OLATALIN

1. Denominazione del medicinale

Olatalin 20 mg/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml contiene dorzolamide cloridrato equivalente a 20 mg di dorzolamide e timololo maleato equivalente a 5 mg di timololo. Ogni goccia (circa 35 µl) contiene 0,70 mg di dorzolamide e 0,18 mg di timololo. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione (collirio) Soluzione limpida e incolore, leggermente viscosa pH: 5,0-6,0 Osmolalità: 240-320 mOsmol/kg

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Indicato per il trattamento della pressione intraoculare (PIO) elevata nei pazienti con glaucoma ad angolo aperto o con glaucoma pseudoesfoliativo, quando un betabloccante per uso topico in monoterapia non è sufficiente.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose è una goccia di Olatalin nel sacco congiuntivale dell’occhio o degli occhi affetto/i due volte al giorno. Se si usa un altro agente oftalmico topico, Olatalin e l’altro agente devono essere somministrati ad almeno 10 minuti di distanza. Gli unguenti oculari devono essere somministrati per ultimi. Ai pazienti deve essere detto di lavarsi le mani prima dell'uso e di evitare di toccare l'occhio o le zone circostanti con la punta del flacone poiché questo potrebbe provocare danno all'occhio (vedere istruzioni per l'uso). Ai pazienti deve anche essere detto che le soluzioni oculari, se maneggiate in modo non corretto possono contaminarsi con batteri comuni noti per causare infezioni oculari. L'utilizzo di soluzioni contaminate può portare a grave danno oculare e conseguente perdita della vista. Quando si usa l’occlusione nasolacrimale o si chiudono le palpebre per 2 minuti, l’assorbimento sistemico viene ridotto. Questo può comportare una diminuzione degli effetti indesiderati sistemici e un aumento dell'attività locale.

Popolazione pediatrica L'efficacia nei pazienti pediatrici non è stata dimostrata. La sicurezza nei pazienti con meno di 2 anni non è stata dimostrata. Per informazioni riguardanti il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici di età ≥ 2 anni e <6 anni vedere paragrafo 5.1 Modo di somministrazione Uso oftalmico. Olatalin collirio è una soluzione sterile che non contiene conservante. Prima dell'istillazione del collirio: - Quando usa il farmaco per la prima volta, prima di erogare la goccia nell'occhio, il paziente deve prima di tutto fare pratica nell'usare il contagocce premendolo lentamente per erogare una goccia a vuoto, lontano dall'occhio. - Quando il paziente è sicuro di poter erogare una goccia per volta, deve scegliere la posizione più comoda per l'istillazione delle gocce (il paziente può sedersi, sdraiarsi sulla schiena o stare in piedi davanti a uno specchio). Istruzioni per l'uso: 1. Il paziente deve lavarsi le mani accuratamente prima di usare questo medicinale. 2. Se la confezione o il flacone è danneggiato, il medicinale non deve essere usato. 3. Quando si usa il medicinale per la prima volta, il tappo deve essere svitato dopo essersi assicurati che la fascetta di sicurezza sia intatta. Il paziente deve percepire una leggera resistenza fino a quando questa fascetta anti manomissione si rompe. 4. Se la fascetta anti manomissione è allentata, deve essere gettata poiché potrebbe cadere nell'occhio e provocare lesioni. 5. Il paziente deve inclinare il capo all'indietro e tirare leggermente verso il basso la palpebra inferiore, in modo da formare una tasca fra la palpebra e l'occhio. Evitare il contatto tra la punta del flacone e l'occhio, la palpebra o le dita per prevenire la contaminazione della soluzione. 6. Deve essere instillata una goccia nella tasca, premendo lentamente il flacone. Il paziente deve premere il flacone delicatamente nel centro e lasciare cadere una goccia nell'occhio. Possono esserci alcuni secondi di ritardo tra quando si preme il flacone e la fuoriuscita della goccia. Il paziente non deve premere troppo forte, se non è sicuro di come somministrare il medicinale deve chiedere informazioni al medico, al farmacista o all'infermiere. 7 Il paziente deve chiudere l'occhio e premere un dito contro l'angolo interno dell'occhio per circa due minuti. Questo aiuta a impedire che il medicinale passi nel resto del corpo. 8. Il paziente deve ripetere i passaggi 5, 6 e 7 nell'altro occhio se il medico gli ha detto di farlo. 9. Dopo l'uso e prima di ritappare il flacone, questo deve essere capovolto verso il basso una volta senza toccare la punta del contagocce, per rimuovere qualsiasi liquido residuo sulla punta. Questo è necessario per assicurare l'erogazione delle gocce successive. Dopo l'instillazione, deve essere avvitato il tappo del falcone. Se una goccia non raggiunge l'occhio del paziente, questi deve riprovare. Utilizzando l’occlusione nasolacrimale o la chiusura delle palpebre per 2 minuti, l’assorbimento sistemico viene ridotto. Ciò può comportare una diminuzione degli effetti collaterali sistemici e un aumento dell’attività a livello locale.

