OLMESARTAN MEDOXOMIL ALTER

1. Denominazionedel medicinale

Olmesartan medoxomil Alter 10 mg compresse rivestite con film Olmesartan medoxomil Alter 20 mg compresse rivestite con film Olmesartan medoxomil Alter 40 mg compresse rivestite con film

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Olmesartan medoxomil Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di olmesartan medoxomil Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di olmesartan medoxomil Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di olmesartan medoxomil Eccipienti con effetti noti: Olmesartan medoxomil Alter 10 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene lattosio monoidrato 65,075 mg e 0,125 mg di lecitina (da olio di soia). Olmesartan medoxomil Alter 20 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene lattosio monoidrato 130,15 mg e 0,250 mg di lecitina (da olio di soia). Olmesartan medoxomil Alter 40 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene lattosio monoidrato 260,3 mg e 0,500 mg di lecitina (da olio di soia). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Olmesartan medoxomil Alter 10 mg: compressa rivestita con film di colore bianco, di forma rotonda, biconvessa, di 6 mm di diametro, liscia su entrambi i lati. Olmesartan medoxomil Alter 20 mg: compressa rivestita con film di colore bianco, di forma rotonda, biconvessa, di 8 mm di diametro, con una linea di incisione su un lato e liscia sull’altro. La linea d’incisione non è concepita per rompere la compressa. Olmesartan medoxomil Alter 40 mg: compressa rivestita con film di colore bianco, di forma rotonda, biconvessa, di 11 mm di diametro, liscia su entrambi i lati.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale negli adulti. Trattamento dell’ipertensione in bambini e adolescenti dai 6 fino ai 18 anni di età.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia: Adulti La dose iniziale raccomandata di olmesartan medoxomil è di 10 mg una volta al giorno. Nei pazienti per i quali questo dosaggio non garantisca un adeguato controllo pressorio, la dose di olmesartan medoxomil può essere aumentata a 20 mg una volta al giorno come dose ottimale. Se è richiesta un’ulteriore riduzione dei valori pressori, la dose di olmesartan medoxomil può essere ulteriormente aumentata fino a un massimo di 40 mg al giorno o può essere associata terapia con idroclorotiazide. L’effetto antiipertensivo di olmesartan medoxomil è sostanzialmente raggiunto entro 2 settimane dall’inizio della terapia e raggiunge il livello massimo entro circa 8 settimane dall’inizio del trattamento. Questi dati devono essere tenuti in considerazione nel pianificare un aggiustamento posologico per qualsiasi paziente.

Persone anziane (65 anni o più) Non sono generalmente necessari aggiustamenti posologici nelle persone anziane (vedere sotto per le raccomandazioni posologiche nei pazienti con alterata funzionalità renale). Se fosse necessaria la somministrazione della dose massima di 40 mg al dì, la pressione arteriosa deve essere attentamente monitorata. Alterata funzionalità renale Il dosaggio massimo nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina compresa tra 20 e 60 ml/min) è di 20 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno, a causa della limitata esperienza clinica con dosaggi maggiori in questo gruppo di pazienti. L’uso di olmesartan medoxomil in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min) non è raccomandato, a causa della limitata esperienza clinica in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi4.4 e 5.2). Alterata funzionalità epatica Non sono necessari aggiustamenti posologici per i pazienti con compromissione epatica lieve. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la dose iniziale raccomandata di olmesartan medoxomil è di 10 mg una volta al giorno e la dose massima non deve superare i 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione epatica che assumono diuretici e/o altri farmaci antiipertensivi si consiglia un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale. Non vi è esperienza dell’uso di olmesartan medoxomil in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, pertanto l’uso in questo gruppo di pazienti non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Olmesartan medoxomil non deve essere utilizzato in pazienti con ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica Bambini e adolescenti dai 6 fino a 18 anni di età Il dosaggio iniziale raccomandato di olmesartan medoxomil in bambini dai 6 fino ai 18 anni di età è 10 mg una volta al giorno. Nei bambini in cui, a questa dose, la pressione sanguigna non risulta adeguatamente controllata, la dose di olmesartan medoxomil può essere aumentata a 20 mg una volta al giorno. Se è necessaria un’ulteriore riduzione della pressione sanguigna, nei bambini che pesano ≥ 35 kg, la dose di olmesartan medoxomil può essere aumentata fino a un massimo di 40 mg. Nei bambini che pesano < 35 kg, la dose giornaliera non dovrebbe eccedere i 20 mg. Altra popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di olmesartan medoxomil nei bambini di età compresa tra 1 e 5 non sono state ancora stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nella sezione 4.8 e 5.1 ma non ci sono raccomandazioni sulla posologia. Olmesartan medoxomil non deve essere usato in bambini sotto 1 anno a causa di problemi di sicurezza e la mancanza di dati su questo gruppo di età. Modo di somministrazione: Per una migliore compliance, si raccomanda di assumere le compresse di Olmesartan medoxomil Alter ogni giorno approssimativamente alla stessa ora, indifferentemente a digiuno o a stomaco pieno, ad esempio a colazione. Le compresse devono essere deglutite con una sufficiente quantità di liquido (per esempio un bicchiere d’acqua). Le compresse non devono essere masticate.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (elencati nel paragrafo 6.1). Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Ostruzione biliare (vedere paragrafo 5.2).L’uso concomitante di Olmesartan medoxomil Alter con medicinali contenenti aliskiren e controindicato nei pazienti affetti da diabete mellit

