1. Denominazione del medicinale
MONTELUKAST PENSA 10 mg compresse rivestite con film
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 10,4 mg di montelukast sodico equivalente a 10 mg di montelukast. Eccipienti con effetto noto: Ogni compressa rivestita con film contiene 103,47 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film Le compresse rivestite con film di 10 mg sono di color pesca e biconvesse con il codice M10 stampato su un lato.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
MONTELUKAST PENSA 10 mg compresse rivestite con film è indicato per adulti e adolescenti dai 15 anni di età per il trattamento dell’asma come terapia aggiuntiva in quei pazienti con asma persistentedi lieve/moderataentitàche nonsonoadeguatamente controllati concorticosteroidi per via inalatoria e nei quali gli agonisti β-adrenergici a breve durata d’azione assunti “al bisogno” forniscono un controllo clinico inadeguato dell’asma. Nei pazienti asmatici per cui il montelukast è indicato per l’asma, MONTELUKAST PENSA 10 mg compresse rivestite con film può essere utilizzato anche per il trattamento sintomatico della rinite allergica. MONTELUKAST PENSA 10 mg compresse rivestite confilmè anche indicatoperlaprofilassidell’asma laddove la componente predominante è la broncocostrizione indotta dall’esercizio.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Il dosaggio per gli adulti dai 15 anni di età in su con asma, o con asma e rinite allergica stagionale concomitante, è di una compressa da 10 mg al giorno, assunta alla sera. Raccomandazioni generali: L’effettoterapeuticodi MONTELUKASTPENSA sui parametri di controllodell’asmasi rende evidente entro un giorno.
MONTELUKAST PENSA può essere assunto con o senza cibo. Avvisare il paziente di continuare ad assumere MONTELUKAST PENSA anche quando l’asma è sotto controllo, così come durante i periodi di peggioramento dell’asma. MONTELUKAST PENSA non deve essere usato in concomitanza con altri prodotti contenenti il medesimo principio attivo, montelukast. Nonsononecessari aggiustamenti della dose negli anziani o nei pazienti con insufficienza renale o con compromissione lieve-moderata della funzionalità epatica. Non ci sono dati su pazienti con compromissione epatica grave. La dose è la stessa per i pazienti di entrambi i sessi. Terapia con MONTELUKAST PENSA in relazione ad altri trattamenti per l’asma MONTELUKAST PENSA può essere aggiunto al regime terapeutico in atto del paziente. Corticosteroidi per via inalatoria : il trattamento con montelukast può essere usato come terapia aggiuntiva laddove altri agenti come i corticosteroidi per via inalatoria in aggiunta agli agonisti βadrenergici ad azione rapida da usare “al bisogno” forniscono un controllo clinico inadeguato. MONTELUKAST PENSA non è una terapia sostitutiva dei corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: Sono disponibili compresse masticabili da 5 mg per pazienti pediatrici tra i 6 e i 14 anni di età. Sono disponibili compresse masticabili da 4 mg per pazienti pediatrici tra i 2 e i 5 anni di età.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego
Avvisare il paziente di nonusare mai montelukast perviaorale peril trattamentodegli attacchi acuti di asma e di tenere a portata di mano gli appropriati farmaci salvavita comunemente usati in tali condizioni. Nel caso di un attacco acuto si deve usare un agonista β-adrenergico a breve durata d'azione per via inalatoria. Nel caso il paziente abbia bisogno di più inalazioni di agonista βadrenergicoabreve duratad’azione rispettoal solito,deve rivolgersi al medico curante non appena possibile. MONTELUKAST PENSA nondeve essere sostituitobruscamente ai corticosteroidi per via inalatoria o pervia orale. Nonci sono dati che dimostrinoche ladose orale di corticosteroidipossaessereridotta dalla concomitante somministrazione di montelukast. In rari casi, i pazienti in terapia con farmaci anti-asma che includono il montelukast possono manifestare unaeosinofilia sistemica, che talvolta si manifesta con le caratteristiche cliniche della vasculite analoga a quella della sindrome di Churg-Strauss, una condizione spesso trattata con la terapia sistemica corticosteroidea. Questi casi, sono stati talvolta associati con la riduzione o con l’interruzionedellaterapiaorale concorticosteroidi.Lapossibilità che gli antagonisti recettoriali dei leucotrienipossanoessere associati alla comparsa della sindrome di Churg-Strauss non può esser
esclusa né confermata. I medici devono tenere sotto controllo i pazienti per la comparsa di eosinofilia,rashdi naturavasculitica,peggioramentodei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia. I pazienti che sviluppano questi sintomi devono essere rivalutati e i loro regimi di trattamento devono essere riconsiderati. Nei pazienti asmatici sensibili all’aspirina, il trattamento con montelukast non modifica la necessità di evitare l’assunzione di aspirina o altri farmaci antinfiammatori non steroidei. In adulti, adolescenti e bambini che assumono MONTELUKAST PENSA sono stati segnalati eventi neuropsichiatrici (vedere paragrafo 4.8). I pazienti e i medici devono prestare attenzione agli eventi neuropsichiatrici. I pazienti e/o le persone che forniscono loro assistenza devono essere istruiti a informare il medico nel caso in cui si verificassero tali manifestazioni. Nel caso in cui si verificassero tali eventi, i medici devono valutare attentamente i rischi e i benefici relativi al proseguimento del trattamento con MONTELUKAST PENSA. MONTELUKAST PENSA contiene 103,47 mg di lattosiomonoidrato.I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp-lattasi o da malassorbimento di glucosiogalattosio non devono assumere questo medicinale.
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
MONTELUKAST PENSA può essere somministrato con altri farmaci comunemente impiegati nella profilassi e nel trattamento cronico dell’asma. In studi di interazione farmacologica, il dosaggio clinico raccomandato di montelukast non ha presentato effetti clinicamente importanti sulla farmacocinetica dei seguenti medicinali: teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1), terfenadina, digossina e warfarin. L’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) di montelukast è risultata diminuita approssimativamente del 40% nei soggetti in cui veniva somministrato contemporaneamente fenobarbital. Dato che montelukast viene metabolizzato dal CYP 3A4, usare cautela, specie nei bambini, qualora si somministri montelukast in concomitanza ad induttori del CYP 3A4, come la fenitoina, il fenobarbital e la rifampicina. Studi in vitro hanno mostrato che montelukast è un potente inibitore del CYP2C8. Dati provenienti da uno studio clinico di interazione farmacologica con montelukast e rosiglitazone (un substrato utilizzatocome testrappresentativodei medicinali metabolizzati principalmente dal CYP 2C8) hanno tuttavia dimostrato che montelukast non inibisce il CYP2C8 in vivo. Non si prevede pertanto che montelukastalteri notevolmenteil metabolismodei medicinali metabolizzati da questo enzima (es.: paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide).
4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento
Gravidanza Gli studi sugli animali non indicano la presenza di effetti dannosi sulla gravidanza o sullo sviluppo embriofetale. Idati limitati disponibili nelle banche dati sullagravidanzanonsuggerisconol’esistenza di una relazione causale framontelukaste le malformazioni (es. difetti agli arti) raramente segnalat
nell’esperienzapost-marketingmondiale.MONTELUKASTPENSA puòessere usatoingravidanzasolo se ritenuto chiaramente essenziale. Uso durante l’allattamento Gli studi nei ratti hanno mostratoche montelukastvieneescretonellatte materno(vedereparagrafo 5.3). Non è noto se montelukast venga escreto nel latte delle donne durante l’allattamento. MONTELUKAST PENSA può essere usato durante l’allattamento solo se ritenuto chiaramente essenziale.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Nonsi ritiene che MONTELUKASTPENSA interferisca con la capacità di guidare veicoli o con l’uso di macchinari. Tuttavia, in casi molto rari, alcune persone hanno riferito sonnolenza o capogiro.
4.8 Effetti indesiderati
Montelukast è stato valutato negli studi clinici come segue: • compresse rivestite con film da 10 mg su circa 4.000 pazienti adulti asmatici di età ≥ 15 anni • compresse rivestite con film da 10 mg su circa 400 pazienti asmatici adulti di età ≥ 15 anni con rinite allergica stagionale. • compresse masticabili da 5 mg in circa 1.750 pazienti pediatrici asmatici dai 6 ai 14 anni. Le seguenti reazioni avverse correlate al farmaco sono state segnalate comunemente (da ≥1/100 a <1/10) negli studi clinici in pazienti trattati con montelukast e con un’incidenza superiore a quella segnalata con il placebo: Classificazioneper sistemi e organi Pazienti Adulti da 15 anni in su (due studi di 12 settimane; n=795) Pazienti pediatrici da 6 a 14 anni (uno studio di 8 settimane; n=201) (due studi di 56 settimane n=615) Patologie del sistema nervoso cefalea cefalea Patologie gastrointestinalidolore addominale Con il proseguimento della terapia in studi clinici fino a 2 anni su di un limitato numero di pazienti adulti e finoa 12 mesi supazienti pediatrici di etàcompresafra6 e 14 anni,il profilodi sicurezzanon si è modificato. Esperienza Post-marketing Le reazioni avverse riportate durante l’usopost-marketingsonoelencate nellatabellasottostante,in base allaclassificazione per sistemi e organi e alla terminologia specifica delle reazioni avverse. Le categorie di frequenza sono state stimate sulla base di studi clinici di rilievo.
Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Categoria di frequenza * Infezione e infestazione Infezione del tratto respiratorio superiore † Molto comune Patologie del sistema emolinfopoietico Aumentata tendenza al sanguinamento Rara Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità inclusa anafilassi Non comune Infiltrazione eosinofila a livello epatico Molto rara Disturbi psichiatrici Alterazione dell’attività onirica inclusi incubi, insonnia, sonnambulismo, irritabilità, ansia, irrequietezza, agitazione comprendente comportamento aggressivo, e ostilità, depressione. Non comune Tremore Rara Allucinazioni, disorientamento, pensieri e comportamenti suicidi (propensione al suicidio), disfemia Molto rara Patologie del sistema nervoso Capogiro, sonnolenza, parestesia/ipoestesia, convulsioni Non comune Patologie cardiache Palpitazioni Rara Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi Non comune Sindrome di Churg-Strauss (CSS) (vedere paragrafo 4.4) Molto rara Patologie gastrointestinali Diarrea‡ , nausea‡ , vomito‡ Comune Bocca secca, dispepsia Non comune Patologie epatobiliari Livelli elevati delle transaminasi sieriche (ALT, AST) Comune epatite (inclusa colestatica, epatocellulare e danno epatico). Molto rara Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea‡ Comune ecchimosi, orticaria, prurito, Non comune Angioedema Rara Eritema nodoso, eritema multiforme Molto rara Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Artralgia, mialgia inclusi crampi muscolari. Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia‡ Comune Astenia/affaticamento, malessere, edema. Non comune *Categoria della frequenza: definita per ciascuna terminologia di esperienzaavversa in base all’incidenza riportata nel data base degli studi clinici. Molto Comune (≥1/10), Comune (≥1/100 a <1/10), Non Comune (≥1/1000
<1/100), Rara (≥1/10,000 a <1/1000), Molto Rara (<1/10,000). † Questa reazione avversa, riportata come Molto Comune nei pazienti che hanno ricevuto montelukast, è stata anche riportata come Molto Comune nei pazienti che hanno ricevuto placebo negli studi clinici. ‡ Questa reazione avversa, riportata come Comune nei pazienti che hanno ricevuto montelukast, è stata riportata come Comune anche nei pazienti che hanno ricevuto placebo negli studi clinici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificano dopol’autorizzazione del medicinale è importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa tramite il sistemanazionaledi segnalazioneall’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalareuna-sospetta-reazione-avversa.
