NOXAFIL

1. Denominazione del medicinale

Noxafil 40 mg/mL sospensione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL di sospensione orale contiene 40 mg di posaconazolo. Eccipiente(i) con effetti noti Questo medicinale contiene approssimativamente 1,75 g di glucosio per 5 mL di sospensione. Questo medicinale contiene 10 mg di sodio benzoato (E211) per 5 mL di sospensione. Questo medicinale contiene fino a 1,25 mg di alcol benzilico per 5 mL di sospensione. Questo medicinale contiene fino a 24,75 mg di propilene glicole (E1520) per 5 mL di sospensione. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Sospensione orale Sospensione bianca

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Noxafil sospensione orale è indicato per l’uso nel trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere paragrafo 5.1): - Aspergillosi invasiva nei pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o ad itraconazolo o nei pazienti intolleranti a questi medicinali; - Fusariosi nei pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o nei pazienti intolleranti ad amfotericina B; - Cromoblastomicosi e micetoma nei pazienti con malattia refrattaria a itraconazolo o nei pazienti intolleranti ad itraconazolo; - Coccidioidomicosi nei pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B, itraconazolo o fluconazolo o nei pazienti intolleranti a questi medicinali; - Candidiasi orofaringea: come terapia di prima linea nei pazienti con malattia severa o immunocompromessi, in cui ci si aspetta scarsa risposta ad una terapia topica. La refrattarietà è definita come progressione dell’infezione o assenza di miglioramento dopo un trattamento minimo di 7 giorni con precedenti dosi terapeutiche di una terapia antifungina efficace. Noxafil sospensione orale è indicato anche nella profilassi delle infezioni fungine invasive nei seguenti pazienti: - Pazienti in chemioterapia per induzione della remissione di leucemia mieloblastica acuta (AML) o sindromi mielodisplastiche (MDS) per le quali si prevede una neutropenia prolungata e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive; - Soggetti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) in terapia immunosoppressiva ad alto dosaggio per malattia del trapianto contro l’ospite e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive. Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Noxafil concentrato per soluzione per infusione e compresse gastroresistenti per l’uso nel trattamento primario dell’aspergillosi invasiva.

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine o nella terapia di supporto di pazienti ad alto rischio per i quali è indicata la profilassi con posaconazolo. Non intercambiabilità tra Noxafil sospensione orale e Noxafil compresse o Noxafil polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale Noxafil sospensione orale non deve essere usato in modo intercambiabile né con Noxafil compresse gastroresistenti né con la polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale a causa delle differenze nella frequenza della somministrazione, nella somministrazione con il cibo e nella concentrazione di farmaco nel plasma che viene raggiunta. Pertanto, si devono seguire le raccomandazioni specifiche sulla dose per ogni formulazione. Generalmente, Noxafil compresse fornisce esposizioni plasmatiche al farmaco più elevate rispetto a Noxafil sospensione orale, sia a stomaco pieno che a digiuno. Noxafil compresse è preferibile rispetto alla sospensione orale per ottimizzare le concentrazioni plasmatiche. Posologia Noxafil sospensione orale è indicato solo per i pazienti adulti. Le raccomandazioni sul dosaggio sono indicate nella Tabella 1. Tabella 1. Dose raccomandata negli adulti Indicazione Dose e durata della terapia Infezioni fungine invasive refrattarie (IFI)/pazienti con IFI intolleranti al trattamento di 1a linea 200 mg (5 mL) quattro volte al giorno. In alternativa, i pazienti che riescono a tollerare il cibo o un integratore alimentare possono assumere 400 mg (10 mL) due volte al giorno durante o immediatamente dopo l’assunzione di cibo o di un integratore alimentare. La durata della terapia deve essere basata sulla severità della malattia di base, sulla guarigione dalla immunosoppressione e sulla risposta clinica. Candidiasi orofaringea La dose di carico è di 200 mg (5 mL) una volta al giorno il primo giorno, seguita da 100 mg (2,5 mL) una volta al giorno per 13 giorni. Ciascuna dose deve essere somministrata durante o immediatamente dopo l’assunzione di cibo o di un integratore alimentare nei pazienti che non possono tollerare il cibo, per aumentare l’assorbimento orale ed assicurare una adeguata esposizione al medicinale. Profilassi delle infezioni fungine invasive 200 mg (5 mL) tre volte al giorno. Ciascuna dose deve essere somministrata durante o immediatamente dopo l’assunzione di cibo o di un integratore alimentare, nei pazienti che non possono tollerare il cibo, per aumentare l’assorbimento orale ed assicurare una adeguata esposizione al medicinale. La durata della terapia deve essere basata sulla guarigione dalla neutropenia o dalla immunosoppressione. Nei pazienti con leucemia mieloide acuta o sindromi mielodisplastiche, la profilassi deve iniziare diversi giorni prima della prevista insorgenza di neutropenia e proseguire per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili sia salita sopra le 500 cellule per mm3 .

Dose dimenticata Se un paziente dimentica una dose, deve essere istruito ad assumerla il prima possibile, a meno che non sia quasi l’ora di assumere la dose successiva. Non si deve assumere una dose doppia di posaconazolo per compensare la dose dimenticata. Popolazioni speciali Compromissione renale Non è atteso un effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di posaconazolo e non è raccomandato alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica I dati limitati sull’effetto della compromissione epatica (compresa la classificazione Child-Pugh C della malattia epatica cronica) sulla farmacocinetica di posaconazolo, mostrano un aumento dell’esposizione plasmatica rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, ma non suggeriscono che sia necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si raccomanda di prestare cautela a causa del potenziale aumento dell’esposizione plasmatica. Popolazione pediatrica Noxafil sospensione orale è indicato solo per la popolazione adulta (di età ≥ 18 anni). La sicurezza e l’efficacia di posaconazolo sospensione orale non sono state stabilite nella popolazione pediatrica. I dati attualmente disponibili sono descritti al paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Per la popolazione pediatrica sono disponibili altre due formulazioni orali, la polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale e le compresse. Modo di somministrazione Per uso orale. Quando possibile, la sospensione orale di posaconazolo deve essere assunta durante o immediatamente dopo un pasto o un integratore alimentare per migliorarne l’assorbimento (vedere paragrafo 5.2). La sospensione orale deve essere agitata bene prima dell’uso.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Somministrazione in associazione con alcaloidi derivati dalla segale cornuta (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione in associazione con substrati di CYP3A4 quali terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina poiché può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e a rari casi di torsione di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Somministrazione in associazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi simvastatina, lovastatina e atorvastatina (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante durante l’inizio e la fase di titolazione della dose di venetoclax in pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’uso

Ipersensibilità Non sono disponibili informazioni riguardo la sensibilità crociata fra posaconazolo e altri agenti antifungini azolici. Deve essere usata cautela quando posaconazolo viene prescritto a pazienti con ipersensibilità ad altri azolici.

Disturbi epatobiliari Reazioni epatiche (ad esempio da lieve a moderato innalzamento di ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale e/o epatite clinica) sono state riportate durante il trattamento con posaconazolo. L’aumento dei parametri di funzionalità epatica è generalmente reversibile dopo interruzione della terapia e in qualche caso questi parametri si sono normalizzati senza interrompere la terapia. Reazioni epatiche più severe con esito fatale sono state riportate raramente (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzionalità epatica I test della funzionalità epatica devono essere valutati prima dell’inizio e durante il corso della terapia con posaconazolo. I pazienti che sviluppano parametri di funzionalità epatica anomali durante la terapia con posaconazolo, devono essere monitorati di routine per lo sviluppo di un danno epatico più severo. Deve essere presa in considerazione l’interruzione di posaconazolo se i segni e sintomi clinici sono corrispondenti allo sviluppo di malattia epatica. Posaconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica, a causa della possibilità di un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafo 5.2) Prolungamento dell’intervallo QTc Alcuni azolici sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QTc. Posaconazolo non deve essere somministrato con medicinali che sono substrati per CYP3A4 e che sono noti per il loro effetto di prolungare l’intervallo QTc (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Posaconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti una aritmia quali: • Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc • Cardiomiopatia, soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca • Bradicardia sinusale • Aritmie sintomatiche preesistenti • Uso concomitante di medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QTc (oltre quelli citati nel paragrafo 4.3). I disordini degli elettroliti, in particolare quelli che coinvolgono i livelli di potassio, magnesio o calcio, devono essere monitorati e se necessario corretti prima e durante la terapia con posaconazolo. Interazioni farmacologiche Posaconazolo è un inibitore di CYP3A4 e deve essere usato solo in particolari situazioni durante il trattamento con altri medicinali che vengono metabolizzati da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Midazolam e altre benzodiazepine A causa del rischio di una sedazione prolungata e di una possibile depressione respiratoria, la somministrazione concomitante di posaconazolo con qualsiasi altra benzodiazepina metabolizzata attraverso CYP3A4 (ad es. midazolam, triazolam, alprazolam) deve essere presa in considerazione solo se chiaramente necessaria. Va valutata l’opportunità di un aggiustamento della dose di benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Tossicità della vincristina La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a neurotossicità e altre gravi reazioni avverse, incluse crisi convulsive, neuropatia periferica, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico e ileo paralitico. Destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini (vedere paragrafo 4.5). Tossicità di venetoclax La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A, incluso posaconazolo, con il substrato del CYP3A4 venetoclax, può aumentare le tossicità di venetoclax, compreso il rischio di sindrome da lisi tumorale (tumour lysis syndrome, TLS) e neutropenia (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Per una guida dettagliata, fare riferimento al RCP di venetoclax.

Antibatterici a base di rifamicina (rifampicina, rifabutina), flucloxacillina, alcuni anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone), efavirenz e cimetidina Le concentrazioni di posaconazolo possono essere significativamente ridotte in associazione; per questo motivo, l’uso concomitante con posaconazolo deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.5). Disfunzione gastrointestinale Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica nei pazienti con disfunzione gastrointestinale severa (quali diarrea severa). I pazienti con diarrea severa o vomito devono essere attentamente monitorati per le infezioni fungine intercorrenti. Reazione di fotosensibilità Posaconazolo può causare un aumento del rischio di reazione di fotosensibilità. I pazienti devono essere informati di evitare l’esposizione al sole durante il trattamento senza una protezione adeguata come abbigliamento protettivo e crema solare con un alto fattore di protezione solare (sun protection factor, SPF). Eccipienti con effetti noti Glucosio Questo medicinale contiene approssimativamente 1,75 g di glucosio per 5 mL di sospensione. I pazienti affetti da rari problemi di malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. L’uso di questo medicinale può essere dannoso per i denti. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”. Sodio benzoato Questo medicinale contiene 10 mg di sodio benzoato (E211) per 5 mL di sospensione. Alcol benzilico Questo medicinale contiene fino a 1,25 mg di alcol benzilico per 5 mL di sospensione. Alcol benzilico può causare reazioni anafilattoidi. Grandi volumi devono essere usati con cautela e solo se necessario, specialmente in pazienti con insufficienza epatica o renale a causa del rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica). Propilene glicole Questo medicinale contiene fino a 24,75 mg di propilene glicole (E1520) per 5 mL di sospensione.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti di altri medicinali su posaconazolo Posaconazolo viene metabolizzato tramite la glucuronidazione dell’UDP (enzimi di fase 2) ed è un substrato per l’efflusso della p-glicoproteina (P-gp) in vitro. Per questo motivo, inibitori (ad esempio, verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina, ecc.) o induttori (ad esempio, rifampicina, rifabutina, alcuni anticonvulsivanti, ecc.) di questi processi di clearance possono aumentare o diminuire, rispettivamente, le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. Flucloxacillina Flucloxacillina (un induttore del CYP450) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. L’uso concomitante di posaconazolo e flucloxacillina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.4). Rifabutina Rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax (massima concentrazione plasmatica) e l’AUC (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo) di posaconazolo al 57 % e 51 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina e analoghi induttori (ad esempio,

7 rifampicina) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Vedere anche i paragrafi successivi per quanto riguarda gli effetti di posaconazolo sui livelli plasmatici di rifabutina. Efavirenz Efavirenz (400 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo del 45 % e del 50 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Fosamprenavir L’associazione di fosamprenavir con posaconazolo può portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. Se è richiesta una co-somministrazione, è raccomandato uno stretto monitoraggio per le infezioni fungine intercorrenti. La somministrazione di una dose ripetuta di fosamprenavir (700 mg due volte al giorno per 10 giorni) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno il 1o giorno, 200 mg due volte al giorno il 2o giorno, poi 400 mg due volte al giorno per 8 giorni) del 21 % e del 23 %, rispettivamente. Non è noto l’effetto di posaconazolo sui livelli di fosamprenavir quando fosamprenavir è somministrato con ritonavir. Fenitoina Fenitoina (200 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo del 41 % e del 50 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e fenitoina e analoghi induttori (ad esempio, carbamazepina, fenobarbital, primidone) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica Le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo (Cmax e AUC) sono state ridotte del 39 % quando posaconazolo è stato somministrato con cimetidina (400 mg due volte al giorno) a causa del ridotto assorbimento possibilmente secondario ad una diminuzione della produzione di acido gastrico. La cosomministrazione di posaconazolo e di antagonisti del recettore H2, se possibile, deve essere evitata. Similmente, la somministrazione di 400 mg di posaconazolo con esomeprazolo (40 mg al giorno) ha diminuito la Cmax e l’AUC media del 46 % e del 32 % rispettivamente, in confronto alla somministrazione di posaconazolo 400 mg da solo. La co-somministrazione di posaconazolo con inibitori di pompa protonica, se possibile, deve essere evitata. Cibo L’assorbimento di posaconazolo è significativamente aumentato dal cibo (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Effetti di posaconazolo su altri medicinali Posaconazolo è un potente inibitore di CYP3A4. La co-somministrazione di posaconazolo e substrati di CYP3A4 può provocare un elevato aumento dell’esposizione ai substrati di CYP3A4, come viene esemplificato più sotto dagli effetti su tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam. Si raccomanda cautela durante la somministrazione concomitante di posaconazolo e substrati di CYP3A4 somministrati per via endovenosa e può essere necessario ridurre la dose del substrato di CYP3A4. Se posaconazolo viene usato in concomitanza con substrati di CYP3A4 somministrati per via orale, e per i quali un aumento delle concentrazioni plasmatiche può essere associato a reazioni avverse inaccettabili, le concentrazioni plasmatiche del substrato di CYP3A4 e/o le reazioni avverse devono essere attentamente monitorate e, se necessario, la dose deve essere aggiustata. Diversi studi di interazione sono stati condotti in volontari sani nei quali si è verificata una più elevata esposizione a posaconazolo in confronto ai pazienti trattati con la stessa dose. L’effetto di posaconazolo sui substrati di CYP3A4 nei pazienti può essere un pò più basso rispetto a quello osservato nei volontari sani, ed è prevedibile che sia variabile fra i pazienti stessi a causa della variabile esposizione a posaconazolo. L’effetto della co-somministrazione con posaconazolo sui livelli plasmatici dei substrati di CYP3A4 può essere variabile anche nello stesso paziente, a meno che posaconazolo venga somministrato in modo strettamente standardizzato col cibo, dato il considerevole effetto del cibo sull’esposizione a posaconazolo (vedere paragrafo 5.2).

Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina e chinidina (substrati di CYP3A4) La co-somministrazione di posaconazolo e terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina è controindicata. La co-somministrazione può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e ad un raro verificarsi di torsione di punta (vedere paragrafo 4.3). Alcaloidi derivati dalla segale cornuta Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alcaloidi derivati dalla segale cornuta (ergotamina e deidroergotamina), il che può provocare ergotismo. La co-somministrazione di posaconazolo e alcaloidi derivati dalla segale cornuta è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, simvastatina, lovastatina e atorvastatina) Posaconazolo può aumentare notevolmente i livelli plasmatici degli inibitori di HMG-CoA reduttasi che vengono metabolizzati da CYP3A4. Il trattamento con questi inibitori di HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto durante il trattamento con posaconazolo poiché l’aumento dei livelli è stato associato a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3). Venetoclax Rispetto alla somministrazione di venetoclax 400 mg da solo, la somministrazione concomitante di 300 mg di posaconazolo, un potente inibitore del CYP3A, con venetoclax 50 mg e 100 mg per 7 giorni in 12 pazienti, ha aumentato la Cmax di venetoclax rispettivamente di 1,6 volte e 1,9 volte e l’AUC rispettivamente di 1,9 voltee 2,4 volte (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4 In uno studio condotto su volontari sani, posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno per 10 giorni) ha aumentato l’esposizione (AUC) di midazolam somministrato per via endovenosa (0,05 mg/kg) dell’83 %. In un altro studio su volontari sani, la somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa (dose singola di 0,4 mg) mediamente di 1,3 e 4,6 volte (range da 1,7 a 6,4 volte), rispettivamente; posaconazolo sospensione orale 400 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa di 1,6 e 6,2 volte (range da 1,6 a 7,6 volte), rispettivamente. Entrambe le dosi di posaconazolo hanno aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via orale (dose orale singola di 2 mg) di 2,2 e 4,5 volte, rispettivamente. Inoltre, posaconazolo sospensione orale (200 mg o 400 mg) ha prolungato l’emivita terminale media di midazolam approssimativamente da 3-4 ore a 8-10 ore durante la co-somministrazione. A causa del rischio di sedazione prolungata, si devono prendere in considerazione aggiustamenti della dose di benzodiazepina metabolizzata da CYP3A4 (ad esempio, midazolam, triazolam, alprazolam) quando posaconazolo viene somministrato contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4) e di fare anche riferimento al RCP delle corrispondenti benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4. Alcaloidi della vinca La maggior parte degli alcaloidi della vinca (ad es. vincristina e vinblastina) sono substrati del CYP3A4. La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). Posaconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della vinca, il che può provocare neurotossicità e altre gravi reazioni avverse. Pertanto, destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini. Rifabutina Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di rifabutina del 31 % e 72 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere anche sopra per quanto riguarda gli effetti di rifabutina sui livelli plasmatici di posaconazolo). Se questi medicinali vengono somministrati insieme, si raccomanda di monitorare attentamente la conta ematica totale e le reazioni avverse correlate all’aumento dei livelli di rifabutina (ad esempio uveite).

Sirolimus La somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale nei soggetti sani (400 mg due volte al giorno per 16 giorni) ha aumentato rispettivamente la Cmax e l’AUC di sirolimus (dose singola di 2 mg) mediamente di 6,7 e 8,9 volte (range da 3,1 a 17,5 volte). L’effetto di posaconazolo su sirolimus nei pazienti non è noto, ma si suppone che sia variabile a causa dell’esposizione variabile a posaconazolo nei pazienti. La co-somministrazione di posaconazolo e sirolimus non è raccomandata e deve essere evitata quando possibile. Nel caso in cui la co-somministrazione venga considerata inevitabile, si raccomanda di ridurre considerevolmente la dose di sirolimus al momento dell’inizio della terapia con posaconazolo e di monitorare molto frequentemente la concentrazione minima di sirolimus nel sangue intero. Le concentrazioni di sirolimus devono essere misurate all’inizio, durante la co-somministrazione e all’interruzione del trattamento con posaconazolo, con conseguente aggiustamento della dose di sirolimus. Va notato che la relazione fra concentrazione minima e AUC di sirolimus varia durante la co-somministrazione di posaconazolo. Di conseguenza, le concentrazioni minime di sirolimus che rientrano all’interno dell’abituale range terapeutico possono tradursi in livelli al di sotto dello standard terapeutico. Per questo motivo, è necessario raggiungere concentrazioni minime che rientrino nella parte superiore dell’usuale range terapeutico e deve essere posta attenzione a segni e sintomi clinici, parametri di laboratorio e biopsie dei tessuti. Ciclosporina Nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore trattati stabilmente con ciclosporina, posaconazolo sospensione orale alla dose di 200 mg una volta al giorno ha aumentato le concentrazioni di ciclosporina richiedendo riduzioni della dose. In studi di efficacia clinica sono stati riportati casi di elevati livelli di ciclosporina che hanno provocato gravi reazioni avverse, compresa nefrotossicità ed un caso di leucoencefalopatia ad esito fatale. Prima di iniziare un trattamento con posaconazolo nei pazienti che già assumono ciclosporina, la dose di ciclosporina deve essere ridotta (ad esempio a circa tre quarti della dose assunta). Successivamente, i livelli ematici di ciclosporina devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione, e all’interruzione del trattamento con posaconazolo, e la dose di ciclosporina deve essere aggiustata secondo necessità. Tacrolimus Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di tacrolimus (0,05 mg/kg di peso corporeo in dose unica) del 121 % e del 358 %, rispettivamente. In studi di efficacia clinica sono state riportate interazioni clinicamente significative che hanno portato all’ospedalizzazione e/o all’interruzione di posaconazolo. Quando viene iniziato il trattamento con posaconazolo nei pazienti già in trattamento con tacrolimus, la dose di tacrolimus deve essere ridotta (ad esempio a circa un terzo della dose assunta). Successivamente, i livelli ematici di tacrolimus devono essere attentamente monitorati durante la cosomministrazione e subito dopo l’interruzione di posaconazolo, e la dose di tacrolimus deve essere aggiustata, secondo necessità. Inibitori di HIV proteasi Poiché gli inibitori di HIV proteasi sono substrati di CYP3A4, si prevede che posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi agenti antiretrovirali. A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir (300 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate mediamente di 2,6 e 3,7 volte (range da 1,2 a 26 volte), rispettivamente. A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir e ritonavir (300/100 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate mediamente di 1,5 e 2,5 volte (range da 0,9 a 4,1 volte), rispettivamente. L’aggiunta di posaconazolo alla terapia con atazanavir o con atazanavir più ritonavir è stata associata ad un aumento dei livelli plasmatici di bilirubina. Durante la co-somministrazione con posaconazolo è raccomandato un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate agli agenti antiretrovirali che sono substrati di CYP3A4.

Calcio-antagonisti metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina) Durante la co-somministrazione con posaconazolo, si raccomanda un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai calcio-antagonisti. Può essere richiesto un aggiustamento della dose dei calcio-antagonisti. Digossina La somministrazione di altri azolici è stata associata ad un aumento dei livelli di digossina. Per questo motivo, posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di digossina e i livelli di digossina devono essere monitorati quando viene iniziato o interrotto il trattamento con posaconazolo. Sulfoniluree Le concentrazioni di glucosio sono diminuite in alcuni volontari sani quando glipizide è stata somministrata insieme a posaconazolo. Nei pazienti diabetici è raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni di glucosio. Acido all-trans retinoico (All-trans retinoic acid, ATRA) o tretinoina Poiché l’ATRA è metabolizzato dagli enzimi epatici CYP450, in particolare CYP3A4, la somministrazione concomitante con posaconazolo, che è un forte inibitore di CYP3A4, può portare ad un aumento dell’esposizione a tretinoina con conseguente aumento della tossicità (specialmente ipercalcemia). I livelli sierici di calcio devono essere monitorati e, se necessario, devono essere presi in considerazione appropriati aggiustamenti della dose di tretinoina durante il trattamento con posaconazolo e durante i giorni successivi al trattamento. Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono sufficienti informazioni sull’uso di posaconazolo in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità della riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento. Posaconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre superi chiaramente il potenziale rischio per il feto. Allattamento Posaconazolo è escreto nel latte di ratti che allattano (vedere paragrafo 5.3). L’escrezione di posaconazolo nel latte materno umano non è stata studiata. L’allattamento deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento con posaconazolo. Fertilità Posaconazolo non ha evidenziato effetti sulla fertilità nei ratti maschi a dosi fino a 180 mg/kg (1,7 volte il regime di 400 mg due volte al giorno basato sulle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario nei volontari sani) o ratti femmine a dosi fino a 45 mg/kg (2,2 volte il regime di 400 mg due volte al giorno). Non c’è esperienza clinica che valuti l’impatto di posaconazolo sulla fertilità nell’uomo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Poiché con l’uso di posaconazolo sono state riportate alcune reazioni avverse (ad es., capogiro, sonnolenza, ecc.) che possono potenzialmente influenzare la capacità di guidare veicoli/usare macchinari, è necessario prestare cautela.

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4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza I dati sulla sicurezza derivano da studi clinici condotti su adulti con le formulazioni in sospensione orale, endovenosa e compresse, e su partecipanti pediatrici con le formulazioni endovenosa, compresse e polvere per sospensione. Le reazioni avverse gravi correlate al trattamento riportate più frequentemente comprendevano nausea, vomito, diarrea, piressia e aumento della bilirubina. Tabella delle reazioni avverse All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2. Reazioni avverse* Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Patologie del sistema emolinfopoietico neutropenia Comune trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfoadenopatia, infarto della milza Non comune sindrome uremica emolitica, porpora trombotica trombocitopenica, pancitopenia, coagulopatia, emorragia Raro Disturbi del sistema immunitario reazione allergica Non comune reazione da ipersensibilità Raro Patologie endocrine insufficienza surrenalica, diminuzione della gonadotropina sierica, pseudoaldosteronismo Raro Disturbi del metabolismo e della nutrizione squilibrio elettrolitico, anoressia, appetito ridotto, ipopotassiemia, ipomagnesiemia Comune iperglicemia, ipoglicemia Non comune Disturbi psichiatrici sogni anormali, stato confusionale, disturbi del sonno Non comune disturbi psicotici, depressione Raro Patologie del sistema nervoso parestesia, capogiro, sonnolenza, cefalea, disgeusia Comune convulsioni, neuropatia, ipoestesia, tremore, afasia, insonnia Non comune accidente cerebrovascolare, encefalopatia, neuropatia periferica, sincope Raro Patologie dell’occhio visione offuscata, fotofobia, acuità visiva ridotta Non comune diplopia, scotoma Raro Patologie dell’orecchio e del labirinto deficit dell’udito Raro Patologie cardiache sindrome del QT lungo§ , elettrocardiogramma anormale§ , palpitazioni, bradicardia, extrasistoli sopraventricolari, tachicardia Non comune torsione di punta, morte improvvisa, tachicardia ventricolare, arresto cardio-respiratorio, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio Rar

Patologie vascolari ipertensione Comune ipotensione, vasculite Non comune embolia polmonare, trombosi venosa profonda Raro Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche tosse, epistassi, singhiozzo, congestione nasale, dolore pleuritico, tachipnea Non comune ipertensione polmonare, polmonite interstiziale, polmonite Raro Patologie gastrointestinali nausea Molto comune vomito, dolore addominale, diarrea, dispepsia, bocca secca, flatulenza, stipsi, fastidio anorettale Comune pancreatite, distensione addominale, enterite, fastidio epigastrico, eruttazione, malattia da reflusso gastroesofageo, edema della bocca Non comune emorragia gastrointestinale, ileo Raro Patologie epatobiliari test di funzionalità epatica elevati (aumenti di ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcalina, GGT) Comune danno epatocellulare, epatite, ittero, epatomegalia, colestasi, tossicità epatica, funzionalità epatica anormale Non comune insufficienza epatica§ , epatite colestatica, epatosplenomegalia, dolorabilità epatica, asterissi Raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eruzione cutanea, prurito Comune ulcerazione alla bocca, alopecia, dermatite, eritema, petecchie Non comune sindrome di Stevens Johnson, eritema vescicolare Raro reazione di fotosensibilitৠNon nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo dolore alla schiena, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico, dolore alle estremità Non comune Patologie renali e urinarie insufficienza renale acuta, insufficienza renale, creatinina sierica aumentata Non comune acidosi tubulare renale, nefrite interstiziale Raro Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella disturbi mestruali Non comune dolore mammario Raro Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione piressia (febbre), astenia, stanchezza Comune edema, dolore, brividi, malessere, fastidio al torace, intolleranza al farmaco, senso di nervosismo, infiammazione della mucosa Non comune edema alla lingua, edema facciale Raro Esami diagnostici alterazione dei livelli di medicinale, diminuzione del fosforo ematico, radiografia del torace anormale Non comune * Sulla base delle reazioni avverse osservate con la sospensione orale, con le compresse gastroresistenti, con il concentrato per soluzione per infusione e con la polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale. § Vedere paragrafo 4.4. Descrizione di reazioni avverse selezionate Patologie epatobiliari Nel corso del monitoraggio post-marketing di posaconazolo sospensione orale, è stato riportato danno epatico severo con esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Prolungamento dell’intervallo QTc Con l’uso di posaconazolo è stato segnalato prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Nel corso degli studi clinici, i pazienti che hanno ricevuto posaconazolo sospensione orale a dosi fino a 1 600 mg/die non hanno avuto reazioni avverse diverse da quelle riportate con i pazienti trattati a dosi più basse. Un sovradosaggio accidentale è stato riscontrato in un paziente che aveva assunto posaconazolo sospensione orale 1 200 mg due volte al giorno per tre giorni. Non sono state notate reazioni avverse dallo sperimentatore. Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi. Non è disponibile un trattamento speciale in caso di sovradosaggio con posaconazolo. Possono essere considerate cure di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati del triazolo, codice ATC: J02AC04. Meccanismo d’azione Posaconazolo inibisce l’enzima lanosterol 14α-demetilasi (CYP51), che catalizza un passaggio essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo. Microbiologia Posaconazolo ha dimostrato di essere attivo in vitro verso i seguenti microorganismi: Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida spp. (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi e specie di Fusarium, Rhizomucor, Mucor e Rhizopus. I dati microbiologici suggeriscono che posaconazolo è attivo verso Rhizomucor, Mucor e Rhizopus; tuttavia i dati clinici sono al momento troppo limitati per stabilire l’efficacia di posaconazolo nei confronti di questi agenti. Sono disponibili i seguenti dati in vitro, ma la loro significatività clinica non è nota. In uno studio di sorveglianza su > 3 000 isolati clinici di muffe dal 2010 al 2018, il 90 % dei funghi non-Aspergillus ha mostrato la seguente concentrazione minima inibente (minimum inhibitory concentration, MIC) in vitro: Mucorales spp (n=81) di 2 mg/L; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) di 2 mg/L; Exophiala dermatiditis (n=15) di 0,5 mg/L e Purpureocillium lilacinum (n=21) di 1 mg/L. Resistenza Sono stati identificati ceppi clinici isolati con diminuita sensibilità a posaconazolo. Il principale meccanismo di resistenza è l’acquisizione di sostituzioni nella proteina bersaglio, CYP51. Valutazione elettrocardiografica Sono stati eseguiti ECG multipli sincronizzati nel tempo, nell’arco di 12 ore, prima e durante la somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno con pasti ad alto contenuto di grassi) in 173 volontari sani maschi e femmine di età compresa fra 18 e 85 anni. No

