OLMESARTAN MEDOXOMIL ZENTIVA

1. Denominazione del medicinale

Olmesartan medoxomil Zentiva 10 mg Olmesartan medoxomil Zentiva 20 mg Olmesartan medoxomil Zentiva 40 mg Compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Olmesartan medoxomil Ogni compressa da 10 mg contiene 10 mg di olmesartan medoxomil Ogni compressa da 20 mg contiene 20 mg di olmesartan medoxomil Ogni compressa da 40 mg contiene 40 mg di olmesartan medoxomil Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 58,5 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa contiene 116,9 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa contiene 233,9 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film Olmesartan medoxomil Zentiva 10 mg: compresse rivestite con film bianche, circolari con un diametro di 6,6 mm. Olmesartan medoxomil Zentiva 20 mg: compresse rivestite con film bianche, circolari con un diametro di 8,6 mm. Olmesartan medoxomil Zentiva 40 mg: compresse rivestite con film bianche, ovali, lunghe 15 mm e larghe 7 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione essenziale.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti La dose iniziale raccomandata di olmesartan medoxomil è di 10 mg una volta al giorno.

Nei pazienti la cui la pressione sanguigna non è adeguatamente controllata a questo dosaggio , la dose di olmesartan medoxomil può essere aumentata a 20 mg una volta al giorno come dose ottimale. Se è richiesta un’ulteriore riduzione dei valori pressori, la dose di olmesartan medoxomil può essere ulteriormente aumentata fino a un massimo di 40 mg al giorno o può essere associata alla terapia con idroclorotiazide. L’effetto antiipertensivo di olmesartan medoxomil è sostanzialmente raggiunto entro 2 settimane dall’inizio della terapia e raggiunge il livello massimo entro circa 8 settimane dall’inizio del trattamento. Questi dati devono essere tenuti in considerazione nel pianificare un cambiamento del regime posologico per qualsiasi paziente. Anziani (65 anni o più) Non sono generalmente richiesti aggiustamenti di dosaggio nelle persone anziane (vedere sotto per le raccomandazioni sulla dose nei pazienti con danno renale). Se fosse necessario l’incremento fino alla dose massima di 40 mg al giorno, la pressione arteriosa deve essere attentamente controllata. Danno renale Il dosaggio massimo nei pazienti con danno renale lieve o moderato (clearance della creatinina compresa di 20 - 60 ml/min) è di 20 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno, a causa della limitata esperienza clinica con dosaggi maggiori in questo gruppo di pazienti. L’uso di olmesartan medoxomil in pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina < 20 ml/min) non è raccomandato, a causa della limitata esperienza clinica in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Non sono richiesti aggiustamenti posologici per i pazienti con compromissione epatica lieve. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la dose iniziale raccomandata di olmesartan medoxomil è di 10 mg una volta al giorno e la dose massima non deve superare i 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione epatica che stanno assumendo diuretici e/o altri farmaci antiipertensivi si consiglia un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale. Non vi è esperienza sull’uso di olmesartan medoxomil in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, pertanto l’uso in questo gruppo di pazienti non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Olmesartan medoxomil non deve essere utilizzato in pazienti con ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Olmesartan medoxomil Zentiva nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti ai paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non possono essere fatte raccomandazioni sulla posologia. Olmesartan medoxomil non deve essere usato nei bambini sotto 1 anno di età a causa della sicurezza e la mancanza di dati in questo gruppo di età. Modo di somministrazione Per una migliore compliance, si raccomanda di assumere le compresse di Olmesartan medoxomil Zentiva ogni giorno approssimativamente alla stessa ora, con o senza cibo, ad esempi