4.3 Controindicazioni

Olatalin è controindicato nei pazienti con: - malattia reattiva delle vie aeree, incluse asma bronchiale o anamnesi di asma bronchiale, malattia polmonare cronica ostruttiva grave - bradicardia sinusale, sindrome del seno malato, blocco seno striale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado non controllato con il pace-maker, insufficienza cardiaca conclamata, shock cardiogen

3 - grave compromissione renale (CrCl <30 ml/min) o acidosi ipercloremica - ipersensibilità ad uno o entrambi i principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Le suddette controindicazioni sono basate sui componenti e non sono specifiche dell’associazione.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Reazioni cardiovascolari/respiratorie Come altri agenti oftalmici per uso topico, timololo viene assorbito per via sistemica. A causa della presenza del componente beta-adrenergico, il timololo, si possono verificare gli stessi tipi di reazioni avverse cardiovascolari, polmonari ed altre reazioni avverse osservate con agenti bloccanti beta adrenergici sistemici. L'incidenza delle ADR sistemiche dopo somministrazione topica oftalmica è più bassa di quella osservata dopo la somministrazione sistemica. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Patologie cardiache: In pazienti con disturbi cardiovascolari (ad esempio cardiopatia coronarica, angina di Prinzmetal ed insufficienza cardiaca) ed ipotensione, la terapia con betabloccanti deve essere attentamente valutata e deve essere presa in considerazione la terapia con altri principi attivi. I pazienti con disturbi cardiovascolari devono essere tenuti sotto osservazione per segni di peggioramento di questi disturbi e di reazioni avverse. A causa del loro effetto negativo sul tempo di conduzione cardiaca, i betabloccanti devono essere somministrati con cautela solo nei pazienti con blocco cardiaco di primo grado. Patologie vascolari: I pazienti con gravi alterazioni/disturbi circolatori periferici (ad esempio forme gravi della malattia di Raynaud o sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela. Disturbi respiratori: In seguito alla somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici sono state segnalate reazioni respiratorie, compreso il decesso per broncospasmo in pazienti con asma. Olatalin deve essere usato con cautela nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) lieve/moderata e solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio. Compromissione epatica Dorzolamide /timololo 20 mg/ml + 5 mg/ml collirio soluzione non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica; in tali pazienti deve pertanto essere usata con cautela. Immunologia e ipersensibilità Come nel caso di altri agenti oftalmici per uso topico, questo medicinale può essere assorbito per via sistemica. Dorzolamide contiene un gruppo sulfonamidico che si trova anche nei sulfonamidi. Pertanto, in seguito a somministrazione topica possono verificarsi gli stessi tipi di reazioni avverse riscontrati con la somministrazione sistemica delle sulfonamidi, comprese reazioni gravi quali Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Qualora si manifestino segni di reazioni gravi o di ipersensibilità, sospendere l’uso di questa preparazione. Con dorzolamide/timololo 20 mg/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione, sono stati osservati effetti avversi oculari locali simili a quelli osservati con il collirio a base di dorzolamide cloridrato. Se si verificano queste reazioni, si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con Olatalin. Quando assumono beta-bloccanti, i pazienti con anamnesi di atopia o di grave reazione anafilattica verso una varietà di allergeni possono essere più reattivi nei confronti di una ripetuta esposizione a tali allergeni e possono non rispondere alle dosi abituali di adrenalina usate per trattare le reazioni anafilattiche.