4.9 Sovradosaggio
Nonsonodisponibili informazionispecifiche sul trattamento del sovradosaggio con montelukast. In studi sull’asma cronico, montelukast è stato somministrato ai pazienti adulti a dosaggi fino a 200 mg/die per 22 settimane ed in studi a breve termine fino a 900 mg/die per circa una settimana, senza eventi indesiderati clinicamente importanti. Vi sonostate segnalazioni di sovradosaggio acuto nell’esperienza post-marketing ed in studi clinici con montelukast. Esse includono segnalazioni in adulti e bambini con dosaggi fino a 1000 mg (circa 61 mg/kg in un bambino di 42 mesi). I referti clinici e di laboratorio osservati sono risultati in linea con il profilodi sicurezzanegli adulti e nei pazienti pediatrici. Non ci sono state esperienze avverse nellamaggiorparte dei casi di sovradosaggio.Le esperienzeavverse osservatepiùdi frequente sono state in linea con il profilo di sicurezza di montelukast e hanno incluso dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito ed iperattività psicomotoria. Non è noto se montelukast sia dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi.
5. Proprieta' farmacologiche
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: antagonista dei recettori leucotrienici Codice ATC: R03D C03 I cisteinil-leucotrieni(LTC4,LTD4,LTE4) sonopotenti eicosanoidiinfiammatori rilasciati davarie cellule compresi mastcellule edeosinofili. Questi importanti mediatori dell’asma si legano ai recettori dei cisteinil-leucotrieni(CysLT). Il recettore CysLTdi tipo1 (CysLT1) è localizzatoalivellodelle vie aeree nell’uomo (incluse le miocellule lisce ed i macrofagi delle vie aeree) e su altre cellule proinfiammatorie (inclusi gli eosinofiliedalcune cellulestaminali della linea mieloide). I CysLT sono stati messi in relazione con la fisiopatologia dell’asma e della rinite allergica. Nell’asma, gli effetti mediati dai leucotrieni comprendono la broncocostrizione, la secrezione mucosa, la permeabilità vascolare, ed il reclutamento degli eosinofili. Nella rinite allergica, i CysLT vengono rilasciati dalla mucosanasale a seguitodellaesposizioneagli allergeni nel corso di entrambe le reazioni precoce e tardivae sonoassociate coni sintomi dellarinite allergica.Lastimolazioneintranasale con i CysLT h
dimostrato di aumentare la resistenza del tratto nasale delle vie aeree ed i sintomi di ostruzione nasale. Montelukast è un composto attivo per via orale, che si lega con elevata affinità e selettività al recettore CysLT1. Negli studi clinici, montelukast a bassi dosaggi, come 5 mg, inibisce la broncocostrizione causatadall’inalazionedi LTD4. La broncodilatazione è stata osservata entro 2 ore dallasomministrazioneorale.L’effetto broncodilatatore causato da un agonista beta-adrenergico è stato additivoaquelloprodottodamontelukast.Il trattamentoconmontelukasthainibitosialafase precoce siaquellatardivadellabroncocostrizione causatadall’esposizione all’antigene.Montelukast, rispettoal placebo,hadiminuitogli eosinofilinel circoloperifericosianei pazienti adulti sia in quelli pediatrici. In un altro studio, il trattamento con montelukast ha significativamente ridotto gli eosinofilidelle vierespiratorie (comerisultatodall’esame dell’espettorato) e nel sangue periferico, migliorando allo stesso tempo ilcontrollo clinico dell’asma. In studi negli adulti, è stato dimostrato che montelukast, 10 mg una volta al giorno, rispetto al placebo,migliorasignificativamente il FEV1 al mattino (variazioni dal basale 10,4% vs 2,7%), il picco di flussoespiratorio(peakexpiratoryflowrate PEFR) antimeridiano (variazioni dal basale 24,5 l/min vs 3,3 l/min),e diminuisce significativamentel’impiegototaledi agonisti β-adrenergici (variazioni dal basale -26,1% vs -4,6%). Il miglioramento del punteggio dei sintomi diurni e notturni riferito dal paziente è risultato significativamente migliore rispetto a quello del gruppo placebo. In studi negli adulti è stato dimostrato che montelukast è in grado di fornire un effetto clinico additivoaquelloindottodal corticosteroide per via inalatoria (variazioni percentuali dal basale per beclometasone perviainalatoriapiùmontelukastvsbeclometasone rispettivamentedel FEV1:5,43% vs 1,04% e dell’uso di agonisti β-adrenergici: -8,70% vs 2,64%). È stato dimostrato che la risposta iniziale a montelukast è stata più rapida rispetto al beclometasone per via inalatoria (200 μg due volte al giorno, somministrati mediante un apparecchio distanziatore), sebbene durante l’intero periodo di studio di dodici settimane il beclometasone abbia fornito un maggiore effetto medio (variazioni percentuali dal basale per montelukast vs beclometasone rispettivamente del FEV1: 7,49% vs 13,3% e dell’uso di agonisti β-adrenergici: -28,28% vs -43,89%). Comunque, un’alta percentuale di pazienti trattati con montelukast ha ottenuto una risposta clinica simile a quella osservatacon beclometasone (ades., il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha ottenuto un miglioramentodel FEV1di circa l’11%o più rispettoal basale,mentre circail 42% dei pazienti trattati con montelukast ha ottenuto la stessa risposta). Uno studioclinicoè stato condotto per valutare l’uso del montelukast nel trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale nei pazienti asmatici adulti dai 15 anni in su con rinite allergica stagionale concomitante.Inquestostudio,montelukast10 mg compresse inmonosomministrazione giornaliera ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo, rispetto al placebo, del punteggio dei sintomi giornalieri della rinite. Il punteggio dei sintomi giornalieri della rinite è la media del punteggio dei sintomi nasali diurni (media di congestione nasale, rinorrea, starnuti e prurito al naso) e del punteggio dei sintomi notturni (media di congestione nasale al risveglio, difficoltàadaddormentarsi e punteggiorelativoai risveglinotturni).Anche le valutazioni globalidella rinite allergica da parte dei pazienti e dei medici, sono risultate migliorate in misura significativ
rispettoal placebo.Lavalutazione dell’efficaciasull’asmanonè statoun obiettivoprimariodi questo studio. In unostudiodi 8 settimane inpazienti pediatricida6 a 14 anni di età, montelukast5mg una volta al giorno, paragonato con il placebo, ha migliorato significativamente la funzione respiratoria (variazione dal basale del FEV1 8,71% vs 4,16%; variazione dal basale del PEFR antimeridiano 27,9 l/min vs 17,8 l/min) e ha ridotto l’uso dei β-agonisti “al bisogno” (variazione dal basale -11,7% vs +8,2%). In uno studio di 12 settimane negli adulti è stata dimostrata una riduzione significativa della broncocostrizione indotta dall’esercizio (EIB: exercise-induced bronchoconstriction) (riduzione massimadel FEV1:22,33% per montelukastvs32,40% peril placebo;tempo di recupero del FEV1 ad un valore che non si discosti di oltre il 5% dal basale: 44,22 min vs 60,64 min). Questo effetto si è ripetutoinmanieracoerente pertuttaladurata di 12 settimane dellostudio.Lariduzionedella EIB è stata dimostrataanche in uno studio a breve termine su pazienti pediatrici (riduzione massima del FEV1: 18,27% vs 26,11%; tempo di recupero del FEV1 ad un valore che non si discosti di oltre il 5% dal basale: 17,76 min vs 27,98 min). In entrambi gli studi l’effetto è stato dimostrato alla fine dell’intervallo di dosaggio della mono-somministrazione giornaliera. In pazienti asmatici sensibili all’aspirina, che ricevevano un trattamento concomitante con corticosteroidi per via inalatoria e/o per via orale, il trattamento con montelukast, rispetto al placebo, ha determinato un significativo miglioramento del controllo dell’asma (variazioni percentuali dal basale del FEV1: 8,55% vs -1,74%; riduzione dell’uso totale di agonisti β-adrenergici rispetto al basale: -27,78% vs 2,09%).
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
Assorbimento: Montelukastè rapidamente assorbitodoposomministrazione orale. Per le compresse rivestite con film da 10 mg, il valore medio della concentrazione plasmatica massima (Cmax), nell’adulto viene raggiunto 3 ore (Tmax) dopo somministrazione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 64%. Biodisponibilità orale e Cmax non sono influenzate da un pasto standard.Sicurezzaedefficaciasonostate dimostrate instudi clinici dove le compresse rivestite con film da 10 mg venivano somministrate indipendentemente dalla programmazione dei tempi di assunzione del cibo. Per le compresse masticabili da 5 mg, la Cmax nell’adulto viene raggiunta dopo 2 ore la somministrazione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 73% e diminuisce al 63% con un pasto standard. Distribuzione: Più del 99% di montelukast è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione di montelukastallo statostazionario è inmedia8-11 litri.Studi sul rattocon montelukast radiomarcato indicano una distribuzione minima attraverso la barriera ematoencefalica. Inoltre, 24 ore dopo la somministrazione della dose, le concentrazioni di sostanza radio-marcata sono risultate minime in tutti gli altri tessuti.
