NAOS

1. Denominazione del medicinale

Naos 1,875 mg/0,5 ml + 0,375 mg/0,5 ml soluzione da nebulizzare (in contenitori monodose). Naos 0,375 g/100 ml + 0,075 g/100 ml soluzione da nebulizzare (in flacone multidose).

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Naos 1,875 mg/0,5 ml + 0,375 mg/0,5 ml soluzione da nebulizzare (in contenitori monodose) Ogni contenitore monodose contiene: Principi attivi:salbutamolo mg 1,875 (come salbutamolo solfato mg 2,25); ipratropio bromuro mg 0,375. Un contenitore da 0,5 ml è pari a 10 gocce. Una goccia (0,05 ml) contiene: 187,5 microgrammi di salbutamolo e 37,5 microgrammi di ipratropio bromuro. Naos 0,375 g/100 ml + 0,075 g/100 ml soluzione da nebulizzare (in flacone multidose) 100 ml di soluzione contengono: Principi attivi:salbutamolo g 0,375 (come salbutamolo solfato g 0,450); ipratropio bromuro g 0,075. Eccipienti con effetti noti: Naos 0,375 g/100 ml + 0,075 g/100 ml soluzione da nebulizzare (in flacone multidose) contiene para-idrossibenzoati. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione da nebulizzare. La soluzione può essere di colore giallo paglierino.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento del broncospasmo nei pazienti adulti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) che necessitano di una regolare terapia sia con ipratropio bromuro sia con salbutamolo. 4.2. Posologia e modo di somministrazion

Posologia Adulti - Per inalazione con nebulizzatori elettrici, per uso ambulatoriale o domiciliare Diluire 5 gocce con 2 ml di acqua distillata o soluzione fisiologica sterile. Durata della nebulizzazione 10 - 15 minuti, da ripetere 2 - 3 volte al giorno. - Per inalazione con respiratori elettrici (Intermittent Positive Pressure Breathing), per uso ospedaliero È possibile diluire 2 gocce con 1 ml di acqua distillata o con soluzione fisiologica sterile: effettuare 6 inspirazioni; in alternativa, diluire 2 gocce con 5 ml, durata inalazione: 2 minuti; oppure diluire 1 goccia con 5 ml, durata inalazione: 10 minuti. Popolazione pediatrica NAOS non è indicato nei bambini e negli adolescenti (età inferiore ai 18 anni). 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità ai principi attivi (ipratropio e salbutamolo), all’atropina e ai suoi derivati o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Cardiopatie gravi. Glaucoma. Ipertrofia prostatica. Sindromi di ritenzione urinaria e di occlusione intestinale. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Nei pazienti con coronaropatie, aritmie, ipertensione arteriosa, ipertiroidismo, feocromocitoma e diabete, NAOS va utilizzato solo in caso di assoluta necessità. Ipersensibilità: possono verificarsi reazioni immediate di ipersensibilità come dimostrato da rari casi di orticaria, angioedema, broncospasmo e anafilassi. Ipokaliemia Alla terapia con ß2-agonisti può conseguire ipokaliemia soprattutto in caso di somministrazione parenterale e per nebulizzazione. Si raccomanda di controllare regolarmente i livelli sierici di potassio. Broncospasmo paradosso Come con altre terapie inalatorie, si può verificare broncospasmo paradosso con aumento del respiro sibilante e mancanza di respiro dopo la somministrazione. NAOS deve essere interrotto immediatamente e deve essere istituita una terapia alternativa se necessario. Effetti cardiovascolari Ci sono evidenze, da dati post marketing e dalla letteratura pubblicata, di rari casi di ischemia miocardica associata all’uso di salbutamolo (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con preesistenti patologie cardiache gravi (ad es. cardiopatia ischemica, tachiaritmia o insufficienza cardiaca grave) che ricevono salbutamolo per patologie respiratorie, devono istruiti a riconoscere i sintomi di peggioramento della patologia cardiaca e a comunicare l’insorgenza di dolor