3 colazione. Le compresse devono essere deglutite con una sufficiente quantità di liquido (per esempio un bicchiere d’acqua). Le compresse non devono essere masticate.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). - Ostruzione biliare (vedere paragrafo 5.2). - L’uso concomitante di Olmesartan medoxomil Zentiva con medicinali contenenti aliskiren è controindicato in pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (GFR<60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafo 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Deplezione del volume intravascolare: Nei pazienti con ipovolemia e/o deplezione di sodio causate da una forte terapia diuretica, ridotto apporto sodico con la dieta, diarrea o vomito, può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose. Tali condizioni devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con olmesartan medoxomil. Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone: Nei pazienti il cui tono vascolare e la cui funzionalità renale dipendono principalmente dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o affetti da malattie renali preesistenti, inclusa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con altri farmaci che intervengono su questo sistema è stato associato a ipotensione acuta, iperazotemia, oliguria o, in rari casi, insufficienza renale acuta. Non può essere esclusa la possibilità di effetti simili con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Ipertensione renovascolare: Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale, o stenosi dell’arteria afferente al singolo rene funzionante, trattati con farmaci che intervengano sul sistema renina-angiotensinaaldosterone, esiste un rischio accentuato di grave ipotensione e insufficienza renale. Danno renale e trapianto renale: Se si somministra olmesartan medoxomil in pazienti con danno renale, si raccomanda il controllo periodico dei livelli sierici di potassio e di creatinina. L’uso di olmesartan medoxomil non è raccomandato in pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min) (vedere paragrafi 4.2, e 5.2). Non esiste esperienza di somministrazione di olmesartan medoxomil in pazienti sottoposti di recente a trapianto renale o in pazienti con danno renale allo stadio terminale (clearance della creatinina <12 ml/min). Compromissione epatica: Non vi è esperienza in pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica e pertanto l’uso di olmesartan medoxomil non è raccomandato in questo gruppo di pazienti (veder

4 paragrafo 4.2 per gli aggiustamenti posologici in pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica). Iperkaliemia: L’uso di medicinali che intervengono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone può determinare iperkaliemia. Il rischio, che può essere fatale, è aumentato nelle persone anziane, nei pazienti con insufficienza renale, nei diabetici, nei pazienti che assumono contemporaneamente altri medicinali in grado di aumentare la potassiemia e/o nei pazienti con eventi intercorrenti. Prima di prendere in considerazione l’uso concomitante di medicinali che intervengano sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, si dovrebbe valutare il rapporto beneficio rischio e si dovrebbero considerare altre opzioni (vedere anche al paragrafo “Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). I principali fattori di rischio da considerare per l’iperkaliemia sono: - Diabete, danno renale, età (>70 anni), - Associazione con uno o più medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensinaaldosterone e/o integratori di potassio. Alcuni farmaci o classi terapeutiche di farmaci possono provocare iperpotassiemia: sostituti del sale contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRAs), antiinfiammatori non steroidei (inclusi gli inibitori selettivi della COX-2), eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim, - Eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, peggioramento della funzionalità renale, improvviso peggioramento delle condizioni renali (per esempio infezioni), lisi cellulare (per esempio ischemia acuta degli arti, rabdomiolisi, trauma esteso). Nei pazienti a rischio è raccomandato un attento controllo dei livelli sierici di potassio (vedere paragrafo 4.5). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Litio: Come con altri AIIRAs, non è raccomandata l’associazione di litio ed olmesartan medoxomil (vedere paragrafo 4.5).