Biotrasformazione: Montelukast è ampiamente metabolizzato. In studi effettuati con dosaggi terapeutici, la concentrazione plasmaticadei metaboliti di montelukastnonerarilevabile allostatodi equilibrio sia nell’adulto che nel bambino. Studi in vitro che hannoimpiegato microsomi epatici umani, indicano che i citocromi P450 3A4, 2A6 e 2C9 sono coinvolti nel metabolismo di montelukast. Sulla base di ulteriori risultati in vitro su microsomi epatici umani, montelukast, a concentrazioni plasmatiche terapeutiche, non inibisce i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 o 2D6. Il contributo dei metaboliti nell’effetto terapeutico di montelukast è minimo. Eliminazione: Nell’adulto sano, la clearance plasmatica di montelukast è in media di 45 ml/min. Dopo somministrazione orale di una dose di montelukast radiomarcato, l’86% della radioattività è stata rilevata all’esame delle feci, effettuato per cinque giorni, e meno dello 0,2% è stata rilevata nelle urine.Questi dati,insiemeaquelli relativi allabiodisponibilitàdi montelukastdoposomministrazione orale,indicanoche montelukastedi suoi metaboliti vengonoescretiquasi esclusivamente attraverso la bile. Caratteristiche dei pazienti: Nonè necessario nessun aggiustamento del dosaggio negli anziani o nei pazienti con insufficienza epaticalieve-moderata.Nonsonostati condotti studi supazienticon compromissione dellafunzione renale.Poiché montelukastedi suoi metaboliti vengonoeliminatiprincipalmente per via biliare non è previstalanecessitàdi aggiustamentidel dosaggioinpazienti con compromissione della funzione renale. Non ci sono dati di farmacocinetica con montelukast in pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh >9). A dosaggi elevati di montelukast (20 - 60 volte la dose raccomandata nell’adulto) è stata osservata una riduzione dellaconcentrazioneplasmatica di teofillina. Questo effetto non è stato osservato al dosaggio raccomandato di 10 mg una volta al giorno.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Negli studi di tossicità sull’animale sono state osservate alterazioni biochimiche sieriche di natura lieve e transitoriadi SGPT(ALT),glucosio,fosforoe trigliceridi.Isegni di tossicitànell’animale erano: aumentodellasalivazione,sintomigastrointestinali,feci mollie squilibrioelettrolitico.Questisi sono verificati adosaggi che fornivanoun’esposizionesistemica>17 volte quellaosservata con il dosaggio clinico. Nella scimmia gli effetti indesiderati sono comparsi a partire da dosaggi di 150 mg/kg/die (>232 volte l’esposizione sistemica osservata con il dosaggio clinico). In studi sull’animale, montelukast non ha alterato la fertilità e la capacità riproduttiva ad un’esposizione sistemica eccedente l’esposizionesistemica clinica di oltre 24 volte. Nello studio sulla fertilità su femmine di ratto, a dosaggi di 200 mg/kg/die (>69 volte l’esposizione sistemica clinica) è stata osservata una lieve riduzionedel pesoponderaledei neonati.Instudi sul coniglioè stataosservataun’incidenzapiù elevatadi ossificazione incompleta rispetto al gruppo di controllo ad un’esposizione sistemica >24 volte quella osservata con il dosaggio clinico. Nel ratto non sono state osservate anormalità.
È stato dimostratoche montelukastattraversalabarriera placentare ed è escreto nel latte materno degli animali. In topi ed in ratti non si sono verificati decessi dopo dosi orali singole fino a 5.000 mg/kg, la dose massima testata (15.000 mg/m² e 30.000 mg/m² in topi e ratti, rispettivamente). La dose è equivalente a25.000 volte ladose umana raccomandatanegli adulti (in base ad un peso di 50 kg per un paziente adulto). È stato dismostrato che nel topo montelukast a dosaggi fino a 500 mg/kg/die (circa 200 volte l’esposizione sistemica osservata con il dosaggio clinico) non ha determinato fototossicità ai raggi UVA, UVB o allo spettro visibile della luce. Nel roditore montelukast non è risultato né mutageno nei test in vitro ed in vivo, né oncogeno.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Eccipienti
Nucleo: Cellulosa microcristallina, Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica, Magnesio stearato Rivestimento: Polivinil Alcolparzialmente idrolizzato Talco Titanio diossido (E-171) Macrogol/PEG3350 Ossido di ferro giallo (E-172) Ossido di ferro rosso (E-172)
6.2 Incompatibilita'
Non pertinente.
6.3 Periodo di validita'
24 mesi
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna speciale temperatura di conservazione Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce e dall’umidità.
6.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione
BlisterAlluminioAlluminioconfezionati inastucciodi cartone di 14, 28, e 98 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
Il medicinale nonutilizzatoedi rifiutiderivati datale medicinaledevonoesseresmaltiti inconformità alla normativa locale vigente.
7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
Pensa Pharma S.p.A Via Ippolito Rosellini 12, 20124 Milano
8. Numero di autorizzazione all'immissione in commercio
9. Data della prima autorizzazione o del rinnovo dell'autorizzazione
Luglio 2014
10. Data di revisione del testo
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. Denominazione del medicinale
MONTELUKAST PENSA 5 mg compresse masticabili
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa masticabile contiene 5,20 mg di montelukast sodico equivalente a 5 mg di montelukast. Eccipienti con effetto noto: Ogni compressa masticabile contiene 3,00 mg di aspartame. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Compressa masticabile Le compresse masticabili di 5 mg sono di colore rosa e biconvesse con il codice M5 stampato su un lato.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
MONTELUKAST PENSA 5 mg compresse masticabili è indicato per il trattamento dell’asma come terapia aggiuntiva in quei pazienti dai 6 ai 14 anni di età con asma persistente di lieve/moderata entità che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e nei quali gli agonisti β-adrenergici a breve durata d’azione assunti “al bisogno” forniscono un controllo clinico inadeguato dell’asma. MONTELUKAST PENSA 5 mg compresse masticabili può anche essere un’opzione di trattamento alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per i pazienti dai 6 ai 14 anni di età con asma lieve persistente che nonhannounastoria recente di attacchi seri di asma che richiedono l’assunzionedi corticosteroidiperviaorale,e che hannodimostratodi non essere in grado di usare i corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.2). MONTELUKAST PENSA 5 mg compresse masticabili è anche indicato per la profilassi dell’asma per i pazienti dai 6 ai 14 anni di età laddove lacomponente predominante è la broncocostrizione indotta dall’esercizio.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia La dose per i pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 e 14 anni è una compressa masticabile da 5 mg al giorno, assunta alla sera. Se assunto in corrispondenza di un pasto, MONTELUKAST PENS
deve essere assunto o 1 ora prima o 2 ore dopo di esso. Entro questa fascia di età non è necessario alcun aggiustamento della dose. Raccomandazioni generali: L’effettoterapeuticodi MONTELUKASTPENSA sui parametri di controllodell’asmasi rende evidente entroun giorno.Avvisare il paziente di continuare adassumere MONTELUKASTPENSA anche quando l’asma è sotto controllo, così come durante i periodi di peggioramento dell’asma. Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza renale o con compromissione lieve-moderata della funzionalità epatica. Non ci sono dati su pazienti con compromissione epatica grave. La dose è la stessa per i pazienti di entrambi i sessi. MONTELUKAST PENSA come opzione di trattamento alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per l’asma lieve persistente: L’usodi MONTELUKAST PENSA nonè raccomandatoinmonoterapianei pazienticon asma moderato persistente. L’uso di MONTELUKAST PENSA come un’opzione di trattamento alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per i bambini con asma lieve persistente deve essere preso in considerazione solo per quei pazienti che non hanno una storia recente di attacchi seri di asma che richiedono l’assunzione di corticosteroidi per via orale, e che hanno dimostrato di non essere in grado di usare i corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.1). Vengono definiti come asmalieve persistentei sintomi asmatici che si verificano più di una volta a settimana ma meno di una volta al giorno e i sintomi notturni che si verificano più di due volte al mese ma meno di una volta a settimana, con funzione polmonare normale fra gli episodi. Se nel corso del follow-up(normalmente entrounmese) non viene ottenuto un controllo soddisfacente dell’asma, deve essere presa in considerazione la necessità di una terapia antinfiammatoria aggiuntiva o diversa,sullabase dell’approccioterapeuticograduale dell’asma.Ipazienti devonoessere sottoposti a valutazione periodica del controllo dell’asma. Terapia con MONTELUKAST PENSA in relazione ad altri trattamenti per l’asma Quandoil trattamentocon MONTELUKAST PENSA è usato come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi pervia inalatoria,MONTELUKAST PENSA non deve essere sostituito bruscamente ai corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.4). Bambini e adolescenti (con meno di 18 anni di età): l’uso di MONTELUKAST PENSA compresse masticabili non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 2 anni di età. Sono disponibili compresse da 10 mg per adulti al di sopra dei 15 anni di età. Sono disponibili compresse masticabili da 4 mg per pazienti pediatrici dai 2 ai 5 anni di età.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego
Avvisare il paziente di nonusare mai montelukastperviaorale peril trattamentodegli attacchi acuti di asma e di tenere a portata di mano gli appropriati farmaci salvavita comunemente usati in tali condizioni. Nel caso di un attacco acuto si deve usare un agonista β-adrenergico a breve durata d'azione per via inalatoria. Nel caso il paziente abbia bisogno di più inalazioni di agonista βadrenergicoabreve duratad’azione rispettoal solito,deve rivolgersi al medico curante non appena possibile. MONTELUKAST PENSA nondeve essere sostituitobruscamente ai corticosteroidi per via inalatoria o pervia orale. Nonci sono dati che dimostrinoche ladose orale di corticosteroidipossaessereridotta dalla concomitante somministrazione di montelukast. In rari casi, i pazienti in terapia con farmaci anti-asma che includono il montelukast possono manifestare unaeosinofilia sistemica, che talvolta si manifesta con le caratteristiche cliniche della vasculite analoga a quella della sindrome di Churg-Strauss, una condizione spesso trattata con la terapia sistemica corticosteroidea. Questi casi sono stati talvolta associati con la riduzione o con l’interruzionedellaterapiaorale concorticosteroidi.Lapossibilità che gli antagonisti recettoriali dei leucotrienipossanoessere associati alla comparsa della sindrome di Churg-Strauss non può essere esclusa né confermata. I medici devono tenere sotto controllo i pazienti per la comparsa di eosinofilia,rashdi naturavasculitica,peggioramentodei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia. I pazienti che sviluppano questi sintomi devono essere rivalutati e i loro regimi di trattamento devono essere riconsiderati. In adulti, adolescenti e bambini che assumono MONTELUKAST PENSA sono stati segnalati eventi neuropsichiatrici (vedere paragrafo 4.8). I pazienti e i medici devono prestare attenzione agli eventi neuropsichiatrici. I pazienti e/o le persone che forniscono loro assistenza devono essere istruiti a informare il medico nel caso in cui si verificassero tali manifestazioni. Nel caso in cui si verificassero tali eventi, i medici devono valutare attentamente i rischi e i benefici relativi al proseguimento del trattamento con MONTELUKAST PENSA. MONTELUKAST PENSA contiene aspartame, una fonte di fenilalanina. Può essere dannoso per i pazienti con fenilchetonuria.