14 sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti nell’intervallo QTc medio (Fridericia) rispetto al basale. Valori soglia dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) per posaconazolo e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimuminhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx Efficacia e sicurezza clinica Aspergillosi invasiva Posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate è stato valutato per il trattamento dell’aspergillosi invasiva nei pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B (comprese le formulazioni liposomiali) o a itraconazolo o nei pazienti che si sono dimostrati intolleranti a questi medicinali in uno studio non comparativo come terapia di salvataggio (Studio 0041). I risultati clinici sono stati confrontati con quelli derivanti da un’analisi retrospettiva condotta sulla documentazione clinica di un gruppo di controllo esterno. Il gruppo di controllo esterno includeva 86 pazienti trattati con la terapia disponibile (come detto sopra) per lo più nello stesso periodo e nei medesimi centri dei pazienti trattati con posaconazolo. La maggior parte dei casi di aspergillosi è stata considerata refrattaria alla precedente terapia sia nel gruppo posaconazolo (88 %) sia nel gruppo di controllo esterno (79 %). Come mostrato nella Tabella 3, una risposta positiva (risoluzione completa o parziale) alla fine del trattamento è stata osservata nel 42 % dei pazienti trattati con posaconazolo in confronto al 26 % del gruppo esterno di controllo. Tuttavia, questo non è stato uno studio prospettico, controllato randomizzato e quindi tutti i confronti con il gruppo esterno di controllo devono essere valutati con cautela. Tabella 3. Efficacia complessiva di posaconazolo sospensione orale alla fine del trattamento per aspergillosi invasiva in confronto a un gruppo di controllo esterno Posaconazolo sospensione orale Gruppo esterno di controllo Risposta complessiva 45/107 (42 %) 22/86 (26 %) Successo per specie Tutte confermate all’analisi micologica Aspergillus spp.1 A. fumigatus 12/29 (41 %) 12/34 (35 %) A. flavus 10/19 (53 %) 3/16 (19 %) A. terreus 4/14 (29 %) 2/13 (15 %) A. niger 3/5 (60 %) 2/7 (29 %) Fusarium spp. Undici di 24 pazienti con accertata o probabile fusariosi sono stati trattati con successo con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 124 giorni e fino a un massimo di 212 giorni. Su diciotto pazienti che si sono dimostrati intolleranti o hanno avuto infezioni refrattarie ad amfotericina B o itraconazolo, sette sono stati classificati come responder. Cromoblastomicosi/Micetoma Nove di 11 pazienti sono stati trattati con successo con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 268 giorni e fino a un massimo di 377 giorni. Cinque di questi pazienti avevano cromoblastomicosi causata da Fonsecaea pedrosoi e 4 avevano micetoma, per lo più causato da Madurella spp. 1 Comprese le altre specie meno comuni o sconosciut

Coccidioidomicosi Undici di 16 pazienti sono stati trattati con successo (risoluzione completa o parziale alla fine del trattamento dei segni e sintomi presenti al basale) con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 296 giorni e fino a un massimo di 460 giorni. Trattamento di Candidiasi Orofaringea sensibile agli azolici (OPC) Uno studio controllato, randomizzato e in cieco per il valutatore è stato completato nei pazienti infetti con HIV con candidiasi orofaringea sensibile agli azolici (la maggior parte dei pazienti dello studio aveva C. albicans isolata al basale). La variabile primaria di efficacia consisteva nella percentuale di successo clinico (definito come guarigione o miglioramento) dopo 14 giorni di trattamento. I pazienti sono stati trattati con sospensione orale di posaconazolo o fluconazolo (sia posaconazolo che fluconazolo sono stati somministrati come segue: 100 mg due volte al giorno per 1 giorno, seguiti da 100 mg una volta al giorno per 13 giorni). Le percentuali di risposta clinica dello studio sopra menzionato sono mostrati nella seguente Tabella 4. Posaconazolo è risultato non essere inferiore a fluconazolo per quanto riguarda i tassi di successo clinico sia al Giorno 14 che 4 settimane dopo la fine del trattamento. Tabella 4. Percentuali di successo clinico nella Candidiasi orofaringea Obiettivo Posaconazolo Fluconazolo Percentuale di successo clinico al Giorno 14 91,7 % (155/169) 92,5 % (148/160) Percentuale di successo clinico 4 settimane dopo la fine del trattamento 68,5 % (98/143) 61,8 % (84/136) La percentuale di successo clinico è stata definita come il numero di casi valutati con risposta clinica (guarigione o miglioramento) diviso il numero totale di casi analizzabili. Profilassi delle Infezioni Fungine Invasive (IFI) (Studi 316 e 1899) Due studi randomizzati e controllati di profilassi sono stati condotti nei pazienti ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive. Lo Studio 316 era uno studio randomizzato in doppio cieco condotto su pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche con malattia del trapianto verso l’ospite (graft-versushost disease, GVHD) trattati con posaconazolo sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) rispetto a fluconazolo in capsule (400 mg una volta al giorno). L’endpoint primario di efficacia era l’incidenza di IFI provate/probabili 16 settimane dopo la randomizzazione, determinata in cieco da un gruppo esterno indipendente di esperti. Un endpoint secondario chiave era l’incidenza di IFI provate/probabili durante il periodo di trattamento e oltre (dalla prima all’ultima dose del medicinale in studio + 7 giorni). All’inizio dello studio, la maggioranza dei pazienti inclusi (377/600, [63 %]) era affetta da GVHD acuta di grado 2 o 3 oppure cronica estensiva (195/600, [32,5 %]). La durata media della terapia è stata di 80 giorni per posaconazolo e di 77 giorni per fluconazolo. Lo Studio 1899 era uno studio randomizzato, con valutatore in cieco condotto su pazienti neutropenici in corso di chemioterapia citotossica per leucemia mieloblastica acuta o sindromi mielodisplastiche che valutava l’utilizzo di posaconazolo sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) rispetto a fluconazolo sospensione (400 mg una volta al giorno) oppure a itraconazolo soluzione orale (200 mg due volte al giorno). L’endpoint primario di efficacia era l’incidenza di IFI provate/probabili durante il periodo di trattamento, determinata in cieco da un gruppo esterno indipendente di esperti. Un endpoint secondario chiave era l’incidenza di IFI provate/probabili 100 giorni dopo la randomizzazione. La condizione di base più comune è stata una nuova diagnosi di leucemia mieloblastica acuta (435/602, [72 %]). La durata media della terapia è stata di 29 giorni per posaconazolo e 25 giorni per fluconazolo/itraconazolo. In entrambi gli studi di profilassi, l’infezione intercorrente più comunemente riscontrata è stata l’aspergillosi. Vedere le Tabelle 5 e 6 per i risultati di entrambi gli studi. Sono state riscontrate meno infezioni intercorrenti da Aspergillus nei pazienti trattati con posaconazolo rispetto ai controlli.

Tabella 5. Risultati dagli studi clinici nella profilassi delle infezioni fungine invasive Studio Posaconazolo sospensione orale Controlloa Valore P Percentuale (%) di pazienti con IFI provate/probabili Periodo di trattamentob 1899d 316e Periodo di tempo prefissatoc 1899d 316 d FLU = fluconazolo; ITZ = itraconazolo; POS = posaconazolo. a: FLU/ITZ (studio 1899); FLU (studio 316). b: Nello studio 1899: periodo che va dalla randomizzazione all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni; nello studio 316: periodo dal primo all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni. c: Nello studio 1899: periodo dalla randomizzazione a 100 giorni dopo la randomizzazione; nello studio 316: periodo dal basale a 111 giorni post-basale. d: Tutti randomizzati e: Tutti trattati Tabella 6. Risultati degli studi clinici nella profilassi delle infezioni fungine invasive Studio Posaconazolo sospensione orale Controlloa Percentuale (%) di pazienti con Aspergillosi provata/probabile Periodo di trattamentob 1899d 316e Periodo di tempo prefissatoc 1899d 316 d FLU = fluconazolo; ITZ = itraconazolo; POS = posaconazolo. a: FLU/ITZ (studio 1899); FLU (studio 316). b: Nello studio 1899: periodo dalla randomizzazione all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni; nello studio 316: periodo dal primo all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni. c: Nello studio 1899: periodo dalla randomizzazione a 100 giorni dopo la randomizzazione; nello studio 316: periodo dal basale a 111 giorni post-basale. d: Tutti randomizzati e: Tutti trattati Nello Studio 1899 è stata osservata una significativa diminuzione di tutte le cause di mortalità a favore di posaconazolo [POS 49/304 (16 %) rispetto a FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048]. Sulla base di stime di Kaplan-Meier, la probabilità di sopravvivenza fino al Giorno 100 dopo la randomizzazione era significativamente più alta per i pazienti che assumevano posaconazolo; questo beneficio di sopravvivenza è stato dimostrato quando l’analisi ha preso in considerazione tutte le cause di mortalità (P= 0,0354) così come i decessi correlati ad IFI (P= 0,0209). La mortalità globale nello Studio 316 è stata simile (POS, 25 %; FLU, 28 %); tuttavia la percentuale di decessi correlati ad IFI è stata significativamente inferiore nel gruppo POS (4/301) rispetto al gruppo FLU (12/299; P= 0,0413). Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Noxafil 40 mg/mL sospensione orale in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento e la prevenzione delle infezioni fungine invasive. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Posaconazolo viene assorbito in un tmax mediano di 3 ore (pazienti a stomaco pieno). La farmacocinetica di posaconazolo è lineare a seguito di somministrazioni di dosi singole e multiple fino a un massimo di 800 mg quando assunte insieme a un pasto ad alto contenuto di grassi. Non sono stati osservati ulteriori aumenti dell’esposizione quando sono stati somministrate dosi maggiori di 800 mg al giorno a pazienti e a volontari sani. A digiuno, l’AUC è aumentato in proporzione meno che a seguito di una dose superiore a 200 mg. In volontari sani a digiuno, la dose giornaliera totale (800 mg) divisa in 200 mg quattro volte al giorno confrontata a 400 mg due volte al giorno ha mostrato di aumentare l’esposizione a posaconazolo di 2,6-volte. Effetto del cibo sull’assorbimento per via orale nei volontari sani L’assorbimento di posaconazolo è significativamente aumentato quando posaconazolo 400 mg (una volta al giorno) è stato somministrato durante e immediatamente dopo l’assunzione di un pasto ad alto contenuto di grassi ( 50 grammi di grasso) in confronto alla somministrazione prima di un pasto, con Cmax e AUC aumentate rispettivamente circa del 330 % e del 360 %. L’AUC di posaconazolo è: 4 volte maggiore se somministrato con un pasto ad alto contenuto di grassi ( 50 grammi di grasso) e circa 2,6 volte maggiore se somministrato durante un pasto a basso contenuto di grassi o con un integratore alimentare (14 grammi di grasso) in confronto ad uno stato di digiuno (vedere paragrafo 4.2). Distribuzione Posaconazolo viene lentamente assorbito e lentamente eliminato con un ampio volume apparente di distribuzione (1 774 litri) e si lega fortemente alle proteine (> 98 %), soprattutto all’albumina sierica. Biotrasformazione Posaconazolo non ha nessun metabolita principale circolante ed è improbabile che le sue concentrazioni vengano alterate dagli inibitori degli enzimi CYP450. Fra i metaboliti circolanti, la maggior parte è costituita da coniugati glucuronidi di posaconazolo con solo minor quantità di metaboliti ossidativi osservati (CYP450 mediati). I metaboliti escreti nelle urine e nelle feci sono stimati essere circa il 17 % della dose marcata somministrata. Eliminazione Posaconazolo viene eliminato lentamente con un’emivita media (t½) di 35 ore (con un range da 20 a 66 ore). Dopo la somministrazione di 14 C-posaconazolo, la radioattività è stata ritrovata principalmente nelle feci (77 % del dose marcata) con il principale componente presente come composto madre (66 % della dose marcata). La clearance renale è una via di eliminazione minore, con il 14 % della dose marcata escreta nelle urine (< 0,2 % della dose marcata è composto madre). Lo stato stazionario viene raggiunto da 7 a 10 giorni dopo la somministrazione di dosi multiple. Farmacocinetica in popolazioni speciali Genere La farmacocinetica di posaconazolo è comparabile in uomini e donne. Anziani In soggetti anziani (24 soggetti di età 65 anni) è stato osservato un aumento nella Cmax (26 %) e nell’AUC (29 %) rispetto a soggetti più giovani (24 soggetti di età compresa fra 18 e 45 anni). Tuttavia, in studi di efficacia clinica, il profilo di sicurezza di posaconazolo nei pazienti giovani e anziani è stato simile. Etnia È stata rilevata una leggera diminuzione (16 %) nella AUC e nella Cmax di posaconazolo sospensione orale in soggetti neri rispetto a soggetti caucasici. Tuttavia, il profilo di sicurezza di posaconazolo nei soggetti neri e caucasici è risultato simile.

Peso Il modello di farmacocinetica di popolazione di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e compresse indica che la clearance di posaconazolo è correlata al peso. Nei pazienti > 120 kg, la Cavg è diminuita del 25 % e nei pazienti < 50 kg, la Cavg è aumentata del 19 %. Pertanto, si suggerisce di monitorare attentamente l’insorgenza di infezioni fungine intercorrenti nei pazienti che pesano più di 120 kg. Compromissione renale La compromissione renale lieve e moderata (n=18, Cl cr ≥ 20 mL/min/1,73 m2 ) non ha mostrato di produrre effetti sulla farmacocinetica di posaconazolo, a seguito di somministrazione di una dose singola di posaconazolo sospensione orale; non si rende pertanto necessario un aggiustamento del dosaggio. In soggetti con compromissione renale severa (n=6, Clcr < 20 mL/min/1,73 m2 ), l’AUC di posaconazolo è risultata estremamente variabile [> 96 % CV (coefficiente di varianza)] in confronto ad altri gruppi con compromissione renale [< 40 % CV]. Tuttavia, poiché posaconazolo non viene eliminato significativamente per via renale, non ci si aspetta che la compromissione renale severa abbia un effetto sulla farmacocinetica di posaconazolo e non si raccomanda un aggiustamento del dosaggio. Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi. Compromissione epatica Dopo una dose singola di 400 mg di posaconazolo sospensione orale a pazienti (sei per gruppo) con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A), moderata (Child-Pugh Classe B) o severa (Child-Pugh Classe C), l’AUC media è stata da 1,3 a 1,6 volte più alta in confronto a quella dei corrispondenti soggetti di controllo con funzionalità epatica normale. Le concentrazioni libere non sono state determinate e non può essere escluso che ci sia un aumento più ampio dell’esposizione a posaconazolo libero, rispetto all’aumento del 60 % osservato nell’AUC totale. L’emivita di eliminazione (t½) è stata prolungata da circa 27 ore a 43 ore nei rispettivi gruppi. Non è richiesto un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica da lieve a severa ma si consiglia cautela a causa del possibile aumento dell’esposizione plasmatica. Popolazione pediatricaA seguito della somministrazione di 800 mg al giorno di posaconazolo a dosi divise per il trattamento di infezioni fungine invasive, le minime concentrazioni plasmatiche medie ottenute in 12 pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni (776 ng/mL) sono state simili a quelle ottenute in 194 pazienti di età compresa tra 18 e 64 anni (817 ng/mL). Allo stesso modo, negli studi di profilassi, la concentrazione media (average concentration, Cavg) di posaconazolo allo stato stazionario in dieci adolescenti (13-17 anni) era paragonabile alla Cavg osservata negli adulti (età ≥ 18 anni). In uno studio su 136 pazienti pediatrici neutropenici di età compresa tra 11 mesi e 17 anni, trattati con posaconazolo sospensione orale a dosi fino a 18 mg/kg/die, suddivise in tre somministrazioni giornaliere, circa il 50 % ha raggiunto l’obiettivo prespecificato (Giorno 7 Cavg compresa tra 500 ng/mL e 2 500 ng/mL). Poiché l’obiettivo di esposizione farmacocinetica non è stato raggiunto, lo studio è stato interrotto.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Come osservato con altri agenti antifungini azolici, in studi di tossicità a dosi ripetute di posaconazolo sono stati osservati effetti correlati all’inibizione della sintesi dell’ormone steroideo. Effetti di soppressione surrenale sono stati osservati in studi di tossicità in ratti e cani a livelli di esposizione uguali o superiori a quelli ottenuti nell’uomo a dosi terapeutiche. Fosfolipidosi neuronale si è verificata in cani trattati per 3 mesi a livelli di esposizione sistemica più bassi rispetto a quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell’uomo. Questo fenomeno non è stato osservato in scimmie trattate per un anno. In studi di neurotossicità a dodici mesi in cani e scimmie, non sono stati osservati effetti funzionali sul sistema nervoso centrale o periferico a livelli di esposizione sistemica superiori a quelli raggiunti clinicamente. In uno studio di 2 anni nei ratti è stata osservata fosfolipidosi polmonare che ha provocato dilatazione e ostruzione degli alveoli. Questi fenomeni non sono necessariamente indicativi di potenziali variazioni funzionali nell’uomo.

Non sono stati osservati effetti sugli elettrocardiogrammi, compresi intervalli QT e QTc, in uno studio farmacologico di sicurezza per somministrazioni ripetute nelle scimmie a livelli di esposizione sistemica 4,6 volte maggiori rispetto alle concentrazioni ottenute a dosi terapeutiche nell’uomo. L’ecocardiografia non ha rilevato indicazione di scompenso cardiaco in uno studio farmacologico di sicurezza per somministrazioni ripetute nei ratti ad un livello di esposizione sistemica 1,4 volte maggiore di quello raggiunto clinicamente. Un aumento della pressione sanguigna sistolica e arteriosa (fino a 29 mm-Hg) è stato osservato in ratti e scimmie a livelli di esposizione sistemica 1,4 volte e 4,6 volte maggiori, rispettivamente, di quelli raggiunti a dosi terapeutiche nell’uomo. Studi sulla riproduzione e sullo sviluppo perie postnatale sono stati condotti nei ratti. A livelli di esposizione più bassi di quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell’uomo, posaconazolo ha causato modifiche dello scheletro e malformazioni, distocia, aumento del periodo di gestazione, riduzione della dimensione media della nidiata e della vitalità postnatale. Nei conigli, posaconazolo si è rivelato embriotossico a livelli di esposizione superiori a quelli ottenuti a dosi terapeutiche. Come osservato con altri agenti antifungini azolici, questi effetti sulla riproduzione sono stati considerati causati da un effetto del trattamento sulla steroidogenesi. Posaconazolo non si è dimostrato genotossico in studi in vitro ed in vivo. Studi di carcinogenesi non hanno evidenziato rischi particolari per gli esseri umani.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Polisorbato 80 Simeticone Sodio benzoato (E211) Sodio citrato diidrato Acido citrico monoidrato Glicerolo Gomma xantana Glucosio liquido Titanio diossido (E171) Aromatizzante artificiale alla ciliegia contenente alcol benzilico e propilene glicole (E1520) Acqua purificata

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

Contenitore chiuso: 2 anni. Dopo la prima apertura del contenitore: 4 settimane

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non congelare.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

105 mL di sospensione orale in un flacone (vetro ambrato tipo IV) chiuso da un tappo di sicurezza a prova di bambino in plastica (polipropilene) e con un cucchiaio dosatore (polistirene) con 2 tacche dei dosaggi: 2,5 mL e 5 mL.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 25 ottobre 2005 Data del rinnovo più recente: 30 settembre 2010

10. Data di revisione del testo

<{MM/AAAA}> Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu https://www.ema.europa.eu. .

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1. Denominazione del medicinale

Noxafil 100 mg compresse gastroresistenti

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa gastroresistente contiene 100 mg di posaconazolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa gastroresistente (compressa) Compressa a forma di capsula di colore giallo della lunghezza di 17,5 mm con impresso “100” su un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Noxafil compresse gastroresistenti è indicato per l’uso nel trattamento delle seguenti infezioni fungine invasive negli adulti e nei pazienti pediatrici da 2 anni di età con peso superiore a 40 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.1): - Aspergillosi invasiva; - Fusariosi nei pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o nei pazienti intolleranti ad amfotericina B; - Cromoblastomicosi e micetoma nei pazienti con malattia refrattaria a itraconazolo o nei pazienti intolleranti ad itraconazolo; - Coccidioidomicosi nei pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B, itraconazolo o fluconazolo o nei pazienti intolleranti a questi medicinali. La refrattarietà è definita come progressione dell’infezione o assenza di miglioramento dopo un trattamento minimo di 7 giorni precedenti con dosi terapeutiche di una terapia antifungina efficace. Noxafil compresse gastroresistenti è indicato anche nella profilassi delle infezioni fungine invasive negli adulti e nei pazienti pediatrici da 2 anni di età con peso superiore a 40 kg (vedere paragrafo 5.1): - Pazienti in chemioterapia per induzione della remissione di leucemia mieloblastica acuta (AML) o sindromi mielodisplastiche (MDS) per le quali si prevede una neutropenia prolungata e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive; - Soggetti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) in terapia immunosoppressiva ad alto dosaggio per malattia del trapianto contro l’ospite e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive. Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di Noxafil sospensione orale per l’uso nella candidiasi orofaringea.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine o nella terapia di supporto di pazienti ad alto rischio per i quali è indicata la profilassi con posaconazolo.

Non intercambiabilità tra Noxafil compresse e Noxafil sospensione orale Noxafil compresse non deve essere usato in modo intercambiabile con la sospensione orale a causa delle differenze tra queste due formulazioni nella frequenza della somministrazione, nella somministrazione con il cibo e nella concentrazione di farmaco nel plasma che viene raggiunta. Pertanto, si devono seguire le raccomandazioni specifiche sulla dose per ogni formulazione. Posologia Sono disponibili altre formulazioni per uso orale e uso endovenoso. Generalmente, Noxafil compresse fornisce esposizioni plasmatiche al farmaco più elevate rispetto a Noxafil sospensione orale sia a stomaco pieno che a digiuno. Per ottimizzare le concentrazioni plasmatiche, Noxafil compresse è preferibile rispetto alla sospensione orale. Le dosi raccomandate per i pazienti pediatrici da 2 anni di età con peso superiore a 40 kg e per gli adulti sono indicate nella Tabella 1. Noxafil polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale è raccomandato per l’uso orale nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 2 anni con peso pari o inferiore a 40 kg. Fare riferimento al RCP della polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale per ulteriori informazioni sul dosaggio. Tabella 1. Dose raccomandata nei pazienti pediatrici da 2 anni di età con peso superiore a 40 kg e negli adulti Indicazione Dose e durata della terapia Trattamento dell’aspergillosi invasiva Dose di carico di 300 mg (tre compresse da 100 mg) due volte al giorno il primo giorno, seguita da 300 mg (tre compresse da 100 mg) una volta al giorno successivamente. Ogni dose può essere assunta indipendentemente dall’assunzione di cibo. La durata totale raccomandata della terapia è di 6-12 settimane. Il passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella orale è appropriato quando clinicamente indicato. Infezioni fungine invasive refrattarie (IFI)/pazienti con IFI intolleranti al trattamento di 1a linea Dose di carico di 300 mg (tre compresse da 100 mg) due volte al giorno il primo giorno, seguita da 300 mg (tre compresse da 100 mg) una volta al giorno successivamente. Ogni dose può essere assunta indipendentemente dall’assunzione di cibo. La durata della terapia deve essere basata sulla severità della malattia di base, sulla guarigione dalla immunosoppressione e sulla risposta clinica. Profilassi delle infezioni fungine invasive Dose di carico di 300 mg (tre compresse da 100 mg) due volte al giorno il primo giorno, seguita da 300 mg (tre compresse da 100 mg) una volta al giorno successivamente. Ogni dose può essere assunta indipendentemente dall’assunzione di cibo. La durata della terapia deve essere basata sulla guarigione dalla neutropenia o dalla immunosoppressione. Nei pazienti con leucemia mieloide acuta o sindromi mielodisplastiche, la profilassi deve iniziare diversi giorni prima della prevista insorgenza di neutropenia e proseguire per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili sia salita sopra le 500 cellule per mm3 . Dose dimenticata Se un paziente dimentica una dose, deve essere istruito ad assumerla il prima possibile, a meno che non sia quasi l’ora di assumere la dose successiva. Non si deve assumere una dose doppia di posaconazolo per compensare la dose dimenticata.

Popolazioni speciali Compromissione renale Non è atteso un effetto di compromissione renale sulla farmacocinetica di posaconazolo e non è raccomandato alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica I dati limitati sull’effetto della compromissione epatica (compresa la classificazione Child-Pugh C della malattia epatica cronica) sulla farmacocinetica di posaconazolo, mostrano un aumento dell’esposizione plasmatica rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, ma non suggeriscono che sia necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si raccomanda di prestare cautela a causa del potenziale aumento dell’esposizione plasmatica. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di posaconazolo nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. Non vi sono dati clinici disponibili. Modo di somministrazione Per uso orale. Le compresse gastroresistenti di Noxafil possono essere prese con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse devono essere deglutite intere con acqua e non devono essere frantumate, masticate o rotte.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Somministrazione in associazione con alcaloidi derivati dalla segale cornuta (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione in associazione con substrati di CYP3A4 quali terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina poiché può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e a rari casi di torsione di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Somministrazione in associazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi simvastatina, lovastatina e atorvastatina (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante durante l’inizio e la fase di titolazione della dose di venetoclax in pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’uso

Ipersensibilità Non sono disponibili informazioni riguardo la sensibilità crociata fra posaconazolo e altri agenti antifungini azolici. Deve essere usata cautela quando posaconazolo viene prescritto a pazienti con ipersensibilità ad altri azolici. Disturbi epatobiliari Reazioni epatiche (ad esempio da lieve a moderato innalzamento di ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale e/o epatite clinica) sono state riportate durante il trattamento con posaconazolo. L’aumento dei parametri di funzionalità epatica è stato generalmente reversibile dopo interruzione della terapia e in qualche caso questi parametri si sono normalizzati senza interrompere la terapia. Reazioni epatiche più severe con esito fatale sono state riportate raramente (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzionalità epatica I test della funzionalità epatica devono essere valutati prima dell’inizio e durante il corso della terapia con posaconazolo. I pazienti che sviluppano parametri di funzionalità epatica anomali durante la terapia con posaconazolo, devono essere monitorati di routine per lo sviluppo di un danno epatico più severo. Deve essere presa in considerazione l’interruzione di posaconazolo se i segni e sintomi clinici sono corrispondenti allo sviluppo di malattia epatica. Posaconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica, a causa della possibilità di un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafo 5.2) Prolungamento dell’intervallo QTc Alcuni azolici sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QTc. Posaconazolo non deve essere somministrato con medicinali che sono substrati per CYP3A4 e che sono noti per il loro effetto di prolungare l’intervallo QTc (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Posaconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti una aritmia quali: • Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc • Cardiomiopatia, soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca • Bradicardia sinusale • Aritmie sintomatiche preesistenti • Uso concomitante di medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QTc (oltre quelli citati nel paragrafo 4.3). I disordini degli elettroliti, in particolare quelli che coinvolgono i livelli di potassio, magnesio o calcio, devono essere monitorati e se necessario corretti prima e durante la terapia con posaconazolo. Interazioni farmacologiche Posaconazolo è un inibitore di CYP3A4 e deve essere usato solo in particolari situazioni durante il trattamento con altri medicinali che vengono metabolizzati da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Midazolam e altre benzodiazepine A causa del rischio di una sedazione prolungata e di una possibile depressione respiratoria, la somministrazione concomitante di posaconazolo con qualsiasi altra benzodiazepina metabolizzata attraverso CYP3A4 (ad es. midazolam, triazolam, alprazolam) deve essere presa in considerazione solo se chiaramente necessaria. Va valutata l’opportunità di un aggiustamento della dose di benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Tossicità della vincristina La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a neurotossicità e altre gravi reazioni avverse, incluse crisi convulsive, neuropatia periferica, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico e ileo paralitico. Destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini (vedere paragrafo 4.5). Tossicità di venetoclax La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A, incluso posaconazolo, con il substrato del CYP3A4 venetoclax, può aumentare le tossicità di venetoclax, compreso il rischio di sindrome da lisi tumorale (tumour lysis syndrome, TLS) e neutropenia (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Per una guida dettagliata, fare riferimento al RCP di venetoclax. Antibatterici a base di rifamicina (rifampicina, rifabutina), flucloxacillina, alcuni anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone) ed efavirenz Le concentrazioni di posaconazolo possono essere significativamente ridotte in associazione; per questo motivo, l’uso concomitante con posaconazolo deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.5).

