in questa situazione (vedere paragrafo 4.5). Insufficienza epatica Il metoprololo subisce un significativo metabolismo epatico di primo passaggio e viene eliminato principalmente tramite il metabolismo epatico (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, l'insufficienza epatica può aumentare la biodisponibilità sistemica del metoprololo e ridurne la clearance totale, comportando un aumento delle sue concentrazioni plasmatiche. Anziani I pazienti anziani devono essere trattati con cautela. Infatti, una riduzione eccessiva della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca possono determinare una inadeguata irrorazione ematica degli organi vitali. Metoprololo Hexal contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Interazioni con medicinali il cui uso concomitante non è raccomandato. I seguenti medicinali possono aumentare gli effetti o le concentrazioni plasmatiche di metoprololo. Calcio antagonisti (uso endovenoso)

I calcio antagonisti del tipo verapamil e diltiazem possono potenziare gli effetti depressivi dei beta-bloccanti sulla pressione arteriosa, la frequenza e la contrattilità cardiaca e la conduzione atrioventricolare. I calcio antagonisti del tipo verapamil (fenilalchilamine) non devono essere somministrati per via endovenosa a pazienti in terapia con Metoprololo Hexal, in quanto esiste il rischio di arresto cardiaco. Interazioni da prendere in considerazione Effetti di altri medicinali su metoprololo Altri medicinali antiipertensivi L'effetto di Metoprololo Hexal e degli altri medicinali antipertensivi sulla pressione arteriosa è generalmente additivo. I pazienti in trattamento contemporaneo con medicinali che provocano una deplezione delle catecolamine, altri beta-bloccanti (anche in forma di gocce oftalmiche), o inibitori delle monoaminossidasi (MAO) devono essere mantenuti sotto sorveglianza. Inoltre, una significativa ipertensione può teoricamente verificarsi fino a 14 giorni dopo la sospensione della somministrazione concomitante di un inibitore irreversibile delle MAO. Calcio antagonisti (uso orale) La somministrazione concomitante di un beta-bloccante con un calcio antagonista può determinare una riduzione additiva della contrattilità miocardica dovuta ad effetti inotropo e cronotropo negativi. I pazienti in terapia orale con un calcio antagonista del tipo verapamil in associazione con Metoprololo Hexal devono essere attentamente monitorati. Antiaritmici I beta-bloccanti possono potenziare l'effetto inotropo negativo degli antiaritmici ed il loro effetto sul tempo di conduzione atriale. In particolare, in pazienti con preesistente disfunzione del nodo del seno, la somministrazione concomitante di amiodarone può determinare effetti elettrofisiologici additivi che comprendono bradicardia, arresto sinusale e blocco atrioventricolare. Antiaritmici come chinidina, tocainide, procainamide, ajmalina, amiodarone, flecainide e disopiramide possono potenziare l'effetto di Metoprololo Hexal sulla frequenza cardiaca e la conduzione atrioventricolare. Nitroglicerina La nitroglicerina può aumentare l'effetto ipotensivo di Metoprololo Hexal. Anestetici generali Alcuni anestetici per inalazione possono aumentare l'effetto cardiodepressivo dei beta-bloccanti (vedere paragrafo 4.4). Inibitori del CYP2D6 I forti inibitori di questo enzima possono aumentare la concentrazione plasmatica del metoprololo. La forte inibizione del CYP2D6 determinerebbe una variazione del fenotipo in scarso metabolizzatore (vedere paragrafo 5.2.). Si deve impiegare prudenza quando il metoprololo sia somministrato in concomitanza ad inibitori potenti del CYP2D6. Potenti inibitori conosciuti del CYP2D6, clinicamente significativi, sono gli antidepressivi come fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, bupropione, clomipramina, desipramina; antipsicotici come clorpromazina, flufenazina, aloperidolo, tioridazina; antiaritmici come chinidina o propafenone; antiretrovirali come ritonavir; antistaminici come difenidramina; antimalarici come idrossiclorochina o chinidina; antimicotici come terbinafina. Idralazina La somministrazione concomitante di idralazina può inibire il metabolismo pre-sistemico di metoprololo comportando aumento della concentrazione di metoprololo. Glicosidi digitalic