I pazienti con una storia di ipersensibilità da contatto all'argento non devono usare questo prodotto poiché le gocce erogate potrebbero contenere tracce di argento provenienti dal flacone. Terapia concomitante L’effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti noti del blocco sistemico dei recettori betaadrenergici possono essere potenziati quando il timololo viene somministrato a pazienti che già assumono un agente betabloccante sistemico. La risposta di questi pazienti deve essere strettamente monitorata. L’uso di due agenti topici bloccanti dei recettori beta-adrenergici non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). L'uso di dorzolamide e inibitori orali dell’anidrasi carbonica non è raccomandato. Sospensione della terapia Come nel caso dei beta-bloccanti sistemici, se nei pazienti con cardiopatia coronarica è necessaria la sospensione di timololo oftalmico, la terapia deve essere sospesa in modo graduale. Ulteriori effetti dei beta-bloccanti Ipoglicemia/diabete Nei pazienti affetti da diabete labile o ipoglicemia spontanea i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela, in quanto i beta-bloccanti possono mascherare segni e sintomi di ipoglicemia acuta. I beta-bloccanti possono anche mascherare i sintomi dell’ipertiroidismo. La brusca sospensione della terapia con beta-bloccanti può accelerare il peggioramento dei sintomi. Patologie corneali I beta-bloccanti oftalmici possono indurre secchezza oculare. I pazienti con patologie corneali devono essere trattati con cautela. Anestesia chirurgica Le preparazioni oftalmologiche beta-bloccanti possono bloccare gli effetti sistemici beta-agonisti, ad esempio dell’adrenalina. L’anestesista deve essere informato se il paziente è in trattamento con timololo. La terapia con beta-bloccanti può aggravare i sintomi di miastenia gravis. Ulteriori effetti dell’inibizione dell’anidrasi carbonica A causa dell’alterazione dell’equilibrio acido-basico, la terapia con inibitori orali dell’anidrasi carbonica è stata associata a urolitiasi, specialmente nei pazienti con una precedente anamnesi di calcoli renali. Sebbene con l’associazione fissa dorzolamide/timololo (formulazione con conservante) non siano state osservate alterazioni dell’equilibrio acidobasico, non frequentemente è stata segnalata urolitiasi. Poiché Olatalin contiene un inibitore topico dell’anidrasi carbonica che viene assorbito per via sistemica, in corso di terapia con questo medicinale i pazienti con una precedente anamnesi di calcoli renali possono essere maggiormente a rischio di urolitiasi. Altro La gestione dei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso in fase acuta richiede interventi terapeutici in aggiunta agli agenti ipotensivi oculari. Questo medicinale non è stato studiato nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso in fase acuta. Nei pazienti con difetti corneali cronici preesistenti e/o anamnesi di chirurgia intraoculare, con l’uso di dorzolamide sono stati riportati edema corneale e scompenso corneale irreversibile. Vi è un aumento della possibilità di sviluppare edema corneale. In tali pazienti deve essere usata cautela quando si prescrive Olatalin. A seguito della somministrazione di terapie che riducono l’umore acqueo (ad esempio timololo, acetazolamide) dopo procedure di filtrazione è stato riportato distacco della coroide.

Come anche a seguito della somministrazione di altre sostanze utilizzate per il trattamento del glaucoma, dopo terapia prolungata in alcuni pazienti è stata riportata una riduzione della risposta a timololo maleato oftalmico. Tuttavia nel corso di studi clinici nei quali 164 pazienti sono stati seguiti per almeno tre anni, dopo la stabilizzazione iniziale non sono state osservate differenze significative nella pressione intraoculare media. Uso delle lenti a contatto Dorzolamide/timololo 20 mg/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione non è stato studiato in pazienti che indossavano lenti a contatto. Popolazione pediatrica Vedere paragrafo 5.1