Disfunzione gastrointestinale Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica nei pazienti con disfunzione gastrointestinale severa (quali diarrea severa). I pazienti con diarrea severa o vomito devono essere attentamente monitorati per le infezioni fungine intercorrenti. Reazione di fotosensibilità Posaconazolo può causare un aumento del rischio di reazione di fotosensibilità. I pazienti devono essere informati di evitare l’esposizione al sole durante il trattamento senza una protezione adeguata come abbigliamento protettivo e crema solare con un alto fattore di protezione solare (sun protection factor, SPF). Eccipienti con effetti noti Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti di altri medicinali su posaconazolo Posaconazolo viene metabolizzato tramite la glucuronidazione dell’UDP (enzimi di fase 2) ed è un substrato per l’efflusso della p-glicoproteina (P-gp) in vitro. Per questo motivo, inibitori (ad esempio, verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina, ecc.) o induttori (ad esempio, rifampicina, rifabutina, alcuni anticonvulsivanti, ecc.) di questi processi di clearance possono aumentare o diminuire, rispettivamente, le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. Flucloxacillina Flucloxacillina (un induttore del CYP450) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. L’uso concomitante di posaconazolo e flucloxacillina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.4). Rifabutina Rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax (massima concentrazione plasmatica) e l’AUC (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo) di posaconazolo al 57 % e 51 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina e analoghi induttori (ad esempio, rifampicina) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Vedere anche i paragrafi successivi per quanto riguarda gli effetti di posaconazolo sui livelli plasmatici di rifabutina. Efavirenz Efavirenz (400 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo del 45 % e del 50 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Fosamprenavir L’associazione di fosamprenavir con posaconazolo può portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. Se è richiesta una co-somministrazione, è raccomandato uno stretto monitoraggio per le infezioni fungine intercorrenti. La somministrazione di una dose ripetuta di fosamprenavir (700 mg due volte al giorno per 10 giorni) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno il 1o giorno, 200 mg due volte al giorno il 2o giorno, poi 400 mg due volte al giorno per 8 giorni) del 21 % e del 23 %, rispettivamente. Non è noto l’effetto di posaconazolo sui livelli di fosamprenavir quando fosamprenavir è somministrato con ritonavir. Fenitoina Fenitoina (200 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo del 41 % e del 50 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e fenitoina e analoghi induttori (ad esempio, carbamazepina, fenobarbital, primidone) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.

Antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica Quando le compresse di posaconazolo sono usate in concomitanza con antiacidi, antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose delle compresse di posaconazolo quando le compresse di posaconazolo sono usate in concomitanza con antiacidi, antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica. Effetti di posaconazolo su altri medicinali Posaconazolo è un potente inibitore di CYP3A4. La co-somministrazione di posaconazolo e substrati di CYP3A4 può provocare un elevato aumento dell’esposizione ai substrati di CYP3A4, come viene esemplificato più sotto dagli effetti su tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam. Si raccomanda cautela durante la somministrazione concomitante di posaconazolo e substrati di CYP3A4 somministrati per via endovenosa e può essere necessario ridurre la dose del substrato di CYP3A4. Se posaconazolo viene usato in concomitanza con substrati di CYP3A4 somministrati per via orale, e per i quali un aumento delle concentrazioni plasmatiche può essere associato a reazioni avverse inaccettabili, le concentrazioni plasmatiche del substrato di CYP3A4 e/o le reazioni avverse devono essere attentamente monitorate e, se necessario, la dose deve essere aggiustata. Diversi studi di interazione sono stati condotti in volontari sani nei quali si è verificata una più elevata esposizione a posaconazolo in confronto ai pazienti trattati con la stessa dose. L’effetto di posaconazolo sui substrati di CYP3A4 nei pazienti può essere un pò più basso rispetto a quello osservato nei volontari sani, ed è prevedibile che sia variabile fra i pazienti stessi a causa della variabile esposizione a posaconazolo. L’effetto della co-somministrazione con posaconazolo sui livelli plasmatici dei substrati di CYP3A4 può essere variabile anche nello stesso paziente. Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina e chinidina (substrati di CYP3A4) La co-somministrazione di posaconazolo e terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina è controindicata. La co-somministrazione può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e ad un raro verificarsi di torsione di punta (vedere paragrafo 4.3). Alcaloidi derivati dalla segale cornuta Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alcaloidi derivati dalla segale cornuta (ergotamina e deidroergotamina), il che può provocare ergotismo. La co-somministrazione di posaconazolo e alcaloidi derivati dalla segale cornuta è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, simvastatina, lovastatina e atorvastatina) Posaconazolo può aumentare notevolmente i livelli plasmatici degli inibitori di HMG-CoA reduttasi che vengono metabolizzati da CYP3A4. Il trattamento con questi inibitori di HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto durante il trattamento con posaconazolo poiché l’aumento dei livelli è stato associato a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3). Venetoclax Rispetto alla somministrazione di venetoclax 400 mg da solo, la somministrazione concomitante di 300 mg di posaconazolo, un potente inibitore del CYP3A, con venetoclax 50 mg e 100 mg per 7 giorni in 12 pazienti, ha aumentato la Cmax di venetoclax rispettivamente di 1,6 volte e 1,9 volte e l’AUC rispettivamente di 1,9 voltee 2,4 volte (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4 In uno studio condotto su volontari sani, posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno per 10 giorni) ha aumentato l’esposizione (AUC) di midazolam somministrato per via endovenosa (0,05 mg/kg) dell’83 %. In un altro studio su volontari sani, la somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa (dose singola di 0,4 mg) mediamente di 1,3 e 4,6 volte (range da 1,7 a 6,4 volte) rispettivamente; posaconazolo sospensione orale 400 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa di 1,6 e 6,2 volte (range da 1,6 a 7,6 volte), rispettivamente. Entrambe le dosi di posaconazolo hanno aumentato la Cma

27 l’AUC di midazolam per via orale (dose orale singola di 2 mg) di 2,2 e 4,5 volte, rispettivamente. Inoltre, posaconazolo sospensione orale (200 mg o 400 mg) ha prolungato l’emivita terminale media di midazolam approssimativamente da 3-4 ore a 8-10 ore durante la co-somministrazione. A causa del rischio di sedazione prolungata, si devono prendere in considerazione aggiustamenti della dose di benzodiazepina metabolizzata da CYP3A4 (ad esempio, midazolam, triazolam, alprazolam) quando posaconazolo viene somministrato contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4) e di fare anche riferimento al RCP delle corrispondenti benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4. Alcaloidi della vinca La maggior parte degli alcaloidi della vinca (ad es. vincristina e vinblastina) sono substrati del CYP3A4. La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). Posaconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della vinca, il che può provocare neurotossicità e altre gravi reazioni avverse. Pertanto, destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini. Rifabutina Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di rifabutina del 31 % e 72 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere anche sopra per quanto riguarda gli effetti di rifabutina sui livelli plasmatici di posaconazolo). Se questi medicinali vengono somministrati insieme, si raccomanda di monitorare attentamente la conta ematica totale e le reazioni avverse correlate all’aumento dei livelli di rifabutina (ad esempio uveite). Sirolimus La somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale nei soggetti sani (400 mg due volte al giorno per 16 giorni) ha aumentato rispettivamente la Cmax e l’AUC di sirolimus (dose singola di 2 mg) mediamente di 6,7 e 8,9 volte (range da 3,1 a 17,5 volte). L’effetto di posaconazolo su sirolimus nei pazienti non è noto, ma si suppone che sia variabile a causa dell’esposizione variabile a posaconazolo nei pazienti. La co-somministrazione di posaconazolo e sirolimus non è raccomandata e deve essere evitata quando possibile. Nel caso in cui la co-somministrazione venga considerata inevitabile, si raccomanda di ridurre considerevolmente la dose di sirolimus al momento dell’inizio della terapia con posaconazolo e di monitorare molto frequentemente la concentrazione minima di sirolimus nel sangue intero. Le concentrazioni di sirolimus devono essere misurate all’inizio, durante la co-somministrazione e all’interruzione del trattamento con posaconazolo, con conseguente aggiustamento della dose di sirolimus. Va notato che la relazione fra concentrazione minima e AUC di sirolimus varia durante la co-somministrazione di posaconazolo. Di conseguenza, le concentrazioni minime di sirolimus che rientrano all’interno dell’abituale range terapeutico possono tradursi in livelli al di sotto dello standard terapeutico. Per questo motivo, è necessario raggiungere concentrazioni minime che rientrino nella parte superiore dell’usuale range terapeutico e deve essere posta attenzione a segni e sintomi clinici, parametri di laboratorio e biopsie dei tessuti. Ciclosporina Nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore trattati stabilmente con ciclosporina, posaconazolo sospensione orale alla dose di 200 mg una volta al giorno ha aumentato le concentrazioni di ciclosporina richiedendo riduzioni della dose. In studi di efficacia clinica sono stati riportati casi di elevati livelli di ciclosporina che hanno provocato gravi reazioni avverse, compresa nefrotossicità ed un caso di leucoencefalopatia ad esito fatale. Prima di iniziare un trattamento con posaconazolo nei pazienti che già assumono ciclosporina, la dose di ciclosporina deve essere ridotta (ad esempio a circa tre quarti della dose assunta). Successivamente, i livelli ematici di ciclosporina devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione e all’interruzione del trattamento con posaconazolo, e la dose di ciclosporina deve essere aggiustata secondo necessità. Tacrolimus Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di tacrolimus (0,05 mg/kg di peso corporeo in dose unica) del 121 % e del 358 %, rispettivamente. In studi di efficacia clinica sono state riportate interazion

28 clinicamente significative che hanno portato all’ospedalizzazione e/o all’interruzione di posaconazolo. Quando viene iniziato il trattamento con posaconazolo nei pazienti già in trattamento con tacrolimus, la dose di tacrolimus deve essere ridotta (ad esempio a circa un terzo della dose assunta). Successivamente, i livelli ematici di tacrolimus devono essere attentamente monitorati durante la cosomministrazione e subito dopo l’interruzione di posaconazolo, e la dose di tacrolimus deve essere aggiustata, secondo necessità. Inibitori di HIV proteasi Poiché gli inibitori di HIV proteasi sono substrati di CYP3A4, si prevede che posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi agenti antiretrovirali. A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir (300 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate mediamente di 2,6 e 3,7 volte (range da 1,2 a 26 volte), rispettivamente. A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir e ritonavir (300/100 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate mediamente di 1,5 e 2,5 volte (range da 0,9 a 4,1 volte) rispettivamente. L’aggiunta di posaconazolo alla terapia con atazanavir o con atazanavir più ritonavir è stata associata ad un aumento dei livelli plasmatici di bilirubina. Durante la co-somministrazione con posaconazolo è raccomandato un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate agli agenti antiretrovirali che sono substrati di CYP3A4. Calcio-antagonisti metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina) Durante la co-somministrazione con posaconazolo, si raccomanda un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai calcio-antagonisti. Può essere richiesto un aggiustamento della dose dei calcio-antagonisti. Digossina La somministrazione di altri azolici è stata associata ad un aumento dei livelli di digossina. Per questo motivo, posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di digossina e i livelli di digossina devono essere monitorati quando viene iniziato o interrotto il trattamento con posaconazolo. Sulfoniluree Le concentrazioni di glucosio sono diminuite in alcuni volontari sani quando glipizide è stata somministrata insieme a posaconazolo. Nei pazienti diabetici è raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni di glucosio. Acido all-trans retinoico (All-trans retinoic acid, ATRA) o tretinoina Poiché l’ATRA è metabolizzato dagli enzimi epatici CYP450, in particolare CYP3A4, la somministrazione concomitante con posaconazolo, che è un forte inibitore di CYP3A4, può portare ad un aumento dell’esposizione a tretinoina con conseguente aumento della tossicità (specialmente ipercalcemia). I livelli sierici di calcio devono essere monitorati e, se necessario, devono essere presi in considerazione appropriati aggiustamenti della dose di tretinoina durante il trattamento con posaconazolo e durante i giorni successivi al trattamento. Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono sufficienti informazioni sull’uso di posaconazolo in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità della riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento. Posaconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre superi chiaramente il potenziale rischio per il feto.

Allattamento Posaconazolo è escreto nel latte di ratti che allattano (vedere paragrafo 5.3). L’escrezione di posaconazolo nel latte materno umano non è stata studiata. L’allattamento deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento con posaconazolo. Fertilità Posaconazolo non ha evidenziato effetti sulla fertilità nei ratti maschi a dosi fino a 180 mg/kg (3,4 volte superiore alla dose da 300 mg in compresse, in base alle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario nei pazienti) o ratti femmine a dosi fino a 45 mg/kg (2,6 volte superiore alla dose da 300 mg in compresse, in base alle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario nei pazienti). Non c’è esperienza clinica che valuti l’impatto di posaconazolo sulla fertilità nell’uomo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Poiché con l’uso di posaconazolo sono state riportate alcune reazioni avverse (ad es., capogiro, sonnolenza, ecc.) che possono potenzialmente influenzare la capacità di guidare veicoli/usare macchinari, è necessario prestare cautela.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza I dati sulla sicurezza derivano da studi clinici condotti su adulti con le formulazioni in sospensione orale, endovenosa e compresse, e su partecipanti pediatrici con le formulazioni endovenosa, compresse e polvere per sospensione. Le reazioni avverse correlate al trattamento più frequentemente segnalate (5%) con posaconazolo compresse sono state nausea e diarrea. La reazione avversa più frequentemente segnalata che ha portato all’interruzione del trattamento con posaconazolo compresse è stata la nausea. Tabella delle reazioni avverse All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2. Reazioni avverse* Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Patologie del sistema emolinfopoietico neutropenia Comune trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfoadenopatia, infarto della milza Non comune sindrome uremica emolitica, porpora trombotica trombocitopenica, pancitopenia, coagulopatia, emorragia Raro Disturbi del sistema immunitario reazione allergica Non comune reazione da ipersensibilità Raro Patologie endocrine insufficienza surrenalica, diminuzione della gonadotropina sierica, pseudoaldosteronismo Raro Disturbi del metabolismo e della nutrizione squilibrio elettrolitico, anoressia, appetito ridotto, ipopotassiemia, ipomagnesiemia Comune iperglicemia, ipoglicemia Non comun

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Disturbi psichiatrici sogni anormali, stato confusionale, disturbi del sonno Non comune disturbi psicotici, depressione Raro Patologie del sistema nervoso parestesia, capogiro, sonnolenza, cefalea, disgeusia Comune convulsioni, neuropatia, ipoestesia, tremore, afasia, insonnia Non comune accidente cerebrovascolare, encefalopatia, neuropatia periferica, sincope Raro Patologie dell’occhio visione offuscata, fotofobia, acuità visiva ridotta Non comune diplopia, scotoma Raro Patologie dell’orecchio e del labirinto deficit dell’udito Raro Patologie cardiache sindrome del QT lungo§ , elettrocardiogramma anormale§ , palpitazioni, bradicardia, extrasistoli sopraventricolari, tachicardia Non comune torsione di punta, morte improvvisa, tachicardia ventricolare, arresto cardio-respiratorio, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio Raro Patologie vascolari ipertensione Comune ipotensione, vasculite Non comune embolia polmonare, trombosi venosa profonda Raro Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche tosse, epistassi, singhiozzo, congestione nasale, dolore pleuritico, tachipnea Non comune ipertensione polmonare, polmonite interstiziale, polmonite Raro Patologie gastrointestinali nausea Molto comune vomito, dolore addominale, diarrea, dispepsia, bocca secca, flatulenza, stipsi, fastidio anorettale Comune pancreatite, distensione addominale, enterite, fastidio epigastrico, eruttazione, malattia da reflusso gastroesofageo, edema della bocca Non comune emorragia gastrointestinale, ileo Raro Patologie epatobiliari test di funzionalità epatica elevati (aumenti di ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcalina, GGT) Comune danno epatocellulare, epatite, ittero, epatomegalia, colestasi, tossicità epatica, funzionalità epatica anormale Non comune insufficienza epatica§ , epatite colestatica, epatosplenomegalia, dolorabilità epatica, asterissi Raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eruzione cutanea, prurito Comune ulcerazione alla bocca, alopecia, dermatite, eritema, petecchie Non comune sindrome di Stevens Johnson, eritema vescicolare Raro reazione di fotosensibilitৠNon nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo dolore alla schiena, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico, dolore alle estremità Non comune Patologie renali e urinarie insufficienza renale acuta, insufficienza renale, creatinina sierica aumentata Non comune acidosi tubulare renale, nefrite interstiziale Rar

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella disturbi mestruali Non comune dolore mammario Raro Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione piressia (febbre), astenia, stanchezza Comune edema, dolore, brividi, malessere, fastidio al torace, intolleranza al farmaco, senso di nervosismo, infiammazione delle mucose Non comune edema alla lingua, edema facciale Raro Esami diagnostici alterazione dei livelli di medicinale, diminuzione del fosforo ematico, radiografia del torace anormale Non comune * Sulla base delle reazioni avverse osservate con la sospensione orale, con le compresse gastroresistenti, con il concentrato per soluzione per infusione e con la polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale. § Vedere paragrafo 4.4. Descrizione di reazioni avverse selezionate Patologie epatobiliari Nel corso del monitoraggio post-marketing di posaconazolo sospensione orale, è stato riportato danno epatico severo con esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Prolungamento dell’intervallo QTc Con l’uso di posaconazolo è stato segnalato prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza di posaconazolo compresse, posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale è stata studiata in 31 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni con una diagnosi di aspergillosi invasiva possibile, probabile o provata. Il profilo di sicurezza di posaconazolo nei pazienti pediatrici con aspergillosi invasiva era coerente con il profilo di sicurezza noto di posaconazolo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’ ’allegato V allegato V. .

4.9 Sovradosaggio

Non c’è alcuna esperienza con il sovradosaggio di posaconazolo compresse. Nel corso degli studi clinici, i pazienti che hanno ricevuto posaconazolo sospensione orale a dosi fino a 1 600 mg/die non hanno avuto reazioni avverse diverse da quelle riportate con i pazienti trattati a dosi più basse. Un sovradosaggio accidentale è stato riscontrato in un paziente che aveva assunto 1 200 mg di posaconazolo sospensione orale due volte al giorno per 3 giorni. Non sono state notate reazioni avverse dallo sperimentatore. Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi. Non è disponibile un trattamento speciale in caso di sovradosaggio con posaconazolo. Possono essere considerate cure di supporto.

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati del triazolo, codice ATC: J02AC04. Meccanismo d’azione Posaconazolo inibisce l’enzima lanosterol 14α-demetilasi (CYP51), che catalizza un passaggio essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo. Microbiologia Posaconazolo ha dimostrato di essere attivo in vitro verso i seguenti microorganismi: Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida spp. (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi e specie di Fusarium, Rhizomucor, Mucor e Rhizopus. I dati microbiologici suggeriscono che posaconazolo è attivo verso Rhizomucor, Mucor e Rhizopus; tuttavia, i dati clinici sono al momento troppo limitati per stabilire l’efficacia di posaconazolo nei confronti di questi agenti. Sono disponibili i seguenti dati in vitro, ma la loro significatività clinica non è nota. In uno studio di sorveglianza su > 3 000 isolati clinici di muffe dal 2010 al 2018, il 90 % dei funghi non-Aspergillus ha mostrato la seguente concentrazione minima inibente (minimum inhibitory concentration, MIC) in vitro: Mucorales spp (n=81) di 2 mg/L; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) di 2 mg/L; Exophiala dermatiditis (n=15) di 0,5 mg/L e Purpureocillium lilacinum (n=21) di 1 mg/L. Resistenza Sono stati identificati ceppi clinici isolati con diminuita sensibilità a posaconazolo. Il principale meccanismo di resistenza è l’acquisizione di sostituzioni nella proteina bersaglio, CYP51. Valutazione elettrocardiografica Sono stati eseguiti ECG multipli sincronizzati nel tempo, nell’arco di 12 ore, prima e durante la somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno con pasti ad alto contenuto di grassi) in 173 volontari sani maschi e femmine di età compresa fra 18 e 85 anni. Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti nell’intervallo QTc medio (Fridericia) rispetto al basale. Valori soglia dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) per posaconazolo e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimuminhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx Efficacia e sicurezza clinica Studio PN069 (trattamento dell’aspergillosi invasisa primaria) La sicurezza e l’efficacia di posaconazolo per via endovenosa o orale (compressa) per il trattamento di pazienti con aspergillosi invasiva sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con voriconazolo (Studio PN069) in 575 pazienti con infezioni fungine invasive provate, probabili o possibili secondo i criteri EORTC/MSG. I pazienti sono stati trattati con posaconazolo (n=288) concentrato per soluzione per infusione o compresse somministrato alla dose di 300 mg una volta al giorno (due volte al giorno al Giorno 1). I pazienti di confronto sono stati trattati con voriconazolo (n=287) somministrato e.v. a una dose di 6 mg/kg due volte al giorno al Giorno 1 seguito da 4 mg/kg due volte al giorno, o per via orale a una dose di 300 mg due volte al giorno al Giorno 1 seguito da 200 mg due volte al giorno. La durata mediana del trattamento è stata di 67 giorni (posaconazolo) e 64 giorni (voriconazolo).

Nella popolazione intent-to-treat (ITT) (tutti i soggetti che hanno ricevuto almeno una dose del medicinale dello studio), 288 pazienti hanno ricevuto posaconazolo e 287 pazienti hanno ricevuto voriconazolo. La popolazione del set completo di analisi (full analysis set, FAS) è il sottogruppo di tutti i soggetti all’interno della popolazione ITT che sono stati classificati da un giudizio indipendente come affetti da aspergillosi invasiva provata o probabile: 163 soggetti per posaconazolo e 171 soggetti per voriconazolo. La mortalità per tutte le cause e la risposta clinica globale in queste due popolazioni sono presentate rispettivamente nelle Tabelle 3 e 4. Tabella 3. Studio 1 sul trattamento dell’aspergillosi invasiva con posaconazolo: mortalità per tutte le cause al Giorno 42 e Giorno 84, nelle popolazioni ITT e FAS Posaconazolo Voriconazolo Popolazione N n (%) N n (%) Differenza* (IC 95 %) Mortalità in ITT al Giorno 42 288 44 (15,3) 287 59 (20,6) -5,3 % (-11,6; 1,0) Mortalità in ITT al Giorno 84 288 81 (28,1) 287 88 (30,7) -2,5 % (-9,9; 4,9) Mortalità in FAS al Giorno 42 163 31 (19,0) 171 32 (18,7) 0,3 % (-8,2; 8,8) Mortalità in FAS al Giorno 84 163 56 (34,4) 171 53 (31,0) 3,1 % (-6,9; 13,1) * Differenza di trattamento aggiustata sulla base del metodo di Miettinen e Nurminen stratificata per fattore di randomizzazione (rischio di mortalità/esito sfavorevole), utilizzando lo schema di ponderazione Cochran-Mantel-Haenszel. Tabella 4. Studio 1 sul trattamento dell’aspergillosi invasiva con posaconazolo: risposta clinica globale alla Settimana 6 e Settimana 12 nella popolazione FAS Posaconazolo Voriconazolo Popolazione N Successo (%) N Successo (%) Differenza* (IC 95 %) Risposta clinica globale nel FAS a 6 settimane 163 73 (44,8) 171 78 (45,6) -0,6 % (-11,2; 10,1) Risposta clinica globale nel FAS a 12 settimane 163 69 (42,3) 171 79 (46,2) -3,4 % (-13,9; 7,1) * La risposta clinica globale di successo è stata definita come la sopravvivenza con una risposta parziale o completa Differenza di trattamento aggiustata sulla base del metodo di Miettinen e Nurminen stratificata per fattore di randomizzazione (rischio di mortalità/esito sfavorevole), utilizzando lo schema di ponderazione Cochran-Mantel-Haenszel. Studio 5615 (studio di bridging su posaconazolo compresse) È stato uno studio multicentrico non comparativo condotto al fine di valutare la farmacocinetica, la sicurezza e la tollerabilità di posaconazolo compresse. Lo Studio 5615 è stato condotto in una popolazione di pazienti simile a quella precedentemente studiata nel programma clinico pilota su posaconazolo sospensione orale. I dati di farmacocinetica e di sicurezza forniti dallo Studio 5615 sono stati collegati con i dati esistenti (inclusi i dati di efficacia) per la sospensione orale. La popolazione dello studio comprendeva: 1) pazienti affetti da AML o MDS recentemente trattati con chemioterapia e che avevano sviluppato neutropenia significativa o per i quali era atteso lo sviluppo di neutropenia significativa oppure 2) pazienti con storia di HSCT sottoposti a terapia immunosoppressiva per la prevenzione o il trattamento di GVHD. Sono stati valutati due diversi regimi posologici: 200 mg due volte al giorno il Giorno 1, seguiti da 200 mg una volta al giorno nel periodo successivo (Parte 1A) e 300 mg due volte al giorno il Giorno 1, seguiti da 300 mg una volta al giorno nel periodo successivo (Parte 1B e Parte 2). Campioni seriati per la farmacocinetica sono stati prelevati il Giorno 1 e allo stato stazionario il Giorno 8 per tutti i soggetti coinvolti nella Parte 1 e per un sottogruppo di soggetti coinvolti nella Parte 2. Sono stati inoltre raccolti campioni sparsi per la farmacocinetica in diversi giorni in condizioni di stato stazionario prima della somministrazione della dose successiva (Cmin) per una popolazione di soggetti più ampia. Sulla base delle concentrazioni Cmin medie è stato possibile calcolare una concentrazione media prevista (Cavg) per 186 soggetti trattati con il regime da 300 mg. Le analisi d

34 farmacocinetica nei pazienti Cavg hanno rilevato che l’81 % dei soggetti trattati con 300 mg una volta al giorno raggiungeva la Cavg prevista allo stato stazionario a concentrazioni comprese tra i 500 e i 2 500 ng/mL. Un soggetto (< 1 %) presentava una Cavg predetta inferiore a 500 ng/mL e il 19 % dei soggetti ha ottenuto una Cavg prevista superiore a 2 500 ng/mL. I soggetti hanno raggiunto una Cavg media prevista allo stato stazionario di 1 970 ng/mL. La Tabella 5 mostra l’esposizione (Cavg) dopo la somministrazione di posaconazolo compresse e di posaconazolo sospensione orale a dosi terapeutiche nei pazienti, presentate come analisi per quartili. Le esposizioni dopo somministrazione di compresse sono generalmente più elevate rispetto alle esposizioni ottenute dopo la somministrazione di posaconazolo sospensione orale, ma sovrapponibili. Tabella 5. Analisi per quartili della Cavg nei pazienti di studi pilota su posaconazolo compresse e sospensione orale Posaconazolo compresse Posaconazolo sospensione orale Terapia profilattica per AML e HSCT Studio 5615 Terapia profilattica per GVHD Studio 316 Terapia profilattica per neutropenia Studio 1899 Terapia per aspergillosi invasiva Studio 0041 300 mg una volta al giorno (300 mg due volte al giorno al Giorno 1)* 200 mg tre volte al giorno 200 mg tre volte al giorno 200 mg quattro volte al giorno (in regime di ricovero ospedaliero) poi 400 mg due volte al giorno Quartile Range pCavg (ng/mL) Range Cavg (ng/mL) Range Cavg (ng/mL) Range Cavg (ng/mL) Q1 442 – 1 223 22 - 557 90 - 322 55 - 277 Q2 1 240 - 1 710 557 - 915 322 - 490 290 - 544 Q3 1 719 - 2 291 915 - 1 563 490 - 734 550 - 861 Q4 2 304 - 9 523 1 563 - 3 650 734 - 2 200 877 - 2 010 pCavg: Cavg predetta Cavg = concentrazione media misurata allo stato stazionario *20 pazienti trattati con 200 mg una volta al giorno (200 mg due volte al giorno al Giorno 1) Studi precedenti con posaconazolo sospensione orale Aspergillosi invasiva Posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate è stato valutato per il trattamento dell’aspergillosi invasiva nei pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B (comprese le formulazioni liposomiali) o a itraconazolo o nei pazienti che si sono dimostrati intolleranti a questi medicinali in uno studio non comparativo come terapia di salvataggio (Studio 0041). I risultati clinici sono stati confrontati con quelli derivanti da un’analisi retrospettiva condotta sulla documentazione clinica di un gruppo di controllo esterno. Il gruppo di controllo esterno includeva 86 pazienti trattati con la terapia disponibile (come detto sopra) per lo più nello stesso periodo e nei medesimi centri dei pazienti trattati con posaconazolo. La maggior parte dei casi di aspergillosi è stata considerata refrattaria alla precedente terapia sia nel gruppo posaconazolo (88 %) sia nel gruppo di controllo esterno (79 %). Come mostrato nella Tabella 6, una risposta positiva (risoluzione completa o parziale) alla fine del trattamento è stata osservata nel 42 % dei pazienti trattati con posaconazolo in confronto al 26 % del gruppo di controllo esterno. Tuttavia, questo non è stato uno studio prospettico, controllato randomizzato e quindi tutti i confronti con il gruppo di controllo esterno devono essere valutati con cautela.