RCP Metoprololo Hexal L'uso contemporaneo di glicosidi digitalici può provocare una eccessiva bradicardia e/o un prolungamento del tempo di conduzione atrioventricolare. Si raccomanda il monitoraggio della frequenza cardiaca e dell'intervallo PR all'ECG. Simpaticomimetici La somministrazione concomitante con un beta-bloccante di sostanze ad attività simpaticomimetica, come adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, efedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina e derivati xantinici contenuti nei prodotti antitosse o nelle gocce nasali e oftalmiche, può aumentare la risposta pressoria determinando ipertensione per inibizione reciproca degli effetti terapeutici. Ciò è meno probabile con dosi terapeutiche di medicinali b1-selettivi che con beta-bloccanti non cardioselettivi. Antiinfiammatori non steroidei La somministrazione concomitante di medicinali antiinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori della COX-2, con un beta-bloccante può diminuire l'effetto antipertensivo del metoprololo come possibile risultato dell'inibizione della sintesi renale delle prostaglandine e della ritenzione idrica e di sodio causata dai medicinali antiinfiammatori non steroidei. Induttori degli enzimi epatici Gli induttori enzimatici possono influire sui livelli plasmatici del metoprololo. Per esempio, la concentrazione plasmatica del metoprololo viene abbassata dalla rifampicina. Effetti del metoprololo su altri medicinali Medicinali antiadrenergici L'effetto antiipertensivo dei bloccanti alfa-adrenergici come guanetidina, betanidina, reserpina, alfametildopa o clonidina può essere potenziato dai beta-bloccanti. I bloccanti beta-adrenergici possono anche potenziare l'effetto ipotensivo posturale della prima somministrazione di prazosin, probabilmente prevenendo la tachicardia riflessa. Al contrario, i bloccanti beta-adrenergici possono anche potenziare la risposta ipertensiva alla sospensione della clonidina come nei pazienti che assumono in concomitanza clonidina e beta-bloccanti. Se un paziente è trattato contemporaneamente con clonidina e Metoprololo Hexal ed il trattamento con clonidina deve essere interrotto, la terapia con Metoprololo Hexal va sospesa parecchi giorni prima della clonidina. Antidiabetici e insulina I beta-bloccanti possono interferire con la risposta emodinamica usuale all'ipoglicemia e determinare un aumento della pressione arteriosa associata a bradicardia severa. Nei pazienti diabetici che usano insulina il trattamento con beta-bloccanti può essere associato ad episodi di ipoglicemia più pronunciata o prolungata. I betabloccanti possono anche antagonizzare l'effetto ipoglicemizzante delle sulfaniluree. Il rischio di questi effetti è minore con un medicinale b1-selettivo come Metoprololo Hexal che con beta-bloccanti non cardioselettivi. Comunque, i pazienti diabetici in trattamento con Metoprololo Hexal devono essere attentamente sorvegliati per assicurare il controllo del diabete (vedere paragrafo 4.4). L’uso concomitante di beta-bloccanti e sulfaniluree potrebbe aumentare il rischio di ipoglicemia severa (vedere paragrafo 4.4). Lidocaina (xilocaina) Il metoprololo può ridurre la clearance della lidocaina, causando un aumento degli effetti della lidocaina stessa. Prazosina L'ipotensione posturale acuta che può far seguito alla prima somministrazione di prazosina può essere accentuata nei pazienti già trattati con un beta-bloccante, inclusi Metoprololo Hexal 100 mg compresse o Metoprololo Hexal 200 mg compresse a rilascio prolungato. Alcaloidi della segale cornuta La somministrazione concomitante con i beta-bloccanti può aumentare l'azione vasocostrittiva degli alcaloidi della segale cornuta.