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi specifici di interazione con Olatalin. In uno studio clinico dorzolamide/timololo 20 mg/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione è stato usato in concomitanza con i seguenti medicinali sistemici senza alcuna evidenza di interazioni avverse: ACEinibitori, bloccanti dei canali del calcio, diuretici, farmaci antinfiammatori non steroidei, incluso aspirina, e ormoni (come estrogeni, insulina, tiroxina). Quando la soluzione oftalmica di beta-bloccanti viene co-somministrata con bloccanti dei canali del calcio orali, medicinali che causano deplezione delle catecolamine o agenti betabloccanti, antiaritmici (incluso amiodarone), glicosidi digitalici, parasimpaticomimetici, guanetidina, narcotici e inibitori della monoamino ossidasi (MAO), esiste il potenziale di effetti additivi con conseguente ipotensione e/o marcata bradicardia. Durante il trattamento combinato con inibitori del CYP2D6 (chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo è stato riportato un potenziamento del blocco sistemico dei recettori beta adrenergici (per esempio riduzione della frequenza cardiaca, depressione). Benché il medicinale (formulazione con conservante) da solo abbia un effetto scarso o nullo sulle dimensioni della pupilla, in seguito all’uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici ed adrenalina (epinefrina) è stata occasionalmente riportata midriasi. I beta-bloccanti possono incrementare l’effetto ipoglicemizzante dei medicinali antidiabetici. Gli agenti bloccanti beta-adrenergici orali possono esacerbare l’ipertensione “di rimbalzo” che può far seguito alla sospensione di clonidina.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Olatalin non deve essere usato durante la gravidanza. Dorzolamide Non sono disponibili dati clinici adeguati su donne esposte in gravidanza. Nei conigli, dorzolamide produce effetti teratogeni a dosi maternotossiche (vedere paragrafo 5.3). Timololo Non ci sono dati adeguati sull’uso di timololo in donne in gravidanza. Timololo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

Studi epidemiologici non hanno evidenziato effetti di malformazione ma mostrano un rischio di ritardo della crescita intra-uterina quando i beta-bloccanti vengono somministrati per via orale. Inoltre, sono stati osservati nel neonato segni e sintomi di blocco sistemico dei recettori beta adrenergici (ad esempio bradicardia, ipotensione, stress respiratorio e ipoglicemia) quando i betabloccanti sono stati somministrati fino al momento del parto. Se questo medicinale viene somministrato fino al parto, il neonato deve essere attentamente monitorato durante i primi giorni di vita. Allattamento Non è noto se dorzolamide venga escreta nel latte materno. In ratti che ricevevano dorzolamide durante allattamento è stata osservata una riduzione dell’aumento del peso corporeo nella prole. I betabloccanti vengono escreti nel latte materno. Non si ritiene tuttavia probabile che la somministrazione di dosi terapeutiche di timololo in forma di collirio possa determinare la presenza di quantità sufficienti di prodotto nel latte materno tali da causare sintomi clinici di blocco dei recettori beta adrenergici nel neonato. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Se è richiesto il trattamento con Olatalin, l’allattamento non è raccomandato.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi degli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Possibili effetti indesiderati, come visione offuscata possono influire sulla abilità dei pazienti di guidare veicoli e/o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

In uno studio clinico con dorzolamide/timololo, 20 mg/ml + 5 mg/ml, collirio soluzione senza conservanti, le reazioni avverse sono state simili a quelle riportate in precedenza con la formulazione con conservante di dorzolamide cloridrato e/o timololo maleato. Nel corso di studi clinici 1035 pazienti sono stati trattati con dorzolamide cloridrato e timololo maleato in formulazione con conservante. Il 2,4% circa di tutti i pazienti ha sospeso la terapia con dorzolamide cloridrato e timololo maleato formulazione con conservante a causa di reazioni avverse oculari a livello locale; l’1,2% circa di tutti i pazienti l’ha sospesa a causa di reazioni avverse locali indicative di allergia o ipersensibilità (come infiammazione della palpebra e congiuntivite). Dorzolamide cloridrato e timololo maleato (formulazione senza conservante) ha mostrato un profilo di sicurezza simile a dorzolamide cloridrato e timololo maleato (formulazione con conservante) in uno studio comparativo a dosi ripetute in doppio cieco. Come altri agenti oftalmici per uso topico, timololo viene assorbito nella circolazione sistemica. Questo può causare effetti indesiderati simili a quelli osservati con agenti beta-bloccanti sistemici. L'incidenza delle ADR sistemiche dopo somministrazione topica oftalmica è più bassa di quella osservata per somministrazione sistemica. Durante gli studi clinici o durante l’esperienza post-marketing con dorzolamide cloridrato e timololo maleato o con uno dei suoi componenti sono state riportate le seguenti reazioni avverse: [Molto comune: (≥1/10), Comune: (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) e Raro (≥ Classificazione per Sistemi e Organi (MedDRA) Formulazione Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Disturbi del sistema immunitario Dorzolamide cloridrato e timololo maleato in formulazione Segni e sintomi di reazioni allergiche sistemiche,