Stenosi della valvola aortica o mitrale; cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva: Come con gli altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Aldosteronismo primario: I pazienti con aldosteronismo primario non rispondono generalmente ai farmaci antiipertensivi che agiscano mediante l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di olmesartan medoxomil non è raccomandato nel trattamento di questi pazienti. Enteropatia simil-sprue: In casi molto rari, in pazienti in trattamento con olmesartan medoxomil da pochi mesi o anni e stata riportata diarrea cronica con significativa perdita di peso, causata probabilmente da una reazione localizzata di ipersensibilità ritardata. Le biopsie intestinali dei pazienti hanno spesso messo in evidenza atrofia dei villi. Se un paziente manifesta questi sintomi in corso di trattamento con olmesartan medoxomil Va considerata la sospensione di olmesartan medoxomil nei casi in cui non si identifichi un’altra eziologia. Nei casi in cui i sintomi scompaiono e l’enteropatia simil-sprue è confermata da una biopsia, il trattamento con olmesartan medoxomil non deve essere ripreso. Differenze etniche: Come con tutti gli altri AIIRAs, l’effetto antiipertensivo di olmesartan medoxomil può essere inferiore nei pazienti neri rispetto a quello nei pazienti non neri, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di bassi livelli di renina nella popolazione nera ipertesa. Gravidanza: La terapia con AIIRAs non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRAs. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Altro: Come con ogni agente antiipertensivo, un’eccessiva diminuzione dei valori pressori in pazienti con cardiopatia ischemica o patologia cerebrovascolare ischemica può causare infarto miocardico o ictus. Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti. Effetti di altri medicinali su olmesartan medoxomil Altri medicinali antiipertensivi:

L’effetto ipotensivo causato da olmesartan medoxomil può essere aumentato dall’uso concomitante di altri farmaci antiipertensivi. ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Integratori di potassio e diuretici risparmiatori di potassio: L’esperienza clinica indica che l’uso di altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina in associazione con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci in grado di determinare un aumento dei livelli del potassio sierico (ad esempio l’eparina) può causare un aumento del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Tale uso concomitante non è pertanto raccomandato. Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): I FANS (compresi l’acido acetilsalicilico a dosi > 3 g/die ed i COX-2 inibitori) e gli AIIRAs possono agire in modo sinergico riducendo la filtrazione glomerulare. Il rischio dell’uso concomitante di FANS e AIIRAs consiste nell’insorgenza di insufficienza renale acuta. Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale all’inizio del trattamento e di idratare regolarmente il paziente. Inoltre, il trattamento concomitante può ridurre l’effetto antiipertensivo di AIIRAs, portando ad una loro parziale perdita di efficacia. Colesevelam, sequestrante degli acidi biliari: La somministrazione concomitante del colesevelam cloridrato, sequestrante degli acidi biliari, riduce l’esposizione sistemica, la concentrazione massima plasmatica e il t 1/2 di olmesartan. La somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima del colesevelam cloridrato riduce l’effetto di questa interazione farmacologica. Deve essere presa in considerazione la somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima della dose di colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 5.2). Altri medicinali: Dopo trattamento con antiacidi (magnesio alluminio idrossido), è stata osservata una modesta riduzione della biodisponibilità di olmesartan. La somministrazione concomitante di warfarin e digossina non ha effetto sulla farmacocinetica di olmesartan. Effetti di olmesartan medoxomil su altri medicinali Litio: Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della sua tossicità sono stati riportati durante la somministrazione di litio in associazione con ACE inibitori e AIIRAs. Pertanto l’uso di olmesartan medoxomil e di litio in associazione non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). S