compromissione renale (velocita di filtrazione glomerulare GFR<60 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Olmesartan medoxomil Alter contiene lecitina di soia. I pazienti allergici alle arachidi o alla soia non devono usare questo medicinale.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Deplezione del volume intravascolare: Nei pazienti con ipovolemia e/o deplezione di sodio causate da dosi elevate di diuretici, ridotto apporto sodico con la dieta, diarrea o vomito, può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose. Tali condizioni devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con olmesartan medoxomil. Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone: Nei pazienti il cui tono vascolare e la cui funzionalità renale dipendono principalmente dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o affetti da malattie renali, inclusa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con altri farmaci che intervengono su questo sistema è stato associato a ipotensione acuta, iperazotemia, oliguria o, in rari casi, insufficienza renale acuta. La possibilità di effetti simili non può essere esclusa con gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Ipertensione renovascolare: Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale, o stenosi dell’arteria afferente al singolo rene funzionante, trattati con farmaci che intervengano sul sistema renina-angiotensinaaldosterone, esiste un rischio accentuato di grave ipotensione e insufficienza renale. Alterata funzionalità renale e trapianto renale: Se si somministra olmesartan medoxomil a pazienti con compromissione della funzionalità renale, si raccomanda il controllo periodico dei livelli sierici di potassio e di creatinina. L’uso di olmesartan medoxomil non è raccomandato in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min) (vedere paragrafi 4.2, 5.2). Non esiste esperienza di somministrazione di olmesartan medoxomil in pazienti sottoposti di recente a trapianto renale o in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina <12 ml/min). Alterata funzionalità epatica: Non vi è esperienza in pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica, e pertanto l’uso di olmesartan medoxomil non e raccomandato in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 4.2 per gli aggiustamenti posologici in pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica). Iperpotassiemia: L’uso di farmaci che intervengano sul sistema renina-angiotensina-aldosterone può determinare iperpotassiemia. Il rischio, che può essere fatale, è aumentato nelle persone anziane, nei pazienti con insufficienza renale, nei diabetici, nei pazienti che assumono in concomitanza altri farmaci in grado di aumentare la potassiemia e/o nei pazienti con eventi intercorrenti. Prima di prendere in considerazione l’uso concomitante di farmaci che intervengano sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, si dovrebbe valutare il rapporto beneficio rischio e si dovrebbero considerare altre opzioni (vedere anche il paragrafo sotto “Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