7 senza conservanti inclusi angioedema, orticaria, prurito, eruzione cutanea, anafilassi Timololo maleato collirio, soluzione Segni e sintomi di reazioni allergiche, inclusi angioedema, orticaria, eruzione cutanea localizzata e generalizzata, anafilassi Prurito** Disturbi del metabolismo e della nutrizione Timololo maleato collirio, soluzione Ipoglicemia* * Disturbi psichiatrici Timololo maleato collirio, soluzione Depressione* Insonnia*, incubi*, perdita di memoria Allucinazion e Patologie del sistema nervoso Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione Cefalea* Capogiri*, parestesia* Timololo maleato collirio, soluzione Cefalea* Capogiri*, sincope* Parestesia*, aumento dei segni e sintomi di miastenia gravis, diminuzione della libido*, accidente cerebrovascola re*, ischemia cerebrale Patologie dell'occhio Dorzolamide cloridrato e timololo maleato in formulazione senza conservanti Bruciore e sensazione puntoria Iperemia congiuntival e, visione offuscata, erosione della cornea, prurito oculare, lacrimazione Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione Infiammazio ne delle palpebre*, irritazione delle palpebre* Iridociclite* Irritazione inclusi arrossamento* , dolore*, incrostazione delle palpebre*, miopia transitoria (che si è risolta Sensazione di corpo estraneo nell’occhio, fotofobi

8 dopo l’interruzione della terapia), edema corneale*, ipotonia oculare*, distacco della coroide (a seguito di chirurgia filtrante)* Timololo maleato collirio, soluzione Segni e sintomi di irritazione oculare comprese blefarite*, cheratite*, ridotta sensibilità corneale e secchezza oculare* Disturbi visivi, incluse alterazioni della rifrazione (dovute in alcuni casi alla sospensione della terapia miotica)* Ptosi, diplopia, distacco della coroide a seguito di chirurgia filtrante (vedere paragrafo Avvertenze speciali e precauzioni di impiego 4.4) Prurito**, lacrimazione **, arrossamento **, visione offuscata**, erosione corneale** Patologie dell'orecchio e del labirinto Timololo maleato collirio, soluzione Tinnito* Patologie cardiache Timololo maleato collirio, soluzione Bradicardia* Dolore toracico*, palpitazione*, edema*, aritmia*, insufficienza cardiaca congestizia*, arresto cardiaco*, blocco cardiaco Blocco atrioventricolare* *, insufficienza cardiaca** Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione Palpitazioni, tachicardia Patologie vascolari Timololo maleato collirio, soluzione Ipotensione*, claudicazione, fenomeno di Raynaud*, mani e piedi freddi* Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione ipertensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dorzolamide cloridrato e timololo maleato in formulazione senza conservanti Sinusite Respiro corto, insufficienza respiratoria, rinite, raramente broncospasm

Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione Epistassi* Dispnea Timololo maleato collirio, soluzione Dispnea* Broncospasmo (principalment e in pazienti con malattie broncospastich e preesistenti)*, insufficienza respiratoria, tosse* Patologie gastrointestinali Dorzolamide cloridrato e timololo maleato in formulazione senza conservanti disgeusia Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione Nausea* Irritazione della gola, bocca secca* Timololo maleato collirio, soluzione Nausea*, dispepsia* Diarrea, secchezza della bocca* Disgeusia**, dolore addominale* *, vomito** Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Dorzolamide cloridrato e timololo maleato in formulazione senza conservanti Dermatite da contatto, sindrome di StevenJohnson, necrolisi epidermica tossica Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione Eruzione cutanea* Timololo maleato collirio, soluzione Alopecia*, eruzione cutanea psoriasiforme o esacerbazione della psoriasi* Eruzione cutanea** Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Timololo maleato collirio, soluzione Lupus eritematoso sistemico Mialgia** Patologie renali e urinarie Dorzolamide cloridrato e timololo maleato in formulazione senza conservanti Urolitias