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
MONTELUKAST PENSA può essere somministrato con altri farmaci comunemente impiegati nella profilassi e nel trattamento cronico dell’asma. In studi di interazione farmacologica, il dosaggio clinico raccomandato di montelukast non ha presentato effetti clinicamente importanti sulla farmacocinetica dei seguenti medicinali: teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1), terfenadina, digossina e warfarin. L’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) di montelukast è risultata diminuita approssimativamente del 40% nei soggetti in cui veniva somministrato contemporaneamente fenobarbital. Dato che montelukast viene metabolizzato dal CYP 3A4, usare cautela, specie nei bambini, qualora si somministri montelukast in concomitanza ad induttori del CYP 3A4, come la fenitoina, il fenobarbital e la rifampicina. Studi in vitro hanno mostrato che montelukast è un potente inibitore del CYP2C8. Dati provenienti da uno studio clinico di interazione farmacologica con montelukast e rosiglitazone (un substrat
utilizzatocome testrappresentativodei medicinali metabolizzati principalmente dal CYP 2C8) hanno tuttavia dimostrato che montelukast non inibisce il CYP2C8 in vivo. Non si prevede pertanto che montelukastalteri notevolmenteil metabolismodei medicinali metabolizzati da questo enzima (es.: paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide).
4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento
Gravidanza Gli studi sugli animali non indicano la presenza di effetti dannosi sulla gravidanza o sullo sviluppo embriofetale. I dati limitati disponibili nelle banche dati sulla gravidanza non suggeriscono l’esistenza di una relazione causale fra montelukast e le malformazioni (es. difetti agli arti) raramente segnalati nell’esperienzapost-marketingmondiale.MONTELUKASTPENSA puòessere usatoingravidanzasolo se ritenuto chiaramente essenziale. Uso durante l’allattamento Gli studi nei ratti hanno mostratoche montelukast vieneescretonellatte materno(vedereparagrafo 5.3). Non è noto se montelukast venga escreto nel latte delle donne durante l’allattamento. MONTELUKAST PENSA può essere usato durante l’allattamento solo se ritenuto chiaramente essenziale.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Nonsi ritiene che MONTELUKASTPENSA interferisca con la capacità di guidare veicoli o con l’uso di macchinari. Tuttavia, in casi molto rari, alcune persone hanno riferito sonnolenza o capogiro.
4.8 Effetti indesiderati
Montelukast è stato valutato negli studi clinici in pazienti con asma persistente come segue: • compresse rivestite con film da 10 mg in circa 4.000 pazienti adulti dai 15 anni di età in su, • compresse masticabili da 5 mg in circa 1.750 pazienti pediatrici dai 6 ai 14 anni, Le seguenti reazioni avverse correlate al farmaco sono state segnalate comunemente (da ≥1/100 a <1/10) negli studi clinici in pazienti trattati con montelukast e con un’incidenza superiore a quella segnalata con il placebo: Classificazione per sistemi e organi Pazienti Adultida15 anni in su (due studi di 12 settimane; n=795) Pazienti pediatrici da 6 a 14 anni (uno studio di 8 settimane; n=201) (due studi di 56 settimane n=615) Patologie del sistemanervosocefalea cefalea Patologie gastrointestinali dolore addominal
Con il proseguimento della terapia in studi clinici fino a 2 anni su di un limitato numero di pazienti adulti e finoa 12 mesi supazienti pediatrici di etàcompresafra6 e 14 anni,il profilo di sicurezzanon si è modificato. Esperienza Post-marketing Le reazioni avverse riportate durante l’usopost-marketingsonoelencate nellatabellasottostante,in base allaclassificazione per sistemi e organi e alla terminologia specifica delle reazioni avverse. Le categorie di frequenza sono state stimate sulla base di studi clinici di rilievo. Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Categoria di frequenza * Infezione e infestazione Infezione del tratto respiratorio superiore† Molto comune Patologie del sistema emolinfopoietico Aumentata tendenza al sanguinamento Rara Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità inclusa anafilassi Non comune Infiltrazione eosinofila a livello epatico Molto rara Disturbi psichiatrici Alterazione dell’attività onirica inclusi incubi, insonnia, sonnambulismo, irritabilità, ansia, irrequietezza, agitazione comprendente comportamento aggressivo o ostilità, depressione. Non comune Tremore Rara Allucinazioni, disorientamento, pensieri e comportamenti suicidi. (propensione al suicidio), disfemia Molto rara Patologie del sistema nervoso Capogiro, sonnolenza, parestesia/ipoestesia, convulsioni Non comune Patologie cardiache Palpitazioni Rara Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi Non comune Sindrome di Churg-Strauss (CSS) (vedere paragrafo 4.4) Molto rara Patologie gastrointestinali Diarrea‡ , nausea‡ , vomito‡ Comune Bocca secca, dispepsia Non comune Patologie epatobiliari Livelli elevati delle transaminasi sieriche (ALT, AST) Comune epatite (inclusa colestatica,epatocellulare e danno epatico). Molto rara Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea ‡ Comune Ecchimosi, orticaria, prurito, Non comune Angioedema Rara Eritema nodoso, eritema multiforme Molto rara Patologie del sistema muscoloscheletric Artralgia, mialgia inclusi crampi muscolari. Non comun
o e del tessuto connettivo Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia‡ Comune Astenia/affaticamento, malessere, edema. Non comune *Categoria della frequenza: definita per ciascuna terminologia di esperienza avversa in base all’incidenza riportata nel data base degli studi clinici. Molto Comune (≥1/10), Comune (≥1/100 a <1/10), Non Comune (≥1/1000 a <1/100), Rara (≥1/10,000 a <1/1000), Molto Rara (<1/10,000). † Questa reazione aversa, riportata come Molto Comune nei pazienti che hanno ricevuto montelukast, è stata anche riportata come Molto Comune nei pazienti che hanno ricevuto placebo negli studi clinici. ‡ Questa reazione avversa, riportata come Comune nei pazienti che hanno ricevuto montelukast, è stata riportata come Comune anche nei pazienti che hanno ricevuto placebo negli studi clinici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificano dopol’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa tramite il sistemanazionaledi segnalazioneall’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalareuna-sospetta-reazione-avversa.
4.9 Sovradosaggio
Nonsonodisponibili informazionispecifiche sul trattamento del sovradosaggio con montelukast. In studi sull’asma cronico, montelukast è stato somministrato ai pazienti adulti a dosaggi fino a 200 mg/die per 22 settimane ed in studi a breve termine fino a 900 mg/die per circa una settimana, senza eventi indesiderati clinicamente importanti. Vi sonostate segnalazioni di sovradosaggio acuto nell’esperienza post-marketing ed in studi clinici con montelukast. Esse includono segnalazioni in adulti e bambini con dosaggi fino a 1000 mg (circa 61 mg/kg in un bambino di 42 mesi). I referti clinici e di laboratorio osservati sono risultati in linea con il profilodi sicurezzanegli adulti e nei pazienti pediatrici. Non ci sono state esperienze avverse nellamaggiorparte dei casi di sovradosaggio.Le esperienzeavverse osservatepiùdi frequente sono state in linea con il profilo di sicurezza di montelukast e hanno incluso dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito ed iperattività psicomotoria. Non è noto se montelukast sia dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi.
5. Proprieta' farmacologiche
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: antagonista dei recettori leucotrienici Codice ATC: R03D C03 I cisteinil-leucotrieni(LTC4,LTD4,LTE4) sonopotenti eicosanoidiinfiammatori rilasciati davarie cellule compresi mastcellule edeosinofili. Questi importanti mediatori dell’asma si legano ai recettori de
cisteinil-leucotrieni(CysLT),rilevati nell’uomonelle vie respiratorie,e causanodiversi effetti sulle vie respiratorie che comprendono broncocostrizione, secrezione mucosa, permeabilità vascolare e reclutamento degli eosinofili. Montelukast è un composto attivo per via orale, che si lega con elevata affinità e selettività al recettore CysLT1. Negli studi clinici, montelukast a bassi dosaggi, come 5 mg, inibisce la broncocostrizione causata dall’inalazione di LTD4. La broncodilatazione è stata osservata entro due ore dalla somministrazione orale. L’effetto broncodilatatore causato da un agonista betaadrenergico è stato additivo a quello prodotto da montelukast. Il trattamento con montelukast ha inibito sia la fase precoce sia quella tardiva della broncocostrizione causata dall’esposizione all’antigene. Montelukast, rispetto al placebo, ha diminuito gli eosinofili nel circolo periferico sia nei pazienti adulti siainquelli pediatrici.Inun altrostudio, il trattamentocon montelukasthasignificativamente ridottogli eosinofili delle vie respiratorie (come risultato dall’esame dell’espettorato). In pazienti adulti e in età pediatrica da 2 a 14 anni, montelukast, paragonato con il placebo, ha ridotto gli eosinofili nel sangue periferico, migliorando allo stesso tempo il controllo clinico dell’asma. In studi negli adulti, è stato dimostrato che montelukast, 10 mg una volta al giorno, rispetto al placebo, migliorasignificativamenteil FEV1 al mattino(variazioni dal basale 10,4% vs2,7%), il piccodi flussoespiratorio(peakexpiratoryflow rate PEFR) antimeridiano (variazioni dal basale 24,5 l/min vs 3,3 l/min),e diminuisce significativamente l’impiego totale di agonisti β-adrenergici (variazioni dal basale -26,1% vs -4,6%). Il miglioramento del punteggio dei sintomi diurni e notturni riferito dal paziente è risultato significativamente migliore rispetto a quello del gruppo placebo. In studi negli adulti è stato dimostrato che montelukast è in grado di fornire un effetto clinico additivoaquelloindottodal corticosteroide per via inalatoria (variazioni percentuali dal basale per beclometasone perviainalatoriapiùmontelukastvsbeclometasone rispettivamentedel FEV1: 5,43% vs 1,04% e dell’uso di agonisti β-adrenergici: -8,70% vs 2,64%). È stato dimostratoche la rispostainiziale amontelukastè statapiùrapidarispettoal beclometasone per via inalatoria (200 mcg due volte al giorno, somministrati mediante un apparecchio distanziatore),sebbenedurante l’interoperiododi studiodi dodici settimane il beclometasone abbia fornito un maggiore effetto medio (variazioni percentuali dal basale per montelukast vs beclometasone rispettivamente del FEV1: 7,49% vs 13,3% e dell’uso di agonisti β-adrenergici: - 28,28% vs -43,89%). Comunque,un’altapercentuale di pazienti trattati conmontelukastha ottenuto una rispostaclinicasimile a quella osservata con beclometasone (ad es., il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha ottenuto un miglioramento del FEV1 di circa l’11% o più rispetto al basale, mentre circa il 42% dei pazienti trattati con montelukast ha ottenuto la stessa risposta). In unostudiodi 8 settimane inpazienti pediatricida6 a 14 anni di età, montelukast5mg una volta al giorno, paragonato con il placebo, ha migliorato significativamente la funzione respiratoria (variazione dal basale del FEV1 8,71% vs 4,16%; variazione dal basale del PEFR antimeridiano 27,9 l/min vs 17,8 l/min) e ha ridotto l’uso dei β-agonisti “al bisogno” (variazione dal basale -11,7% vs +8,2%).