3 toracico. A tal proposito è fortemente raccomandato di informare i pazienti e chiunque si prenda cura di loro (ove applicabile) in modo che siano consapevoli di questi sintomi. Acidosi lattica L’acidosi lattica è stata riportata in associazione ad alte dosi terapeutiche di beta-agonisti a breve durata d’azione somministrate per via endovenosa e inalatoria, soprattutto in pazienti trattati per una riacutizzazione del broncospasmo nell’asma severa o nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (vedere paragrafi 4.8 e 4.9). L’aumento dei livelli di lattato può portare a dispnea e iperventilazione compensatoria, la quale potrebbe essere interpretata come un segno del fallimento del trattamento dell’asma e può portare a inappropriati aumenti di frequenza di somministrazione del beta-agonista a breve durata d’azione. Si raccomanda pertanto che i pazienti siano monitorati per lo sviluppo di lattato sierico elevato e conseguente insorgenza di acidosi metabolica in questo contesto. Complicanze oculari Sono stati segnalati rari casi di complicanze oculari (es. midriasi, aumento della pressione intraoculare, glaucoma ad angolo chiuso e dolore oculare) quando ipratropio bromuro, da solo o in combinazione con un beta2-agonista, viene a contatto con gli occhi. Dolore o fastidio agli occhi, visione offuscata, aloni visivi e immagini colorate, in associazione con occhi arrossati da congestione congiuntivale ed edema corneale possono essere sintomi di glaucoma acuto ad angolo stretto. Se si sviluppa una qualsiasi combinazione di questi sintomi, si deve instaurare un trattamento con gocce miotiche e consultare immediatamente uno specialista. Pertanto, i pazienti devono essere adeguatamente istruiti sull’uso corretto di ipratropio/salbutamolo. È necessario prestare attenzione per garantire che nessuna soluzione entri in contatto con gli occhi. In particolar modo i pazienti che possono essere predisposti al glaucoma devono proteggersi bene gli occhi. Effetti sulla motilità gastrointestinale I pazienti affetti da fibrosi cistica possono essere maggiormente predisposti ai disturbi della motilità gastrointestinale. Popolazione pediatrica NAOS non è indicato nei bambini e negli adolescenti (età inferiore ai 18 anni). Informazioni importanti su alcuni eccipienti La soluzione nel flacone multidose contiene para-idrossibenzoati che possono dare reazioni allergiche (generalmente di tipo ritardato) ed eccezionalmente broncospamo. 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione I farmaci 2-agonisti e i farmaci -bloccanti non selettivi, come il propranololo, non devono essere prescritti contemporaneamente in quanto si potrebbe verificare una riduzione potenzialmente grave dell’effetto terapeutico. La somministrazione concomitante cronica con altri farmaci anticolinergici non è stata studiata e pertanto non è raccomandata.

Derivati xantinici, steroidi e diuretici possono potenziare l’ipokaliemia che può conseguire all’uso di un beta agonista. I livelli sierici di digossina possono essere ridotti con l’uso concomitante di NAOS. L’inalazione di gas anestetici contenenti idrocarburi alogenati, per esempio alotano, tricloroetilene ed enflurano, può aumentare la suscettibilità agli effetti indesiderati cardiovascolari provocati dai beta 2-agonisti. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento L’uso di NAOS non è raccomandato durante la gravidanza e l’allattamento con latte materno. Gravidanza Non ci sono dati adeguati sull’uso concomitante di ipratropio bromuro e salbutamolo in donne in gravidanza. Per tali principi attivi, negli studi sugli animali è stata osservata la comparsa di alcuni effetti dannosi per il feto a livelli di dose molto elevati. Al termine della gravidanza l’effetto inibitorio di NAOS sulla contrazione uterina deve essere tenuto in considerazione. Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto. NAOS non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario. Allattamento Non è noto se l’ipratropio bromuro sia escreto nel latte materno. Il salbutamolo è escreto nel latte materno. Poiché sono disponibili informazioni insufficienti/limitate circa l’escrezione di NAOS nel latte, non è possibile escludere rischi per il lattante. Pertanto, non se ne raccomanda l’uso nelle madri che allattano, a meno che i benefici prevedibili superino i rischi potenziali. Fertilità Non sono stati condotti studi dell’effetto di NAOS sulla fertilità. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati condotti studi relativi agli effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere avvisati che possono presentarsi effetti indesiderati quali vertigini, disturbi dell’accomodazione, midriasi e visione offuscata durante il trattamento con NAOS. Se i pazienti presentano uno degli effetti indesiderati sopra menzionati, devono evitare di guidare o utilizzare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati elencati per frequenza sono riportati secondo la classificazione per Sistemi ed Organi MedDRA. I gruppi di frequenza sono definiti secondo la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10); comune (da ≥ 1/100, < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000, < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classe per sistemi e organi Effetti indesiderati Frequenza Patologie del sistema nervoso cefalea, tensione, vertigine, sonnolenza, tremori Rar