Dipiridamolo In generale, la somministrazione di un beta-bloccante dovrebbe essere sospesa prima di un test al dipiridamolo, monitorando attentamente la frequenza cardiaca dopo l'iniezione di dipiridamolo. Alcool Il metoprololo può modificare i parametri farmacocinetici dell'alcool. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza I dati relativi all’uso di metoprololo in donne in gravidanza sono limitati. L'esperienza con metoprololo nel primo trimestre di gravidanza è limitata, ma non sono state segnalate ad oggi malformazioni attribuibili al metoprololo. Comunque, i beta-bloccanti possono ridurre la perfusione placentare. Studi animali limitati non indicano effetti diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio materno-fetale è sconosciuto. Metoprololo Hexal deve essere somministrato durante la gravidanza solo se clinicamente necessario. In caso di trattamento con Metoprololo Hexal durante la gravidanza, deve essere utilizzata la dose più bassa possibile e la terapia deve essere sospesa almeno 2 o 3 giorni prima del parto, per evitare un aumento della contrattilità uterina e gli effetti del betablocco nel nascituro (per es. bradicardia, ipoglicemia). Allattamento al seno Piccole quantità di metoprololo vengono escrete nel latte materno: a dosi terapeutiche un lattante che assuma 1 l di latte materno al giorno riceverebbe una dose di metoprololo inferiore a 1 mg. Tuttavia durante l'allattamento è opportuno tenere sotto stretto controllo il neonato per manifestazioni e sintomi di betablocco. Fertilità Gli effetti di Metoprololo Hexal sulla fertilità umana non sono stati studiati. Il metoprololo tartrato ha manifestato effetti sulla spermatogenesi del ratto a dosaggi terapeutici, ma non vi sono effetti sulla percentuale di concepimento a dosi molto più alte in studi animali di fertilità (vedere paragrafo 5.3). 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Durante il trattamento con Metoprololo Hexal possono verificarsi capogiri, affaticamento o disturbi visivi (vedere paragrafo 4.8) che possono interferire negativamente sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Le reazioni avverse osservate negli studi clinici sono elencate per classe di organi e sistemi MedDRA. All'interno di ciascuna classe, le reazioni avverse sono ordinate per frequenza, con la reazione più frequente citata per prima. All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Inoltre, la corrispondente categoria di frequenza per ciascuna reazione avversa è basata sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1.000 a <1/100); raro (≥1/10000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro: trombocitopenia Disturbi psichiatric

RCP Metoprololo Hexal Raro: depressione, incubi Molto raro: disturbi della personalità, allucinazioni Patologie del sistema nervoso Comune: capogiri, cefalea Raro: ridotto livello di coscienza, sonnolenza o insonnia, parestesie Patologie dell’occhio Molto raro: riduzione della vista (es. visione offuscata), irritazione, secchezza oculare. Patologie dell'orecchio e del labirinto Molto raro: tinnito, disturbi uditivi1 (es. ipoacusia o sordità) Patologie cardiache Comune: bradicardia. Raro: insufficienza cardiaca, aritmie cardiache, palpitazioni Molto raro: turbe della conduzione, dolore toracico Patologie vascolari Comune: ipotensione ortostatica (occasionalmente con sincope) Raro: edema, fenomeno di Raynaud Molto raro: gangrena2 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: dispnea da sforzo Raro: broncospasmo3 Molto raro: rinite Patologie gastrointestinali Comune: nausea, vomito, dolore addominale Raro: diarrea, stipsi Molto raro: secchezza della mucosa orale, fibrosi retroperitoneale4 Patologie epatobiliari Molto raro: epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Raro: rash (in forma di orticaria, lesioni cutanee psoriasiformi e distrofiche) Molto raro: reazioni di fotosensibilità, iperidrosi, alopecia, peggioramento della psoriasi Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Raro: crampi muscolari Molto raro: artrite Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto raro: disfunzione erettile, turbe della libido, malattia di Peyronie4 Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: affaticamento Esami diagnostici Molto raro: aumento ponderale, anomalie nei test di funzionalità epatica. ------------------------------------ 1 In dosi superiori a quelle raccomandate; 2 In pazienti con preesistenti malattie circolatorie periferiche; 3 può verificarsi in pazienti senza storia di malattia polmonare ostruttiva;