In unostudiodi confrontodi 12 mesi sull’efficacia di montelukast e di fluticasone per via inalatoria per il controllo dell’asma in pazienti pediatrici dai 6 ai 14 anni con asma lieve persistente, montelukast è risultato non inferiore a fluticasone nell’aumentare la percentuale di giorni senza necessitàdi terapiad’urgenza(RFDs: asthmarescue-free days) – endpoint primario. La percentuale media di RFDs nel periodo di trattamento di 12 mesi è aumentata da 61,6 a 84,0 nel gruppo montelukast e da 60,9 a 86,7 nel gruppo fluticasone. La differenza fra gruppi dell’incremento della mediacalcolatacon il metododei minimiquadrati (LS:leastsquare) riferita alla percentuale di RFDs è risultatastatisticamente significativa(-2,8conun CI95% di -4,7, -0,9), ma entro i limiti pre-definiti peressere clinicamente noninferiore..Siamontelukastche fluticasonehanno migliorato il controllo dell’asmaanche sullevariabili secondarie valutate nel corso del periodo di trattamento di 12 mesi: • il FEV1 è aumentato da 1,83 l a 2,09 l nel gruppo montelukast e da 1,85 l a 2,14 l nel gruppo fluticasone.Ladifferenzadell’aumentodella media LS di FEV1 fra gruppi è risultata di -0,02 l, con un CI 95% di -0,06, 0,02. L’aumento medio della percentuale attesa di FEV1 dal basale è risultato dello 0,6% nel gruppo di trattamento con montelukast, e del 2,7% nel gruppo di trattamento con fluticasone.Ladifferenzaframedie LSperla variazione dellapercentuale attesa di FEV1 dal basale è stata significativa: -2,2%, con un CI 95% di -3,6, -0,7. • la percentuale di giorni conusodi β-agonisti è diminuita da 38,0 a 15,4 nel gruppo montelukast, e da 38,5 a 12,8 nel gruppo fluticasone. La differenza tra gruppi delle medie LS delle percentuali di giorni con uso di β-agonisti è stata significativa: 2,7, con un CI 95% di 0,9, 4,5. • la percentuale di pazienti con un attacco di asma (definito come un periodo di peggioramento dell’asmache richiedeuntrattamentoconsteroidi per os, una visita medica non programmata, una visitainunreparto d’emergenza,oun’ospedalizzazione) è risultata del 32,2 nel gruppo montelukast e del 25,6 nel gruppo fluticasone; l’odds ratio (CI 95%) pari a 1,38 (1,04, 1,84). • la percentuale di pazienti conusosistemico(prevalentemente per via orale) di corticosteroidi nel corso dello studio è stata di 17,8% nel gruppo montelukast e del 10,5% nel gruppo fluticasone. La differenza delle medie LS fra gruppi è stata significativa: 7,3% con un CI 95% di 2,9; 11,7. In uno studio di 12 settimane negli adulti è stata dimostrata una riduzione significativa della broncocostrizione indotta dall’esercizio (EIB: exercise-induced bronchoconstriction) (riduzione massimadel FEV1:22,33% permontelukast vs 32,40% per il placebo; tempo di recupero del FEV1 ad un valore che non si discosti di oltre il 5% dal basale: 44,22 min vs 60,64 min). Questo effetto si è ripetutoinmanieracoerente pertuttaladurata di 12 settimane dellostudio.Lariduzionedella EIB è stata dimostrataanche inuno studioa breve termine supazienti pediatrici da 6 a 14 anni (riduzione massimadel FEV1: 18,27% vs 26,11%; tempodi recupero del FEV1 ad un valore che non si discosti di oltre il 5% dal basale: 17,76 min vs 27,98 min). In entrambi gli studi l’effetto è stato dimostrato alla fine dell’intervallo di dosaggio della mono-somministrazione giornaliera. In pazienti asmatici sensibili all’aspirina, che ricevevano un trattamento concomitante con corticosteroidi per via inalatoria e/o per via orale, il trattamento con montelukast, rispetto al placebo, ha determinato un significativo miglioramento del controllo dell’asma (variazion
percentuali dal basale del FEV1: 8,55% vs -1,74%; riduzione dell’uso totale di agonisti β-adrenergici rispetto al basale: -27,78% vs 2,09%).
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
Assorbimento: Montelukastè rapidamente assorbitodoposomministrazione orale. Per le compresse rivestite con film da 10 mg, il valore medio della concentrazione plasmatica massima (Cmax), nell’adulto viene raggiunto 3 ore (Tmax) dopo somministrazione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 64%. Biodisponibilità orale e Cmax non sono influenzate da un pasto standard.Sicurezzaedefficaciasonostate dimostrate instudi clinici dove le compresse rivestite con film da 10 mg venivano somministrate indipendentemente dalla programmazione dei tempi di assunzione del cibo. Per le compresse masticabili da 5 mg, la Cmax nell’adulto viene raggiunta dopo 2 ore la somministrazione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 73% e diminuisce al 63% con un pasto standard. Distribuzione: Più del 99% di montelukast è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione di montelukastallo statostazionario è inmedia8-11 litri.Studi sul rattocon montelukast radiomarcato indicano una distribuzione minima attraverso la barriera ematoencefalica. Inoltre, 24 ore dopo la somministrazione della dose, le concentrazioni di sostanza radio-marcata sono risultate minime in tutti gli altri tessuti. Biotrasformazione: Montelukast è ampiamente metabolizzato. In studi effettuati con dosaggi terapeutici, la concentrazione plasmaticadei metaboliti di montelukastnonerarilevabile allostatodi equilibrio sia nell’adulto che nel bambino. Studi in vitro che hannoimpiegato microsomi epatici umani, indicano che i citocromi P450 3A4, 2A6 e 2C9 sono coinvolti nel metabolismo di montelukast. Sulla base di ulteriori risultati in vitro su microsomi epatici umani, montelukast, a concentrazioni plasmatiche terapeutiche, non inibisce i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 o 2D6. Il contributo dei metaboliti nell’effetto terapeutico di montelukast è minimo. Eliminazione: Nell’adulto sano, la clearance plasmatica di montelukast è in media di 45 ml/min. Dopo somministrazione orale di una dose di montelukast radiomarcato, l’86% della radioattività è stata rilevata all’esame delle feci, effettuato per cinque giorni, e meno dello 0,2% è stata rilevata nelle urine.Questi dati,insiemeaquelli relativi allabiodisponibilitàdi montelukastdoposomministrazione orale,indicanoche montelukastedi suoi metaboliti vengonoescretiquasi esclusivamente attraverso la bile. Caratteristiche dei pazienti: Nonè necessario nessun aggiustamento del dosaggio negli anziani o nei pazienti con insufficienza epaticalieve-moderata.Nonsonostati condotti studi supazienticon compromissione dellafunzion
renale.Poiché montelukastedi suoi metaboliti vengonoeliminatiprincipalmente per via biliare non è previstalanecessitàdi aggiustamentidel dosaggioinpazienti con compromissione della funzione renale. Non ci sono dati di farmacocinetica con montelukast in pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh >9). A dosaggi elevati di montelukast (20 - 60 volte la dose raccomandata nell’adulto) è stata osservata una riduzione dellaconcentrazioneplasmatica di teofillina. Questo effetto non è stato osservato al dosaggio raccomandato di 10 mg una volta al giorno.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Negli studi di tossicità sull’animale sono state osservate alterazioni biochimiche sieriche di natura lieve e transitoriadi SGPT(ALT),glucosio,fosforoe trigliceridi.Isegni di tossicitànell’animale erano: aumentodellasalivazione,sintomigastrointestinali,feci mollie squilibrioelettrolitico.Questisi sono verificati adosaggi che fornivanoun’esposizionesistemica>17 volte quellaosservata con il dosaggio clinico. Nella scimmia gli effetti indesiderati sono comparsi a partire da dosaggi di 150 mg/kg/die (>232 volte l’esposizione sistemica osservata con il dosaggio clinico). In studi sull’animale, montelukast non ha alterato la fertilità e la capacità riproduttiva ad un’esposizione sistemica eccedente l’esposizionesistemica clinica di oltre 24 volte. Nello studio sulla fertilità su femmine di ratto, a dosaggi di 200 mg/kg/die (>69 volte l’esposizione sistemica clinica) è stata osservata una lieve riduzionedel pesoponderaledei neonati.Instudi sul coniglioè stataosservataun’incidenzapiù elevatadi ossificazione incompleta rispetto al gruppo di controllo ad un’esposizione sistemica >24 volte quella osservata con il dosaggio clinico. Nel ratto non sono state osservate anormalità. È stato dimostratoche montelukastattraversalabarriera placentare ed è escreto nel latte materno degli animali. In topi ed in ratti non si sono verificati decessi dopo dosi orali singole fino a 5.000 mg/kg, la dose massima testata (15.000 mg/m² e 30.000 mg/m² in topi e ratti, rispettivamente). La dose è equivalente a25.000 volte ladose umanaraccomandata negli adulti (inbase ad un peso di 50 kg per un paziente adulto). È stato dimostrato che nel topo, montelukast a dosaggi fino a 500 mg/kg/die (circa 200 volte l’esposizione sistemica osservata con il dosaggio clinico) non ha determinato fototossicità ai raggi UVA, UVB o allo spettro visibile della luce. Nel roditore montelukast non è risultato né mutageno nei test in vitro ed in vivo, né oncogeno.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Eccipienti
Cellulosa microcristallina, Mannitolo, Croscarmellosa sodica, Aspartame, Ossido di ferro rosso (E-172) Magnesio stearat
Aromadi ciliegia[amidodi maltodestrina,cibomodificato(maisceroso),aromaartificiale,triacetina, benzil alcol].
6.2 Incompatibilita'
Non pertinente.
6.3 Periodo di validita'
24 mesi
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna speciale temperatura di conservazione Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce e dall’umidità.
6.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione
BlisterAlluminioAlluminioconfezionati inastuccio di cartone di 14, 28, e 98 compresse masticabili. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
Il medicinale nonutilizzatoedi rifiutiderivati datale medicinaledevonoesseresmaltiti inconformità alla normativa locale vigente.