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Timololo maleato collirio, soluzione Malattia di Peyronie*, diminuzione della libido Disfunzione sessuale** Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione Astenia/affat icamento* Timololo maleato collirio, soluzione Astenia/affatica mento* *Queste reazioni avverse sono anche state osservate durante l’esperienza postmarketing con dorzolamide cloridrato e timololo maleato in formulazione con conservante. **Reazioni avverse aggiuntive sono state osservate con betabloccanti oftalmici e possono potenzialmente verificarsi con dorzolamide cloridrato e timololo maleato in formulazione senza conservante. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa tramite l’Agenzia Italiana del farmaco sito web: https://aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Nell’uomo non sono disponibili dati sul sovradosaggio per ingestione accidentale o intenzionale di dorzolamide cloridrato e timololo maleato in formulazione con conservante o dorzolamide cloridrato e timololo maleato in formulazione senza conservante. Sintomi Sono stati segnalati casi di sovradosaggio involontario con la soluzione oftalmica di timololo maleato, che hanno causato effetti sistemici simili a quelli osservati con agenti di blocco beta-adrenergico somministrati per via sistemica, quali capogiri, cefalea, respiro corto, bradicardia, broncospasmo e arresto cardiaco. I segni e sintomi più comuni prevedibili in seguito a sovradosaggio di dorzolamide sono squilibrio elettrolitico, sviluppo di uno stato di acidosi e possibili effetti sul sistema nervoso centrale. Nell’uomo sono disponibili solo informazioni limitate sul sovradosaggio da ingestione accidentale o volontaria di dorzolamide cloridrato. In seguito a ingestione orale è stata riportata sonnolenza. In seguito all’applicazione topica sono stati riportati: nausea, capogiri, cefalea, affaticamento, sogni anormali e disfagia. Trattamento Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Devono essere monitorati i livelli degli elettroliti sierici (in particolare del potassio) e i livelli del pH ematico. Gli studi hanno dimostrato che timololo non viene dializzato facilmente.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: preparazioni antiglaucoma e miotici, agenti beta-bloccanti, timololo, combinazioni, Codice ATC: S01E D51 Meccanismo d'azion