Tabella 6. Efficacia complessiva di posaconazolo sospensione orale alla fine del trattamento per aspergillosi invasiva in confronto a un gruppo di controllo esterno Posaconazolo sospensione orale Gruppo esterno di controllo Risposta complessiva 45/107 (42 %) 22/86 (26 %) Successo per specie Tutte confermate all’analisi micologica Aspergillus spp.2 A. fumigatus 12/29 (41 %) 12/34 (35 %) A. flavus 10/19 (53 %) 3/16 (19 %) A. terreus 4/14 (29 %) 2/13 (15 %) A. niger 3/5 (60 %) 2/7 (29 %) Fusarium spp. Undici di 24 pazienti con accertata o probabile fusariosi sono stati trattati con successo con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 124 giorni e fino a un massimo di 212 giorni. Su diciotto pazienti che si sono dimostrati intolleranti o hanno avuto infezioni refrattarie ad amfotericina B o itraconazolo, sette sono stati classificati come responder. Cromoblastomicosi/Micetoma Nove di 11 pazienti sono stati trattati con successo con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 268 giorni e fino a un massimo di 377 giorni. Cinque di questi pazienti avevano cromoblastomicosi causata da Fonsecaea pedrosoi e 4 avevano micetoma, per lo più causato da Madurella spp. Coccidioidomicosi Undici di 16 pazienti sono stati trattati con successo (risoluzione completa o parziale alla fine del trattamento dei segni e sintomi presenti al basale) con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 296 giorni e fino a un massimo di 460 giorni. Studi C/I98-316 e P01899 (profilassi delle infezioni fungine invasive (invasive fungal infections, IFI)) Due studi randomizzati e controllati di profilassi sono stati condotti nei pazienti ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive. Lo Studio 316 era uno studio randomizzato in doppio cieco condotto su pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche con malattia del trapianto verso l’ospite (graft-versushost disease, GVHD) trattati con posaconazolo sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) rispetto a fluconazolo in capsule (400 mg una volta al giorno). L’endpoint primario di efficacia era l’incidenza di IFI provate/probabili 16 settimane dopo la randomizzazione, determinata in cieco da un gruppo esterno indipendente di esperti. Un endpoint secondario chiave era l’incidenza di IFI provate/probabili durante il periodo di trattamento (dalla prima all’ultima dose del medicinale in studio + 7 giorni). All’inizio dello studio, la maggioranza dei pazienti inclusi (377/600, [63 %]) era affetta da GVHD acuta di grado 2 o 3 oppure cronica estensiva (195/600, [32,5 %]). La durata media della terapia è stata di 80 giorni per posaconazolo e di 77 giorni per fluconazolo. Lo Studio 1899 era uno studio randomizzato, con valutatore in cieco condotto su pazienti neutropenici in corso di chemioterapia citotossica per leucemia mieloblastica acuta o sindromi mielodisplastiche che valutava l’utilizzo di posaconazolo sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) rispetto a fluconazolo sospensione (400 mg una volta al giorno) oppure a itraconazolo soluzione orale (200 mg due volte al giorno). L’endpoint primario di efficacia era l’incidenza di IFI provate/probabili durante il periodo di trattamento, determinata in cieco da un gruppo esterno indipendente di esperti. Un endpoint secondario chiave era l’incidenza di IFI provate/probabili 100 giorni dopo la randomizzazione. La condizione di base più comune è stata una nuova diagnosi di leucemia mieloblastica acuta (435/602, 2 Comprese le altre specie meno comuni o sconosciut

36 [72 %]). La durata media della terapia è stata di 29 giorni per posaconazolo e 25 giorni per fluconazolo/itraconazolo. In entrambi gli studi, l’infezione intercorrente più comunemente riscontrata è stata l’aspergillosi. Vedere le Tabelle 7 e 8 per i risultati di entrambi gli studi. Sono state riscontrate meno infezioni intercorrenti da Aspergillus nei pazienti trattati con posaconazolo rispetto ai controlli. Tabella 7. Risultati dagli studi clinici nella profilassi delle infezioni fungine invasive Studio Posaconazolo sospensione orale Controlloa Valore P Percentuale (%) di pazienti con IFI provate/probabili Periodo di trattamentob 1899d 316e Periodo di tempo prefissatoc 1899d 316 d FLU = fluconazolo; ITZ = itraconazolo; POS = posaconazolo. a: FLU/ITZ (studio 1899); FLU (studio 316). b: Nello studio 1899: periodo che va dalla randomizzazione all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni; nello studio 316: periodo dalla prima all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni. c: Nello studio 1899: periodo dalla randomizzazione a 100 giorni dopo la randomizzazione; nello studio 316: periodo dal basale a 111 giorni post-basale. d: Tutti randomizzati e: Tutti trattati Tabella 8. Risultati degli studi clinici nella profilassi delle infezioni fungine invasive Studio Posaconazolo sospensione orale Controlloa Percentuale (%) di pazienti con Aspergillosi provata/probabile Periodo di trattamentob 1899d 316e Periodo di tempo prefissatoc 1899d 316 d FLU = fluconazolo; ITZ = itraconazolo; POS = posaconazolo. a: FLU/ITZ (studio 1899); FLU (studio 316). b: Nello studio 1899: periodo dalla randomizzazione all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni; nello studio 316: periodo dalla prima all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni. c: Nello studio 1899: periodo dalla randomizzazione a 100 giorni dopo la randomizzazione; nello studio 316: periodo dal basale a 111 giorni post-basale. d: Tutti randomizzati e: Tutti trattati Nello Studio 1899 è stata osservata una significativa diminuzione di tutte le cause di mortalità a favore di posaconazolo [POS 49/304 (16 %) rispetto a FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048]. Sulla base di stime di Kaplan-Meier, la probabilità di sopravvivenza fino al Giorno 100 dopo la randomizzazione era significativamente più alta per i pazienti che assumevano posaconazolo; questo beneficio di sopravvivenza è stato dimostrato quando l’analisi ha preso in considerazione tutte le cause di mortalità (P = 0,0354) così come i decessi correlati ad IFI (P = 0,0209).

La mortalità globale nello Studio 316 è stata simile (POS, 25 %; FLU, 28 %); tuttavia la percentuale di decessi correlati ad IFI è stata significativamente inferiore nel gruppo POS (4/301) rispetto al gruppo FLU (12/299; P= 0,0413). Popolazione pediatrica Lo Studio PN104 era uno studio in aperto nel quale sono stati arruolati 31 pazienti pediatrici con aspergillosi invasiva possibile, probabile o provata (in base alle definizioni EORTC/MSG), dei quali 9 con aspergillosi invasiva probabile o provata. I partecipanti sono stati distribuiti in due gruppi di età; l’età mediana per la coorte 1 (n=14) era di 8,0 anni (da 2 a 11 anni) e per la coorte 2 (n=17) era di 14,0 anni (da 12 a 17 anni). Tutti i partecipanti inizialmente hanno ricevuto la formulazione endovenosa a 6 mg/kg due volte al giorno il primo giorno, e poi una volta al giorno. Dopo 7 giorni di trattamento continuativo una volta al giorno, i partecipanti potevano passare alla compressa (se il peso corporeo era > 40 kg, 300 mg una volta al giorno) o alla polvere per sospensione orale (dosaggio in base al peso corporeo per pazienti di peso ≤ 40 kg) per una durata del trattamento fino a 12 settimane. Dodici pazienti sono passati a posaconazolo compresse e 10 pazienti a posaconazolo in polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale. La durata mediana complessiva del trattamento (range) è stata di 49 giorni (da 2 a 88 giorni). Gli endpoint secondari di efficacia erano la risposta clinica globale (risposta parziale o completa) fino alla settimana 6 e alla settimana 12 (set di analisi completo, n=31) e la recidiva di aspergillosi invasiva fino a 28 giorni dopo il trattamento (popolazione responder, n=25). La percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica globale favorevole entro la settimana 6 e la settimana 12 è stata rispettivamente di 67,7 %, IC 95 % [48,6; 83,3] e di 77,4% IC 95% [58,9; 90,4]. Non si sono verificate recidive nella popolazione responder entro 28 giorni dal trattamento. L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Noxafil 100 mg compresse gastroresistenti in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento e la prevenzione delle infezioni fingine invasive. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Posaconazolo compresse viene assorbito con un tmax mediano da 4 a 5 ore e mostra una farmacocinetica proporzionale alla dose dopo dosaggio singolo o multiplo fino a 300 mg. A seguito della somministrazione di una dose singola di 300 mg di posaconazolo compresse dopo un pasto ricco di grassi a volontari sani, l’AUC0-72 ore e la Cmax erano più alte rispetto alla somministrazione in condizione di digiuno (rispettivamente 51 % e 16 % per AUC0-72 ore e Cmax). Sulla base di un modello di farmacocinetica di popolazione, la Cavg di posaconazolo è aumentata del 20 % quando somministrato con un pasto rispetto a uno stato di digiuno. Le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo, successive alla somministrazione di posaconazolo compresse possono aumentare con il passare del tempo in alcuni pazienti. Non è completamente nota la ragione di questa tempo-dipendenza. Distribuzione Posaconazolo, dopo la somministrazione della compressa, ha un volume apparente di distribuzione medio di 394 litri (42 %), con un range compreso tra 294-583 litri negli studi in volontari sani. Posaconazolo è altamente legato alle proteine (> 98 %), principalmente all’albumina sierica.

Biotrasformazione Posaconazolo non ha nessun metabolita principale circolante ed è improbabile che le sue concentrazioni vengano alterate dagli inibitori degli enzimi CYP450. Fra i metaboliti circolanti, la maggior parte è costituita da coniugati glucuronidi di posaconazolo con solo minime quantità di metaboliti ossidativi osservati (CYP450 mediati). I metaboliti escreti nelle urine e nelle feci sono stimati essere circa il 17 % della dose radiomarcata somministrata. Eliminazione Posaconazolo dopo somministrazione delle compresse, viene eliminato lentamente con un’emivita media (t½) di 29 ore (con un range da 26 a 31 ore) e una clearance apparente media con range da 7,5 a 11 l/ora. Dopo la somministrazione di 14 C-posaconazolo, la radioattività è stata ritrovata principalmente nelle feci (77 % della dose marcata) con il principale componente presente come composto madre (66 % della dose radiomarcata). La clearance renale è una via di eliminazione minore, con il 14 % della dose radiomarcata escreta nelle urine (< 0,2 % della dose radiomarcata è composto madre). Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte entro il Giorno 6 alla dose di 300 mg (una volta al giorno dopo dose di carico due volte al giorno al Giorno 1). Farmacocinetica in popolazioni speciali Sulla base di un modello di farmacocinetica di popolazione che valutava la farmacocinetica di posaconazolo, sono state previste concentrazioni di posaconazolo allo stato stazionario nei pazienti a cui era stato somministrato posaconazolo concentrato per soluzione per infusione o compresse 300 mg una volta al giorno a seguito del dosaggio di due volte al giorno al Giorno 1 per il trattamento dell’aspergillosi invasiva e la profilassi delle infezioni fungine invasive. Tabella 9. Mediana prevista per popolazione (10° percentile, 90° percentile) delle concentrazioni plasmatiche di posaconazolo allo stato stazionario nei pazienti dopo somministrazione di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione o compresse 300 mg una volta al giorno (due volte al giorno al Giorno 1) Regime Popolazione Cavg (ng/mL) Cmin (ng/mL) Compressa-(a digiuno) Profilassi 1 550 (874; 2 690) 1 330 (667; 2 400) Trattamento dell’aspergillosi invasiva 1 780 (879; 3 540) 1 490 (663; 3 230) Concentrato per soluzione per infusione Profilassi 1 890 (1 100; 3 150) 1 500 (745; 2 660) Trattamento dell’aspergillosi invasiva 2 240 (1 230; 4 160) 1 780 (874; 3 620) L’analisi farmacocinetica di popolazione di posaconazolo nei pazienti suggerisce che etnia, genere, insufficienza renale e malattia (profilassi o trattamento) non hanno alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di posaconazolo. Genere La farmacocinetica di posaconazolo compresse è comparabile in uomini e donne. Anziani Nel complesso non sono state osservate differenze riguardo alla sicurezza tra pazienti geriatrici e pazienti più giovani. Il modello di farmacocinetica di popolazione di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e compresse indica che la clearance di posaconazolo è correlata all’età. La Cavg di posaconazolo è generalmente comparabile tra i pazienti giovani e anziani (età ≥ 65 anni); tuttavia, la Cavg è aumentata dell’11 % nei pazienti molto anziani (≥ 80 anni). Pertanto, si consiglia di monitorare attentamente i pazienti molto anziani (≥ 80 anni) per gli effetti indesiderati.

La farmacocinetica di posaconazolo compresse è comparabile nei soggetti giovani e anziani (età ≥ 65 anni). Le differenze farmacocinetiche basate sull’età non sono considerate clinicamente rilevanti; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose. Etnia Ci sono dati insufficienti tra le differenze di etnia con posaconazolo compresse. È stata rilevata una leggera diminuzione (16 %) nella AUC e nella Cmax di posaconazolo sospensione orale in soggetti neri rispetto a soggetti caucasici. Tuttavia, il profilo di sicurezza di posaconazolo nei soggetti neri e caucasici è risultato simile. Peso Il modello di farmacocinetica di popolazione di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e compresse indica che la clearance di posaconazolo è correlata al peso. Nei pazienti > 120 kg, la Cavg è diminuita del 25 % e nei pazienti < 50 kg, la Cavg è aumentata del 19 %. Pertanto, si suggerisce di monitorare attentamente l’insorgenza di infezioni fungine intercorrenti nei pazienti che pesano più di 120 kg. Compromissione renale La compromissione renale lieve e moderata (n=18, Cl cr ≥ 20 mL/min/1,73 m2 ) non ha mostrato di produrre effetti sulla farmacocinetica di posaconazolo, a seguito di somministrazione di una dose singola di posaconazolo sospensione orale; non si rende pertanto necessario un aggiustamento del dosaggio. In soggetti con compromissione renale severa (n=6, Clcr < 20 mL/min/1,73 m2 ), l’AUC di posaconazolo è risultata estremamente variabile [> 96 % CV (coefficiente di varianza)] in confronto ad altri gruppi con compromissione renale [< 40 % CV]. Tuttavia, poiché posaconazolo non viene eliminato significativamente per via renale, non ci si aspetta che la compromissione renale severa abbia un effetto sulla farmacocinetica di posaconazolo e non si raccomanda un aggiustamento del dosaggio. Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi. Raccomandazioni simili si applicano al posaconazolo compresse; tuttavia non è stato effettuato uno studio specifico con posaconazolo compresse. Compromissione epatica Dopo una dose singola di 400 mg di posaconazolo sospensione orale a pazienti (sei per gruppo) con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A), moderata (Child-Pugh Classe B) o severa (Child-Pugh Classe C), l’AUC media è stata da 1,3 a 1,6 volte più alta in confronto a quella dei corrispondenti soggetti di controllo con funzionalità epatica normale. Le concentrazioni libere non sono state determinate e non può essere escluso che ci sia un aumento più ampio dell’esposizione a posaconazolo libero, rispetto all’aumento del 60 % osservato nell’AUC totale. L’emivita di eliminazione (t½) è stata prolungata da circa 27 ore a 43 ore nei rispettivi gruppi. Non è richiesto un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica da lieve a severa ma si consiglia cautela a causa del possibile aumento dell’esposizione plasmatica. Raccomandazioni simili valgono per posaconazolo compresse; tuttavia non è stato condotto uno studio specifico con posaconazolo compresse. Popolazione pediatrica La farmacocinetica di posaconazolo sospensione orale è stata valutata nei pazienti pediatrici. A seguito della somministrazione di 800 mg al giorno di posaconazolo sospensione orale a dosi divise per il trattamento di infezioni fungine invasive, le minime concentrazioni plasmatiche medie ottenute in 12 pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni (776 ng/mL) sono state simili alle concentrazioni ottenute in 194 pazienti di età compresa tra 18 e 64 anni (817 ng/mL). Non sono disponibili dati di farmacocinetica relativi a pazienti pediatrici con meno di 8 anni di età. Allo stesso modo, negli studi di profilassi, la concentrazione media (Cavg) di posaconazolo allo stato stazionario in dieci adolescenti (13-17 anni) era paragonabile alla Cavg osservata negli adulti (≥ 18 anni di età).

Nello Studio 104, sono stati determinati i parametri medi del modello di farmacocinetica di popolazione dopo somministrazione di dosi multiple di posaconazolo compresse, posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni trattati con posaconazolo per il trattamento dell’aspergillosi invasiva, come riportato nella Tabella 10. I pazienti sono stati arruolati in 2 gruppi di età (da 2 anni a meno di 12 anni; da 12 anni a meno di 18 anni). Vedere paragrafo 5.1. Tabella 10: Parametri farmacocinetici della media geometrica allo stato stazionario (CV geometrica %)*. Gruppo di età Tipo di dose N† AUC0-24 ore (ng·ora/mL) Cavg (ng/mL) Cmax (ng/mL) Cmin (ng/mL) Tmax § (ora) CL/F¶ (L/ora) Da 2 a < 12anni e ≤ 40 kg e.v. 9 61 900 (49,8) 2 580 (49,8) 3 630 (30,8) 1 710 (82,2) 1,50 (1,251,77) 2,56 (47,8) PFS 6 45 200 (30,2) 1 880 (30,2) 2 220 (26,5) 1 370 (41,8) 7,00 (6,407,20) 3,25 (34,6) Da 12 a < 18 anni e > 40 kg e.v. 13 60 800 (35,6) 2 530 (35,6) 3 510 (26,8) 1 740 (48,5) 1,50 (1,301,63) 4,41 (41,8) Compressa 10 47 800 (52,7) 1 990 (52,7) 2 250 (48,3) 1 580 (62,6) 7,15 (6,707,30) 6,27 (52,7) e.v. = posaconazolo concentrato per soluzione per infusione; PFS = posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale; Compressa = posaconazolo compresse gastroresistenti AUC0-24 ore = Area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal tempo zero a 24 ore; Cavg = concentrazione media nel tempo (cioè, AUC0-24 ore/24 ore); Cmax = concentrazione massima osservata; Cmin = concentrazione plasmatica minima osservata; Tmax = tempo di massima concentrazione osservata; CL/F = clearance corporea totale apparente * Stime dei parametri riportate solo per N > 2 (esclude un singolo paziente di età compresa tra ≥ 2 anni e < 12 anni che riceve compresse e 2 pazienti di età compresa tra ≥ 12 anni e < 18 anni che ricevono PFS) † Alcuni pazienti avevano 2 valori (1 per il dosaggio e.v. e 1 per il dosaggio per via orale) § Mediana (minimo-massimo) ¶ Clearance (CL per e.v. e CL/F per PFS o Compresse)

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Come osservato con altri agenti antifungini azolici, in studi di tossicità a dosi ripetute di posaconazolo sono stati osservati effetti correlati all’inibizione della sintesi dell’ormone steroideo. Effetti di soppressione surrenale sono stati osservati in studi di tossicità in ratti e cani a livelli di esposizione uguali o superiori a quelli ottenuti nell’uomo a dosi terapeutiche. Fosfolipidosi neuronale si è verificata in cani trattati per 3 mesi a livelli di esposizione sistemica più bassi rispetto a quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell’uomo. Questo fenomeno non è stato osservato in scimmie trattate per un anno. In studi di neurotossicità a dodici mesi in cani e scimmie, non sono stati osservati effetti funzionali sul sistema nervoso centrale o periferico a livelli di esposizione sistemica superiori a quelli raggiunti clinicamente. In uno studio di 2 anni nei ratti è stata osservata fosfolipidosi polmonare che ha provocato dilatazione e ostruzione degli alveoli. Questi fenomeni non sono necessariamente indicativi di potenziali variazioni funzionali nell’uomo. Non sono stati osservati effetti sugli elettrocardiogrammi, compresi intervalli QT e QTc, in uno studio farmacologico di sicurezza a dosi ripetute nelle scimmie a livelli di concentrazioni plasmatiche massime 8,5 volte maggiori rispetto a quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell’uomo. L’ecocardiografi

41 non ha rilevato indicazione di scompenso cardiaco in uno studio farmacologico di sicurezza con somministrazioni ripetute nei ratti ad un livello di esposizione sistemica 2,1 volte maggiore di quello raggiunto in terapia. Un aumento della pressione sanguigna sistolica e arteriosa (fino a 29 mm-Hg) è stato osservato in ratti e scimmie a livelli di esposizione sistemica 2,1 volte e 8,5 volte maggiori, rispettivamente, rispetto a quelli raggiunti a dosi terapeutiche nell’uomo. Studi sulla riproduzione e sullo sviluppo perie postnatale sono stati condotti nei ratti. A livelli di esposizione più bassi di quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell’uomo, posaconazolo ha causato modifiche dello scheletro e malformazioni, distocia, aumento del periodo di gestazione, riduzione della dimensione media della nidiata e della vitalità postnatale. Nei conigli, posaconazolo si è rivelato embriotossico a livelli di esposizione maggiori di quelli ottenuti a dosi terapeutiche. Come osservato con altri agenti antifungini azolici, questi effetti sulla riproduzione sono stati considerati causati da un effetto del trattamento sulla steroidogenesi. Posaconazolo non si è dimostrato genotossico in studi in vitro ed in vivo. Studi di carcinogenesi non hanno evidenziato rischi particolari per gli esseri umani. In uno studio non clinico che utilizzava la somministrazione endovenosa di posaconazolo in giovanissimi cuccioli di cane (somministrazione a partire da 2-8 settimane di età) è stato osservato un aumento nell’incidenza di ingrossamento dei ventricoli cerebrali negli animali trattati rispetto ai concomitanti animali di controllo. Non sono state rilevate differenze in termini di incidenza dell’ingrossamento dei ventricoli cerebrali tra gli animali di controllo e quelli trattati dopo il successivo periodo di non trattamento di 5 mesi. Nei cani che presentavano tale riscontro non sono state documentate anomalie neurologiche, comportamentali o dello sviluppo e un riscontro cerebrale simile non è stato osservato in caso di somministrazione di posaconazolo orale a giovani esemplari di cane (età compresa tra 4 giorni e 9 mesi) o in caso di somministrazione di posaconazolo per via endovenosa a giovani esemplari di cane (età compresa tra 10 settimane e 23 settimane). Il significato clinico di tale riscontro non è noto.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Ipromellosa acetato succinato Cellulosa microcristallina Idrossipropilcellulosa (E463) Silice per uso dentale Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Rivestimento della compressa polivinile alcol macrogol 3350 titanio diossido (E171) talco ferro ossido giallo (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 ann

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6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Noxafil 100 mg compresse gastroresistenti è confezionato in blister in PVC/policlorotrifluoroetilene laminato con copertura in alluminio e apertura a pressione. Noxafil compresse gastroresistenti è confezionato in blister in astucci da 24 (2x12) o 96 (8x12) compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/05/320/002 24 compresse EU/1/05/320/003 96 compresse

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 25 ottobre 2005 Data del rinnovo più recente: 30 settembre 2010

10. Data di revisione del testo

<{MM/AAAA}> Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu https://www.ema.europa.eu. .

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1. Denominazione del medicinale

Noxafil 300 mg concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 300 mg di posaconazolo. Ogni mL contiene 18 mg di posaconazolo. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni flaconcino contiene 462 mg (20 mmol) di sodio. Ogni flaconcino contiene 6 680 mg di ciclodestrina (come solfobutil etere-beta-ciclodestrina sodica (SBECD)). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile). Liquido limpido, da incolore a giallo.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Noxafil concentrato per soluzione per infusione è indicato per l’uso nel trattamento delle seguenti infezioni fungine invasive negli adulti e nei pazienti pediatrici da 2 anni di età (vedere paragrafi 4.2 e 5.1): - Aspergillosi invasiva; - Fusariosi nei pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o nei pazienti intolleranti ad amfotericina B; - Cromoblastomicosi e micetoma nei pazienti con malattia refrattaria ad itraconazolo o nei pazienti intolleranti ad itraconazolo; - Coccidioidomicosi nei pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B, itraconazolo o fluconazolo o nei pazienti intolleranti a questi medicinali. La refrattarietà è definita come progressione dell’infezione o assenza di miglioramento dopo un trattamento minimo di 7 giorni precedenti con dosi terapeutiche di una terapia antifungina efficace. Noxafil concentrato per soluzione per infusione è indicato anche nella profilassi delle infezioni fungine invasive negli adulti e nei pazienti pediatrici da 2 anni di età (vedere paragrafo 5.1): - Pazienti in chemioterapia per induzione della remissione di leucemia mieloblastica acuta (AML) o sindromi mielodisplastiche (MDS) per le quali si prevede una neutropenia prolungata e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive; - Soggetti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) in terapia immunosoppressiva ad alto dosaggio per malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD) e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive. Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di Noxafil sospensione orale per l’uso negli adulti con candidiasi orofaringea.