7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
Pensa Pharma S.p.A Via Ippolito Rosellini 12, 20124 Milano
8. Numero di autorizzazione all'immissione in commercio
9. Data della prima autorizzazione o del rinnovo dell'autorizzazione
Luglio 2014
10. Data di revisione del testo
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. Denominazione del medicinale
MONTELUKAST PENSA 4 mg compresse masticabili
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa masticabile contiene 4,16 mg di montelukast sodico equivalente a 4 mg di montelukast. Eccipienti con effetto noto: Ogni compressa masticabile contiene 2,40 mg di aspartame. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Compressa masticabile Le compresse masticabili di 4 mg sono di colore rosa e biconvesse con il codice M4 stampato su un lato.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
MONTELUKAST PENSA 4 mg compresse masticabili è indicato per il trattamento dell’asma come terapia aggiuntiva in quei pazienti dai 2 e i 5 anni di età con asma persistente di lieve/moderata entità che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e nei quali gli agonisti β-adrenergici a breve durata d’azione assunti “al bisogno” forniscono un controllo clinico inadeguato dell’asma. MONTELUKAST PENSA 4 mg compresse masticabili può anche essere un’opzione di trattamento alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per i pazienti dai 2 ai 5 anni di età con asma lieve persistente che nonhannounastoria recente di attacchi seri di asma che richiedono l’assunzionedi corticosteroidiperviaorale,e che hannodimostratodi non essere in grado di usare i corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.2). MONTELUKAST PENSA 4 mg compresse masticabili è anche indicato per la profilassi dell’asma per i pazienti dai 2 ai 5 anni di età laddove la componente predominante è la broncocostrizione indotta dall’esercizio.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Questo medicinale va somministrato al bambino sotto la sorveglianza di un adulto. La dose per i pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e 5 anni è una compressa masticabile da 4 mg al giorno, assunta alla sera. Se assunto in corrispondenza di un pasto, MONTELUKAST PENSA deve esser
assunto o un’ora prima o due ore dopo di esso. In questa fascia di età non è necessario alcun aggiustamento della dose. MONTELUKAST PENSA 4 mg compresse masticabili non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 2 anni d’età. Raccomandazioni generali: L’effettoterapeuticodi MONTELUKASTPENSA sui parametri di controllodell’asmasi rende evidente entro un giorno. Avvisare il paziente di continuare ad assumere MONTELUKAST PENSA anche quando l’asma è sotto controllo, così come durante i periodi di peggioramento dell’asma. Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza renale o con compromissione lieve-moderata della funzionalità epatica. Non ci sono dati su pazienti con compromissione epatica grave. La dose è la stessa per i pazienti di entrambi i sessi. MONTELUKAST PENSA come opzione di trattamento alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per l’asma lieve persistente: L’usodi MONTELUKAST PENSA nonè raccomandatoinmonoterapianei pazienticon asma moderato persistente. L’uso di MONTELUKAST PENSA come un’opzione di trattamento alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per i bambini con asma lieve persistente deve essere preso in considerazione solo per quei pazienti che non hanno una storia recente di attacchi seri di asma che richiedono l’assunzione di corticosteroidi per via orale, e che hanno dimostrato di non essere in grado di usare i corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.1). Vengono definiti come asmalieve persistentei sintomi asmatici che si verificano più di una volta a settimana ma meno di una volta al giorno e i sintomi notturni che si verificano più di due volte al mese ma meno di una volta a settimana, con funzione polmonare normale fra gli episodi. Se nel corso del follow-up(normalmente entrounmese) non viene ottenuto un controllo soddisfacente dell’asma, deve essere presa in considerazione la necessità di una terapia antinfiammatoria aggiuntiva o diversa,sullabase dell’approccioterapeuticograduale dell’asma.Ipazienti devonoessere sottoposti a valutazione periodica del controllo dell’asma. MONTELUKASTPENSA comeprofilassidell’asma in pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni nei quali la componente predominante è la broncocostrizione indotta dall’esercizio: In pazienti di età compresa tra i 2 e 5 anni, la broncocostrizione indotta dall’esercizio può essere la manifestazione predominante di asma persistente per la quale è necessario il trattamento con corticosteroidi perviainalatoria.Ipazienti devono essere valutati dopo2-4settimane di trattamento con montelukast. Se non viene raggiunta una risposta soddisfacente, deve essere presa in considerazione una terapia aggiuntiva o differente. Terapia con MONTELUKAST PENSA in relazione ad altri trattamenti per l’asma Quandoil trattamentocon MONTELUKAST PENSA è usato come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi pervia inalatoria,MONTELUKAST PENSA non deve essere sostituito bruscamente ai corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.4).
Bambini e adolescenti (con meno di 18 anni di età): l’uso di MONTELUKAST PENSA compresse masticabili non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 2 anni di età. Sono disponibili compresse da 10 mg per adulti al di sopra dei 15 anni di età. Sono disponibili compresse masticabili da 5 mg per pazienti pediatrici dai 6 ai 14 anni di età.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego
Avvisare il pazientedi nonusare mai montelukastperviaorale peril trattamentodegli attacchi acuti di asma e di tenere a portata di mano gli appropriati farmaci salvavita comunemente usati in tali condizioni. Nel caso di un attacco acuto si deve usare un agonista β-adrenergico a breve durata d'azione per via inalatoria. Nel caso il paziente abbia bisogno di più inalazioni di agonista βadrenergicoabreve duratad’azione rispettoal solito,deve rivolgersi al medico curante non appena possibile. MONTELUKAST PENSA nondeve essere sostituitobruscamente ai corticosteroidi per via inalatoria o pervia orale. Nonci sono dati che dimostrinoche ladose orale di corticosteroidipossaessereridotta dalla concomitante somministrazione di montelukast. In rari casi, i pazienti in terapia con farmaci anti-asma che includono il montelukast possono manifestare unaeosinofilia sistemica, che talvolta si manifesta con le caratteristiche cliniche della vasculite analoga a quella della sindrome di Churg-Strauss, una condizione spesso trattata con la terapia sistemica corticosteroidea. Questi casi sono stati talvolta associati con la riduzione o con l’interruzionedellaterapiaorale concorticosteroidi.Lapossibilità che gli antagonisti recettoriali dei leucotrienipossanoessere associati alla comparsa della sindrome di Churg-Strauss non può essere esclusa né confermata. I medici devono tenere sotto controllo i pazienti per la comparsa di eosinofilia,rashdi naturavasculitica,peggioramentodei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia. I pazienti che sviluppano questi sintomi devono essere rivalutati e i loro regimi di trattamento devono essere riconsiderati. La sicurezza e l’efficacia delle compresse masticabili da 4 mg non sono state stabilite nella popolazione pediatrica di età inferiore ai 2 anni. In adulti, adolescenti e bambini che assumono MONTELUKAST PENSA sono stati segnalati eventi neuropsichiatrici (vedere paragrafo 4.8). I pazienti e i medici devono prestare attenzione agli eventi neuropsichiatrici. I pazienti e/o le persone che forniscono loro assistenza devono essere istruiti a informare il medico nel caso in cui si verificassero tali manifestazioni. Nel caso in cui si verificassero tali eventi, i medici devono valutare attentamente i rischi e i benefici relativi al proseguimento del trattamento con MONTELUKAST PENSA. MONTELUKAST PENSA contiene aspartame, una fonte di fenilalanina. Può essere dannoso per i pazienti con fenilchetonuria.
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
MONTELUKAST PENSA può essere somministrato con altri farmaci comunemente impiegati nella profilassi e nel trattamento cronico dell’asma. In studi di interazione farmacologica, il dosaggio clinico raccomandato di montelukast non ha presentato effetti clinicamente importanti sulla farmacocinetica dei seguenti medicinali: teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1), terfenadina, digossina e warfarin. L’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) di montelukast è risultata diminuita approssimativamente del 40% nei soggetti in cui veniva somministrato contemporaneamente fenobarbital. Dato che montelukast viene metabolizzato dal CYP 3A4, usare cautela, specie nei bambini, qualora si somministri montelukast in concomitanza ad induttori del CYP 3A4, come la fenitoina, il fenobarbital e la rifampicina. Studi in vitro hanno mostrato che montelukast è un potente inibitore del CYP2C8. Dati provenienti da uno studio clinico di interazione farmacologica con montelukast e rosiglitazone (un substrato utilizzatocome testrappresentativodei medicinali metabolizzati principalmente dal CYP 2C8) hanno tuttavia dimostrato che montelukast non inibisce il CYP2C8 in vivo. Non si prevede pertanto che montelukastalteri notevolmenteil metabolismodei medicinali metabolizzati da questo enzima (es.: paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide).
4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento
Gravidanza Gli studi sugli animali non indicano la presenza di effetti dannosi sulla gravidanza o sullo sviluppo embriofetale. I dati limitati disponibili nelle banche dati sulla gravidanza non suggeriscono l’esistenza di una relazione causale fra montelukast e le malformazioni (es. difetti agli arti) raramente segnalati nell’esperienzapost-marketingmondiale.MONTELUKASTPENSA puòessere usatoingravidanzasolo se ritenuto chiaramente essenziale. Uso durante l’allattamento Gli studi nei ratti hanno mostratoche montelukastvieneescretonellatte materno(vedereparagrafo 5.3). Non è noto se montelukast venga escreto nel latte delle donne durante l’allattamento. MONTELUKAST PENSA può essere usato durante l’allattamento solo se ritenuto chiaramente essenziale.
4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Nonsi ritiene che MONTELUKASTPENSA interferisca con la capacità di guidare veicoli o con l’uso di macchinari. Tuttavia, in casi molto rari, alcune persone hanno riferito sonnolenza o capogiro.