I principali fattori di rischio da considerare per l’iperpotassiemia sono: - Diabete, compromissione della funzionalità renale, età (>70 anni); - Associazione con uno o più farmaci che intervengono sul sistema renina-angiotensinaaldosterone e/o integratori di potassio. Alcuni farmaci o classi terapeutiche di farmaci possono provocare iperpotassiemia: sostituti del sale contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE inibitori, antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, antiinfiammatori non steroidei (inclusi gli inibitori selettivi della COX-2), eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim; - Eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, peggioramento della funzionalità renale, improvviso peggioramento delle condizioni renali (per esempio infezioni), lisi cellulare (per esempio ischemia acuta degli arti, rabdomiolisi, trauma esteso). Nei pazienti a rischio deve essere effettuato un attento monitoraggio dei livelli sierici di potassio (vedere paragrafo 4.5). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco e considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Litio Come con altri antagonisti dell’angiotensina II, non è raccomandata l’associazione di litio ed olmesartan medoxomil (vedere paragrafo 4.5). Stenosi della valvola aortica o mitrale; miocardiopatia ipertrofica ostruttiva Come con gli altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti affettida stenosi della valvola aortica o mitrale o da miocardiopatia ipertrofica ostruttiva. Aldosteronismo primario I pazienti con aldosteronismo primario non rispondono generalmente ai farmaci antiipertensivi che agiscano mediante l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di olmesartan medoxomil non è raccomandato nel trattamento di questi pazienti. Enteropatia simil-sprue In casi molto rari, in pazienti in trattamento con olmesartan da pochi mesi o anni è stata riportata diarrea cronica con significativa perdita di peso, causata probabilmente da una reazione localizzata di ipersensibilità ritardata. Le biopsie intestinali dei pazienti hanno spesso messo in evidenza atrofia dei villi. Se un paziente manifesta questi sintomi in corso di trattamento con olmesartan, e in assenza di altre eziologie apparenti, il trattamento con olmesartan deve essere immediatamente interrotto e non deve essere ripreso. Se la diarrea non migliora durante la settimana successiva all'interruzione, dovrebbe essere considerata un'ulteriore consulenza di uno specialista (per esempio gastroenterologo) Differenze etniche Come con tutti gli altri antagonisti dell’angiotensina II, l’effetto antiipertensivo di olmesartan medoxomil può essere inferiore nei pazienti di colore, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di bassi livelli di renina nella popolazione ipertesa di colore.

Gravidanza La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Altro Come con ogni agente antiipertensivo, un’eccessiva diminuzione dei valori pressori in pazienti con cardiopatia ischemica o patologia cerebrovascolare ischemica può causare infarto miocardico o ictus. Questo farmaco contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. Effetti di altri medicinali su olmesartan medoxomil Altri farmaci antiipertensivi L’effetto ipotensivo causato da olmesartan medoxomil può essere potenziato dall’uso concomitante di altri farmaci antiipertensivi. ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi4.3, 4.4 e 5.1). Integratori di potassio e diuretici risparmiatori di potassio L’esperienza clinica indica che l’uso di altri farmaci che agiscono sul sistema reninaangiotensina in associazione con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaciin grado di determinare un aumento dei livelli del potassio sierico (ad esempio l’eparina) può causare un aumento del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Tale uso concomitante non e pertanto raccomandato. Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) I FANS (compresi l’acido acetilsalicilico a dosi > 3 g/die ed i COX-2 inibitori) e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II possono agire in modo sinergico riducendo la filtrazione glomerulare. Il rischio dell’uso concomitante di FANS ed antagonisti dell’angiotensina II consiste nell’insorgenza di insufficienza renale acuta. Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale all’inizio del trattamento e di idratare regolarmente il paziente. Inoltre, il trattamento concomitante può ridurre l’effetto antiipertensivo degli antagonist

del recettore dell’angiotensina II, portando ad una loro parziale perdita di efficacia. Colesevelam, sequestrante degli acidi biliari La somministrazione concomitante del colesevelam cloridrato, sequestrante degli acidi biliari, riduce l’esposizione sistemica, la concentrazione massima plasmatica e il t1/2 di olmesartan. La somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima del colesevelam cloridrato riduce l’effetto di questa interazione farmacologica. Deve essere presa in considerazione la somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima della dose di colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 5.2). Altri farmaci Dopo trattamento con antiacidi (magnesio alluminio idrossido), è stata osservata una modesta riduzione della biodisponibilità di olmesartan. La somministrazione concomitante di warfarina e digossina non ha effetto sulla farmacocinetica di olmesartan. Effetti di olmesartan medoxomil su altri medicinali Litio: Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della sua tossicità sono stati riportati durante la somministrazione di litio in associazione con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e antagonisti dell’angiotensina II. Pertanto l’uso di olmesartan medoxomil e di litio in associazione non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Se l’uso di tale associazione fosse ritenuto necessario, si raccomanda un attento controllo dei livelli sierici di litio. Altri farmaci: Nel corso di studi clinici specifici condotti in volontari sani sono stati studiati warfarina, digossina, un antiacido (magnesio alluminio idrossido), idroclorotiazide e pravastatina. Non sono state osservate interazioni cliniche rilevanti e, in particolare, olmesartan medoxomil non ha presentato effetti significativi sulla farmacocinetica o la farmacodinamica della warfarina o sulla farmacocinetica della digossina. Olmesartan non possiede effetti inibitori clinicamente rilevanti sugli enzimi 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 del citocromo P450 umano in vitro, mentre gli effetti di induzione sul citocromo P450 del ratto sono minimi o assenti. Pertanto, non sono stati condotti studi di interazioni in vivo con gli inibitori e gli induttori enzimatici noti del citocromo P450, e non sono da attendersi interazioni clinicamente rilevanti tra olmesartan e farmaci metabolizzati dai succitati enzimi del citocromo P450. Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati eseguiti solo negli adulti. Non è noto se le interazioni nei bambini sono simili a quelle negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione a ACEinibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia, non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti chestanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerat

essenziale il proseguimento della terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Quando venga diagnosticata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. E’ noto che nella donna, l’esposizione a antagonisti del recettore dell’angiotensina II durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere anche paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un antagonista del recettore dell’angiotensina II dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto antagonisti del recettore dell’angiotensina II devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere anche paragrafi4.3 e 4.4). Allattamento Olmesartan è escreto nel latte materno dei ratti, ma non è noto se lo stesso avvenga nel latte umano. Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di Olmesartan medoxomil Alter durante l’allattamento, Olmesartan medoxomil Alter non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Olmesartan medoxomil Alter altera lievemente o moderatamente la capacita di guidare veicoli e l’uso di macchinari. Capogiri o sintomi di affaticamento, che possono compromettere la capacità di reazione, possono manifestarsi occasionalmente in pazienti che seguono una terapia antiipertensiva.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza: Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante il trattamento con Olmesartan medoxomil Alter sono la cefalea (7,7%), i sintomi simil-influenzali (4,0%) e i capogiri (3,7%). Negli studi sulla monoterapia controllati con placebo, la sola reazione avversa inequivocabilmente correlata al trattamento era i capogiri (2,5% incidenza con olmesartan medoxomil e 0,9% con placebo). L’incidenza era anche in qualche modo maggiore con olmesartan medoxomil in confronto al placebo per quanto riguarda l’ipertrigliceridemia (2,0% versus 1,1%) e per l’aumento della creatin-fosfochinasi (1,3% versus 0,7%). Elenco tabulato delle reazioni avverse: Nella seguente tabella sono riassunte le reazioni avverse da Olmesartan medoxomil Alter osservate negli studi clinici, negli studi di sicurezza post-registrativi e riportate spontaneamente. E’ stata impiegata la seguente terminologia per classificare la frequenza delle reazioni avverse: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000). Classificazione MedDRA per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Non comune Disturbi del sistema Reazione anafilattica Non comun

immunitario Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipertrigliceridemia, Comune Iperuricemia Comune Iperpotassiemia Raro Patologie del sistema nervoso Capogiri Comune Cefalea Comune Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Non comune Patologie cardiache Angina pectoris Non comune Patologie vascolari Ipotensione Raro Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Bronchite Comune Faringite Comune Tosse Comune Rinite Comune Patologie gastrointestinali Gastroenterite Comune Diarrea Comune Dolore addominale Comune Nausea Comune Dispepsia Comune Vomito Non comune Enteropatia simil-sprue (v. paragrafo 4.4) Molto raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Esantema Non comune Dermatite allergica Non comune Orticaria Non comune Eruzione cutanea Non comune Prurito Non comune Angioedema Raro Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artrite Comune Dolore dorsale Comune Dolore scheletrico Comune Mialgia Non comune Spasmi muscolari Raro Patologie renali ed urinarie Ematuria Comune Infezioni delle vie urinarie Comune Insufficienza renale acuta Raro Insufficienza renale Raro Patologie sistemiche e Dolore Comun

condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore toracico Comune Edema periferico Comune Sintomi simil-influenzali Comune Affaticamento Comune Edema del viso Non comune Astenia Non comune Malessere Non comune Letargia Raro Esami diagnostici Aumento degli enzimi epatici Comune Aumento dell’urea plasmatica Comune Aumento della creatin fosfochinasi Comune Aumento della creatininemia Raro Sono stati riferiti casi singoli di rabdomiolisi in associazione temporale con l’assunzione di bloccanti dei recettori dell’angiotensina II. Informazioni addizionali su popolazioni speciali Popolazione pediatrica La sicurezza di olmesartan medoxomil è stata monitorata in 361 bambini e adolescenti, di età compresa tra 1-17 anni nel corso di 2 studi clinici. Mentre la natura e la gravità degli eventi avversi sono simili a quelle degli adulti, la cui frequenza è più elevata nei bambini: • L'epistassi è un evento avverso comune nei bambini (cioè ≥ 1/100, <1/10) che non è stato riportato negli adulti. • Nel corso delle 3 settimane di studio in doppio cieco, l'incidenza del trattamento con capogiri e mal di testa emergenti è quasi raddoppiata nei bambini 6-17 anni di età nel gruppo ad alto dosaggio olmersartan medoxomil. Il profilo di sicurezza complessivo per olmesartan medoxomil in pazienti pediatrici non differisce significativamente dal profilo di sicurezza negli adulti. Anziani (65 anni o più) Nelle persone anziane, la frequenza dell’ipotensione è lievemente aumentata da rara a non comune. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa