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine o nella terapia di supporto di pazienti ad alto rischio per i quali è indicata la profilassi con posaconazolo. Posologia Sono disponibili altre formulazioni per la somministrazione orale. Si raccomanda il passaggio alla somministrazione orale non appena le condizioni del paziente lo consentano (vedere paragrafo 4.4). Le dosi raccomandate sono indicate nella Tabella 1. Tabella 1. Dose raccomandata Indicazione Dose e durata della terapia Trattamento dell’aspergillosi invasiva Adulti: Dose di carico di 300 mg due volte al giorno il primo giorno, seguita da 300 mg una volta al giorno successivamente. La durata totale raccomandata della terapia è di 6-12 settimane. Il passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella orale è appropriato quando clinicamente indicato. Pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni: Dose di carico di 6 mg/kg (fino a un massimo di 300 mg) due volte al giorno il primo giorno, seguita da 6 mg/kg (fino a un massimo di 300 mg) una volta al giorno successivamente. La durata totale raccomandata della terapia è di 6-12 settimane. Il passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella orale è appropriato quando clinicamente indicato. Infezioni fungine invasive (IFI) refrattarie/pazienti con IFI intolleranti al trattamento di 1a linea Adulti: Dose di carico da 300 mg due volte al giorno il primo giorno, seguita da 300 mg una volta al giorno. La durata della terapia deve essere basata sulla severità della malattia di base, sulla guarigione dalla immunosoppressione e sulla risposta clinica. Pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni: Dose di carico da 6 mg/kg (fino a un massimo di 300 mg) due volte al giorno il primo giorno, seguita da 6 mg/kg (fino a un massimo di 300 mg) una volta al giorno successivamente. La durata della terapia deve essere basata sulla severità della malattia di base, sulla guarigione dalla immunosoppressione e sulla risposta clinica. Profilassi delle infezioni fungine invasive Adulti: Dose di carico da 300 mg due volte al giorno il primo giorno, seguita da 300 mg una volta al giorno. La durata della terapia deve essere basata sulla guarigione dalla neutropenia o dalla immunosoppressione. Nei pazienti con AML o MDS, la profilassi con Noxafil deve iniziare diversi giorni prima della prevista insorgenza di neutropenia e proseguire per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili sia salita sopra le 500 cellule per mm3 . Pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni: Dose di carico da 6 mg/kg (fino a un massimo di 300 mg) due volte al giorno il primo giorno, seguita da 6 mg/kg (fino a u

45 massimo di 300 mg) una volta al giorno successivamente. La durata della terapia deve essere basata sulla guarigione dalla neutropenia o dalla immunosoppressione. Nei pazienti con leucemia mieloide acuta o sindromi mielodisplastiche, la profilassi con Noxafil deve iniziare diversi giorni prima della prevista insorgenza di neutropenia e proseguire per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili sia salita sopra le 500 cellule per mm3 . Popolazioni speciali Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale moderata o severa (clearance della creatinina <50 mL/min) si prevede un accumulo dell’eccipiente per la solubilità endovenosa, solfobutil etere-beta-ciclodestrina sodica, (SBECD). In questi pazienti devono essere utilizzate le formulazioni orali di Noxafil salvo il caso in cui la valutazione del rapporto beneficio/rischio per il paziente giustifichi l’uso di Noxafil concentrato per soluzione per infusione. I livelli di creatinina sierica devono essere mantenuti sotto stretto monitoraggio in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica I dati limitati sull’effetto della compromissione epatica (compresa la classificazione Child-Pugh C della malattia epatica cronica) sulla farmacocinetica di posaconazolo mostrano un aumento dell’esposizione plasmatica rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, ma non suggeriscono la necessità di un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si raccomanda di prestare cautela a causa della possibilità di un aumento dell’esposizione plasmatica. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di posaconazolo nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. Non vi sono dati clinici disponibili. Modo di somministrazione Noxafil deve essere somministrato utilizzando una linea venosa centrale, incluso un catetere venoso centrale o un catetere centrale inserito per via periferica (PICC), mediante infusione endovenosa (e.v.) lenta nell’arco di circa 90 minuti (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8). Noxafil concentrato per soluzione per infusione non deve essere somministrato mediante bolo. Qualora non sia disponibile un catetere venoso centrale è possibile somministrare una singola infusione mediante un catetere venoso periferico. Quando si somministra mediante un catetere venoso periferico, l’infusione deve essere somministrata nell’arco di circa 30 minuti per ridurre le probabilità di reazioni in sede di infusione (vedere paragrafo 4.8). Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Somministrazione in associazione con alcaloidi derivati dalla segale cornuta (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione in associazione con substrati di CYP3A4 quali terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina poiché può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e a rari casi di torsione di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Somministrazione in associazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi simvastatina, lovastatina e atorvastatina (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante durante l’inizio e la fase di titolazione della dose di venetoclax in pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’uso

Ipersensibilità Non sono disponibili informazioni riguardo la sensibilità crociata fra posaconazolo e altri agenti antifungini azolici. Deve essere usata cautela quando posaconazolo viene prescritto a pazienti con ipersensibilità ad altri azolici. Disturbi epatobiliari Reazioni epatiche (ad esempio innalzamenti da lievi a moderati di ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale e/o epatite clinica) sono state riportate durante il trattamento con posaconazolo. L’aumento dei parametri di funzionalità epatica è risultato generalmente reversibile dopo interruzione della terapia e in qualche caso questi parametri si sono normalizzati senza interrompere il trattamento. Reazioni epatiche più severe con esito fatale sono state riportate raramente (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzionalità epatica I test della funzionalità epatica devono essere valutati prima dell’inizio e durante il corso della terapia con posaconazolo. I pazienti che sviluppano parametri di funzionalità epatica anomali durante la terapia con posaconazolo devono essere monitorati di routine per lo sviluppo di un danno epatico più severo. Deve essere presa in considerazione l’interruzione di posaconazolo se i segni e i sintomi clinici sono consistenti con lo sviluppo di malattia epatica. Posaconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica, a causa della possibilità di aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafo 5.2). Monitoraggio di pazienti con compromissione renale severa Data la variabilità dell’esposizione, i pazienti con compromissione renale severa devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per l’insorgenza di infezioni fungine intercorrenti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Prolungamento dell’intervallo QTc Alcuni azolici sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QTc. Posaconazolo non deve essere somministrato con medicinali che sono substrati per CYP3A4 e che sono noti per il loro effetto di prolungare l’intervallo QTc (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Posaconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti una aritmia quali: • Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc • Cardiomiopatia, soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca • Bradicardia sinusale • Aritmie sintomatiche preesistenti • Uso concomitante di medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QTc (oltre quelli citati nel paragrafo 4.3). I disordini degli elettroliti, in particolare quelli che coinvolgono i livelli di potassio, magnesio o calcio, devono essere monitorati e se necessario corretti prima e durante la terapia con posaconazolo. Nei pazienti, le concentrazioni plasmatiche massime medie (Cmax) dopo la somministrazione di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione sono quattro volte più elevate rispetto a quanto osservato dopo la somministrazione della sospensione orale. Non è possibile escludere un effetto più pronunciato sull’intervallo QTc. Si raccomanda particolare cautela nei casi in cui posaconazolo venga somministrato per via periferica, poiché il tempo di infusione raccomandato di 30 minuti può aumentare ulteriormente la Cmax. Interazioni farmacologiche Posaconazolo è un inibitore di CYP3A4 e deve essere usato solo in particolari situazioni durante il trattamento con altri medicinali che vengono metabolizzati da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

Midazolam e altre benzodiazepine A causa del rischio di una sedazione prolungata e di una possibile depressione respiratoria, la somministrazione concomitante di posaconazolo con qualsiasi altra benzodiazepina metabolizzata attraverso CYP3A4 (ad es. midazolam, triazolam, alprazolam) deve essere presa in considerazione solo se chiaramente necessaria. Va valutata l’opportunità di un aggiustamento della dose di benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Tossicità della vincristina La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a neurotossicità e altre gravi reazioni avverse, incluse crisi convulsive, neuropatia periferica, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico e ileo paralitico. Destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini (vedere paragrafo 4.5). Tossicità di venetoclax La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A, incluso posaconazolo, con il substrato del CYP3A4 venetoclax, può aumentare le tossicità di venetoclax, compreso il rischio di sindrome da lisi tumorale (tumour lysis syndrome, TLS) e neutropenia (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Per una guida dettagliata, fare riferimento al RCP di venetoclax. Antibatterici a base di rifamicina (rifampicina, rifabutina), flucloxacillina, alcuni anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone) ed efavirenz Le concentrazioni di posaconazolo possono essere significativamente ridotte in associazione; per questo motivo, l’uso concomitante con posaconazolo deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.5). Eventi tromboembolici Gli eventi tromboembolici sono stati identificati come un rischio potenziale per posaconazolo concentrato per soluzione per infusione per via endovenosa ma non sono stati osservati negli studi clinici. La tromboflebite è stata osservata negli studi clinici. Si deve usare cautela su qualsiasi segno o sintomo di eventi tromboembolici (vedere paragrafi 4.8 e 5.3). Reazione di fotosensibilità Posaconazolo può causare un aumento del rischio di reazione di fotosensibilità. I pazienti devono essere informati di evitare l’esposizione al sole durante il trattamento senza una protezione adeguata come abbigliamento protettivo e crema solare con un alto fattore di protezione solare (sun protection factor, SPF). Eccipienti con effetti noti Sodio Questo medicinale contiene 462 mg (20 mmol) di sodio per flaconcino, equivalente al 23 % dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS. La dose massima giornaliera di questo medicinale è equivalente al 46 % dell’assunzione massima giornaliera di sodio raccomandata dall’OMS. Noxafil 300 mg concentrato per soluzione per infusione è considerato ad alto contenuto di sodio. Ciò deve essere particolarmente preso in considerazione per coloro che seguono una dieta a basso contenuto di sale. Ciclodestrina Questo medicinale contiene 6 680 mg di ciclodestrina per flaconcino.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Le seguenti informazioni sono state derivate dai dati ottenuti con posaconazolo sospensione orale o con la iniziale formulazione in compresse. Tutte le interazioni con posaconazolo sospensione orale, fatta eccezione per quelle aventi un effetto sull’assorbimento di posaconazolo (mediante l’alterazion

48 del pH e della motilità gastrica), sono considerate rilevanti anche per posaconazolo concentrato per soluzione per infusione. Effetti di altri medicinali su posaconazolo Posaconazolo viene metabolizzato tramite la glucuronidazione dell’UDP (enzimi di fase 2) ed è un substrato per l’efflusso della p-glicoproteina (P-gp) in vitro. Per questo motivo, inibitori (ad esempio, verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina, ecc.) o induttori (ad esempio, rifampicina, rifabutina, alcuni anticonvulsivanti, ecc.) di questi processi di clearance possono aumentare o diminuire, rispettivamente, le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. Flucloxacillina Flucloxacillina (un induttore del CYP450) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. L’uso concomitante di posaconazolo e flucloxacillina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.4). Rifabutina Rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax (massima concentrazione plasmatica) e l’AUC (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo) di posaconazolo al 57 % e 51 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina e analoghi induttori (ad esempio, rifampicina) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Vedere anche i paragrafi successivi per quanto riguarda gli effetti di posaconazolo sui livelli plasmatici di rifabutina. Efavirenz Efavirenz (400 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo del 45 % e del 50 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Fosamprenavir L’associazione di fosamprenavir con posaconazolo può portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. Se è richiesta una co-somministrazione, si raccomanda uno stretto monitoraggio per le infezioni fungine intercorrenti. La somministrazione di una dose ripetuta di fosamprenavir (700 mg due volte al giorno per 10 giorni) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno il 1o giorno, 200 mg due volte al giorno il 2o giorno, poi 400 mg due volte al giorno per 8 giorni) del 21 % e del 23 %, rispettivamente. Non è noto l’effetto di posaconazolo sui livelli di fosamprenavir quando fosamprenavir è somministrato con ritonavir. Fenitoina Fenitoina (200 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo del 41 % e del 50 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e fenitoina e analoghi induttori (ad esempio, carbamazepina, fenobarbital, primidone) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Effetti di posaconazolo su altri medicinali Posaconazolo è un potente inibitore di CYP3A4. La co-somministrazione di posaconazolo e substrati di CYP3A4 può provocare un elevato aumento dell’esposizione ai substrati di CYP3A4, come viene esemplificato più sotto dagli effetti su tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam. Si raccomanda cautela durante la somministrazione concomitante di posaconazolo e substrati di CYP3A4 somministrati per via endovenosa e può essere necessario ridurre la dose del substrato di CYP3A4. Se posaconazolo viene usato in concomitanza con substrati di CYP3A4 somministrati per via orale, e per i quali un aumento delle concentrazioni plasmatiche può essere associato a reazioni avverse inaccettabili, le concentrazioni plasmatiche del substrato di CYP3A4 e/o le reazioni avverse devono essere attentamente monitorate e, se necessario, la dose deve essere aggiustata. Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina e chinidina (substrati di CYP3A4) La co-somministrazione di posaconazolo e terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina è controindicata. La co-somministrazione può produrre un aumento delle concentrazion

49 plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e ad un raro verificarsi di torsione di punta (vedere paragrafo 4.3). Alcaloidi derivati dalla segale cornuta Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alcaloidi derivati dalla segale cornuta (ergotamina e deidroergotamina), il che può provocare ergotismo. La co-somministrazione di posaconazolo e alcaloidi derivati dalla segale cornuta è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, simvastatina, lovastatina e atorvastatina) Posaconazolo può aumentare notevolmente i livelli plasmatici degli inibitori di HMG-CoA reduttasi che vengono metabolizzati da CYP3A4. Il trattamento con questi inibitori di HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto durante il trattamento con posaconazolo poiché l’aumento dei livelli è stato associato a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3). Venetoclax Rispetto alla somministrazione di venetoclax 400 mg da solo, la somministrazione concomitante di 300 mg di posaconazolo, un potente inibitore del CYP3A, con venetoclax 50 mg e 100 mg per 7 giorni in 12 pazienti, ha aumentato la Cmax di venetoclax rispettivamente di 1,6 volte e 1,9 volte e l’AUC rispettivamente di 1,9 voltee 2,4 volte (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4 In uno studio condotto su volontari sani, posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno per 10 giorni) ha aumentato l’esposizione (AUC) di midazolam somministrato per via endovenosa (0,05 mg/kg) dell’83 %. In un altro studio su volontari sani, la somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa (dose singola di 0,4 mg) mediamente di 1,3 e 4,6 volte (range da 1,7 a 6,4 volte) rispettivamente; posaconazolo sospensione orale 400 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa di 1,6 e 6,2 volte (range da 1,6 a 7,6 volte), rispettivamente. Entrambe le dosi di posaconazolo hanno aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via orale (dose orale singola di 2 mg) di 2,2 e 4,5 volte, rispettivamente. Inoltre, posaconazolo sospensione orale (200 mg o 400 mg) ha prolungato l’emivita terminale media di midazolam approssimativamente da 3-4 ore a 8-10 ore durante la co-somministrazione. A causa del rischio di sedazione prolungata, si devono prendere in considerazione aggiustamenti della dose di benzodiazepina metabolizzata da CYP3A4 (ad esempio, midazolam, triazolam, alprazolam) quando posaconazolo viene contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4) e di fare riferimento anche al RCP delle corrispondenti benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4. Alcaloidi della vinca La maggior parte degli alcaloidi della vinca (ad es. vincristina e vinblastina) sono substrati del CYP3A4. La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). Posaconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della vinca, il che può provocare neurotossicità e altre gravi reazioni avverse. Pertanto, destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini. Rifabutina In seguito alla somministrazione orale, posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di rifabutina del 31 % e del 72 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere anche più sopra per quanto riguarda gli effetti di rifabutina sui livelli plasmatici di posaconazolo). Se questi medicinali vengono somministrati insieme, si raccomanda di monitorare attentamente la conta ematica totale e le reazioni avverse correlate all’aumento dei livelli di rifabutina (ad esempio uveite).

Sirolimus La somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale nei soggetti sani (400 mg due volte al giorno per 16 giorni) ha aumentato rispettivamente la Cmax e l’AUC di sirolimus (dose singola di 2 mg) mediamente di 6,7 e 8,9 volte (range da 3,1 a 17,5 volte). L’effetto di posaconazolo su sirolimus nei pazienti non è noto, ma si suppone che sia variabile a causa dell’esposizione variabile a posaconazolo nei pazienti. La co-somministrazione di posaconazolo e sirolimus non è raccomandata e deve essere evitata quando possibile. Nel caso in cui la co-somministrazione venga considerata inevitabile, si raccomanda di ridurre considerevolmente la dose di sirolimus al momento dell’inizio della terapia con posaconazolo e di monitorare molto frequentemente la concentrazione minima di sirolimus nel sangue intero. Le concentrazioni di sirolimus devono essere misurate all’inizio, durante la co-somministrazione e all’interruzione del trattamento con posaconazolo, con conseguente aggiustamento della dose di sirolimus. Va notato che la relazione fra concentrazione minima e AUC di sirolimus varia durante la co-somministrazione di posaconazolo. Di conseguenza, le concentrazioni minime di sirolimus che rientrano all’interno dell’abituale range terapeutico possono tradursi in livelli al di sotto dello standard terapeutico. Per questo motivo, è necessario raggiungere concentrazioni minime che rientrino nella parte superiore dell’usuale range terapeutico e deve essere posta attenzione a segni e sintomi clinici, parametri di laboratorio e biopsie dei tessuti. Ciclosporina Nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore trattati stabilmente con ciclosporina, posaconazolo sospensione orale alla dose di 200 mg una volta al giorno ha aumentato le concentrazioni di ciclosporina, rendendo necessarie riduzioni della dose. In studi di efficacia clinica sono stati riportati casi di innalzamento dei livelli di ciclosporina con conseguenti reazioni avverse gravi, compresa nefrotossicità e un caso di leucoencefalopatia ad esito fatale. Prima di iniziare un trattamento con posaconazolo nei pazienti che già assumono ciclosporina, la dose di ciclosporina deve essere ridotta (ad es. a circa tre quarti della dose correntemente assunta). Successivamente, i livelli ematici di ciclosporina devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione e all’interruzione del trattamento con posaconazolo e la dose di ciclosporina deve essere aggiustata secondo necessità. Tacrolimus Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di tacrolimus (0,05 mg/kg di peso corporeo in dose unica) del 121 % e del 358 %, rispettivamente. In studi di efficacia clinica sono state riportate interazioni clinicamente significative che hanno portato all’ospedalizzazione e/o all’interruzione di posaconazolo. Quando viene iniziato il trattamento con posaconazolo nei pazienti già in trattamento con tacrolimus, la dose di tacrolimus deve essere ridotta (ad esempio a circa un terzo della dose assunta). Successivamente, i livelli ematici di tacrolimus devono essere attentamente monitorati durante la cosomministrazione e subito dopo l’interruzione di posaconazolo, e la dose di tacrolimus deve essere aggiustata, secondo necessità. Inibitori di HIV proteasi Poiché gli inibitori di HIV proteasi sono substrati di CYP3A4, si prevede che posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi agenti antiretrovirali. A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir (300 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate mediamente di 2,6 e 3,7 volte (range da 1,2 a 26 volte), rispettivamente. A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir e ritonavir (300/100 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate in media di 1,5 e 2,5 volte (range da 0,9 a 4,1 volte) rispettivamente. L’aggiunta di posaconazolo alla terapia con atazanavir o con atazanavir più ritonavir è stata associata ad un aumento dei livelli plasmatici di bilirubina. Durante la co-somministrazione con posaconazolo si raccomanda un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate agli agenti antiretrovirali che sono substrati di CYP3A4. Calcio-antagonisti metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina) Durante la co-somministrazione con posaconazolo, si raccomanda un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai calcio-antagonisti. Può essere richiesto un aggiustamento della dose dei calcio-antagonisti.

Digossina La somministrazione di altri azolici è stata associata ad un aumento dei livelli di digossina. Per questo motivo, posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di digossina e i livelli di digossina devono essere monitorati quando viene iniziato o interrotto il trattamento con posaconazolo. Sulfoniluree Le concentrazioni di glucosio sono diminuite in alcuni volontari sani quando glipizide è stata somministrata insieme a posaconazolo. Nei pazienti diabetici è raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni di glucosio. Acido all-trans retinoico (All-trans retinoic acid, ATRA) o tretinoina Poiché l’ATRA è metabolizzato dagli enzimi epatici CYP450, in particolare CYP3A4, la somministrazione concomitante con posaconazolo, che è un forte inibitore di CYP3A4, può portare ad un aumento dell’esposizione a tretinoina con conseguente aumento della tossicità (specialmente ipercalcemia). I livelli sierici di calcio devono essere monitorati e, se necessario, devono essere presi in considerazione appropriati aggiustamenti della dose di tretinoina durante il trattamento con posaconazolo e durante i giorni successivi al trattamento. Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono sufficienti informazioni sull’uso di posaconazolo in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità della riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento. Posaconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre superi chiaramente il potenziale rischio per il feto. Allattamento Posaconazolo è escreto nel latte di ratti che allattano (vedere paragrafo 5.3). L’escrezione di posaconazolo nel latte materno umano non è stata studiata. L’allattamento deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento con posaconazolo. Fertilità Posaconazolo non ha evidenziato effetti sulla fertilità nei ratti maschi a dosi fino a 180 mg/kg (2,8 volte l’esposizione ottenuta con una dose da 300 mg per via endovenosa nell’uomo) o nei ratti femmine a dosi fino a 45 mg/kg (3,4 volte l’esposizione ottenuta con una dose da 300 mg per via endovenosa nei pazienti). Non c’è esperienza clinica che valuti l’impatto di posaconazolo sulla fertilità nell’uomo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Poiché con l’uso di posaconazolo sono state riportate alcune reazioni avverse (ad es., capogiro, sonnolenza, ecc.) che possono potenzialmente influenzare la capacità di guidare veicoli/usare macchinari, è necessario prestare cautela.

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4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza I dati sulla sicurezza derivano da studi clinici condotti su adulti con le formulazioni in sospensione orale, endovenosa e compresse, e su partecipanti pediatrici con le formulazioni endovenosa, compresse e polvere per sospensione. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate nei pazienti trattati con posaconazolo concentrato per soluzione per infusione sono state diarrea (9 %), nausea (8 %), eruzione cutanea (6 %), ipokaliemia (5 %) e vomito (5 %). La reazione avversa più frequentemente segnalata (> 25 %) con insorgenza durante la fase di somministrazione endovenosa di posaconazolo 300 mg una volta al giorno è stata la diarrea (32 %). Le reazioni avverse più frequentemente segnalate che hanno portato all’interruzione del trattamento con posaconazolo concentrato per soluzione per infusione 300 mg una volta al giorno sono state eruzione cutanea (2 %), micosi del polmone (2 %) e leucemia mieloide acuta (1 %). Negli studi iniziali condotti su volontari sani, la somministrazione di una dose singola di posaconazolo mediante infusione nell’arco di 30 minuti con catetere venoso periferico è stata associata a un’incidenza del 12 % di reazioni in sede di infusione (incidenza del 4 % per la tromboflebite). Dosi ripetute di posaconazolo somministrate mediante catetere venoso periferico sono state associate a tromboflebite (incidenza del 60 %). Pertanto, negli studi successivi, posaconazolo è stato somministrato mediante catetere venoso centrale. Quando un catetere venoso centrale non era prontamente disponibile, i pazienti potevano ricevere un’infusione singola nell’arco di 30 minuti mediante catetere venoso periferico. Un tempo di infusione periferica superiore ai 30 minuti porta ad una maggiore incidenza di reazioni in sede di infusione e di tromboflebite. Tabella delle reazioni avverse All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2. Reazioni avverse* Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Patologie del sistema emolinfopoietico neutropenia Comune trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfadenopatia, infarto della milza Non comune sindrome uremica emolitica, porpora trombotica trombocitopenica, pancitopenia, coagulopatia, emorragia Raro Disturbi del sistema immunitario reazione allergica Non comune reazione da ipersensibilità Raro Patologie endocrine insufficienza surrenalica, diminuzione della gonadotropina ematica, pseudoaldosteronismo Raro Disturbi del metabolismo e della nutrizione squilibrio elettrolitico, anoressia, appetito ridotto, ipopotassiemia, ipomagnesiemia Comune iperglicemia, ipoglicemia Non comun

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Disturbi psichiatrici sogni anormali, stato confusionale, disturbi del sonno Non comune disturbi psicotici, depressione Raro Patologie del sistema nervoso parestesia, capogiro, sonnolenza, cefalea, disgeusia Comune convulsioni, neuropatia, ipoestesia, tremore, afasia, insonnia Non comune accidente cerebrovascolare, encefalopatia, neuropatia periferica, sincope Raro Patologie dell’occhio visione offuscata, fotofobia, acuità visiva ridotta Non comune diplopia, scotoma Raro Patologie dell’orecchio e del labirinto deficit dell’udito Raro Patologie cardiache sindrome del QT lungo§ , elettrocardiogramma anormale§ , palpitazioni, bradicardia, extrasistoli sopraventricolari, tachicardia Non comune torsione di punta, morte improvvisa, tachicardia ventricolare, arresto cardio-respiratorio, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio Raro Patologie vascolari ipertensione Comune ipotensione, tromboflebite, vasculite Non comune embolia polmonare, trombosi venosa profonda Raro Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche tosse, epistassi, singhiozzo, congestione nasale, dolore pleuritico, tachipnea Non comune ipertensione polmonare, polmonite interstiziale, polmonite Raro Patologie gastrointestinali nausea Molto comune vomito, dolore addominale, diarrea, dispepsia, bocca secca, flatulenza, stipsi, fastidio anorettale Comune pancreatite, distensione addominale, enterite, fastidio epigastrico, eruttazione, malattia da reflusso gastroesofageo, edema della bocca Non comune emorragia gastrointestinale, ileo Raro Patologie epatobiliari test di funzionalità epatica elevati (aumenti di ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcalina, GGT) Comune danno epatocellulare, epatite, ittero, epatomegalia, colestasi, tossicità epatica, funzionalità epatica anormale Non comune insufficienza epatica§ , epatite colestatica, epatosplenomegalia, dolorabilità epatica, asterissi Raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eruzione cutanea, prurito Comune ulcerazione della bocca, alopecia, dermatite, eritema, petecchie Non comune sindrome di Stevens Johnson, eritema vescicolare Raro reazione di fotosensibilitৠNon nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo dolore alla schiena, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico, dolore alle estremità Non comun

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Patologie renali e urinarie insufficienza renale acuta, insufficienza renale, creatinina ematica aumentata Non comune acidosi tubulare renale, nefrite interstiziale Raro Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella disturbi mestruali Non comune dolore mammario Raro Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione piressia (febbre), astenia, stanchezza Comune edema, dolore, brividi, malessere, fastidio al torace, intolleranza al farmaco, senso di nervosismo, dolore in sede di infusione, flebite in sede di infusione, trombosi in sede di infusione, infiammazione della mucosa Non comune edema della lingua, edema della faccia Raro Esami diagnostici alterazione dei livelli di medicinale, diminuzione del fosforo ematico, radiografia del torace anormale Non comune * Sulla base delle reazioni avverse osservate con la sospensione orale, con le compresse gastroresistenti, con il concentrato per soluzione per infusione e con la polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale. § Vedere paragrafo 4.4. Descrizione di reazioni avverse selezionate Patologie epatobiliari Nel corso del monitoraggio post-marketing è stato riportato danno epatico severo con esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Prolungamento dell’intervallo QTc Con l’uso di posaconazolo è stato segnalato prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.4). Reazioni correlate a infusione Durante la somministrazione endovenosa di posaconazolo, sono state segnalate reazioni correlate a infusione, inclusi dolore in sede di infusione, flebite in sede di infusione e trombosi in sede di infusione (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione, posaconazolo compresse gastroresistenti e posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale è stata studiata in 31 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni con una diagnosi di aspergillosi invasiva possibile, probabile o provata. Il profilo di sicurezza di posaconazolo nei pazienti pediatrici con aspergillosi invasiva era coerente con il profilo di sicurezza noto di posaconazolo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’ ’allegato V allegato V. .