4 la relazione con Metoprololo Hexal non è stata definitivamente stabilita. Reazioni avverse da segnalazioni spontanee e di letteratura (frequenza non nota) Le seguenti reazioni avverse sono state ricavate dall'esperienza post-marketing di Metoprololo Hexal 100 mg compresse o Metoprololo Hexal 200 mg compresse a rilascio prolungato, mediante segnalazioni spontanee e di letteratura. Poiché queste reazioni sono state riferite volontariamente da una popolazione di dimensioni non conosciute e sono soggette a fattori di confusione, non è possibile stimare in maniera attendibile la loro frequenza che è, pertanto, definita come “non nota“. Le reazioni avverse sono elencate per classe di organi e sistemi MedDRA. All'interno di ciascuna classe, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Patologie del sistema nervoso Stato confusionale Esami diagnostici Ipertrigliceridemia, HDL ridotte. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazioneavversa https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse 4.9. Sovradosaggio Segni e sintomi Un sovradosaggio del medicinale può determinare l'insorgenza di una spiccata ipotensione, bradicardia sinusale, blocco atrioventricolare, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno, arresto cardiaco, broncospasmo, deterioramento dello stato di coscienza (o anche coma), convulsioni, nausea, vomito, cianosi e morte. L'assunzione contemporanea di alcool, antipertensivi, chinidina, barbiturici aggrava i segni e i sintomi. Le prime manifestazioni di sovradosaggio insorgono da 20 minuti a 2 ore dopo la somministrazione del medicinale. Gli effetti di un massiccio sovradosaggio possono persistere per parecchi giorni, nonostante il declino delle concentrazioni plasmatiche. Trattamento I pazienti con sovradosaggio di betabloccanti devono essere sempre ospedalizzati in modo da monitorare le funzioni vitali (funzionalità cardiaca, emogasanalisi, parametri biochimici). Se opportuno, dovrebbero essere istituite misure di supporto d'emergenza, quali ventilazione artificiale o regolazione della frequenza cardiaca. Anche se apparentemente in buone condizioni, i pazienti che abbiano assunto dosi che provochino un modesto sovradosaggio dovrebbero essere osservati attentamente per almeno 4 ore per evidenziare sintomi di avvelenamento. In caso di sovradosaggio orale potenzialmente pericoloso per la vita, induzione di vomito o lavanda gastrica (entro 4 ore dall'ingestione di Metoprololo Hexal) e/o somministrazione di carbone attivo per rimuovere il medicinale dal tratto gastrointestinale. Difficilmente l'emodialisi apporta un utile contributo all'eliminazione del metoprololo. Altre manifestazioni cliniche di sovradosaggio dovrebbero essere gestite in maniera sintomatica sulla base dei moderni sistemi di terapia intensiva. Dopo un episodio di sovradosaggio può verificarsi il fenomeno da sospensione di betabloccanti (vedere paragrafo 4.4).