4.9 Sovradosaggio

Sono disponibili solo dati limitati riguardanti il sovradosaggio nell’uomo. L’effetto più probabile causato da un sovradosaggio è l’ipotensione. In caso di sovradosaggio, il paziente dovrà essere attentamente controllato e il trattamento dovrà essere sintomatico e di supporto. Non sono disponibili dati sulla dializzabilità di olmesartan.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:Antagonisti dell’angiotensina II, codice ATC: C09CA08. Meccanismo d’azione/Effetti farmacodinamici Olmesartan medoxomil è un potente antagonista selettivo del recettore dell’angiotensina II (tipo AT1) efficace per via orale. Il suo effetto è di bloccare tutte le attività dell’angiotensina II mediate dal recettore AT1, indipendentemente dall’origine e dalla via di sintesi dell’angiotensina II. L’antagonismo selettivo del recettore dell’angiotensina II (AT1) produce un aumento dei livelli plasmatici di renina e delle concentrazioni di angiotensina I e II e una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone. L’angiotensina II e il principale ormone vasoattivo del sistema renina-angiotensina-aldosterone e riveste un ruolo significativo nella fisiopatologia dell’ipertensione mediante il recettore di tipo 1 (AT1). Efficacia e sicurezza clinica Nei casidi ipertensione, olmesartan medoxomil determina una riduzione a lungo termine, dose-dipendente, della pressione arteriosa. Non sono riportati casi di ipotensione dopo la prima somministrazione, di tachifilassi nel corso di trattamenti prolungati, o di ipertensione da rebound all’interruzione della terapia. La somministrazione di olmesartan medoxomil una volta al giorno assicura un’efficace e costante riduzione della pressione arteriosa nelle 24 ore di intervallo tra una dose e quella successiva. A parità di dosaggio complessivo, la monosomministrazione giornaliera ha prodotto gli stessi risultati nella diminuzione della pressione arteriosa rispetto alla somministrazione del farmaco due volte al giorno. Con un trattamento continuato, la riduzione massima della pressione arteriosa viene raggiunta entro le 8 settimane successive all’inizio della terapia, sebbene una sostanziale diminuzione della pressione arteriosa venga già osservata dopo 2 settimane di trattamento. Se utilizzato in associazione con idroclorotiazide, si registra un’ulteriore diminuzione della pressione arteriosa e la co-somministrazione e ben tollerata. Non sono al momento noti gli effetti di olmesartan sulla mortalità e sulla morbilità. Lo studio Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP), condotto in 4447 pazienti con diabete di tipo 2, normo-albuminuria e almeno un fattore di rischio cardiovascolare addizionale, ha valutato se il trattamento con olmesartan potesse ritardare la comparsa di microalbuminuria. Durante il periodo mediano di follow-up di 3.2 anni, ipazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri farmaci antipertensivi esclusi ACEinibitori o sartani. Per quanto riguarda gli endpoint primari, lo studio ha dimostrato una significativa riduzione del rischio in termini di aumento del tempo di comparsa di microalbuminuria (endpoint primario) a favore di olmesartan. Dopo aggiustamento per i valori di pressione arteriosa, tale riduzione del rischio non era più statisticamente significativa. L’8.2% (178 su 2160) dei pazienti del grupp