4.9 Sovradosaggio

Non c’è alcuna esperienza con il sovradosaggio di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione. Nel corso degli studi clinici, i pazienti che hanno ricevuto posaconazolo sospensione orale a dosi fino a 1 600 mg/die non hanno avuto reazioni avverse diverse da quelle riportate nei pazienti trattati a dosi più basse. Un sovradosaggio accidentale è stato riscontrato in un paziente che aveva assunto 1 200 m

55 di posaconazolo sospensione orale due volte al giorno per 3 giorni. Non sono state notate reazioni avverse dallo sperimentatore. Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi. Non è disponibile un trattamento speciale in caso di sovradosaggio con posaconazolo. Possono essere considerate cure di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati del triazolo, codice ATC: J02AC04. Meccanismo d’azione Posaconazolo inibisce l’enzima lanosterol 14α-demetilasi (CYP51), che catalizza un passaggio essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo. Microbiologia Posaconazolo ha dimostrato di essere attivo in vitro verso i seguenti microorganismi: Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida spp. (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi e specie di Fusarium, Rhizomucor, Mucor e Rhizopus. I dati microbiologici suggeriscono che posaconazolo è attivo verso Rhizomucor, Mucor e Rhizopus; tuttavia i dati clinici sono al momento troppo limitati per stabilire l’efficacia di posaconazolo nei confronti di questi agenti. Sono disponibili i seguenti dati in vitro, ma la loro significatività clinica non è nota. In uno studio di sorveglianza su > 3 000 isolati clinici di muffe dal 2010 al 2018, il 90 % dei funghi non-Aspergillus ha mostrato la seguente concentrazione minima inibente (minimum inhibitory concentration, MIC) in vitro: Mucorales spp (n=81) di 2 mg/L; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) di 2 mg/L; Exophiala dermatiditis (n=15) di 0,5 mg/L e Purpureocillium lilacinum (n=21) di 1 mg/L. Resistenza Sono stati identificati ceppi clinici isolati con diminuita sensibilità a posaconazolo. Il principale meccanismo di resistenza è l’acquisizione di sostituzioni nella proteina bersaglio, CYP51. Valutazione elettrocardiografica Sono stati eseguiti ECG multipli sincronizzati nel tempo, nell’arco di 12 ore, prima e durante la somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno con pasti ad alto contenuto di grassi) in 173 volontari sani maschi e femmine di età compresa fra 18 e 85 anni. Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti nell’intervallo QTc medio (Fridericia) rispetto al basale. Valori soglia dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) per posaconazolo e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimuminhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx Efficacia e sicurezza clinica Studio 5520 (Studio di bridging su posaconazolo concentrato per soluzione per infusione) È stato uno studio multicentrico non comparativo condotto al fine di valutare le proprietà farmacocinetiche, la sicurezza e la tollerabilità di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione.

Nello Studio 5520 sono stati arruolati un totale di 279 soggetti, 268 dei quali hanno ricevuto almeno una dose di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione. La Coorte 0 era concepita per valutare la tollerabilità di una dose singola di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione somministrato mediante una linea centrale. La popolazione delle Coorti 1 e 2 includeva soggetti affetti da AML o MDS recentemente trattati con chemioterapia e che avevano sviluppato neutropenia significativa o per i quali era atteso lo sviluppo di neutropenia significativa. Nelle Coorti 1 e 2 sono stati valutati due differenti gruppi di dosaggio: 200 mg due volte al giorno il Giorno 1, seguiti da 200 mg una volta al giorno nel periodo successivo (Coorte 1) e 300 mg due volte al giorno il Giorno 1, seguiti da 300 mg una volta al giorno nel periodo successivo (Coorte 2). La popolazione della Coorte 3 includeva: 1) pazienti affetti da AML o MDS recentemente trattati con chemioterapia e che avevano sviluppato neutropenia significativa o per i quali era atteso lo sviluppo di neutropenia significativa, oppure 2) pazienti che erano stati sottoposti ad un HSCT e che stavano ricevendo una terapia immunosoppressiva per la prevenzione o il trattamento di GVHD. Queste tipologie di pazienti erano state precedentemente studiate in uno studio pilota controllato su posaconazolo sospensione orale. Sulla base dei risultati di farmacocinetica e di sicurezza delle Coorti 1 e 2, tutti i soggetti della Coorte 3 sono stati trattati con 300 mg due volte al giorno il Giorno 1, seguiti da 300 mg una volta al giorno nel periodo successivo. La popolazione totale aveva un’età media di 51 anni (range = 18-82 anni), era di etnia bianca per il 95 %, di etnia predominante diversa da quella ispanica o latina (92 %) e di genere maschile per il 55 %. Nello studio sono stati trattati 155 (65 %) soggetti affetti da AML o MDS e 82 soggetti (35 %) con HSCT quali malattie primarie al momento dell’accesso allo studio. Campioni seriati per la farmacocinetica sono stati prelevati il Giorno 1 e allo stato stazionario il Giorno 14 per tutti i soggetti delle Coorti 1 e 2 e il Giorno 10 per un sottogruppo di soggetti della Coorte 3. Questa analisi seriata di farmacocinetica ha dimostrato che il 94 % dei soggetti trattati con la dose da 300 mg una volta al giorno raggiungeva una Cavg allo stato stazionario compresa tra 500 e 2 500 ng/mL [la Cavg consisteva nella concentrazione media di posaconazolo allo stato stazionario, calcolata come AUC/intervallo di somministrazione (24 ore)]. Questa esposizione è stata selezionata sulla base di considerazioni di farmacocinetica/farmacodinamica con posaconazolo sospensione orale. I soggetti trattati con 300 mg una volta al giorno hanno raggiunto una Cavg media allo stato stazionario di 1 500 ng/mL. Studio PN069 (trattamento dell’aspergillosi invasisa primaria) La sicurezza e l’efficacia di posaconazolo per via endovenosa o orale (compressa) per il trattamento di pazienti con aspergillosi invasiva sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con voriconazolo (Studio PN069) in 575 pazienti con infezioni fungine invasive provate, probabili o possibili secondo i criteri EORTC/MSG. I pazienti sono stati trattati con posaconazolo (n=288) concentrato per soluzione per infusione o compresse somministrato alla dose di 300 mg una volta al giorno (due volte al giorno al Giorno 1). I pazienti di confronto sono stati trattati con voriconazolo (n=287) somministrato e.v. a una dose di 6 mg/kg due volte al giorno al Giorno 1 seguito da 4 mg/kg due volte al giorno, o per via orale a una dose di 300 mg due volte al giorno al Giorno 1 seguito da 200 mg due volte al giorno. La durata mediana del trattamento è stata di 67 giorni (posaconazolo) e 64 giorni (voriconazolo). Nella popolazione intent-to-treat (ITT) (tutti i soggetti che hanno ricevuto almeno una dose del medicinale dello studio), 288 pazienti hanno ricevuto posaconazolo e 287 pazienti hanno ricevuto voriconazolo. La popolazione del set completo di analisi (full analysis set, FAS) è il sottogruppo di tutti i soggetti all’interno della popolazione ITT che sono stati classificati da un giudizio indipendente come affetti da aspergillosi invasiva provata o probabile: 163 soggetti per posaconazolo e 171 soggetti per voriconazolo. La mortalità per tutte le cause e la risposta clinica globale in queste due popolazioni sono presentate rispettivamente nelle Tabelle 3 e 4.

Tabella 3. Studio 1 sul trattamento dell’aspergillosi invasiva con posaconazolo: mortalità per tutte le cause al Giorno 42 e Giorno 84, nelle popolazioni ITT e FAS Posaconazolo Voriconazolo Popolazione N n (%) N n (%) Differenza* (IC 95 %) Mortalità in ITT al Giorno 42 288 44 (15,3) 287 59 (20,6) -5,3 % (-11,6; 1,0) Mortalità in ITT al Giorno 84 288 81 (28,1) 287 88 (30,7) -2,5 % (-9,9; 4,9) Mortalità in FAS al Giorno 42 163 31 (19,0) 171 32 (18,7) 0,3 % (-8,2; 8,8) Mortalità in FAS al Giorno 84 163 56 (34,4) 171 53 (31,0) 3,1 % (-6,9; 13,1) * Differenza di trattamento aggiustata sulla base del metodo di Miettinen e Nurminen stratificata per fattore di randomizzazione (rischio di mortalità/esito sfavorevole), utilizzando lo schema di ponderazione Cochran-Mantel-Haenszel. Tabella 4. Studio 1 sul trattamento dell’aspergillosi invasiva con posaconazolo: risposta clinica globale alla Settimana 6 e Settimana 12 nella popolazione FAS Posaconazolo Voriconazolo Popolazione N Successo (%) N Successo (%) Differenza* (IC 95 %) Risposta clinica globale nel FAS a 6 settimane 163 73 (44,8) 171 78 (45,6) -0,6 % (-11,2; 10,1) Risposta clinica globale nel FAS a 12 settimane 163 69 (42,3) 171 79 (46,2) -3,4 % (-13,9; 7,1) * La risposta clinica globale di successo è stata definita come la sopravvivenza con una risposta parziale o completa Differenza di trattamento aggiustata sulla base del metodo di Miettinen e Nurminen stratificata per fattore di randomizzazione (rischio di mortalità/esito sfavorevole), utilizzando lo schema di ponderazione Cochran-Mantel-Haenszel. Riassunto degli studi con posaconazolo sospensione orale Aspergillosi invasiva Posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate è stato valutato per il trattamento dell’aspergillosi invasiva nei pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B (comprese le formulazioni liposomiali) o a itraconazolo o nei pazienti che si sono dimostrati intolleranti a questi medicinali in uno studio non comparativo come terapia di salvataggio. I risultati clinici sono stati confrontati con quelli derivanti da un’analisi retrospettiva condotta sulla documentazione clinica di un gruppo di controllo esterno. Il gruppo di controllo esterno includeva 86 pazienti trattati con la terapia disponibile (come detto sopra) per lo più nello stesso periodo e nei medesimi centri dei pazienti trattati con posaconazolo. La maggior parte dei casi di aspergillosi è stata considerata refrattaria alla precedente terapia sia nel gruppo posaconazolo (88 %) sia nel gruppo di controllo esterno (79 %). Come mostrato nella Tabella 5, una risposta positiva (risoluzione completa o parziale) alla fine del trattamento è stata osservata nel 42 % dei pazienti trattati con posaconazolo in confronto al 26 % del gruppo di controllo esterno. Tuttavia, questo non è stato uno studio prospettico, controllato, randomizzato e quindi tutti i confronti con il gruppo di controllo esterno devono essere valutati con cautela.

Tabella 5. Efficacia complessiva di posaconazolo sospensione orale alla fine del trattamento per aspergillosi invasiva in confronto a un gruppo di controllo esterno Posaconazolo sospensione orale Gruppo di controllo esterno Risposta complessiva 45/107 (42 %) 22/86 (26 %) Successo per specie Tutte confermate all’analisi micologica Aspergillus spp.3 A. fumigatus 12/29 (41 %) 12/34 (35 %) A. flavus 10/19 (53 %) 3/16 (19 %) A. terreus 4/14 (29 %) 2/13 (15 %) A. niger 3/5 (60 %) 2/7 (29 %) Fusarium spp. Undici di 24 pazienti con accertata o probabile fusariosi sono stati trattati con successo con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 124 giorni e fino a un massimo di 212 giorni. Su diciotto pazienti che si sono dimostrati intolleranti o hanno avuto infezioni refrattarie ad amfotericina B o itraconazolo, sette sono stati classificati come responder. Cromoblastomicosi/Micetoma Nove di 11 pazienti sono stati trattati con successo con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 268 giorni e fino a un massimo di 377 giorni. Cinque di questi pazienti avevano cromoblastomicosi causata da Fonsecaea pedrosoi e 4 avevano micetoma, per lo più causato da Madurella spp. Coccidioidomicosi Undici di 16 pazienti sono stati trattati con successo (risoluzione completa o parziale alla fine del trattamento dei segni e sintomi presenti al basale) con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 296 giorni e fino a un massimo di 460 giorni. Studi C/I98-316 e P01899 (profilassi delle infezioni fungine invasive, IFI Due studi randomizzati e controllati di profilassi sono stati condotti nei pazienti ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive. Lo Studio 316 era uno studio randomizzato in doppio cieco condotto su pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche con malattia del trapianto verso l’ospite (graft-versushost disease, GVHD) trattati con posaconazolo sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) rispetto a fluconazolo in capsule (400 mg una volta al giorno). L’endpoint primario di efficacia era l’incidenza di IFI provate/probabili 16 settimane dopo la randomizzazione, determinata in cieco da un gruppo esterno indipendente di esperti. Un endpoint secondario chiave era l’incidenza di IFI provate/probabili durante il periodo di trattamento (dalla prima all’ultima dose del medicinale in studio + 7 giorni). All’inizio dello studio, la maggioranza dei pazienti inclusi (377/600, [63 %]) era affetta da GVHD acuta di grado 2 o 3 oppure cronica estensiva (195/600, [32,5 %]). La durata media della terapia è stata di 80 giorni per posaconazolo e di 77 giorni per fluconazolo. Lo Studio 1899 era uno studio randomizzato, con valutatore in cieco condotto su pazienti neutropenici in corso di chemioterapia citotossica per leucemia mieloblastica acuta o sindromi mielodisplastiche che valutava l’utilizzo di posaconazolo sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) rispetto a fluconazolo sospensione (400 mg una volta al giorno) oppure a itraconazolo soluzione orale (200 mg due volte al giorno). L’endpoint primario di efficacia era l’incidenza di IFI provate/probabili durante il periodo di trattamento, determinata in cieco da un gruppo esterno indipendente di esperti. Un endpoint secondario chiave era l’incidenza di IFI provate/probabili 100 giorni dopo la randomizzazione. La condizione di base più comune è stata una nuova diagnosi di leucemia mieloblastica acuta (435/602, 3 Comprese le altre specie meno comuni o sconosciut

59 [72 %]). La durata media della terapia è stata di 29 giorni per posaconazolo e 25 giorni per fluconazolo/itraconazolo. In entrambi gli studi, l’infezione intercorrente più comunemente riscontrata è stata l’aspergillosi. Vedere le Tabelle 6 e 7 per i risultati di entrambi gli studi. Sono state riscontrate meno infezioni intercorrenti da Aspergillus nei pazienti trattati con posaconazolo rispetto ai controlli. Tabella 6. Risultati degli studi clinici nella profilassi delle infezioni fungine invasive Studio Posaconazolo sospensione orale Controlloa Valore P Percentuale (%) di pazienti con IFI accertate/probabili Periodo di trattamentob 1899d 316e Periodo di tempo prefissatoc 1899d 316 d FLU = fluconazolo; ITZ = itraconazolo; POS = posaconazolo. a: FLU/ITZ (studio 1899); FLU (studio 316). b: Nello studio 1899: periodo che va dalla randomizzazione alla somministrazione dell’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni; nello studio 316: periodo che va dalla prima all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni. c: Nello studio 1899: periodo che va dalla randomizzazione a 100 giorni dopo la randomizzazione; nello studio 316: periodo che va dal basale a 111 giorni post-basale. d: Tutti randomizzati e: Tutti trattati Tabella 7. Risultati degli studi clinici nella profilassi delle infezioni fungine invasive Studio Posaconazolo sospensione orale Controlloa Percentuale (%) di pazienti con aspergillosi accertata/probabile Periodo di trattamentob 1899d 316e Periodo di tempo prefissatoc 1899d 316 d FLU = fluconazolo; ITZ = itraconazolo; POS = posaconazolo. a: FLU/ITZ (studio 1899); FLU (studio 316). b: Nello studio 1899: periodo che va dalla randomizzazione alla somministrazione dell’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni; nello studio 316: periodo che va dalla prima all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni. c: Nello studio 1899: periodo che va dalla randomizzazione a 100 giorni dopo la randomizzazione; nello studio 316: periodo che va dal basale a 111 giorni post-basale. d: Tutti randomizzati e: Tutti trattati Nello Studio 1899 è stata osservata una significativa diminuzione di tutte le cause di mortalità a favore di posaconazolo [POS 49/304 (16 %) rispetto a FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048]. Sulla base di stime di Kaplan-Meier, la probabilità di sopravvivenza fino al Giorno 100 dopo la randomizzazione era significativamente più alta per i pazienti che assumevano posaconazolo; questo beneficio di sopravvivenza è stato dimostrato quando l’analisi ha preso in considerazione tutte le cause di mortalità (P= 0,0354) così come i decessi correlati ad IFI (P= 0,0209). La mortalità globale nello Studio 316 è stata simile (POS, 25 %; FLU, 28 %); tuttavia la percentuale di decessi correlati ad IFI è stata significativamente inferiore nel gruppo POS (4/301) rispetto al gruppo FLU (12/299; P= 0,0413).

Popolazione pediatrica La farmacocinetica e la sicurezza di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale sono state valutate in 115 soggetti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni in uno studio con aumento di dosaggio progressivo, non randomizzato, multicentrico, in aperto (Studio 097). I soggetti pediatrici immunocompromessi con neutropenia nota o attesa sono stati esposti a posaconazolo a 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg o 6,0 mg/kg al giorno (due volte al giorno al Giorno 1). Tutti i 115 soggetti hanno ricevuto inizialmente posaconazolo concentrato per soluzione per infusione per almeno 7 giorni e 63 soggetti sono passati al trattamento con la polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale. La durata media complessiva del trattamento (posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale) di tutti i soggetti trattati è stata di 20,6 giorni (vedere paragrafo 5.2). Lo Studio PN104 era uno studio in aperto nel quale sono stati arruolati 31 pazienti pediatrici con aspergillosi invasiva possibile, probabile o provata (in base alle definizioni EORTC/MSG), dei quali 9 con aspergillosi invasiva probabile o provata. I partecipanti sono stati distribuiti in due gruppi di età; l’età mediana per la coorte 1 (n=14) era di 8,0 anni (da 2 a 11 anni) e per la coorte 2 (n=17) era di 14,0 anni (da 12 a 17 anni). Tutti i partecipanti inizialmente hanno ricevuto la formulazione endovenosa a 6 mg/kg due volte al giorno il primo giorno, e poi una volta al giorno. Dopo 7 giorni di trattamento continuativo una volta al giorno, i partecipanti potevano passare alla compressa (se il peso corporeo era > 40 kg, 300 mg una volta al giorno) o alla polvere per sospensione orale (dosaggio in base al peso corporeo per pazienti di peso ≤ 40 kg) per una durata del trattamento fino a 12 settimane. Dodici pazienti sono passati a posaconazolo compresse e 10 pazienti a posaconazolo in polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale. La durata mediana complessiva del trattamento (range) è stata di 49 giorni (da 2 a 88 giorni). Gli endpoint secondari di efficacia erano la risposta clinica globale (risposta parziale o completa) fino alla settimana 6 e alla settimana 12 (set di analisi completo, n=31) e la recidiva di aspergillosi invasiva fino a 28 giorni dopo il trattamento (popolazione responder, n=25). La percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica globale favorevole entro la settimana 6 e la settimana 12 è stata rispettivamente di 67,7 %, IC 95 % [48,6; 83,3] e di 77,4% IC 95% [58,9; 90,4]. Non si sono verificate recidive nella popolazione responder entro 28 giorni dal trattamento. L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Noxafil 300 mg concentrato per soluzione per infusione in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento e la prevenzione delle infezioni fungine invasive. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Distribuzione Dopo la somministrazione di 300 mg di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione nell’arco di 90 minuti, la concentrazione plasmatica media di picco al termine dell’infusione è stata di 3 280 ng/mL (CV 74 %). Posaconazolo mostra una farmacocinetica proporzionale alla dose dopo somministrazione di dose singola e di dosi multiple nell’intervallo di dosaggio terapeutico (200300 mg). Posaconazolo ha un volume di distribuzione di 261 L, indicativo di distribuzione extravascolare. Posaconazolo è altamente legato alle proteine plasmatiche (> 98 %), principalmente all’albumina sierica. Biotrasformazione Posaconazolo non ha nessun metabolita principale circolante. Fra i metaboliti circolanti, la maggior parte è costituita da coniugati glucuronidi di posaconazolo con solo minime quantità di metabolit

61 ossidativi osservati (CYP450-mediati). Si stima che i metaboliti escreti nelle urine e nelle feci corrispondano al 17 % circa della dose radiomarcata di posaconazolo sospensione orale somministrata. Eliminazione Posaconazolo, dopo somministrazione di 300 mg di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione, viene eliminato lentamente con un’emivita media (t½) di 27 ore e una clearance media di 7,3 L/ora. Dopo la somministrazione di 14 C-posaconazolo sospensione orale, la radioattività è stata ritrovata principalmente nelle feci (77 % della dose radiomarcata) con il principale componente che consiteva nel composto originario (66 % della dose radiomarcata). La clearance renale è una via di eliminazione minore, con il 14 % della dose radiomarcata escreta nelle urine (il composto originario è <0,2 % della dose radiomarcata). Le concentrazioni plasmatiche di stato stazionario vengono raggiunte entro il Giorno 6 con la dose da 300 mg (una volta al giorno dopo una dose di carico di due volte al giorno al Giorno 1). Le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo dopo somministrazione di una dose singola di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione aumentavano in misura maggiore rispetto al modo proporzionale alla dose per dosi comprese tra 50-200 mg; in confronto, aumenti dose-dipendenti sono stati osservati per dosi comprese tra 200-300 mg. Farmacocinetica in popolazioni speciali Sulla base di un modello di farmacocinetica di popolazione che valutava la farmacocinetica di posaconazolo, sono state previste concentrazioni di posaconazolo allo stato stazionario nei pazienti a cui era stato somministrato posaconazolo concentrato per soluzione per infusione o compresse 300 mg una volta al giorno a seguito del dosaggio di due volte al giorno al Giorno 1 per il trattamento dell’aspergillosi invasiva e la profilassi delle infezioni fungine invasive. Tabella 8. Mediana prevista per popolazione (10° percentile, 90° percentile) delle concentrazioni plasmatiche di posaconazolo allo stato stazionario nei pazienti dopo somministrazione di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione o compresse 300 mg una volta al giorno (due volte al giorno al Giorno 1) Regime Popolazione Cavg (ng/mL) Cmin (ng/mL) Compressa-(a digiuno) Profilassi 1 550 (874; 2 690) 1 330 (667; 2 400) Trattamento dell’aspergillosi invasiva 1 780 (879; 3 540) 1 490 (663; 3 230) Concentrato per soluzione per infusione Profilassi 1 890 (1 100; 3 150) 1 500 (745; 2 660) Trattamento dell’aspergillosi invasiva 2 240 (1 230; 4 160) 1 780 (874; 3 620) L’analisi farmacocinetica di popolazione di posaconazolo nei pazienti suggerisce che etnia, genere, insufficienza renale e malattia (profilassi o trattamento) non hanno alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di posaconazolo. Genere La farmacocinetica di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione è comparabile in uomini e donne. Anziani Nel complesso non sono state osservate differenze riguardo alla sicurezza tra pazienti geriatrici e pazienti più giovani. Il modello di farmacocinetica di popolazione di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e compresse indica che la clearance di posaconazolo è correlata all’età. La Cavg di posaconazolo è generalmente comparabile tra i pazienti giovani e anziani (età ≥ 65 anni); tuttavia, la Cavg è aumentat

62 dell’11 % nei pazienti molto anziani (≥ 80 anni). Pertanto, si consiglia di monitorare attentamente i pazienti molto anziani (≥ 80 anni) per gli effetti indesiderati. La farmacocinetica di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione è comparabile nei soggetti giovani e anziani (età ≥ 65 anni). Le differenze farmacocinetiche basate sull’età non sono considerate clinicamente rilevanti; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose. Etnia Non si dispone di dati sufficienti sull’uso di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione in razze diverse. È stata rilevata una leggera diminuzione (16 %) nella AUC e nella Cmax di posaconazolo sospensione orale in soggetti neri rispetto a soggetti caucasici. Tuttavia, il profilo di sicurezza di posaconazolo nei soggetti neri e caucasici è risultato simile. Peso Il modello di farmacocinetica di popolazione di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e compresse indica che la clearance di posaconazolo è correlata al peso. Nei pazienti > 120 kg, la Cavg è diminuita del 25 % e nei pazienti < 50 kg, la Cavg è aumentata del 19 %. Pertanto, si suggerisce di monitorare attentamente l’insorgenza di infezioni fungine intercorrenti nei pazienti che pesano più di 120 kg. Compromissione renale La compromissione renale lieve e moderata (n= 18, Clcr ≥20 mL/min/1,73 m2 ) non ha mostrato di produrre effetti sulla farmacocinetica di posaconazolo in seguito alla somministrazione di una dose singola di posaconazolo sospensione orale; non si rende pertanto necessario un aggiustamento del dosaggio. In soggetti con compromissione renale severa (n= 6, Clcr <20 mL/min/1,73 m2 ), l’AUC di posaconazolo è risultata estremamente variabile [>96 % CV (coefficiente di varianza) ]in confronto ad altri gruppi con danno renale [ <40 % CV]. Tuttavia, poiché posaconazolo non viene eliminato significativamente per via renale, non si prevede che la compromissione renale severa abbia un effetto sulla farmacocinetica di posaconazolo e non si raccomanda un aggiustamento del dosaggio. Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi. Data la variabilità dell’esposizione, i pazienti con compromissione renale severa devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per l’insorgenza di infezioni fungine intercorrenti (vedere paragrafo 4.2). Raccomandazioni analoghe valgono per posaconazolo concentrato per soluzione per infusione; non è stato tuttavia condotto uno studio specifico con posaconazolo concentrato per soluzione per infusione. Compromissione epatica Dopo una dose singola da 400 mg di posaconazolo sospensione orale a pazienti (6 per gruppo) con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A), moderata (Child-Pugh Classe B) o severa (Child-Pugh Classe C), l’AUC media è stata da 1,3 a 1,6 volte più alta in confronto a quella dei corrispondenti soggetti di controllo con funzionalità epatica normale. Le concentrazioni libere non sono state determinate e non può essere escluso che ci sia un aumento più ampio dell’esposizione a posaconazolo libero, rispetto all’aumento del 60 % osservato nell’AUC totale. L’emivita di eliminazione (t½) è stata prolungata da circa 27 ore a ~43 ore nei rispettivi gruppi. Non è richiesto un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica da lieve a severa ma si consiglia cautela a causa del possibile aumento dell’esposizione plasmatica. Raccomandazioni simili valgono per posaconazolo concentrato per soluzione per infusione; tuttavia non è stato condotto uno studio specifico con posaconazolo concentrato per soluzione per infusione.