Olatalin è formato da due componenti: dorzolamide cloridrato e timololo maleato. Ciascuno di questi due componenti riduce la pressione intraoculare elevata diminuendo la secrezione di umore acqueo, ma mediante un meccanismo di azione differente. Dorzolamide cloridrato è un potente inibitore dell’anidrasi carbonica II umana. L’inibizione dell’anidrasi carbonica nei processi ciliari dell’occhio riduce la secrezione di umore acqueo, presumibilmente rallentando la formazione di ioni di bicarbonato, con conseguente riduzione del trasporto di sodio e di fluidi. Timololo maleato è un agente bloccante non selettivo dei recettori betaadrenergici. Il meccanismo di azione esatto di timololo maleato nell’abbassamento della pressione intraoculare non è stato ancora chiaramente stabilito, sebbene uno studio con fluoresceina e alcuni studi di tonografia indichino che l’azione predominante può essere correlata alla ridotta formazione di umore acqueo. In alcuni studi è stato tuttavia anche osservato un lieve incremento nella facilità di deflusso. L’effetto combinato di questi due agenti determina una riduzione ulteriore della pressione intraoculare (PIO) rispetto a ciascuno dei due componenti somministrato da solo. In seguito a somministrazione oculare, Olatalin riduce la pressione intraoculare elevata, associata o meno a glaucoma. La pressione intraoculare elevata è il principale fattore di rischio nella patogenesi del danno del nervo ottico e della perdita del campo visivo glaucomatoso. Questo medicinale riduce la pressione intraoculare senza le comuni reazioni avverse degli agenti miotici, quali cecità notturna, spasmo dell’accomodazione e costrizione pupillare. Effetti farmacodinamici Effetti clinici Al fine di confrontare l’effetto sulla riduzione della PIO di dorzolamide cloridrato e timololo maleato (formulazione con conservante) b.i.d. (somministrata al mattino e alla sera) rispetto a timololo 0,5% e dorzolamide 2% somministrati singolarmente e in concomitanza in pazienti con glaucoma o ipertensione oculare, per i quali la terapia di associazione era stata considerata appropriata negli studi, sono stati condotti studi clinici fino a 15 mesi di durata. Questi hanno incluso sia pazienti non trattati sia pazienti non controllati adeguatamente mediante monoterapia con timololo. La maggior parte dei pazienti era stata trattata con monoterapia topica con betabloccanti prima dell’arruolamento nello studio. In un’analisi degli studi combinati l’effetto di dorzolamide cloridrato e timololo maleato (formulazione con conservanti) b.i.d. nella riduzione della PIO è stato maggiore rispetto a quello della monoterapia con dorzolamide 2% t.i.d. o con timololo 0,5% b.i.d. L’effetto di dorzolamide cloridrato e timololo maleato (formulazione con conservanti) b.i.d. nella riduzione della PIO è risultato equivalente a quello della terapia concomitante con dorzolamide b.i.d. e timololo b.i.d. L’effetto di dorzolamide cloridrato e timololo maleato (formulazione con conservante) b.i.d. nella riduzione della PIO è stato dimostrato quando la pressione è stata misurata in vari momenti nel corso della giornata e questo effetto è stato mantenuto nel corso della somministrazione a lungo termine. In uno studio controllato con trattamento attivo, a gruppi paralleli, in doppio cieco in 261 pazienti con elevata pressione intraoculare ≥22 mmHg in uno o entrambi gli occhi, dorzolamide cloridrato e timololo maleato (formuzione senza conservante) aveva un effetto di riduzione della PIO equivalente a quello di dorzolamide cloridrato e timololo maleato (formuzione con conservante). Il profilo di sicurezza di Dorzolamide cloridrato e timololo maleato (formulazione senza conservante) era simile a quello di dorzolamide cloridrato e timololo maleato (formulazione con conservante). Popolazione pediatrica È stato condotto uno studio controllato di 3 mesi il cui obiettivo primario era quello di documentare la sicurezza della soluzione oftalmica di dorzolamide cloridrato al 2% nei bambini sotto i 6 anni di età. In questo studio 30 pazienti con età inferiore ai 6 anni e superiore o uguale a 2 anni, la cui PIO non era adeguatamente controllata con la monoterapia a base di dorzolamide o di timololo, hanno ricevuto dorzolamide cloridrato e timololo maleato (formulazione con conservante) in una fase in aperto. L'efficacia in questi pazienti non è stata dimostrata. In questo piccolo gruppo di pazienti la somministrazione di dorzolamide cloridrato e timololo maleato (formulazione con conservante) è stata in generale ben tollerata, con 19 pazienti che hanno completato il periodo di trattamento e 11 pazient