olmesartan e il 9.8% (210 su 2139) del gruppo placebo hanno manifestato la comparsa di microalbuminuria. Per quanto riguarda gli endpoint secondari, si sono verificati eventi cardiovascolari in 96 pazienti (4.3%) del gruppo olmesartan e in 94 pazienti (4.2%) del gruppo placebo. L’incidenza della mortalità cardiovascolare è stata superiore nel gruppo olmesartan rispetto al gruppo placebo (15 pazienti [0.7%] vs. 3 pazienti [0.1%]), nonostante valori simili per l’ictus non fatale (14 pazienti [0.6%] vs. 8 pazienti [0.4%]), l’infarto miocardico non fatale (17 pazienti [0.8%] vs. 26 pazienti [1.2%]) e la mortalità per cause non cardiovascolari (11 pazienti [0.5%] vs. 12 pazienti [0.5%]). La mortalità complessiva con olmesartan era numericamente superiore (26 pazienti [1.2%] vs. 15 pazienti [0.7%]) a causa, principalmente, di un maggior numero di eventi cardiovascolari fatali. Lo studio Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT) ha valutato gli effetti di olmesartan sugli eventi renali e cardiovascolari in 577 pazienti cinesi e giapponesi con diabete di tipo 2 e nefropatia conclamata. Durante il periodo mediano di follow-up di 3.1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri farmaciantipertensivi compresi ACE-inibitori. L’endpoint composito primario (tempo al primo evento di raddoppio della creatinina sierica, nefropatia all’ultimo stadio, morte per tutte le cause) si è verificato in 116 pazienti nel gruppo olmesartan (41.1%) e in 129 pazienti del gruppo placebo (45.4%) (HR 0.97 [IC 95% 0.75-1.24]; p=0.791). L’endpoint secondario cardiovascolare composito si è verificato in 40 pazienti trattati con olmesartan (14.2%) e in 53 pazienti trattati con placebo (18.7%). Tale endpoint cardiovascolare composito comprendeva morte cardiovascolare in 10 pazienti (3.5%) che ricevevano olmesartan verso 3 pazienti (1.1%) che ricevevano placebo, mortalità totale 19 (6.7%) verso 20 (7.0%), ictus non fatale 8 (2.8%) verso 11 (3.9%) e infarto miocardico non fatale 3 (1.1%) verso 7 (2.5%),rispettivamente. Popolazione pediatrica Gli effetti antipertensivi di olmesartan medoxomil nella popolazione pediatrica sono stati valutati in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo in 302 pazienti ipertesi di età compresa tra 6 e 17 anni. La popolazione dello studio era costituita da una coorte tutta di razza nera di 112 pazienti e una coorte razziale mista di 190 pazienti, di cui 38 neri. L'eziologia della ipertensione era prevalentemente ipertensione essenziale (87% della coorte nera e il 67% dell’ coorte mista). I pazienti che pesavano da 20 a < 35 kg sono stati randomizzati a 2,5 mg (a basso dosaggio) o 20 mg (dose elevata) di olmesartan medoxomil una volta al giorno ed i pazienti che pesavano ≥ 35 kg sono stati randomizzati a 5 mg (a basso dosaggio) o 40 mg (alta dose) di olmesartan una volta al giorno. Olmesartan ha significativamente ridotto sia la pressione arteriosa sistolica che diastolica in modo dose-dipendente adattata al peso. Olmesartan a dosi sia basse che alte significativamente ha ridotto rispettivamente, la pressione arteriosa sistolica di 6,6 e di 11,9 mmHg dal basale. E’ stato osservato questo effetto anche durante le 2 settimane randomizzate durante la fase di sospensione, per cui sia la pressione arteriosa sistolica che diastolica hanno dimostrato un effetto di rimbalzo statisticamente significativo nel gruppo placebo rispetto al gruppo olmesartan. Il trattamento è stato efficace in entrambi, in pazienti pediatrici con ipertensione primaria e secondaria. Come osservato in popolazioni adulte, le riduzioni della pressione sanguigna erano minori nei pazienti neri. Nello stesso studio, 59 pazienti di età compresa tra 1 e 5 anni che pesava ≥ 5 kg hanno ricevuto 0,3 mg / kg di olmesartan una volta al giorno per tre settimane in una fase in aperto e poi sono stati randomizzati a ricevere olmesartan o placebo in doppio cieco. Alla fine della seconda settimana di sospensione, la pressione media sistolica / diastolica del sangue a valle era 3/3