Popolazione pediatrica Nello Studio 097, sono stati determinati i parametri farmacocinetici medi dopo somministrazione di dosi multiple di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale nei pazienti pediatrici neutropenici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni e sono riportati nella Tabella 9. I pazienti sono stati arruolati in 2 gruppi di età e hanno ricevuto posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale a dosi di 6 mg/kg (massimo 300 mg) una volta al giorno (due volte al giorno al Giorno 1) (vedere paragrafo 5.1). Tabella 9. Media geometrica allo stato stazionario (CV geometrica %) dei parametri farmacocinetici Gruppo di età Tipo di dose N AUC0-24 ore (ng·ora/mL) Cavg* (ng/mL) Cmax (ng/mL) Cmin (ng/mL) Tmax † (ora) CL/F‡ (L/ora) Da 2 a < 7 anni e.v. 17 31 100 (48,9) 1 300 (48,9) 3 060 (54,1) 626 (104,8) 1,75 (1,571,83) 3,27 (49,3) PFS 7 23 000 (47,3) 960 (47,3) 1 510 (43,4) 542 (68,8) 4,00 (2,177,92) 4,60 (35,2) Da 7 a 17 anni e.v. 24 44 200 (41,5) 1 840 (41,5) 3 340 (39,4) 1 160 (60,4) 1,77 (1,336,00) 4,76 (55,7) PFS 12 25 000 (184,3) 1 040 (184,3) 1 370 (178,5) 713 (300,6) 2,78 (0,004,00) 8,39 (190,3) e.v. = posaconazolo concentrato per soluzione per infusione; PFS = posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale; AUC0-24ore = Area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal tempo zero a 24 ore; * Cavg = concentrazioni medie nel tempo (cioè AUC024 ore/24ore) Cmax = concentrazione massima osservata; Cmin = concentrazione plasmatica minima osservata; Tmax = tempo di massima concentrazione osservata; CL/F = clearance corporea totale apparente † Mediana (minimo-massimo) ‡ Clearance (CL per e.v. e CL/F per PFS) Sulla base di un modello di farmacocinetica di popolazione che valuta la farmacocinetica di posaconazolo e prevede le esposizioni nei pazienti pediatrici, si raggiunge il target di esposizione della concentrazione media di posaconazolo allo stato stazionario (Cavg) di circa 1 200 ng/mL e Cavg ≥ 500 ng/mL in circa il 90 % dei pazienti con la dose raccomandata di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale. Le simulazioni, utilizzando il modello di farmacocinetica di popolazione, prevedono una Cavg ≥ 500 ng/mL nel 90 % dei pazienti pediatrici di peso pari ad almeno 40 kg dopo la somministrazione della dose per adulti di posaconazolo compresse gastroresistenti (300 mg due volte al giorno al Giorno 1 e 300 mg una volta al giorno a partire dal Giorno 2). La farmacocinetica di posaconazolo sospensione orale è stata valutata nei pazienti pediatrici. A seguito della somministrazione di 800 mg al giorno di posaconazolo sospensione orale a dosi divise per il trattamento di infezioni fungine invasive, le minime concentrazioni plasmatiche medie ottenute in 12 pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni (776 ng/mL) sono state simili alle concentrazioni ottenute in 194 pazienti di età compresa tra 18 e 64 anni (817 ng/mL). Non sono disponibili dati di farmacocinetica relativi a pazienti pediatrici con meno di 8 anni di età. Allo stesso modo, negli studi di profilassi, la concentrazione media (Cavg) di posaconazolo allo stato stazionario in dieci adolescenti (1317 anni) era paragonabile alla Cavg osservata negli adulti (≥ 18 anni di età). Nello Studio 104, sono stati determinati i parametri medi del modello di farmacocinetica di popolazione dopo somministrazione di dosi multiple di posaconazolo compresse, posaconazol

64 concentrato per soluzione per infusione e posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni trattati con posaconazolo per il trattamento dell’aspergillosi invasiva, come riportato nella Tabella 10. I pazienti sono stati arruolati in 2 gruppi di età (da 2 anni a meno di 12 anni; da 12 anni a meno di 18 anni). Vedere paragrafo 5.1. Tabella 10: Parametri farmacocinetici della media geometrica allo stato stazionario (CV geometrica %)*. Gruppo di età Tipo di dose N† AUC0-24 ore (ng·ora/mL) Cavg (ng/mL) Cmax (ng/mL) Cmin (ng/mL) Tmax § (ora) CL/F¶ (L/ora) Da 2 a < 12anni e ≤ 40 kg e.v. 9 61 900 (49,8) 2 580 (49,8) 3 630 (30,8) 1 710 (82,2) 1,50 (1,251,77) 2,56 (47,8) PFS 6 45 200 (30,2) 1 880 (30,2) 2 220 (26,5) 1 370 (41,8) 7,00 (6,407,20) 3,25 (34,6) Da 12 a < 18 anni e > 40 kg e.v. 13 60 800 (35,6) 2 530 (35,6) 3 510 (26,8) 1 740 (48,5) 1,50 (1,301,63) 4,41 (41,8) Compressa 10 47 800 (52,7) 1 990 (52,7) 2 250 (48,3) 1 580 (62,6) 7,15 (6,707,30) 6,27 (52,7) e.v. = posaconazolo concentrato per soluzione per infusione; PFS = posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale; Compressa = posaconazolo compresse gastroresistenti AUC0-24 ore = Area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal tempo zero a 24 ore; Cavg = concentrazione media nel tempo (cioè, AUC0-24 ore/24 ore); Cmax = concentrazione massima osservata; Cmin = concentrazione plasmatica minima osservata; Tmax = tempo di massima concentrazione osservata; CL/F = clearance corporea totale apparente * Stime dei parametri riportate solo per N > 2 (esclude un singolo paziente di età compresa tra ≥ 2 anni e < 12 anni che riceve compresse e 2 pazienti di età compresa tra ≥ 12 anni e < 18 anni che ricevono PFS) † Alcuni pazienti avevano 2 valori (1 per il dosaggio e.v. e 1 per il dosaggio per via orale) § Mediana (minimo-massimo) ¶ Clearance (CL per e.v. e CL/F per PFS o Compresse)

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Come osservato con altri agenti antifungini azolici, in studi di tossicità a dosi ripetute di posaconazolo sono stati osservati effetti correlati all’inibizione della sintesi dell’ormone steroideo. Effetti di soppressione surrenale sono stati osservati in studi di tossicità in ratti e cani a livelli di esposizione uguali o superiori a quelli ottenuti nell’uomo a dosi terapeutiche. Fosfolipidosi neuronale si è verificata in cani trattati per ≥ 3 mesi a livelli di esposizione sistemica più bassi rispetto a quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell’uomo. Questo fenomeno non è stato osservato in scimmie trattate per un anno. In studi di neurotossicità a dodici mesi in cani e scimmie, non sono stati osservati effetti funzionali sul sistema nervoso centrale o periferico a livelli di esposizione sistemica superiori a quelli raggiunti clinicamente. In uno studio di 2 anni nei ratti è stata osservata fosfolipidosi polmonare che ha provocato dilatazione e ostruzione degli alveoli. Questi fenomeni non sono necessariamente indicativi di potenziali variazioni funzionali nell’uomo. Non sono stati osservati effetti sugli elettrocardiogrammi, compresi intervalli QT e QTc, in uno studio farmacologico di sicurezza a dosi ripetute nelle scimmie a livelli di concentrazioni plasmatiche massime 8,9 volte maggiori rispetto a quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell’uomo con la somministrazione di 300 mg per infusione endovenosa. L’ecocardiografia non ha fornito evidenze di scompenso cardiaco in uno studio farmacologico di sicurezza a dosi ripetute nei ratti ad un livello di esposizione sistemica 2,2 volte maggiore di quello raggiunto nella terapia clinica. Un aumento dell

65 pressione sanguigna sistolica e arteriosa (fino a 29 mm-Hg) è stato osservato in ratti e scimmie a livelli di esposizione sistemica rispettivamente 2,2 volte e 8,9 volte maggiori di quelli raggiunti a dosaggi terapeutici nell’uomo. Nello studio di 1 mese con dosi ripetute condotto sulla scimmia è stata osservata un’incidenza non dose-correlata di trombosi/embolia polmonare. Il significato clinico di tale riscontro non è noto. Studi sulla riproduzione e sullo sviluppo perie postnatale sono stati condotti nei ratti. A livelli di esposizione più bassi di quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell’uomo, posaconazolo ha causato modifiche dello scheletro e malformazioni, distocia, aumento del periodo di gestazione, riduzione della dimensione media della nidiata e della vitalità postnatale. Nei conigli, posaconazolo si è rivelato embriotossico a livelli di esposizione superiori a quelli ottenuti a dosi terapeutiche. Come osservato con altri agenti antifungini azolici, questi effetti sulla riproduzione sono stati considerati causati da un effetto del trattamento sulla steroidogenesi. Posaconazolo non si è dimostrato genotossico in studi in vitro ed in vivo. Studi di carcinogenesi non hanno evidenziato rischi particolari per gli esseri umani. In uno studio non clinico che utilizzava la somministrazione endovenosa di posaconazolo in giovanissimi cuccioli di cane (somministrazione a partire da 2-8 settimane di età) è stato osservato un aumento nell’incidenza di ingrossamento dei ventricoli cerebrali negli animali trattati rispetto ai concomitanti animali di controllo. Non sono state rilevate differenze in termini di incidenza dell’ingrossamento dei ventricoli cerebrali tra gli animali di controllo e quelli trattati dopo il successivo periodo di non trattamento di 5 mesi. Nei cani che presentavano tale riscontro non sono state documentate anomalie neurologiche, comportamentali o dello sviluppo e un riscontro cerebrale simile non è stato osservato in caso di somministrazione di posaconazolo orale a giovani esemplari di cane (età compresa tra 4 giorni e 9 mesi) o in caso di somministrazione di posaconazolo per via endovenosa a giovani esemplari di cane (età compresa tra 10 settimane e 23 settimane). Il significato clinico di tale riscontro non è noto.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Solfobutil etere-betaciclodestrina sodica (SBECD) Disodio edetato Acido cloridrico [per la correzione del pH] Idrossido di sodio [per la correzione del pH] Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Noxafil non deve essere diluito con: Ringer lattato USP glucosio 5 % con Ringer lattato USP infusione di bicarbonato di sodio 4,2 % Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

3 ann

Da un punto di vista microbiologico, una volta miscelato, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, la soluzione può essere conservata fino a 24 ore in ambiente refrigerato a 2 °C–8 °C. Questo medicinale è esclusivamente monouso.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C–8 °C). Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro di tipo I chiuso con tappo in gomma bromobutilica e sigillo in alluminio contenente 16,7 mL di soluzione. Confezione: 1 flaconcino.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni per la somministrazione di Noxafil concentrato per soluzione per infusione • Portare il flaconcino di Noxafil refrigerato a temperatura ambiente. • Trasferire asetticamente 16,7 mL di posaconazolo in una sacca (o flacone) per infusione endovenosa contenente una miscela diluente compatibile (vedere sotto la lista dei diluenti) usando il volume da 150 mL a 283 mL a seconda della concentrazione finale che si deve ottenere (non inferiore a 1 mg/mL e non superiore a 2 mg/mL). • Somministrare utilizzando una linea venosa centrale, incluso un catetere venoso centrale o un catetere centrale inserito per via periferica (PICC), mediante infusione endovenosa lenta nell’arco di circa 90 minuti. Noxafil concentrato per soluzione per infusione non deve essere somministrato mediante bolo. • Qualora non sia disponibile un catetere venoso centrale, è possibile somministrare una singola infusione mediante un catetere venoso periferico con un volume necessario ad ottenere una diluizione di circa 2 mg/mL. Quando si somministra mediante un catetere venoso periferico, l’infusione deve essere somministrata nell’arco di circa 30 minuti. Nota: negli studi clinici, l’uso di una stessa vena per infusioni periferiche multiple ha portato allo sviluppo di reazioni in sede di infusione (vedere paragrafo 4.8). • Noxafil è per uso singolo. I seguenti medicinali possono essere infusi contemporaneamente utilizzando la stessa linea (o cannula) endovenosa impiegata per la somministrazione di Noxafil concentrato per soluzione per infusione: Amicacina solfato Caspofungin Ciprofloxacina Daptomicina Dobutamina cloridrato Famotidina Filgrastim Gentamicina solfato Idromorfone cloridrato Levofloxacina Lorazepam Meropenem Micafungin Morfina solfato Noradrenalina bitartrato Potassio cloruro Vancomicina cloridrat

Qualsiasi altro medicinale non elencato nella tabella soprastante non deve essere somministrato in concomitanza con Noxafil utilizzando la stessa linea (o cannula) endovenosa. Prima della somministrazione, Noxafil concentrato per soluzione per infusione deve essere ispezionato visivamente per verificare la presenza di particelle. La soluzione di Noxafil varia da incolore a giallo chiaro. Le variazioni di colore all’interno di questa gamma cromatica non alterano la qualità del medicinale. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli di seguito menzionati: glucosio 5 % in acqua cloruro di sodio 0,9 % cloruro di sodio 0,45 % glucosio 5 % e cloruro di sodio 0,45 % glucosio 5 % e cloruro di sodio 0,9 % glucosio 5 % e 20 mEq di KCl

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/05/320/004 1 flaconcino

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 25 ottobre 2005 Data del rinnovo più recente: 30 settembre 2010

10. Data di revisione del testo

<{MM/AAAA}> Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu https://www.ema.europa.eu. .

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1. Denominazione del medicinale

Noxafil 300 mg polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni bustina contiene 300 mg di posaconazolo. Dopo la ricostituzione, la sospensione orale gastroresistente ha una concentrazione di circa 30 mg per mL. Eccipiente(i) con effetti noti Questo medicinale contiene 0,28 mg/mL di metile paraidrossibenzoato (E218) e 0,04 mg/mL di propile paraidrossibenzoato. Questo medicinale contiene 47 mg di sorbitolo (E420) per mL. Questo medicinale contiene 7 mg di propilene glicole (E1520) per mL. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale. Polvere da biancastra a gialla. Il solvente è un liquido opalescente incolore.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Noxafil polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale è indicato per l’uso nel trattamento delle seguenti infezioni fungine invasive nei pazienti pediatrici da 2 anni di età (vedere paragrafi 4.2 e 5.1): - Aspergillosi invasiva; - Fusariosi nei pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o nei pazienti intolleranti ad amfotericina B; - Cromoblastomicosi e micetoma nei pazienti con malattia refrattaria a itraconazolo o nei pazienti intolleranti ad itraconazolo; - Coccidioidomicosi nei pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B, itraconazolo o fluconazolo o nei pazienti intolleranti a questi medicinali. La refrattarietà è definita come progressione dell’infezione o assenza di miglioramento dopo un trattamento minimo di 7 giorni con precedenti dosi terapeutiche di una terapia antifungina efficace. Noxafil polvere gatroresistente e solvente per sospensione orale è indicato nella profilassi delle infezioni fungine invasive nei seguenti pazienti pediatrici da 2 anni di età: - Pazienti in chemioterapia per induzione della remissione di leucemia mieloblastica acuta (AML) o sindromi mielodisplastiche (MDS) per le quali si prevede una neutropenia prolungata e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive; - Soggetti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) in terapia immunosoppressiva ad alto dosaggio per malattia del trapianto contro l’ospite e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive. Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Noxafil sospensione orale per l’uso nella candidiasi orofaringea.

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

Non intercambiabilità tra Noxafil polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale e Noxafil sospensione orale La polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale non deve essere usata in modo intercambiabile con la sospensione orale a causa delle differenze nel dosaggio di ciascuna formulazione. Pertanto, si devono seguire le raccomandazioni specifiche sulla dose per ogni formulazione. Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine o nella terapia di supporto nei pazienti ad alto rischio per i quali è indicata la profilassi con posaconazolo. Posologia Noxafil polvere gatroresistente e solvente per sospensione orale è indicato solo per la popolazione pediatrica (di età < 18 anni). Per i pazienti adulti di età ≥ 18 anni è disponibile un’altra formulazione (Noxafil sospensione orale). Il dosaggio per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni è indicato nella Tabella 1. Il volume massimo della dose che può essere somministrata con una siringa dosatrice da 10 mL è di 8 mL utilizzando una bustina in commercio di Noxafil polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale, corrispondente a una dose massima di 240 mg (cioè la dose raccomandata per i pazienti di peso pari a 40 kg). Per i pazienti pediatrici di peso > 40 kg, si raccomanda di usare le compresse di posaconazolo se il paziente può deglutire le compresse intere. Fare riferimento al RCP delle compresse per ulteriori informazioni sul dosaggio. Tabella 1. Dose raccomandata nei pazienti pediatrici (da 2 anni a meno di 18 anni di età) e di peso compreso tra 10 e 40 kg Peso (kg) Dose (volume) 10-< 12 kg 90 mg (3 mL) 12-< 17 kg 120 mg (4 mL) 17-< 21 kg 150 mg (5 mL) 21-< 26 kg 180 mg (6 mL) 26-< 36 kg 210 mg (7 mL) 36-40 kg 240 mg (8 mL) Al Giorno 1, la dose raccomandata viene somministrata due volte. Dopo il Giorno 1, la dose raccomandata viene somministrata una volta al giorno. Durata della terapia Nei pazienti con aspergillosi invasiva, la durata totale raccomandata della terapia è di 6-12 settimane. Nei pazienti con infezioni fungine invasive (invasive fungal infections, IFI) refrattarie o nei pazienti con IFI intolleranti alla terapia di prima linea, la durata della terapia deve essere basata sulla severità della malattia di base, sulla guarigione dalla immunosoppressione e sulla risposta clinica. Nei pazienti con leucemia mieloide acuta o sindromi mielodisplastiche, la profilassi delle infezioni fungine invasive con Noxafil deve iniziare diversi giorni prima della prevista insorgenza di neutropenia e proseguire per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili sia salita sopra le 500 cellule per mm3 . La durata della terapia deve essere basata sulla guarigione dalla neutropenia o dalla immunosopressione. Dose dimenticata Se un paziente dimentica una dose, deve essere istruito ad assumerla il prima possibile, a meno che non sia quasi l’ora di assumere la dose successiva. Non si deve assumere una dose doppia di posaconazolo per compensare la dose dimenticata.

Popolazioni speciali Compromissione renale Non è atteso un effetto di compromissione renale sulla farmacocinetica di posaconazolo e non è raccomandato alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica I dati limitati sull’effetto della compromissione epatica (compresa la classificazione Child-Pugh C della malattia epatica cronica) sulla farmacocinetica di posaconazolo, mostrano un aumento dell’esposizione plasmatica rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, ma non suggeriscono che sia necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si raccomanda di prestare cautela a causa del potenziale aumento dell’esposizione plasmatica. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di posaconazolo nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. Non vi sono dati clinici disponibili. Modo di somministrazione Per uso orale dopo la ricostituzione. La dose deve essere somministrata per via orale entro 30 minuti dalla miscelazione. Noxafil polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale deve essere somministrato con le siringhe con punta dentellata fornite. Per i dettagli sulla preparazione e somministrazione della polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale, vedere paragrafo 6.6 e le Istruzioni per l’uso. Noxafil polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Somministrazione in associazione con alcaloidi derivati dalla segale cornuta (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione in associazione con substrati di CYP3A4 quali terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina poiché può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e a rari casi di torsione di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Somministrazione in associazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi simvastatina, lovastatina e atorvastatina (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante durante l’inizio e la fase di titolazione della dose di venetoclax in pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’uso

Ipersensibilità Non sono disponibili informazioni riguardo la sensibilità crociata fra posaconazolo e altri agenti antifungini azolici. Deve essere usata cautela quando posaconazolo viene prescritto a pazienti con ipersensibilità ad altri azolici.

Disturbi epatobiliari Reazioni epatiche (ad esempio, da lieve a moderato innalzamento di ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale e/o epatite clinica) sono state riportate durante il trattamento con posaconazolo. L’aumento dei parametri di funzionalità epatica è stato generalmente reversibile dopo interruzione della terapia e in qualche caso questi parametri si sono normalizzati senza interrompere la terapia. Reazioni epatiche più severe con esito fatale sono state riportate raramente (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzionalità epatica I test della funzionalità epatica devono essere valutati prima dell’inizio e durante il corso della terapia con posaconazolo. I pazienti che sviluppano parametri di funzionalità epatica anomali durante la terapia con posaconazolo, devono essere monitorati di routine per lo sviluppo di un danno epatico più severo. Deve essere presa in considerazione l’interruzione di posaconazolo se i segni e sintomi clinici sono corrispondenti allo sviluppo di malattia epatica. Posaconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica, a causa della possibilità di aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafo 5.2). Prolungamento dell’intervallo QTc Alcuni azolici sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QTc. Posaconazolo non deve essere somministrato con medicinali che sono substrati per CYP3A4 e che sono noti per il loro effetto di prolungare l’intervallo QTc (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Posaconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti una aritmia quali: • Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc • Cardiomiopatia, soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca • Bradicardia sinusale • Aritmie sintomatiche preesistenti • Uso concomitante di medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QTc (oltre quelli citati nel paragrafo 4.3). I disordini degli elettroliti, in particolare quelli che coinvolgono i livelli di potassio, magnesio o calcio, devono essere monitorati e se necessario corretti prima e durante la terapia con posaconazolo. Interazioni farmacologiche Posaconazolo è un inibitore di CYP3A4 e deve essere usato solo in particolari situazioni durante il trattamento con altri medicinali che vengono metabolizzati da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Midazolam e altre benzodiazepine A causa del rischio di una sedazione prolungata e di una possibile depressione respiratoria, la somministrazione concomitante di posaconazolo con qualsiasi altra benzodiazepina metabolizzata attraverso CYP3A4 (ad es., midazolam, triazolam, alprazolam) deve essere presa in considerazione solo se chiaramente necessaria. Va valutata l’opportunità di un aggiustamento della dose di benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Tossicità della vincristina La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a neurotossicità e altre gravi reazioni avverse, incluse crisi convulsive, neuropatia periferica, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico e ileo paralitico. Destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini (vedere paragrafo 4.5). Tossicità di venetoclax La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A, incluso posaconazolo, con il substrato del CYP3A4 venetoclax, può aumentare le tossicità di venetoclax, compreso il rischio di sindrome da lisi tumorale (tumour lysis syndrome, TLS) e neutropenia (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Per una guida dettagliata, fare riferimento al RCP di venetoclax.

Antibatterici a base di rifamicina (rifampicina, rifabutina), flucloxacillina, alcuni anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone) ed efavirenz Le concentrazioni di posaconazolo possono essere significativamente ridotte in associazione; per questo motivo, l’uso concomitante con posaconazolo deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.5). Disfunzione gastrointestinale Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica nei pazienti con disfunzione gastrointestinale severa (quali diarrea severa). I pazienti con diarrea severa o vomito devono essere attentamente monitorati per le infezioni fungine intercorrenti. Reazione di fotosensibilità Posaconazolo può causare un aumento del rischio di reazione di fotosensibilità. I pazienti devono essere informati di evitare l’esposizione al sole durante il trattamento senza una protezione adeguata come abbigliamento protettivo e crema solare con un alto fattore di protezione solare (sun protection factor, SPF). Eccipienti con effetti noti Metile paraidrossibenzoato e propile paraidrossibenzoato Questo medicinale contiene metile paraidrossibenzoato (E218) e propile paraidrossibenzoato. Possono causare reazioni allergiche (anche ritardate). Sorbitolo Questo medicinale contiene 47 mg di sorbitolo (E420) per mL. Il contenuto di sorbitolo in medicinali per uso orale può modificare la biodisponibilità di altri medicinali per uso orale co-somministrati. I/Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (hereditary fructose intolerance, HFI) non devono assumere/deve essere somministrato questo medicinale. Propilene glicole Questo medicinale contiene 7 mg di propilene glicole (E1520) per mL. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti di altri medicinali su posaconazolo Posaconazolo viene metabolizzato tramite la glucuronazione dell’UDP (enzimi di fase 2) ed è un substrato per l’efflusso della p-glicoproteina (P-gp) in vitro. Per questo motivo, inibitori (ad esempio, verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina, ecc.) o induttori (ad esempio, rifampicina, rifabutina, alcuni anticonvulsivanti, ecc.) di questi processi di clearance possono aumentare o diminuire, rispettivamente, le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. Flucloxacillina Flucloxacillina (un induttore del CYP450) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. L’uso concomitante di posaconazolo e flucloxacillina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.4). Rifabutina Rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax (massima concentrazione plasmatica) e l’AUC (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo) di posaconazolo al 57 % e 51 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina e analoghi induttori (ad esempio, rifampicina) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Vedere anche i paragrafi successivi per quanto riguarda gli effetti di posaconazolo sui livelli plasmatici di rifabutina.

Efavirenz Efavirenz (400 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo del 45 % e del 50 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Fosamprenavir L’associazione di fosamprenavir con posaconazolo può portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. Se è richiesta una co-somministrazione, è raccomandato uno stretto monitoraggio per le infezioni fungine intercorrenti. La somministrazione di una dose ripetuta di fosamprenavir (700 mg due volte al giorno per 10 giorni) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno il 1o giorno, 200 mg due volte al giorno il 2o giorno, poi 400 mg due volte al giorno per 8 giorni) del 21 % e del 23 %, rispettivamente. Non è noto l’effetto di posaconazolo sui livelli di fosamprenavir quando fosamprenavir è somministrato con ritonavir. Fenitoina Fenitoina (200 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo del 41 % e del 50 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e fenitoina e analoghi induttori (ad esempio, carbamazepina, fenobarbital, primidone) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica Quando le compresse di posaconazolo sono usate in concomitanza con antiacidi, antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose delle compresse di posaconazolo quando le compresse di posaconazolo sono usate in concomitanza con antiacidi, antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica. Effetti di posaconazolo su altri medicinali Posaconazolo è un potente inibitore di CYP3A4. La co-somministrazione di posaconazolo e substrati di CYP3A4 può provocare un elevato aumento dell’esposizione ai substrati di CYP3A4, come viene esemplificato più sotto dagli effetti su tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam. Si raccomanda cautela durante la somministrazione concomitante di posaconazolo e substrati di CYP3A4 somministrati per via endovenosa e può essere necessario ridurre la dose del substrato di CYP3A4. Se posaconazolo viene usato in concomitanza con substrati di CYP3A4 somministrati per via orale, e per i quali un aumento delle concentrazioni plasmatiche può essere associato a reazioni avverse inaccettabili, le concentrazioni plasmatiche del substrato di CYP3A4 e/o le reazioni avverse devono essere attentamente monitorate e, se necessario, la dose deve essere aggiustata. Diversi studi di interazione sono stati condotti in volontari sani nei quali si è verificata una più elevata esposizione a posaconazolo in confronto ai pazienti trattati con la stessa dose. L’effetto di posaconazolo sui substrati di CYP3A4 nei pazienti può essere un pò più basso rispetto a quello osservato nei volontari sani, ed è prevedibile che sia variabile fra i pazienti stessi a causa della variabile esposizione a posaconazolo. L’effetto della co-somministrazione con posaconazolo sui livelli plasmatici dei substrati di CYP3A4 può essere variabile anche nello stesso paziente. Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina e chinidina (substrati di CYP3A4) La co-somministrazione di posaconazolo e terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina è controindicata. La co-somministrazione può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e ad un raro verificarsi di torsione di punta (vedere paragrafo 4.3). Alcaloidi derivati dalla segale cornuta Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alcaloidi derivati dalla segale cornuta (ergotamina e deidroergotamina), il che può provocare ergotismo. La co-somministrazione di posaconazolo e alcaloidi derivati dalla segale cornuta è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, simvastatina, lovastatina e atorvastatina) Posaconazolo può aumentare notevolmente i livelli plasmatici degli inibitori di HMG-CoA reduttasi che vengono metabolizzati da CYP3A4. Il trattamento con questi inibitori di HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto durante il trattamento con posaconazolo poiché l’aumento dei livelli è stato associato a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3). Venetoclax Rispetto alla somministrazione di venetoclax 400 mg da solo, la somministrazione concomitante di 300 mg di posaconazolo, un potente inibitore del CYP3A, con venetoclax 50 mg e 100 mg per 7 giorni in 12 pazienti, ha aumentato la Cmax di venetoclax rispettivamente di 1,6 volte e 1,9 volte e l’AUC rispettivamente di 1,9 voltee 2,4 volte (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4 In uno studio condotto su volontari sani, posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno per 10 giorni) ha aumentato l’esposizione (AUC) di midazolam somministrato per via endovenosa (0,05 mg/kg) dell’83 %. In un altro studio su volontari sani, la somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa (dose singola di 0,4 mg) mediamente di 1,3 e 4,6 volte (range da 1,7 a 6,4 volte), rispettivamente; posaconazolo sospensione orale 400 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa di 1,6 e 6,2 volte (range da 1,6 a 7,6 volte), rispettivamente. Entrambe le dosi di posaconazolo hanno aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via orale (dose orale singola di 2 mg) di 2,2 e 4,5 volte, rispettivamente. Inoltre, posaconazolo sospensione orale (200 mg o 400 mg) ha prolungato l’emivita terminale media di midazolam approssimativamente da 3-4 ore a 8-10 ore durante la co-somministrazione. A causa del rischio di sedazione prolungata, si devono prendere in considerazione aggiustamenti della dose di benzodiazepina metabolizzata da CYP3A4 (ad esempio, midazolam, triazolam, alprazolam) quando posaconazolo viene somministrato contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4) e di fare anche riferimento al RCP delle corrispondenti benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4. Alcaloidi della vinca La maggior parte degli alcaloidi della vinca (ad es. vincristina e vinblastina) sono substrati del CYP3A4. La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). Posaconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della vinca, il che può provocare neurotossicità e altre gravi reazioni avverse. Pertanto, destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini. Rifabutina Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di rifabutina del 31 % e 72 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere anche sopra per quanto riguarda gli effetti di rifabutina sui livelli plasmatici di posaconazolo). Se questi medicinali vengono somministrati insieme, si raccomanda di monitorare attentamente la conta ematica totale e le reazioni avverse correlate all’aumento dei livelli di rifabutina (ad esempio uveite). Sirolimus La somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale nei soggetti sani (400 mg due volte al giorno per 16 giorni) ha aumentato rispettivamente la Cmax e l’AUC di sirolimus (dose singola di 2 mg) mediamente di 6,7 e 8,9 volte (range da 3,1 a 17,5 volte). L’effetto di posaconazolo su sirolimus nei pazienti non è noto, ma si suppone che sia variabile a causa dell’esposizione variabile a posaconazolo nei pazienti. La co-somministrazione di posaconazolo e sirolimus non è raccomandata e deve essere evitata quando possibile. Nel caso in cui la co-somministrazione venga considerata inevitabile, si raccomanda di ridurre considerevolmente la dose di sirolimus al momento dell’inizio della terapia con posaconazolo e di monitorare molto frequentemente la concentrazione minima di sirolimus nel sangue intero. Le concentrazioni di sirolimus devono essere misurate all’inizio, durant

75 la co-somministrazione e all’interruzione del trattamento con posaconazolo, con conseguente aggiustamento della dose di sirolimus. Va notato che la relazione fra concentrazione minima e AUC di sirolimus varia durante la co-somministrazione di posaconazolo. Di conseguenza, le concentrazioni minime di sirolimus che rientrano all’interno dell’abituale range terapeutico possono tradursi in livelli al di sotto dello standard terapeutico. Per questo motivo, è necessario raggiungere concentrazioni minime che rientrino nella parte superiore dell’usuale range terapeutico e deve essere posta attenzione a segni e sintomi clinici, parametri di laboratorio e biopsie dei tessuti. Ciclosporina Nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore trattati stabilmente con ciclosporina, posaconazolo sospensione orale alla dose di 200 mg una volta al giorno ha aumentato le concentrazioni di ciclosporina richiedendo riduzioni della dose. In studi di efficacia clinica sono stati riportati casi di elevati livelli di ciclosporina che hanno provocato gravi reazioni avverse, compresa nefrotossicità ed un caso di leucoencefalopatia ad esito fatale. Prima di iniziare un trattamento con posaconazolo nei pazienti che già assumono ciclosporina, la dose di ciclosporina deve essere ridotta (ad esempio a circa tre quarti della dose assunta). Successivamente, i livelli ematici di ciclosporina devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione e all’interruzione del trattamento con posaconazolo, e la dose di ciclosporina deve essere aggiustata secondo necessità. Tacrolimus Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di tacrolimus (0,05 mg/kg di peso corporeo in dose unica) del 121 % e del 358 %, rispettivamente. In studi di efficacia clinica sono state riportate interazioni clinicamente significative che hanno portato all’ospedalizzazione e/o all’interruzione di posaconazolo. Quando viene iniziato il trattamento con posaconazolo nei pazienti già in trattamento con tacrolimus, la dose di tacrolimus deve essere ridotta (ad esempio a circa un terzo della dose assunta). Successivamente, i livelli ematici di tacrolimus devono essere attentamente monitorati durante la cosomministrazione e subito dopo l’interruzione di posaconazolo, e la dose di tacrolimus deve essere aggiustata, secondo necessità. Inibitori di HIV proteasi Poiché gli inibitori di HIV proteasi sono substrati di CYP3A4, si prevede che posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi agenti antiretrovirali. A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir (300 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate mediamente di 2,6 e 3,7 volte (range da 1,2 a 26 volte), rispettivamente. A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir e ritonavir (300/100 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate mediamente di 1,5 e 2,5 volte (range da 0,9 a 4,1 volte), rispettivamente. L’aggiunta di posaconazolo alla terapia con atazanavir o con atazanavir più ritonavir è stata associata ad un aumento dei livelli plasmatici di bilirubina. Durante la co-somministrazione con posaconazolo è raccomandato un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate agli agenti antiretrovirali che sono substrati di CYP3A4. Calcio-antagonisti metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina) Durante la co-somministrazione con posaconazolo, si raccomanda un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai calcio-antagonisti. Può essere richiesto un aggiustamento della dose dei calcio-antagonisti. Digossina La somministrazione di altri azolici è stata associata ad un aumento dei livelli di digossina. Per questo motivo, posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di digossina e i livelli di digossina devono essere monitorati quando viene iniziato o interrotto il trattamento con posaconazolo. Sulfoniluree Le concentrazioni di glucosio sono diminuite in alcuni volontari sani quando glipizide è stata somministrata insieme a posaconazolo. Nei pazienti diabetici è raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni di glucosio.