12 che lo hanno interrotto a causa di un intervento chirurgico, di una sostituzione di terapia o per altri motivi.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dorzolamide cloridrato A differenza degli inibitori dell’anidrasi carbonica per uso orale, la somministrazione topica di dorzolamide cloridrato consente un'azione diretta del principio attivo sull'occhio con dosi sostanzialmente inferiori e, quindi, con una minore esposizione sistemica alla sostanza attiva. Negli studi clinici, questo ha comportato una riduzione della PIO senza squilibri acido-base o elettrolitici caratteristici degli inibitori dell'anidrasi carbonica per uso orale. Quando applicata topicamente, dorzolamide raggiunge il circolo sistemico. Per valutare la potenzialità di un'inibizione dell'anidrasi carbonica a livello sistemico dopo somministrazione topica, sono state misurate le concentrazioni di sostanza attiva e del suo metabolita negli eritrociti e nel plasma, nonché il grado di inibizione dell'anidrasi carbonica negli eritrociti. Con la terapia cronica, dorzolamide si accumula negli eritrociti a causa di un legame selettivo con l’AC-II, mentre le concentrazioni plasmatiche della sostanza attiva in forma libera rimangono estremamente basse. Dalla sostanza attiva si forma un singolo N-desetil metabolita, che inibisce la AC-II meno potentemente della sostanza attiva da cui deriva ma che inibisce anche un isoenzima meno attivo (AC-I). Anche il metabolita si accumula nei globuli rossi dove si lega principalmente alla AC-I. Dorzolamide si lega moderatamente (per il 33% circa) alle proteine plasmatiche. Dorzolamide viene escreta principalmente nelle urine in forma immodificata; anche il metabolita è escreto nelle urine. A fine trattamento, dorzolamide viene eliminata dai globuli rossi secondo una cinetica non lineare, il che determina inizialmente un rapido declino delle concentrazioni della sostanza attiva, cui fa seguito una fase di eliminazione più lenta con un'emivita del farmaco di circa quattro mesi. Quando dorzolamide è stata somministrata per via orale per simulare la massima esposizione sistemica dopo somministrazione topica oculare a lungo termine, lo stato stazionario è stato raggiunto in 13 settimane. Allo stato stazionario, non erano praticamente presenti nel plasma in forma libera né la sostanza attiva né il suo metabolita; inoltre, l'inibizione dell'AC a livello degli eritrociti è risultata inferiore a quella ritenuta necessaria per osservare un effetto farmacologico sulla funzionalità renale o respiratoria. Simili risultati farmacocinetici sono stati osservati dopo somministrazione topica cronica di dorzolamide. Tuttavia, in alcuni pazienti anziani con compromissione renale (clearance della creatinina stimata 30-60 ml/min) sono state rilevate maggiori concentrazioni di metabolita negli eritrociti, ma ciò non è stato associato direttamente a differenze significative nell'inibizione dell'anidrasi carbonica o ad effetti indesiderati sistemici clinicamente significativi. Timololo Maleato In uno studio sulle concentrazioni plasmatiche di sostanza attiva in 6 soggetti, l’esposizione sistemica a timololo è stata determinata in seguito a somministrazione oculare due volte al giorno di soluzione oftalmica allo 0,5% di timololo maleato. La concentrazione plasmatica media di picco è stata di 0,46 ng/ml dopo la dose mattutina e di 0,35 ng/ml dopo la dose del pomeriggio.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il profilo di sicurezza oculare e sistemico dei singoli componenti è ben dimostrato. Dorzolamide Nei conigli a cui erano state somministrate dosi maternotossiche di dorzolamide associata ad acidosi metabolica, sono state osservate malformazioni dei corpi vertebrali. Timololo Studi su animali non hanno mostrato un effetto teratogeno. Inoltre, non sono state osservate reazioni oculari avverse in animali trattati topicamente con soluzioni oftalmiche di dorzolamide cloridrato e timololo maleato o con dorzolamide cloridrato e timolol

13 maleato somministrati in concomitanza. Studi in vitro e in vivo con ciascuno dei componenti non hanno rivelato un potenziale mutagenico. Con dosi terapeutiche di Olatalin non si prevede pertanto alcun rischio significativo per la sicurezza nell’uomo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Idrossietilcellulosa Mannitolo (E421) Sodio citrato (E331) Sodio idrossido (E524) (per regolare il pH) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni Una volta aperto conservare a temperatura inferiore a 30°C. Flacone da 5 ml Gettare 60 giorni dopo la prima apertura del flacone. Flacone da 10 ml Gettare 90 giorni dopo la prima apertura del flacone.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo l'apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

La confezione è composta da flaconi bianchi in LDPE con applicatore contagocce multidose in HDPE con una valvola di silicone e un tappo a vite anti manomissione in HDPE, e la scatola di cartone. 1 flacone x 5 ml 3 flaconi x 5 ml 1 flacone x 10 ml È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Alfa Intes Industria Terapeutica Splendore S.r.l.

Via Fratelli Bandiera 26 - 80026 Casoria (NA) Italia

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

AIC 050187018 - "20 Mg/Ml + 5 Mg/Ml Collirio, Soluzione" 1 Flacone Da 5 Ml In Ldpe Con Contagocce Multidose Hdpe AIC 050187020 - "20 Mg/Ml + 5 Mg/Ml Collirio, Soluzione" 3 Flaconi Da 5 Ml In Ldpe Con Contagocce Multidose Hdpe AIC 050187032 - "20 Mg/Ml + 5 Mg/Ml Collirio, Soluzione" 1 Flacone Da 10 Ml In Ldpe Con Contagocce Multidose Hdpe

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 13.12.2022

10. Data di revisione del testo