mmHg più bassa nel gruppo randomizzato a olmesartan; questa differenza di pressione sanguigna non era statisticamente significativa (95% CI -2 a 7 / -1 a 7). Altre informazioni Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VE Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzione Olmesartan medoxomil è un pro-farmaco rapidamente convertito in un metabolita farmacologicamente attivo, olmesartan, dalle esterasi nella mucosa intestinale e nella circolazione portale durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Non vi è traccia di olmesartan medoxomil intatto o della catena laterale medoxomil intatta nel plasma o negli escreti. La biodisponibilità assoluta media di olmesartan, nella formulazione in compresse, e stata del 25,6%. Il picco medio di concentrazione plasmatica (Cmax) di olmesartan viene raggiunto in media entro circa 2 ore dalla somministrazione per via orale di olmesartan medoxomil; le concentrazioni plasmatiche di olmesartan aumentano in modo approssimativamente lineare all’aumentare della dose orale singola fino a circa 80 mg. La somministrazione di cibo ha effettiminimi sulla biodisponibilità di olmesartan e, pertanto, olmesartan medoxomil può essere somministrato a digiuno o a stomaco pieno. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di olmesartan dipendenti dal sesso del paziente. Olmesartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99,7%), ma la possibilità di interazioni clinicamente significative da spiazzamento del legame proteico tra olmesartan ed altri farmaci ad elevato legame cosomministrati e bassa (come confermato dall’assenza di un’interazione clinicamente significativa tra olmesartan medoxomil e warfarina). Il legame di olmesartan co

le cellule ematiche è trascurabile. Il volume di distribuzione medio dopo somministrazione endovenosa è di limitata entità (16–29 l). Biotrasformazione ed eliminazione La clearance plasmatica totale è risultata pari a 1,3 l/h (CV 19%), relativamente ridotta se confrontata al flusso epatico (ca. 90 l/h). Dopo assunzione di una singola dose per via orale di olmesartan medoxomil marcato con 14C, il 10-16% della radioattività somministrata è stata eliminata con le urine (in gran parte entro le 24 ore successive alla somministrazione), mentre la restante radioattività è stata eliminata con le feci. In base a una biodisponibilità sistemica del 25,6%, si può calcolare che l’olmesartan assorbito venga eliminato per escrezione renale (per circa il 40%) e epatobiliare (per circa il 60%). Tutta la radioattività recuperata è stata identificata come olmesartan. Nessun altro metabolita significativo è stato identificato. Il circolo enteroepatico di olmesartan è minimo. Poiché una grande quantità di olmesartan è eliminata per via biliare, l’uso in pazienti con ostruzione biliare è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L’emivita di eliminazione terminale di olmesartan varia tra le 10 e le 15 ore dopo somministrazioni ripetute per via orale. Lo stato di equilibrio è stato raggiunto dopo le prime somministrazioni e nessun ulteriore accumulo è stato rilevato dopo 14 giorni di somministrazione ripetuta. La clearance renale è stata di circa 0,5–0,7 l/h ed è risultata indipendente dalla dose. Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti Popolazione pediatrica: La farmacocinetica di olmesartan è stata studiata nei pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 1 e 16 anni. La clearance di olmesartan nei pazienti pediatrici è risultata simile a quella dei pazienti adulti quando regolata dal peso del corporeo. Non ci sono informazioni di farmacocinetica in pazienti pediatrici con danno renale. Persone anziane (65 anni di età o più): Nei pazienti ipertesi, l’AUC allo stato di equilibrio è risultata maggiore di circa il 35% nelle persone anziane (tra i 65 e i 75 anni) e di circa il 44% nelle persone molto anziane (≥ 75 anni) rispetto a pazienti più giovani. Ciò potrebbe essere dovuto, almeno in parte, ad una riduzione media della funzionalità renale in questo gruppo di pazienti. Alterata funzionalità renale: Nei casidi compromissione renale, l’AUC allo stato di equilibrio e risultata maggiore del 62%, 82% e 179% rispettivamente nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave, rispetto a soggetti con funzionalità renale normale (vedere paragrafi4.2 e 4.4). Alterata funzionalità epatica: Dopo somministrazione orale singola, i valori di AUC di olmesartan sono risultati maggiori del 6% e del 65%, rispettivamente, in pazienti con compromissione epatica lieve e moderata rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. La frazione libera di olmesartan a due ore dalla somministrazione era 0,26% nei soggetti sani, 0,34% nei pazienti con alterata funzionalità epatica lieve e 0,41% in quelli con alterazione moderata della funzionalità epatica. A seguito di somministrazioni ripetute in pazienti con alterazione moderata della funzionalità epatica, l’AUC media di olmesartan era ancora maggiore di circa il 65% rispetto ai controlli sani. I valori medi di Cmax di olmesartan erano simili nei pazienti con funzionalità epatica compromessa e nei soggetti sani. Olmesartan medoxomil non è stato studiato nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica grave (vedere paragrafi4.2 e 4.4). Interazioni farmacologich