Acido all-trans retinoico (All-trans retinoic acid, ATRA) o tretinoina Poiché l’ATRA è metabolizzato dagli enzimi epatici CYP450, in particolare CYP3A4, la somministrazione concomitante con posaconazolo, che è un forte inibitore di CYP3A4, può portare ad un aumento dell’esposizione a tretinoina con conseguente aumento della tossicità (specialmente ipercalcemia). I livelli sierici di calcio devono essere monitorati e, se necessario, devono essere presi in considerazione appropriati aggiustamenti della dose di tretinoina durante il trattamento con posaconazolo e durante i giorni successivi al trattamento. Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono sufficienti informazioni sull’uso di posaconazolo in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità della riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento. Posaconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre superi chiaramente il potenziale rischio per il feto. Allattamento Posaconazolo è escreto nel latte di ratti che allattano (vedere paragrafo 5.3). L’escrezione di posaconazolo nel latte materno umano non è stata studiata. L’allattamento deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento con posaconazolo. Fertilità Posaconazolo non ha evidenziato effetti sulla fertilità nei ratti maschi a dosi fino a 180 mg/kg (3,4 volte superiore alla dose da 300 mg in compresse, in base alle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario nei pazienti) o ratti femmine a dosi fino a 45 mg/kg (2,6 volte superiore alla dose da 300 mg in compresse, in base alle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario nei pazienti). Non c’è esperienza clinica che valuti l’impatto di posaconazolo sulla fertilità nell’uomo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Poiché con l’uso di posaconazolo sono state riportate alcune reazioni avverse (ad es., capogiro, sonnolenza, ecc.) che possono potenzialmente influenzare la capacità di guidare veicoli/usare macchinari, è necessario prestare cautela.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza I dati sulla sicurezza derivano da studi clinici condotti su adulti con le formulazioni in sospensione orale, endovenosa e compresse, e su partecipanti pediatrici con le formulazioni endovenosa, compresse e polvere per sospensione. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate durante il trattamento sono state alanina aminotransferasi aumentata (2,6 %), aspartato aminotransferasi aumentata (3,5 %) ed eruzione cutanea (2,6 %). Tabella delle reazioni avverse All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); no

77 comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2. Reazioni avverse* Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Patologie del sistema emolinfopoietico neutropenia Comune trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfoadenopatia, infarto della milza Non comune sindrome uremica emolitica, porpora trombotica trombocitopenica, pancitopenia, coagulopatia, emorragia Raro Disturbi del sistema immunitario reazione allergica Non comune reazione da ipersensibilità Raro Patologie endocrine insufficienza surrenalica, diminuzione della gonadotropina sierica, pseudoaldosteronismo Raro Disturbi del metabolismo e della nutrizione squilibrio elettrolitico, anoressia, appetito ridotto, ipopotassiemia, ipomagnesiemia Comune iperglicemia, ipoglicemia Non comune Disturbi psichiatrici sogni anormali, stato confusionale, disturbi del sonno Non comune disturbi psicotici, depressione Raro Patologie del sistema nervoso parestesia, capogiro, sonnolenza, cefalea, disgeusia Comune convulsioni, neuropatia, ipoestesia, tremore, afasia, insonnia Non comune accidente cerebrovascolare, encefalopatia, neuropatia periferica, sincope Raro Patologie dell’occhio visione offuscata, fotofobia, acuità visiva ridotta Non comune diplopia, scotoma Raro Patologie dell’orecchio e del labirinto deficit dell’udito Raro Patologie cardiache sindrome del QT lungo§ , elettrocardiogramma anormale§ , palpitazioni, bradicardia, extrasistoli sopraventricolari, tachicardia Non comune torsione di punta, morte improvvisa, tachicardia ventricolare, arresto cardio-respiratorio, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio Raro Patologie vascolari ipertensione Comune ipotensione, vasculite Non comune embolia polmonare, trombosi venosa profonda Raro Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche tosse, epistassi, singhiozzo, congestione nasale, dolore pleuritico, tachipnea Non comune ipertensione polmonare, polmonite interstiziale, polmonite Raro nausea Molto comun

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Patologie gastrointestinali vomito, dolore addominale, diarrea, dispepsia, bocca secca, flatulenza, stipsi, fastidio anorettale Comune pancreatite, distensione addominale, enterite, fastidio epigastrico, eruttazione, malattia da reflusso gastroesofageo, edema della bocca Non comune emorragia gastrointestinale, ileo Raro Patologie epatobiliari test di funzionalità epatica elevati (aumenti di ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcalina, GGT) Comune danno epatocellulare, epatite, ittero, epatomegalia, colestasi, tossicità epatica, funzionalità epatica anormale Non comune insufficienza epatica§ , epatite colestatica, epatosplenomegalia, dolorabilità epatica, asterissi Raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eruzione cutanea, prurito Comune ulcerazione alla bocca, alopecia, dermatite, eritema, petecchie Non comune sindrome di Stevens Johnson, eritema vescicolare Raro reazione di fotosensibilitৠNon nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo dolore alla schiena, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico, dolore alle estremità Non comune Patologie renali e urinarie insufficienza renale acuta, insufficienza renale, creatinina sierica aumentata Non comune acidosi tubulare renale, nefrite interstiziale Raro Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella disturbi mestruali Non comune dolore mammario Raro Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione piressia (febbre), astenia, stanchezza Comune edema, dolore, brividi, malessere, fastidio al torace, intolleranza al farmaco, senso di nervosismo, infiammazione delle mucose Non comune edema alla lingua, edema facciale Raro Esami diagnostici alterazione dei livelli di medicinale, diminuzione del fosforo ematico, radiografia del torace anormale Non comune * Sulla base delle reazioni avverse osservate con la sospensione orale, con le compresse gastroresistenti, con il concentrato per soluzione per infusione e con la polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale. § Vedere paragrafo 4.4. Descrizione di reazioni avverse selezionate Patologie epatobiliari Nel corso del monitoraggio post-marketing di posaconazolo sospensione orale, è stato riportato danno epatico severo con esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Prolungamento dell’intervallo QTc Con l’uso di posaconazolo è stato segnalato prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione, posaconazolo compresse e posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale è stata studiata in 31 pazient

79 pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni con una diagnosi di aspergillosi invasiva possibile, probabile o provata. Il profilo di sicurezza di posaconazolo nei pazienti pediatrici con aspergillosi invasiva era coerente con il profilo di sicurezza noto di posaconazolo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’ ’allegato V allegato V. .

4.9 Sovradosaggio

Non c’è alcuna esperienza con il sovradosaggio di posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale. Nel corso degli studi clinici, i pazienti che hanno ricevuto posaconazolo sospensione orale a dosi fino a 1 600 mg/die non hanno avuto reazioni avverse diverse da quelle riportate con i pazienti trattati a dosi più basse. Un sovradosaggio accidentale è stato riscontrato in un paziente che aveva assunto 1 200 mg di posaconazolo sospensione orale due volte al giorno per 3 giorni. Non sono state notate reazioni avverse dallo sperimentatore. Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi. Non è disponibile un trattamento speciale in caso di sovradosaggio con posaconazolo. Possono essere considerate cure di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati del triazolo, codice ATC: J02AC04. Meccanismo d’azione Posaconazolo inibisce l’enzima lanosterol 14α-demetilasi (CYP51), che catalizza un passaggio essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo. Microbiologia Posaconazolo ha dimostrato di essere attivo in vitro verso i seguenti microorganismi: Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida spp. (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi e specie di Fusarium, Rhizomucor, Mucor e Rhizopus. I dati microbiologici suggeriscono che il posaconazolo è attivo verso Rhizomucor, Mucor e Rhizopus; tuttavia, i dati clinici sono al momento troppo limitati per stabilire l’efficacia di posaconazolo nei confronti di questi agenti. Sono disponibili i seguenti dati in vitro, ma la loro significatività clinica non è nota. In uno studio di sorveglianza su > 3 000 isolati clinici di muffe dal 2010 al 2018, il 90 % dei funghi non-Aspergillus ha mostrato la seguente concentrazione minima inibente (minimum inhibitory concentration, MIC) in vitro: Mucorales spp (n=81) di 2 mg/L; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) di 2 mg/L; Exophiala dermatiditis (n=15) di 0,5 mg/L e Purpureocillium lilacinum (n=21) di 1 mg/L. Resistenza Sono stati identificati ceppi clinici isolati con diminuita sensibilità a posaconazolo. Il principale meccanismo di resistenza è l’acquisizione di sostituzioni nella proteina bersaglio, CYP51.

Valutazione elettrocardiografica Sono stati eseguiti ECG multipli sincronizzati nel tempo, nell’arco di 12 ore, prima e durante la somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno con pasti ad alto contenuto di grassi) in 173 volontari sani maschi e femmine di età compresa fra 18 e 85 anni. Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti nell’intervallo QTc medio (Fridericia) rispetto al basale. Valori soglia dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) per posaconazolo e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimuminhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx Efficacia e sicurezza clinica Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di posaconazolo (Noxafil compresse gastroresistenti; Noxafil polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale; Noxafil concentrato per soluzione per infusione) sono state stabilite nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni. L’uso di posaconazolo in questi gruppi di età è supportato da evidenze provenienti da studi adeguati e ben controllati su posaconazolo negli adulti e da dati di farmacocinetica, sicurezza ed efficacia provenienti da studi pediatrici e da modelli farmacocinetici di popolazione (vedere paragrafo 5.2). La farmacocinetica e la sicurezza di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale sono state valutate in 115 soggetti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni in uno studio con aumento di dosaggio progressivo, non randomizzato, multicentrico, in aperto (Studio 097). I soggetti pediatrici immunocompromessi con neutropenia nota o attesa sono stati esposti a posaconazolo a 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg o 6,0 mg/kg al giorno (due volte al giorno al Giorno 1). Tutti i 115 soggetti hanno ricevuto inizialmente posaconazolo concentrato per soluzione per infusione per almeno 7 giorni e 63 soggetti sono passati al trattamento con la polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale. La durata media complessiva del trattamento (posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale) di tutti i soggetti trattati è stata di 20,6 giorni (vedere paragrafo 5.2). Lo Studio PN104 era uno studio in aperto nel quale sono stati arruolati 31 pazienti pediatrici con aspergillosi invasiva possibile, probabile o provata (in base alle definizioni EORTC/MSG), dei quali 9 con aspergillosi invasiva probabile o provata. I partecipanti sono stati distribuiti in due gruppi di età; l’età mediana per la coorte 1 (n=14) era di 8,0 anni (da 2 a 11 anni) e per la coorte 2 (n=17) era di 14,0 anni (da 12 a 17 anni). Tutti i partecipanti inizialmente hanno ricevuto la formulazione endovenosa a 6 mg/kg due volte al giorno il primo giorno, e poi una volta al giorno. Dopo 7 giorni di trattamento continuativo una volta al giorno, i partecipanti potevano passare alla compressa (se il peso corporeo era > 40 kg, 300 mg una volta al giorno) o alla polvere per sospensione orale (dosaggio in base al peso corporeo per pazienti di peso ≤ 40 kg) per una durata del trattamento fino a 12 settimane. Dodici pazienti sono passati a posaconazolo compresse e 10 pazienti a posaconazolo in polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale. La durata mediana complessiva del trattamento (range) è stata di 49 giorni (da 2 a 88 giorni). Gli endpoint secondari di efficacia erano la risposta clinica globale (risposta parziale o completa) fino alla settimana 6 e alla settimana 12 (set di analisi completo, n=31) e la recidiva di aspergillosi invasiva fino a 28 giorni dopo il trattamento (popolazione responder, n=25). La percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica globale favorevole entro la settimana 6 e la settimana 12 è stata rispettivamente di 67,7 %, IC 95 % [48,6; 83,3] e di 77,4% IC 95% [58,9; 90,4]. Non si sono verificate recidive nella popolazione responder entro 28 giorni dal trattamento.

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Noxafil 300 mg concentrato per soluzione per infusione in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento e la prevenzione delle infezioni fungine invasive. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La biodisponibilità assoluta della polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale è di circa l’83 %. La somministrazione di posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale dopo il consumo di un pasto ricco di grassi negli adulti non ha avuto effetti significativi sull’AUC e ha determinato una diminuzione moderata (dal 23 % al 41 %) della Cmax. Sulla base di un modello di farmacocinetica di popolazione, non è stato identificato alcun effetto significativo di un pasto sulla biodisponibilità di posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni. Pertanto, la polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale possono essere somministrati indipendentemente dal cibo. La somministrazione concomitante di posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale con medicinali che influiscono sul pH gastrico o sulla motilità gastrica non dovrebbe dimostrare alcun effetto significativo sull’esposizione farmacocinetica di posaconazolo in base alla somiglianza con le compresse gastroresistenti. È stato condotto uno studio di dissoluzione in vitro per valutare l’impatto dell’alcol (5, 10, 20 e 40 %) sulla dissoluzione di Noxafil polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale. È stato riscontrato che posaconazolo viene rilasciato più velocemente da Noxafil polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale in presenza di alcol in vitro, che può interferire con le sue caratteristiche di rilascio ritardato. Distribuzione Posaconazolo ha un volume centrale di distribuzione di 112 L (RSE 5,2 %) sulla base del modello di farmacocinetica di popolazione in soggetti pediatrici che ricevono formulazioni e.v. o PFS. Posaconazolo è altamente legato alle proteine (> 98 %), principalmente all’albumina sierica. Biotrasformazione Posaconazolo non ha nessun metabolita principale circolante ed è improbabile che le sue concentrazioni vengano alterate dagli inibitori degli enzimi CYP450. Fra i metaboliti circolanti, la maggior parte è costituita da coniugati glucuronidi di posaconazolo con solo minime quantità di metaboliti ossidativi osservati (CYP450 mediati). I metaboliti escreti nelle urine e nelle feci sono stimati essere circa il 17 % della dose radiomarcata somministrata. Eliminazione Posaconazolo viene eliminato lentamente con una clearance media di 4,7 L/h (RSE 3,9 %) e una corrispondente emivita (t½) di 24 ore sulla base del modello di farmacocinetica di popolazione in soggetti pediatrici che ricevono e.v. o PFS. Dopo la somministrazione di 14 C-posaconazolo, la radioattività è stata ritrovata principalmente nelle feci (77 % della dose marcata) con il principale componente presente come composto madre (66 % della dose radiomarcata). La clearance renale è una via di eliminazione minore, con il 14 % della dose radiomarcata escreta nelle urine (< 0,2 % della dose radiomarcata è composto madre). Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte entro il Giorno 7 dopo somministrazione una volta al giorno (due volte al giorno al Giorno 1) in soggetti pediatrici che ricevono PFS. Farmacocinetica in popolazioni speciali Popolazione pediatrica Sulla base di un modello di farmacocinetica di popolazione che valuta la farmacocinetica di posaconazolo e prevede le esposizioni nei pazienti pediatrici dallo Studio 097, si raggiunge il target d

82 esposizione della concentrazione media di posaconazolo allo stato stazionario (Cavg) di circa 1 200 ng/mL e Cavg ≥ 500 ng/mL in circa il 90 % dei pazienti con la dose raccomandata di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale. Le simulazioni, utilizzando il modello di farmacocinetica di popolazione, prevedono una Cavg ≥ 500 ng/mL nel 90 % dei pazienti pediatrici di peso pari ad almeno 40 kg dopo la somministrazione della dose per adulti di posaconazolo compresse gastroresistenti (300 mg due volte al giorno al Giorno 1 e 300 mg una volta al giorno a partire dal Giorno 2). L’analisi della farmacocinetica di popolazione di posaconazolo nei pazienti pediatrici dallo Studio 097 suggerisce che età, genere, compromissione renale ed etnia non hanno alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di posaconazolo. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in caso di insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2). Nello Studio 104, sono stati determinati i parametri medi del modello di farmacocinetica di popolazione dopo somministrazione di dosi multiple di posaconazolo compresse, posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni trattati con posaconazolo per il trattamento dell’aspergillosi invasiva, come riportato nella Tabella 3. I pazienti sono stati arruolati in 2 gruppi di età (da 2 anni a meno di 12 anni; da 12 anni a meno di 18 anni). Vedere paragrafo 5.1. Tabella 3: Parametri farmacocinetici della media geometrica allo stato stazionario (CV geometrica %)* Gruppo di età Tipo di dose N† AUC0-24 ore (ng·ora/mL) Cavg (ng/mL) Cmax (ng/mL) Cmin (ng/mL) Tmax § (ora) CL/F¶ (L/ora) Da 2 a < 12anni e ≤ 40 kg e.v. 9 61 900 (49,8) 2 580 (49,8) 3 630 (30,8) 1 710 (82,2) 1,50 (1,251,77) 2,56 (47,8) PFS 6 45 200 (30,2) 1 880 (30,2) 2 220 (26,5) 1 370 (41,8) 7,00 (6,407,20) 3,25 (34,6) Da 12 a < 18 anni e > 40 kg e.v. 13 60 800 (35,6) 2 530 (35,6) 3 510 (26,8) 1 740 (48,5) 1,50 (1,301,63) 4,41 (41,8) Compressa 10 47 800 (52,7) 1 990 (52,7) 2 250 (48,3) 1 580 (62,6) 7,15 (6,707,30) 6,27 (52,7) e.v. = posaconazolo concentrato per soluzione per infusione; PFS = posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale; Compressa = posaconazolo compresse gastroresistenti AUC0-24 ore = Area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal tempo zero a 24 ore; Cavg = concentrazione media nel tempo (cioè, AUC0-24 ore/24 ore); Cmax = concentrazione massima osservata; Cmin = concentrazione plasmatica minima osservata; Tmax = tempo di massima concentrazione osservata; CL/F = clearance corporea totale apparente * Stime dei parametri riportate solo per N > 2 (esclude un singolo paziente di età compresa tra ≥ 2 anni e < 12 anni che riceve compresse e 2 pazienti di età compresa tra ≥ 12 anni e < 18 anni che ricevono PFS) † Alcuni pazienti avevano 2 valori (1 per il dosaggio e.v. e 1 per il dosaggio per via orale) § Mediana (minimo-massimo) ¶ Clearance (CL per e.v. e CL/F per PFS o Compresse)

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Come osservato con altri agenti antifungini azolici, in studi di tossicità a dosi ripetute di posaconazolo sono stati osservati effetti correlati all’inibizione della sintesi dell’ormone steroideo. Effetti di soppressione surrenale sono stati osservati in studi di tossicità in ratti e cani a livelli di esposizione uguali o superiori a quelli ottenuti nell’uomo a dosi terapeutiche.

Fosfolipidosi neuronale si è verificata in cani trattati per 3 mesi a livelli di esposizione sistemica più bassi rispetto a quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell’uomo. Questo fenomeno non è stato osservato in scimmie trattate per un anno. In studi di neurotossicità a dodici mesi in cani e scimmie, non sono stati osservati effetti funzionali sul sistema nervoso centrale o periferico a livelli di esposizione sistemica superiori a quelli raggiunti clinicamente. In uno studio di 2 anni nei ratti è stata osservata fosfolipidosi polmonare che ha provocato dilatazione e ostruzione degli alveoli. Questi fenomeni non sono necessariamente indicativi di potenziali variazioni funzionali nell’uomo. In uno studio non clinico che utilizzava la somministrazione endovenosa di posaconazolo in giovanissimi cuccioli di cane (somministrazione a partire da 2-8 settimane di età) è stato osservato un aumento nell’incidenza di ingrossamento dei ventricoli cerebrali negli animali trattati rispetto ai concomitanti animali di controllo. Non sono state rilevate differenze in termini di incidenza dell’ingrossamento dei ventricoli cerebrali tra gli animali di controllo e quelli trattati dopo il successivo periodo di non trattamento di 5 mesi. Nei cani che presentavano tale riscontro non sono state documentate anomalie neurologiche, comportamentali o dello sviluppo e un riscontro cerebrale simile non è stato osservato in caso di somministrazione di posaconazolo orale a giovani esemplari di cane (età compresa tra 4 giorni e 9 mesi) o in caso di somministrazione di posaconazolo per via endovenosa a giovani esemplari di cane (età compresa tra 10 settimane e 23 settimane). Il significato clinico di tale riscontro non è noto. Non sono stati osservati effetti sugli elettrocardiogrammi, compresi intervalli QT e QTc, in uno studio farmacologico di sicurezza a dosi ripetute nelle scimmie a livelli di concentrazioni plasmatiche massime 8,5 volte maggiori rispetto a quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell’uomo. L’ecocardiografia non ha rilevato indicazione di scompenso cardiaco in uno studio farmacologico di sicurezza con somministrazioni ripetute nei ratti ad un livello di esposizione sistemica 2,1 volte maggiore di quello raggiunto in terapia. Un aumento della pressione sanguigna sistolica e arteriosa (fino a 29 mm-Hg) è stato osservato in ratti e scimmie a livelli di esposizione sistemica 2,1 volte e 8,5 volte maggiori, rispettivamente, rispetto a quelli raggiunti a dosi terapeutiche nell’uomo. Studi sulla riproduzione e sullo sviluppo perie postnatale sono stati condotti nei ratti. A livelli di esposizione più bassi di quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell’uomo, posaconazolo ha causato modifiche dello scheletro e malformazioni, distocia, aumento del periodo di gestazione, riduzione della dimensione media della nidiata e della vitalità postnatale. Nei conigli, posaconazolo si è rivelato embriotossico a livelli di esposizione maggiori di quelli ottenuti a dosi terapeutiche. Come osservato con altri agenti antifungini azolici, questi effetti sulla riproduzione sono stati considerati causati da un effetto del trattamento sulla steroidogenesi. Posaconazolo non si è dimostrato genotossico in studi in vitro ed in vivo. Studi di carcinogenesi non hanno evidenziato rischi particolari per gli esseri umani.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Polvere Ipromellosa acetato succinat

Solvente acqua purificata glicerolo (E422) metile paraidrossibenzoato (E218) propile paraidrossibenzoato sodio diidrogeno fosfato monoidrato acido citrico anidro (E330) gomma xantana (E415) sodio citrato (E331) saccarina sodica (E954) cellulosa microcristallina carmellosa sodica carragenina calcio solfato fosfato trisodico (E407) soluzione di sorbitolo (E420) sorbato di potassio (E202) aroma dolce di bacche di agrumi contenente propilene glicole (E1520), acqua, aroma naturale e artificiale emulsione antischiuma Afcontenente glicole polietilene (E1521), ottametilciclotetrasilossano, decametilciclopentasilossano e poli(ossi-1,2-etanodiile), alfa-(1-ossoottadecil)-omega-idrossi

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni Dopo la ricostituzione: 30 minuti.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Noxafil polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale è fornito in una confezione che contiene: Confezione 1: Il kit contiene 8 bustine monouso a prova di bambino (PET/alluminio/LLDPE), due siringhe con punta dentellata da 3 mL (verdi), due siringhe con punta dentellata da 10 mL (blu), due contenitori per la miscelazione, un flacone di solvente da 473 mL (HDPE) con chiusura in polipropilene (PP) con un rivestimento sigillante a induzione in lamina e un adattatore per flacone per il flacone di solvente. Confezione 2: Una scatola di sei siringhe con punta dentellata da 3 mL (verdi) e sei siringhe con punta dentellata da 10 mL (blu).

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

I dettagli completi sulla preparazione e somministrazione della polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale si trovano nell’opuscolo di istruzioni per l’uso che è incluso nel kit. I genitori e/o coloro che si prendono cura del bambino devono essere informati di leggere l’opuscolo di istruzion

85 per l’uso prima di preparare e somministrare Noxafil polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale. Ogni bustina monouso contiene 300 mg di posaconazolo che deve essere sospeso in 9 mL di solvente per ottenere 10 mL totali di sospensione con una concentrazione finale di circa 30 mg per mL. Nota: Per preparare Noxafil deve essere utilizzato SOLO il solvente incluso nel kit. Nota: Per garantire l’erogazione della dose corretta, devono essere utilizzate SOLO le siringhe con punta dentellata fornite per la preparazione e la somministrazione. Il disegno della siringa con punta dentellata impedisce l’aggregazione della sospensione durante la preparazione e la somministrazione. La siringa con punta dentellata fornita nel kit deve essere utilizzata per somministrare Noxafil con il sondino per alimentazione enterale. La dimensione del sondino per alimentazione enterale deve essere selezionata in base alle caratteristiche del paziente. Utilizzare un sondino per alimentazione enterale adatto in base al materiale del sondino secondo la seguente tabella. Tipo Materiale del sondino Dimensione del sondino Sondino gastrico Poliuretano 16 Fr o superiore Silicone 14 Fr o superiore Sondino nasogastrico PVC* 12 Fr o superiore Poliuretano 12 Fr o superiore *PVC – polivinilcloruro Il sondino deve essere lavato di nuovo con almeno 10 mL di acqua per garantire la somministrazione di Noxafil e per pulire il sondino. Dopo la somministrazione del volume richiesto, la sospensione rimanente nel contenitore per la miscelazione non può essere riutilizzata e deve essere eliminata. La dose deve essere somministrata per via orale entro 30 minuti dalla miscelazione. Il medicinale non utilizzato, il solvente e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 25 ottobre 2005 Data del rinnovo più recente: 30 settembre 2010

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10. Data di revisione del testo

<{MM/AAAA}> Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu https://www.ema.europa.eu. .

ALLEGATO II A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Organon Heist bv, Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgio Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, 2031 BN, Haarlem, Paesi Bassi Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).