4.8 Effetti indesiderati
Montelukast è stato valutato negli studi clinici in pazienti con asma persistente come segue: • compresse rivestite con film da 10 mg in circa 4.000 pazienti adulti dai 15 anni di età in su,
• compresse masticabili da 5 mg in circa 1.750 pazienti pediatrici dai 6 ai 14 anni, • compresse masticabili da 4 mg in circa 851 pazienti pediatrici dai 2 ai 5 anni di età. Montelukast è stato valutato in uno studio clinico in pazienti con asma intermittente come segue: • 4 mg granulato e compresse masticabili in 1038 pazienti pediatrici dai 6 mesi ai 5 anni d’età. Le seguenti reazioni avverse correlate al farmaco sono state segnalate comunemente (da ≥1/100 a <1/10) negli studi clinici in pazienti trattati con montelukast e con un’incidenza superiore a quella segnalata con il placebo: Classificazioneper sistemi e organi Pazienti Adulti da 15 anni in su (due studi di 12 settimane; n=795) Pazienti pediatrici da 6 a 14 anni (uno studio di 8 settimane; n=201) (due studi di 56 settimane n=615) Pazienti pediatrici da 2 a 5 anni (uno studio di 12 settimane, n=461) (uno studio di 48 settimane, n=278) Patologie del sistema nervoso cefalea cefalea Patologie gastrointestinalidolore addominale dolore addominale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione sete Con il proseguimento della terapia in studi clinici fino a 2 anni su di un limitato numero di pazienti adulti e finoa 12 mesi supazienti pediatrici di etàcompresafra6 e 14 anni,il profilodi sicurezzanon si è modificato. Complessivamentesonostati trattati conmontelukast502 pazienti pediatrici di età compresa fra 2 e 5 anni per almeno 3 mesi, 338 pazienti per 6 mesi o più e 534 pazienti per 12 mesi o più. Con il trattamento prolungato il profilo di sicurezza si è mantenuto immutato anche in questi pazienti. Esperienza Post-marketing Le reazioni avverse riportate durante l’usopost-marketingsonoelencate nellatabellasottostante,in base allaclassificazione per sistemi e organi e alla terminologia specifica delle reazioni avverse. Le categorie di frequenza sono state stimate sulla base di studi clinici di rilievo. Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Categoria di frequenza * Infezione e infestazione Infezione del tratto respiratorio superiore † Molto comune Patologie del sistema Aumentata tendenza al sanguinamento Rar
emolinfopoietico Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità inclusa anafilassi Non comune Infiltrazione eosinofila a livello epatico Molto rara Disturbi psichiatrici Alterazione dell’attività onirica inclusi incubi, insonnia, sonnambulismo, irritabilità, ansia, irrequietezza, agitazione comprendente comportamento aggressivo o ostilità, depressione. Non comune Tremore Rara Allucinazioni, disorientamento, pensieri e comportamenti suicidi (propensione al suicidio), disfemia Molto rara Patologie del sistema nervoso Capogiro, sonnolenza, parestesia/ipoestesia, convulsioni Non comune Patologie cardiache Palpitazioni Rara Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi Non comune Sindrome di Churg-Strauss (CSS) (vedere paragrafo 4.4) Molto rara Patologie gastrointestinali Diarrea‡ , nausea‡ , vomito‡ Comune Bocca secca, dispepsia Non comune Patologie epatobiliari Livelli elevati delle transaminasi sieriche (ALT, AST) Comune Epatite (compreso il danno epatico colestatico, epatocellulare, e di tipo misto). Molto rara Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea ‡ Comune Ecchimosi, orticaria, prurito, Non comune Angioedema Rara Eritema nodoso, eritema multiforme Molto rara Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Artralgia, mialgia inclusi crampi muscolari. Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia‡ Comune Astenia/affaticamento, malessere, edema. Non comune *Categoria della frequenza: definita per ciascuna terminologia di esperienza avversa in base all'incidenza riportata nella banca dati degli studi clinici: Molto Comune (≥1/10), Comune (≥1/100 a <1/10), Non Comune (≥1/1000 a <1/100), Rara (≥1/10,000 a <1/1000), Molto Rara (<1/10,000). † Questa reazione avversa, riportata come Molto Comune nei pazienti che avevano ricevuto montelukast, è stata anche riportata come Molto Comune nei pazienti che avevano ricevuto placebo negli studi clinici. ‡ Questa reazione avversa, riportata come Comune nei pazienti che avevano ricevuto montelukast, è stata riportata anche come Comune anche nei pazienti che avevano ricevuto placebo negli studi clinici.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificanodopol’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.Agli operatori sanitariè richiestodi segnalare qualsiasireazioneavversasospettatramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/comesegnalare-una-sospetta-reazione-avversa.
4.9 Sovradosaggio
Nonsonodisponibili informazionispecifiche sul trattamento del sovradosaggio con montelukast. In studi sull’asma cronico, montelukast è stato somministrato ai pazienti adulti a dosaggi fino a 200 mg/die per 22 settimane ed in studi a breve termine fino a 900 mg/die per circa una settimana, senza eventi indesiderati clinicamente importanti. Vi sonostate segnalazioni di sovradosaggio acuto nell’esperienza post-marketing ed in studi clinici con montelukast. Esse includono segnalazioni in adulti e bambini con dosaggi fino a 1000 mg (circa 61 mg/kg in un bambino di 42 mesi). I referti clinici e di laboratorio osservati sono risultati in linea con il profilodi sicurezzanegli adulti e nei pazienti pediatrici. Non ci sono state esperienze avverse nellamaggiorparte dei casi di sovradosaggio.Le esperienzeavverse osservatepiùdi frequente sono state in linea con il profilo di sicurezza di montelukast e hanno incluso dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito ed iperattività psicomotoria. Non è noto se montelukast sia dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi.
5. Proprieta' farmacologiche
5.1 Proprieta' farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: antagonista dei recettori leucotrienici Codice ATC: R03D C03 I cisteinil-leucotrieni(LTC4,LTD4,LTE4) sonopotenti eicosanoidiinfiammatori rilasciati davarie cellule compresi mastcellule edeosinofili. Questi importanti mediatori dell’asma si legano ai recettori dei cisteinil-leucotrieni(CysLT),rilevati nell’uomonelle vie respiratorie,e causanodiversi effetti sulle vie respiratorie che comprendono broncocostrizione, secrezione mucosa, permeabilità vascolare e reclutamento degli eosinofili. Montelukast è un composto attivo per via orale, che si lega con elevata affinità e selettività al recettore CysLT1. Negli studi clinici, montelukast a bassi dosaggi, come 5 mg, inibisce la broncocostrizione causata dall’inalazione di LTD4. La broncodilatazione è stata osservata entro due ore dalla somministrazione orale. L’effetto broncodilatatore causato da un agonista betaadrenergico è stato additivo a quello prodotto da montelukast. Il trattamento con montelukast ha inibito sia la fase precoce sia quella tardiva della broncocostrizione causata dall’esposizione all’antigene. Montelukast, rispetto al placebo, ha diminuito gli eosinofili nel circolo periferico sia nei pazienti adulti siainquelli pediatrici.Inun altro studio,il trattamentocon montelukasthasignificativamente ridottogli eosinofili delle vie respiratorie (come risultato dall’esame dell’espettorato). In pazient
adulti e in età pediatrica da 2 a 14 anni, montelukast, paragonato con il placebo, ha ridotto gli eosinofili nel sangue periferico, migliorando allo stesso tempo il controllo clinico dell’asma. In studi negli adulti, è stato dimostrato che montelukast, 10 mg una volta al giorno, rispetto al placebo, migliorasignificativamenteil FEV1 al mattino(variazioni dal basale 10,4% vs2,7%), il piccodi flussoespiratorio(peakexpiratoryflowrate PEFR) antimeridiano (variazioni dal basale 24,5 l/min vs 3,3 l/min),e diminuisce significativamente l’impiego totale di agonisti β-adrenergici (variazioni dal basale -26,1% vs -4,6%). Il miglioramento del punteggio dei sintomi diurni e notturni riferito dal paziente è risultato significativamente migliore rispetto a quello del gruppo placebo. In studi negli adulti è stato dimostrato che montelukast è in grado di fornire un effetto clinico additivoaquelloindottodal corticosteroide per via inalatoria (variazioni percentuali dal basale per beclometasone perviainalatoriapiùmontelukastvsbeclometasone rispettivamentedel FEV1: 5,43% vs 1,04% e dell’uso di agonisti β-adrenergici: -8,70% vs 2,64%). È stato dimostratoche la rispostainiziale amontelukastè statapiùrapidarispettoal beclometasone per via inalatoria (200 mcg due volte al giorno, somministrati mediante un apparecchio distanziatore),sebbenedurante l’interoperiododi studiodi dodici settimane il beclometasone abbia fornito un maggiore effetto medio (variazioni percentuali dal basale per montelukast vs beclometasone rispettivamente del FEV1: 7,49% vs 13,3% e dell’uso di agonisti β-adrenergici: - 28,28% vs -43,89%). Comunque,un’altapercentuale di pazienti trattati conmontelukastha ottenuto una rispostaclinicasimile a quella osservata con beclometasone (ad es., il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha ottenuto un miglioramento del FEV1 di circa l’11% o più rispetto al basale, mentre circa il 42% dei pazienti trattati con montelukast ha ottenuto la stessa risposta). In uno studio di 12 settimane, controllato con placebo, in pazienti pediatrici dai 2 ai 5 anni, montelukast4mg una voltaal giorno ha migliorato i parametri del controllo dell’asma in confronto al placebo indipendentemente dall’uso concomitante di terapie di controllo (corticosteroidi inalati/nebulizzati o cromoglicato sodico inalato/nebulizzato). Il 60% dei pazienti non era in trattamento con altre terapie di controllo. Montelukast paragonato con il placebo ha migliorato i sintomi diurni (inclusitosse,sibili respiratori,difficoltàrespiratoriae limitazione dell’attivitàmotoria) e i sintomi notturni. Montelukast paragonato con il placebo ha anche ridotto l’uso di β-agonisti “al bisogno”e di corticosteroidi d’urgenzaperl’asmaingravescente.Pazientiinterapiaconmontelukast sono stati per più giorni senza asma rispetto a quelli che ricevevano placebo. Il trattamento ha prodotto un effetto dopo la prima dose. In unostudiodi 12 mesi controllatocon placebo in pazienti pediatrici da 2 a 5 anni con asma lieve e riacutizzazioni episodiche, montelukast 4 mg in monosomministrazione giornaliera ha ridotto in misurasignificativa(p≤0,001) la frequenzaannualedegli episodi di riacutizzazione (EE exacerbation episodes) rispetto al placebo (1,60 EE vs 2,34 EE, rispettivamente), [EE vengono definiti come ≥3 giorni consecutivi con sintomi diurni che richiedono l’uso di β-agonisti, o di corticosteroidi (per via orale o inalatoria),odi ospedalizzazioniperasma].Lapercentuale di riduzione del tassodi EEannuali è stata del 31,9%, con un IC 95% di 16,9, 44,1. In uno studio controllato con placebo in pazienti pediatrici da 6 mesi a 5 anni di età che avevano presentatoasmaintermittente,manon avevanol'asmapersistente,il trattamento con montelukast è stato effettuato per un periodo di 12 mesi, o, somministrati una volta al giorno 4 mg o con una serie di 12 - corsi diurni che venivano avviati quando iniziava un episodio di sintomo. Non è stata osservata alcuna differenza significativa tra i pazienti trattati con montelukast 4 mg o placebo, nel numerodi episodi di asmache culminanoin un attacco d'asma, , definito come un episodio di asma quelloche richiedel'utilizzodi risorse sanitariecome adesempiounavisitanon programmata in un