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamich

RCP Metoprololo Hexal Categoria farmacoterapeutica: betabloccanti cardioselettivi, non associati Codice ATC C07AB02 Il metoprololo è un betabloccante cardioselettivo che agisce sui ß1-recettori adrenergici, prevalentemente localizzati a livello cardiaco, a dosi più basse di quelle che stimolano i ß2-recettori, situati prevalentemente nei bronchi e nei vasi periferici. Il metoprololo non ha effetto stabilizzante di membrana, nè esplica attività agonista parziale (ISA). L'effetto stimolante delle catecolamine sul cuore viene ridotto o inibito dal metoprololo. Questo determina una diminuzione della frequenza, della contrattilità e della gittata cardiache. Il metoprololo abbassa l'elevata pressione arteriosa sia in ortoche in clinostatismo. Inoltre riduce l'entità degli innalzamenti pressori che si manifestano in risposta all'esercizio fisico. Il trattamento con metoprololo determina un iniziale aumento delle resistenze vascolari periferiche, che nel corso delle terapie a lungo termine si normalizza o anche diminuisce. Come per tutti i betabloccanti, non è completamente noto il meccanismo preciso dell'effetto antipertensivo del metoprololo. Comunque, la riduzione a lungo termine della pressione arteriosa osservata con metoprololo sembra direttamente proporzionale alla graduale riduzione delle resistenze periferiche totali. Nell'angina pectoris il metoprololo riduce frequenza e gravità degli attacchi ischemici ed aumenta la tolleranza allo sforzo. Questi effetti benefici possono essere dovuti ad una ridotta domanda di ossigeno da parte del miocardio, come risultato della ridotta frequenza cardiaca e contrattilità miocardica. In caso di tachicardia sopraventricolare, fibrillazione atriale o extrasistoli ventricolari o altre aritmie ventricolari, il metoprololo ha un effetto regolatore sulla frequenza cardiaca. La sua azione antiaritmica è dovuta principalmente all'inibizione dell'automatismo del nodo seno-atriale ed al prolungamento del tempo di conduzione atrioventricolare. Nei pazienti con infarto miocardico conclamato o sospetto, il metoprololo riduce la mortalità. Questo effetto può essere attribuibile ad una diminuzione della frequenza di gravi aritmie ventricolari, nonché alla limitazione della dimensioni dell'infarto. È stato dimostrato inoltre che il metoprololo riduce l'incidenza di reinfarto miocardico non fatale. Grazie al suo effetto betabloccante, il metoprololo è indicato per il trattamento di turbe cardiache funzionali con palpitazioni, per la prevenzione dell'emicrania e per l'uso nell'ipertiroidismo come medicinale supplementare. Il trattamento a lungo termine con metoprololo può ridurre la sensibilità all'insulina. Comunque, l'interferenza del metoprololo con il rilascio di insulina ed il metabolismo dei carboidrati è inferiore rispetto ai betabloccanti non selettivi. Negli studi a breve termine, è stato dimostrato che il metoprololo può esercitare un'influenza sui lipidi ematici, causando un aumento dei trigliceridi ed una diminuzione degli acidi grassi liberi; in alcuni casi è stata osservata una piccola diminuzione della frazione HDL, sebbene di minore entità rispetto ai betabloccanti non selettivi. In uno studio a lungo termine, durato alcuni anni, i livelli di colesterolo si sono ridotti. Gli studi di farmacocinetica e farmacodinamica indicano che il 30% della massima attività beta-1adrenorecettore antagonistica è essenziale per un minimo effetto farmacodinamico che è osservato con circa 45 nmol/L di metoprololo nel plasma. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Dopo somministrazione orale di compresse convenzionali, il metoprololo, viene assorbito rapidamente, in maniera uniforme e quasi completamente lungo il tratto intestinale. L'assorbimento del metoprololo dal Metoprololo Hexal 200 mg compresse a rilascio prolungato è più lento, ma la biodisponibilità del metoprololo è simile a quella ottenuta con le compresse convenzionali. Concentrazioni di picco plasmatiche si raggiungono dopo 1,5-2 ore ca. con Metoprololo Hexal 100 mg compresse e dopo 4-5 ore ca. con Metoprololo Hexal 200 mg compresse a rilascio prolungato. Le concentrazioni plasmatiche di metoprololo aumentano in maniera pressoché proporzionale alla dose nel range 50-200 mg. A causa di una massiccia eliminazione di primo passaggio epatico, solo il 50% circa di una dose singola orale di metoprololo raggiunge la circolazione sistemica. L'entità dell'eliminazione pre-sistemica differisc