5 muscolari, agitazione, iperattività psicomotoria Patologie gastrointestinali bocca secca, nausea, irritazione della bocca e della gola, disturbi della motilità intestinale (diarrea, costipazione, vomito), stomatite Rari Disturbi del sistema immunitario ipersensibilità, anafilassi e angioedema Rari Patologie dell’occhio disturbi dell’accomodazione, vista annebbiata o con aloni, midriasi, glaucoma ad angolo chiuso, dolore oculare e iperemia della congiuntiva, aumento della pressione intraoculare Rari Patologie vascolari vasodilatazione periferica (segnalata a seguito di somministrazione di dosaggi elevati) Rari Patologie cardiache aritmie cardiache incluso fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare ed extrasistolica, ischemia miocardica, angina Molto rari Disturbi psichiatrici irritabilità Non nota Disturbi del metabolismo e della nutrizione ipokaliemia, acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4) Non nota Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche broncospasmo paradosso, iperventilazione subito dopo l’inalazione, tosse, disfonia, irritazione della gola, secchezza della gola Non nota Esami diagnostici pressione sanguigna sistolica aumentata, pressione sanguigna diastolica diminuita Non not

Disordini generali e problemi al sito di somministrazione astenia Non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo reazioni cutanee, orticaria, prurito, iperidrosi Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo mialgia, crampi e debolezza muscolari Non nota Patologie renali e urinarie ritenzione urinaria Non nota Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio In caso di sovradosaggio possono manifestarsi, in forma transitoria, tremori, aumento della frequenza cardiaca, tachipnea e acidosi metabolica. L’acidosi metabolica è stata osservata anche a causa del sovradosaggio di salbutamolo, tra cui l’acidosi lattica che è stata segnalata in associazione ad alte dosi terapeutiche così come al sovradosaggio di beta-agonisti a breve durata d’azione. Pertanto, il monitoraggio per l’elevato livello di lattato sierico e la conseguente insorgenza di acidosi metabolica (in particolare se c’è persistenza o peggioramento della tachipnea nonostante la risoluzione di altri segni di broncospasmo come il respiro sibilante) può essere indicato come sovradosaggio.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: adrenergici ed altri farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie. Codice ATC: R03AL02. I due principi attivi svolgono attività antibroncospastica con meccanismi diversi e cioè un ß2stimolante, come il salbutamolo, e un anticolinergico, come ipratropio bromuro. Il meccanismo d'azione adrenergico-antivagale consente di intervenire direttamente sul momento patogenetico della broncostruzione sia spastica che ipersecretiva permettendo, da una parte, una riattivazione dei recettori adrenergici e, dall'altra, una riduzione del potenziale colinergico. L'azione antispastica bronchiale sinergica del preparato è determinata dalla specificità e dal diverso meccanismo d'azione dei due componenti che avrebbero, come obiettivo, un effetto sui nucleotidi ciclici della cellula muscolare liscia, AMP e GMP ciclico, responsabili della dinamica bronchiale.