studio medico, pronto soccorso, o ospedale o il trattamento orale, endovena, intramuscolare con corticosteroidi. In unostudiodi 8 settimane inpazienti pediatricida6 a 14 anni di età, montelukast5mg una volta al giorno, paragonato con il placebo, ha migliorato significativamente la funzione respiratoria (variazione dal basale del FEV1 8,71% vs 4,16%; variazione dal basale del PEFR antimeridiano 27,9 l/min vs 17,8 l/min) e ha ridotto l’uso dei β-agonisti “al bisogno” (variazione dal basale -11,7% vs +8,2%). In unostudiodi confrontodi 12 mesi sull’efficacia di montelukast e di fluticasone per via inalatoria per il controllo dell’asma in pazienti pediatrici dai 6 ai 14 anni con asma lieve persistente, montelukast è risultato non inferiore a fluticasone nell’aumentare la percentuale di giorni senza necessitàdi terapiad’urgenza(RFDs: asthma rescue-free days) - endpoint primario. La percentuale media di asma RFDs nel periodo di trattamento di 12 mesi è aumentata da 61,6 a 84,0 nel gruppo montelukast e da 60,9 a 86,7 nel gruppo fluticasone. La differenza fra gruppi dell’incremento della mediacalcolatacon il metododei minimiquadrati (LS:leastsquare) riferita alla percentuale di RFDs è risultatastatisticamente significativa( -2,8con un CI 95% di -4,7, -0,9) ma entro i limiti pre-definiti peressere clinicamente noninferiore.Siamontelukastche fluticasone hanno migliorato il controllo dell’asmaanche sullevariabili secondarie valutate nel corso del periodo di trattamento di 12 mesi: • il FEV1 è aumentato da 1,83 l a 2,09 l nel gruppo montelukast e da 1,85 l a 2,14 l nel gruppo fluticasone.Ladifferenzadell’aumentodella media LS di FEV1 fra gruppi è risultata di -0,02 l, con un CI 95% di -0,06, 0,02. L’aumento medio della percentuale attesa di FEV1 dal basale è risultato dello 0,6% nel gruppo di trattamento con montelukast, e del 2,7% nel gruppo di trattamento con fluticasone.Ladifferenzaframedie LSperla variazione dellapercentuale attesa di FEV1 dal basale è stata significativa: -2,2%, con un CI 95% di -3,6, -0,7. • la percentuale di giorni conusodi β-agonisti è diminuita da 38,0 a 15,4 nel gruppo montelukast, e da 38,5 a 12,8 nel gruppo fluticasone. La differenza tra gruppi delle medie LS delle percentuali di giorni con uso di β-agonisti è stata significativa: 2,7, con un CI 95% di 0,9, 4,5. • la percentuale di pazienti con un attacco di asma (definito come un periodo di peggioramento dell’asmache richiedeuntrattamentoconsteroidi per os, una visita medica non programmata, una visitainunreparto d’emergenza,oun’ospedalizzazione) è risultata del 32,2 nel gruppo montelukast e del 25,6 nel gruppo fluticasone; l’odds ratio (CI 95%) pari a 1,38 (1,04, 1,84). • la percentuale di pazienti conusosistemico(prevalentemente per via orale) di corticosteroidi nel corso dello studio è stata di 17,8% nel gruppo montelukast e del 10,5% nel gruppo fluticasone. La differenza delle medie LS fra gruppi è stata significativa: 7,3% con un CI 95% di 2,9; 11,7. In uno studio di 12 settimane negli adulti è stata dimostrata una riduzione significativa della broncocostrizione indotta dall’esercizio (EIB: exercise-induced bronchoconstriction) (riduzione massimadel FEV1:22,33% permontelukast vs 32,40% per il placebo; tempo di recupero del FEV1 ad un valore che non si discosti di oltre il 5% dal basale: 44,22 min vs 60,64 min). Questo effetto si è ripetutoinmanieracoerente pertuttaladurata di 12 settimane dellostudio.Lariduzionedella EI
stata dimostrataanche inuno studioa breve termine supazienti pediatrici da 6 a 14 anni (riduzione massimadel FEV1: 18,27% vs 26,11%; tempodi recupero del FEV1 ad un valore che non si discosti di oltre il 5% dal basale: 17,76 min vs 27,98 min). In entrambi gli studi l’effetto è stato dimostrato alla fine dell’intervallo di dosaggio della mono-somministrazione giornaliera. In pazienti asmatici sensibili all’aspirina, che ricevevano un trattamento concomitante con corticosteroidi per via inalatoria e/o per via orale, il trattamento con montelukast, rispetto al placebo, ha determinato un significativo miglioramento del controllo dell’asma (variazioni percentuali dal basale del FEV1: 8,55% vs -1,74%; riduzione dell’uso totale di agonisti β-adrenergici rispetto al basale: -27,78% vs 2,09%).
5.2 Proprieta' farmacocinetiche
Assorbimento: Montelukastè rapidamente assorbitodoposomministrazione orale. Per le compresse rivestite con film da 10 mg, il valore medio della concentrazione plasmatica massima (Cmax), nell’adulto viene raggiunto 3 ore (Tmax) dopo somministrazione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 64%. Biodisponibilità orale e Cmax non sono influenzate da un pasto standard.Sicurezzaedefficaciasonostate dimostrate instudi clinici dove le compresse rivestite con film da 10 mg venivano somministrate indipendentemente dalla programmazione dei tempi di assunzione del cibo. Per le compresse masticabili da 5 mg, la Cmax nell’adulto viene raggiunta dopo 2 ore la somministrazione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 73% e diminuisce al 63% con un pasto standard. Dopo somministrazione della compressa masticabile da 4 mg a pazienti pediatrici da 2 a 5 anni a digiunolaCmax viene raggiuntain2ore. La Cmax mediaè maggiore del 66% mentre la Cmin è minore di quella degli adulti che assumono una compressa da 10 mg. Distribuzione: Più del 99% di montelukast è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione di montelukastallo statostazionario è inmedia8-11 litri.Studi sul rattocon montelukast radiomarcato indicano una distribuzione minima attraverso la barriera ematoencefalica. Inoltre, 24 ore dopo la somministrazione della dose, le concentrazioni di sostanza radio-marcata sono risultate minime in tutti gli altri tessuti. Biotrasformazione: Montelukast è ampiamente metabolizzato. In studi effettuati con dosaggi terapeutici, la concentrazione plasmaticadei metaboliti di montelukastnonerarilevabile allostatodi equilibrio sia nell’adulto che nel bambino. Studi in vitro che hannoimpiegato microsomi epatici umani, indicano che i citocromi P450 3A4, 2A6 e 2C9 sono coinvolti nel metabolismo di montelukast. Sulla base di ulteriori risultati in vitro su microsomi epatici umani, montelukast, a concentrazioni plasmatiche terapeutiche, non inibisce i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 o 2D6. Il contributo dei metaboliti nell’effetto terapeutico di montelukast è minimo.
Eliminazione: Nell’adulto sano, la clearance plasmatica di montelukast è in media di 45 ml/min. Dopo somministrazione orale di una dose di montelukast radiomarcato, l’86% della radioattività è stata rilevata all’esame delle feci, effettuato per cinque giorni, e meno dello 0,2% è stata rilevata nelle urine.Questi dati,insiemeaquelli relativi allabiodisponibilitàdi montelukastdoposomministrazione orale,indicanoche montelukastedi suoi metaboliti vengonoescretiquasi esclusivamente attraverso la bile. Caratteristiche dei pazienti: Nonè necessario nessun aggiustamento del dosaggio negli anziani o nei pazienti con insufficienza epaticalieve-moderata.Nonsonostati condotti studi supazienticon compromissione dellafunzione renale. Poiché montelukastedi suoi metaboliti vengonoeliminatiprincipalmente per via biliare non è previstalanecessitàdi aggiustamentidel dosaggioinpazienti con compromissione della funzione renale. Non ci sono dati di farmacocinetica con montelukast in pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh >9). A dosaggi elevati di montelukast (20 - 60 volte la dose raccomandata nell’adulto) è stata osservata una riduzione dellaconcentrazioneplasmatica di teofillina. Questo effetto non è stato osservato al dosaggio raccomandato di 10 mg una volta al giorno.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Negli studi di tossicità sull’animale sono state osservate alterazioni biochimiche sieriche di natura lieve e transitoriadi SGPT(ALT),glucosio,fosforo e trigliceridi.Isegni di tossicitànell’animale erano: aumentodellasalivazione,sintomigastrointestinali,feci mollie squilibrioelettrolitico.Questisi sono verificati adosaggi che fornivanoun’esposizionesistemica>17 volte quellaosservata con il dosaggio clinico. Nella scimmia gli effetti indesiderati sono comparsi a partire da dosaggi di 150 mg/kg/die (>232 volte l’esposizione sistemica osservata con il dosaggio clinico). In studi sull’animale, montelukast non ha alterato la fertilità e la capacità riproduttiva ad un’esposizione sistemica eccedente l’esposizionesistemica clinica di oltre 24 volte. Nello studio sulla fertilità su femmine di ratto, a dosaggi di 200 mg/kg/die (>69 volte l’esposizione sistemica clinica) è stata osservata una lieve riduzionedel pesoponderaledei neonati.Instudi sul coniglioè stataosservataun’incidenzapiù elevatadi ossificazione incompleta rispetto al gruppo di controllo ad un’esposizione sistemica >24 volte quella osservata con il dosaggio clinico. Nel ratto non sono state osservate anormalità. È stato dimostratoche montelukastattraversalabarriera placentare ed è escreto nel latte materno degli animali. In topi ed in ratti non si sono verificati decessi dopo dosi orali singole fino a 5.000 mg/kg, la dose massima testata (15.000 mg/m² e 30.000 mg/m² in topi e ratti, rispettivamente). La dose è equivalente a25.000 volte ladose umana raccomandatanegli adulti (in base ad un peso di 50 kg per un paziente adulto). È stato dimostrato che nel topo, montelukast a dosaggi fino a 500 mg/kg/die (circa 200 volte l’esposizione sistemica osservata con il dosaggio clinico) non ha determinato fototossicità ai raggi UVA, UVB o allo spettro visibile della luce. Nel roditore montelukast non è risultato né mutageno nei test in vitro ed in vivo, né oncogeno. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICH
6.1 Eccipienti
Cellulosa microcristallina, Mannitolo, Croscarmellosa sodica, Aspartame, Ossido di ferro rosso (E-172) Magnesio stearato Aromadi ciliegia[amidodi maltodestrina,cibomodificato(maisceroso),aromaartificiale,triacetina, benzil alcol].
6.2 Incompatibilita'
Non pertinente.
6.3 Periodo di validita'
24 mesi
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna speciale temperatura di conservazione Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce e dall’umidità.
6.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione
BlisterAlluminioAlluminioconfezionati inastuccio di cartone di 14, 28, e 98 compresse masticabili. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
Il medicinale nonutilizzatoedi rifiutiderivati datale medicinaledevonoesseresmaltiti inconformità alla normativa locale vigente.
7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio
Pensa Pharma S.p.A Via Ippolito Rosellini 12, 20124 Milano
8. Numero di autorizzazione all'immissione in commercio
9. Data della prima autorizzazione o del rinnovo dell'autorizzazione
Luglio 2014
10. Data di revisione del testo