livello individuale, a causa di differenze genetiche nel metabolismo ossidativo. Sebbene i profili plasmatici abbiano un'ampia variabilità intersoggettiva, sono ben riproducibili in un singolo individuo. In seguito a somministrazione ripetuta, la percentuale della dose disponibile a livello sistemico è superiore del 40% ca. di quella ottenuta con dose singola (cioè il 70% ca.). Ciò può essere dovuto ad una parziale saturazione del metabolismo di primo passaggio o ad una clearance ridotta, come risultato di un ridotto flusso ematico epatico. L'ingestione contemporanea di cibo può aumentare del 20-40% ca. la biodisponibilità sistemica di una dose singola orale. Distribuzione Il metoprololo viene estensivamente e rapidamente distribuito, con un volume di distribuzione di 3,2-5,6 l/kg. Il volume apparente di distribuzione all'equilibrio (Vss) nei forti metabolizzatori (4,84 L/kg) è relativamente superiore a quello nei deboli metabolizzatori (2,83 L/kg). L'emivita non è dose dipendente e non cambia in caso di somministrazione ripetuta. Il 10% ca. del metoprololo plasmatico è legato alle proteine. Il metoprololo attraversa la placenta e si ritrova nel latte materno (vedere paragrafo 4.6). Nei pazienti con ipertensione le concentrazioni di metoprololo nel liquido cerebrospinale sono simili a quelle plasmatiche. Il metoprololo non è un substrato significativo per le P-glicoproteine, suggerendo che la variabilità farmacocinetica inter-individuale del metoprololo sia maggiormente dovuta al metabolismo del CYP2D6. Metabolismo Il metoprololo viene largamente metabolizzato dagli enzimi epatici del sistema citocromo P450. Le vie metaboliche principali del metoprololo sono l'alfa-idrossilazione, l'O-demetilazione e la deaminazione ossidativa. L'alfa-idrossilazione del metoprololo è stereo-selettiva. Il metabolismo ossidativo del metoprololo è controllato geneticamente con un importante contributo dell'isoforma 2D6 del citocromo polimorfico P450. Tuttavia, il metabolismo del metoprololo, dipendente dal citocromo P450 2D6, sembra avere un effetto scarso o nullo sulla sicurezza e sulla tollerabilità del medicinale. Nessun metabolita del metoprololo contribuisce significativamente al suo effetto betabloccante. Proporzionalità della dose Il metoprololo mostra un metabolismo pre-sistemico saturabile che, all'aumentare della dose, comporta un aumento non proporzionale dell'esposizione. Eliminazione L'emivita media di eliminazione del metoprololo è 3-4 ore; nei soggetti con metabolizzazione lenta può essere 7-9 ore. Dopo somministrazione orale singola di 100 mg di metoprololo la clearance mediana era di 31, 168 e 367 L/h, rispettivamente nei deboli metabolizzatori, nei forti metabolizzatori e nei metabolizzatori ultra rapidi. La clearance renale degli stereoisomeri non mostra stereo-selettività nell'escrezione renale. Circa il 95% di una dose orale viene escreta nell'urina. La quantità di medicinale eliminata in forma immodificata è, nella maggioranza dei soggetti (ad ampia metabolizzazione), inferiore al 5% ca., ma può arrivare al 30% nei soggetti con metabolizzazione lenta. Effetti del cibo L'assunzione di cibo sembra aumentare la velocità di assorbimento del metoprololo determinando una concentrazione plasmatica massima leggermente superiore in un tempo inferiore. Tuttavia, ciò non ha significativo impatto sulla clearance o sul tempo a cui si osserva la concentrazione massima (Tmax). Allo scopo di minimizzare la variabilità intraindividuale dell'effetto, si raccomanda di assumere Metoprololo Hexal in relazione costante con il cibo (vedere paragrafo 4.2). Farmacocinetica in speciali gruppi di pazienti Pazienti geriatrici Nella popolazione geriatrica si può osservare una concentrazione plasmatica massima di metoprololo leggermente superiore come risultato di un ridotto metabolismo del medicinale nel paziente anziano associato ad un ridotto flusso ematico nel fegato. Tuttavia, questo aumento non è clinicamente significativo o terapeuticamente rilevante. Il metoprololo non si accumula in seguito a somministrazioni ripetute e non c'è necessità di aggiustamenti di dosaggio nella popolazione anziana.