7 5.2. Proprietà farmacocinetiche Salbutamolo Assorbimento Dagli studi di cinetica risulta che il salbutamolo viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale e in modo graduale per via inalatoria. Eliminazione Il salbutamolo viene escreto principalmente per via urinaria, in parte come salbutamolo immodificato, in parte come coniugato glucuronidico o solfatico. Ipratropio bromuro Assorbimento L’ipratropio bromuro viene assorbito in misura modesta sia per somministrazione orale che inalatoria e viene parzialmente metabolizzato. Eliminazione L’ipratropio bromuro viene escreto sia per via renale che fecale. 5.3. Dati preclinici di sicurezza I due principi attivi presentano, nei più comuni animali di laboratorio, tossicità acuta, subacuta e cronica molto bassa, per cui risultano ben tollerati per le vie di somministrazione impiegate in clinica umana anche per dosi elevate e molto superiori a quelle consigliate o comunque raggiungibili nella pratica clinica. A titolo esemplificativo la DL50 per via endovenosa nel ratto di una soluzione costituita da 5 parti di salbutamolo + 1 parte di ipratropio bromuro, risulta essere di 34,85 mg/kg di salbutamolo + 6,97 mg/kg di ipratropio bromuro. La somministrazione per via parenterale di 750 μg/kg di salbutamolo + 150 μg/kg di ipratropio bromuro comporta solo una modesta sintomatologia tossica di tipo depressivo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Naos 1,875 mg/0,5 ml + 0,375 mg/0,5 ml soluzione da nebulizzare (in contenitori monodose): acqua per preparazioni iniettabili. Naos 0,375 g/100 ml + 0,075 g/100 ml soluzione da nebulizzare (in flacone multidose): etil– p-idrossibenzoato, metil-p-idrossibenzoato, acqua per preparazioni iniettabili. 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 3 anni.

Il contenuto del contenitore monodose deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura, l’eventuale residuo deve essere eliminato. Dopo l’apertura dell’involucro di alluminio che contiene i contenitori monodose, questi devono essere utilizzati entro 7 giorni, dopo tale periodo i contenitori monodose residui devono essere eliminati. Il contenuto del flacone multidose può essere utilizzato entro 28 giorni dalla prima apertura del flacone, dopo tale periodo, l’eventuale residuo deve essere eliminato. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Conservare a temperatura non superiore a 25°C. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Naos 1,875 mg/0,5 ml + 0,375 mg/0,5 ml soluzione da nebulizzare (in contenitori monodose). Contenitori monodose in polietilene a bassa densità. 5 contenitori vengono sigillati in un involucro di alluminio; quindi 6 bustine di alluminio contenenti in tutto 30 contenitori vengono confezionati in idonei astucci di cartone litografato, unitamente al foglio illustrativo. Naos 0,375 g/100 ml + 0,075 g/100 ml soluzione da nebulizzare (in flacone multidose). Flacone in polietilene con contagocce con valvola antiriflusso in polietilene (Lupolen 1840) a sua volta chiuso da una capsula a vite in polipropilene colorata. Un flacone viene confezionato in idoneo astuccio di cartone litografato, unitamente al foglio illustrativo. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Contenitori monodose Per aprire il contenitore monodose esercitare una torsione del tappo. Flacone multidose Per evitare che il flacone sia facilmente apribile si è impiegato un contagocce per la cui apertura si richiede un movimento non istintivo, ma razionale. Per aprire il flacone occorre esercitare contemporaneamente una pressione sulla ghiera del contagocce e una torsione in senso antiorario. Per la chiusura del flacone si deve avvitare la ghiera, come di norma, in senso orario.

7. Titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio

NEOPHARMED GENTILI S.p.A. Via San Giuseppe Cottolengo, 15 - 20143 Milano

8. Numero dell'autorizzazione all’immissione in commercio

Naos 1,875 mg/0,5 ml + 0,375 mg/0,5 ml soluzione da nebulizzare 30 contenitori monodose da 0,5 ml AIC n. 036737029

Naos 0,375 g/100 ml + 0,075 g/100 ml soluzione da nebulizzare flacone da 15 ml AIC n. 036737017

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Ottobre 2007

10. Data di revisione del testo

Naos 1,875 mg/0,5 ml + 0,375 mg/0,5 ml soluzione da nebulizzare e per uso orale 30 contenitori monodose da 0,5 ml – Prezzo al pubblico € 9,79* – Classe A Naos 0,375 g/100 ml + 0,075 g/100 ml soluzione da nebulizzare e per uso orale flacone da 15 ml – Prezzo al pubblico € 6,80* – Classe A Medicinale soggetto a prescrizione medica (RR) *Tali prezzi potrebbero essere soggetti a variazioni determinate da provvedimenti legislativi D.Lgs 219/2006, Art. 119, comma 3