Colesevelam, sequestrante degli acidi biliari La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil 40 mg e di colesevelam cloridrato 3750 mg in soggetti sani ha determinato riduzione del 28% della Cmax e del 39% dell’AUC di olmesartan. Effetti minori, riduzione del 4% e del 15%, rispettivamente, della Cmax e dell’AUC sono stati osservati quando olmesartan medoxomil era somministrato 4 ore prima del colesevelam cloridrato. L’emivita di eliminazione di olmesartan era ridotta del 50-52% indipendentemente dalla somministrazione concomitante o 4 ore prima del colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 4.5).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità cronica condotti su ratti e cani, olmesartan medoxomil ha mostrato effetti analoghi ad altri ACE-inibitori e antagonisti del recettore AT1:aumento dell’azoto ureico (BUN) e della creatinina (per alterazioni funzionali del rene causate dal blocco del recettore AT1); riduzione ponderale del cuore; riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito); indicazioni istologiche di danno renale (lesioni rigenerative dell’epitelio renale, ispessimento della membrana basale, dilatazione dei tubuli). Tali effetti avversi causati dall’azione farmacologica di olmesartan medoxomil si sono verificati anche durante i trial preclinici su altri ACE-inibitori e antagonisti del recettore AT1 e possono essere ridotti dalla simultanea somministrazione di cloruro disodio. In entrambe le specie, sono stati osservati aumento dell’attività della renina plasmatica e ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari renali. Tali variazioni, che rappresentano un effetto tipico della classe degli ACE-inibitori e di altri antagonisti del recettore AT1,non sembrano avere rilevanza clinica. Come altri antagonisti del recettore AT1, olmesartan medoxomil determina un aumento dell’incidenza delle rotture cromosomiche in colture cellulari in vitro. Non sono stati osservati effetti rilevanti in numerosi studi in vivo nei quali olmesartan medoxomil è stato somministrato a dosaggi orali molto elevati fino a 2000 mg/kg. I dati complessivi dei test di genotossicità suggeriscono che molto difficilmente olmesartan manifesti effetti genotossici nelle condizioni di impiego clinico. Olmesartan medoxomil non è risultato carcinogeno, ne nei ratti in studi di 2 anni, né in topi studiati in due studi di carcinogenicita’ di 6 mesi che utilizzavano modelli transgenici. Negli studi di riproduzione sui ratti, olmesartan medoxomil non ha compromesso la fertilità e non vi e stata indicazione di effetti teratogeni. Analogamente ad altri antagonisti dell’angiotensina II, la sopravvivenza della prole è stata ridotta in seguito all’esposizione a olmesartan medoxomil ed è stata osservata una dilatazione della pelvi renale in seguito all’esposizione delle femmine durante le ultime fasi della gravidanza e durante l’allattamento. Analogamente ad altri agenti antiipertensivi, olmesartan medoxomil ha mostrato un potenziale tossico maggiore nei conigli che nei ratti in stato di gravidanza. Tuttavia, non sono state riscontrate indicazioni di effetti fetotossici.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione Calcio stearat

Rivestimento Sepicoat bianco -amido di mais -talco (E553b) -mannitolo (E421) -lecitina di soia (E322) -titanio diossido (E171)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister di poliamide /alluminio/PVC-alluminio. Olmesartan medoxomil Alter 10 mg: confezioni da 14, 28 e 56 compresse Olmesartan medoxomil Alter 20 mg: confezioni da 14, 28, 30, 56 e 90 compresse Olmesartan medoxomil Alter 40 mg: confezioni da 14, 28 e 56 compresse E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Laboratori Alter s.r.l. Via Egadi 7 20144 Milano (Italia)

8. Numeri di autorizzazione all’immissione in commercio

044170013 - "10 mg compresse rivestite con film" 14 compresse in blister PA/Al/PVC/Al 044170025 - "10 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister PA/Al/PVC/Al 044170037 - "10 mg compresse rivestite con film" 56 compresse in blister PA/Al/PVC/Al 044170049 - "20 mg compresse rivestite con film" 14 compresse in blister PA/Al/PVC/Al 044170052 - "20 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister PA/Al/PVC/Al 044170064 - "20 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PA/Al/PVC/Al 044170076 - "20 mg compresse rivestite con film" 56 compresse in blister PA/Al/PVC/Al 044170088 - "20 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PA/Al/PVC/Al 044170090 - "40 mg compresse rivestite con film" 14 compresse in blister PA/Al/PVC/Al 044170102 - "40 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister PA/Al/PVC/A

044170114 - "40 mg compresse rivestite con film" 56 compresse in blister PA/Al/PVC/Al

9. Data della prima autorizzazione /rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Maggio 2016

10. Data di revisione del testo