RCP Metoprololo Hexal Pazienti con compromissione della funzionalità renale La farmacocinetica del metoprololo non è influenzata nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Tuttavia, vi è la possibilità di accumulo di un metabolita meno attivo in pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 5 mL/min, ma questo accumulo non influenza le proprietà betabloccanti del medicinale. I pazienti con compromissione della funzionalità renale possono essere usualmente trattati con dosaggi normali. Pazienti con compromissione della funzionalità epatica Poiché il medicinale è principalmente eliminato dal metabolismo epatico, la compromissione della funzionalità epatica può influenzare la farmacocinetica del metoprololo. L'emivita di eliminazione del metoprololo è considerevolmente prolungata, in base alla gravità (fino a 7,2 h), in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). Pazienti con anastomosi porta-cava Pazienti con anastomosi porta-cava, in caso di somministrazione endovenosa, hanno una clearance sistemica di ca. 0,3 l/min e valori di AUC fino a 6 volte maggiori rispetto ai volontari sani. Pazienti con malattie infiammatorie Le malattie infiammatorie non influenzano la farmacocinetica del metoprololo. Pazienti con ipertiroidismo L'ipertiroidismo può aumentare la clearance pre-sistemica del metoprololo. Sensibilità etnica Il metabolismo ossidativo del metoprololo è controllato geneticamente con un importante contributo dell'isoforma 2D6 del citocromo polimorfico P450. Esistono notevoli differenze etniche nella prevalenza del fenotipo “scarsi metabolizzatori“ (PM). Approssimativamente, il 7% dei caucasici e meno dell'1% degli orientali sono PM. Gli scarsi metabolizzatori CYP2D6 presentano concentrazioni plasmatiche di metoprololo molte volte più alte rispetto ai “buoni metabolizzatori“ con normale attività del CYP2D6. Effetti di genere Non ci sono prove significative che suggeriscono possibili differenze di eliminazione tra popolazione maschile e femminile, non sono necessarie raccomandazioni genere-specifiche relativamente al dosaggio del metoprololo. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Tossicità riproduttiva Gli studi di tossicità riproduttiva in topo, ratto e coniglio non hanno evidenziato potenziale teratogeno del metoprololo tartrato. Embriotossicità e/o fetotossicità in ratti e conigli sono state osservate da dosi di 50 mg/kg nei ratti e 25 mg/kg nei conigli, come dimostrato da perdite pre-impianto, riduzione del numero di feti vitali per fattrice e/o riduzione della sopravvivenza neonatale. Alte dosi sono state associate con una certa tossicità materna ed un ritardo della crescita della prole, in utero, come mostrato da un minimo deficit ponderale alla nascita. Il metoprololo tartrato è stato associato ad effetti avversi reversibili sulla spermatogenesi da dosi orali di 3,5 mg/kg nei ratti, benché altri studi non abbiano mostrato alcun effetto del metoprololo tartrato sulle capacità riproduttive dei ratti maschi. Mutagenicità Nel test di Ames, con cellule batteriche, e nelle prove in vivo con cellule somatiche di mammifero o cellule germinali di topo maschio, il metoprololo tartrato è risultato privo di potenziale mutageno/genotossico. Cancerogenicit

Dopo somministrazione orale di dosi fino a 800 mg/kg per 21-24 mesi, il metoprololo tartrato non era cancerogeno nel topo e nel ratto.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Metoprololo Hexal 100 mg compresse Ogni compressa contiene: lattosio, amido di mais, magnesio stearato, silice colloidale, idrossipropilcellulosa, calcio monofosfato, crospovidone, cellulosa microcristallina. Metoprololo Hexal 200 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa contiene: • Nucleo della compressa: eudragit RS PO, lattosio monoidrato, magnesio stearato, amido di mais, biossido di silice colloidale. • Rivestimento della compressa: ipromellosa, macrogol 4000, talco, titanio diossido (E171). 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità Metoprololo Hexal 100 mg compresse: 5 anni Metoprololo Hexal 200 mg compresse a rilascio prolungato: 3 anni 6.4.Precauzioni particolari per la conservazione Metoprololo Hexal 100 mg compresse Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Metoprololo Hexal 200 mg compresse a rilascio prolungato Non conservare a temperatura superiore a 25°C 6.5.Natura e contenuto del contenitore Metoprololo Hexal 100 mg compresse Blister di PP/Alluminio da 30 compresse in astuccio litografato. Metoprololo Hexal 200 mg compresse a rilascio prolungato Blister di PVC/PVDC/Alluminio da 28 compresse in astuccio litografato.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento e la manipolazione.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A. Viale Luigi Sturzo 43 20154 Milano Italia

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

RCP Metoprololo Hexal A.I.C. n. 032019010 100 mg compresse, 30 compresse in blister PP/Al A.I.C. n. 032019034 200 mg compresse, 28 compresse in blister PVC/PVDC/Al

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Agosto 1998/Agosto 2008

10. Data di revisione del testo