7 l’uso di tale associazione fosse ritenuto necessario, si raccomanda un attento controllo dei livelli sierici di litio. Altri composti: Nel corso di studi clinici specifici condotti in volontari sani sono stati studiati altri composti inclusi warfarin, digossina, un antiacido (magnesio alluminio idrossido), idroclorotiazide e pravastatina. Non sono state osservate interazioni cliniche rilevanti e, in particolare, olmesartan medoxomil non ha presentato effetti significativi sulla farmacocinetica o la farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina. Olmesartan non possiede effetti inibitori clinicamente rilevanti sugli enzimi 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 del citocromo P450 umano in vitro, mentre gli effetti di induzione sul citocromo P450 del ratto sono minimi o assenti. Pertanto, non sono stati condotti studi di interazioni in vivo con gli inibitori e gli induttori enzimatici noti del citocromo P450, e non sono da attendersi interazioni clinicamente rilevanti tra olmesartan e farmaci metabolizzati dai succitati enzimi del citocromo P450.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza L’uso di AIIRAs non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di RAAS è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione a ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia, non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con AIIRAs, un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con AIIRAs . Quando venga diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. E’ noto che nella donna, l’esposizione ad AIIRAs durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere anche paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad AIIRAs dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRAs devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento Olmesartan è escreto nel latte materno dei ratti, ma non è noto se lo stesso avvenga nel latte umano. Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di Olmesartan medoxomil Zentiva durante l’allattamento, Olmesartan medoxomil Zentiva non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Olmesartan medoxomil Zentiva altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e l’uso di macchinari. Capogiri o sintomi di affaticamento, che possono compromettere la capacità di reazione, possono manifestarsi occasionalmente in pazienti che seguono una terapia antiipertensiva.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante il trattamento con Olmesartan medoxomil Zentiva sono cefalea (7,7%), sintomi simil-influenzali (4,0%) e capogiri (3,7%). Negli studi sulla monoterapia controllati con placebo, la sola reazione avversa inequivocabilmente correlata al trattamento era capogiri (incidenza del 2,5% con olmesartan medoxomil e 0,9% con placebo). L’incidenza era anche in qualche modo maggiore con olmesartan medoxomil in confronto al placebo per quanto riguarda l’ipertrigliceridemia (2,0% contro 1,1%) e per l’aumento della creatin-fosfochinasi (1,3% contro 0,7%). Elenco tabulato delle reazioni avverse Nella seguente tabella sono riassunte le reazioni avverse da olmesartan medoxomil osservate negli studi clinici, negli studi di sicurezza post-registrativi e riportate spontaneamente. E’ stata impiegata la seguente terminologia per classificare la frequenza delle reazioni avverse: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000). Classificazione MedDRA per Organi e Sistemi Frequenza Reazione avversa Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Non comune Reazioni anafilattiche Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Ipertrigliceridemia, iperuricemia Raro Iperkaliemia Patologie del sistema nervoso Comune Capogiri, cefalea Patologie dell'orecchio e del labirinto Non comune Vertigine Patologie cardiache Non comune Angina pectoris Patologie vascolari Raro Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Bronchite, faringite, tosse, rinit

Patologie gastrointestinali Comune Gastroenterite, diarrea, dolore addominale, nausea, dispepsia, Non comune Vomito Molto raro Enteropatia simil-sprue (vedere paragrafo 4.4) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Esantema, dermatite allergica, orticaria, eruzione cutanea, prurito Raro Angioedema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Artrite, dolore dorsale, dolore scheletrico Non comune Mialgia Raro Spasmo muscolare Patologie renali e urinarie Comune Ematuria, infezione delle vie urinarie Raro Insufficienza renale acuta, insufficienza renale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Dolore, dolore toracico, edema periferico, sindrome simil-influenzale, affaticamento Non comune Edema della faccia, astenia, malessere Raro Letargia Esami diagnostici Comune Enzimi epatici aumentati, urea ematica aumentata, creatinfosfochinasi ematica aumentata Raro Creatinina ematica aumentata Sono stati riferiti casi singoli di rabdomiolisi in associazione temporale con l’assunzione di AIIRAs. Informazioni addizionali su popolazioni speciali Popolazione pediatrica La sicurezza di olmesartan medoxomil è stata controllata in 361 soggetti tra bambini e adolescenti di età da 1 a 17 anni, mediante 2 studi clinici. Sebbene la natura e la gravità degli eventi avversi sono simili a quelle degli adulti, la frequenza degli eventi avversi elencati qui di seguito è più elevata nei bambini:

10  L’epistassi è un evento avverso comune nei bambini (da ≥ 1/100 a <1/10) che non è stato segnalato negli adulti.  Durante le 3 settimane dello studio in doppio cieco, l’incidenza di capogiri e cefalea durante il trattamento è quasi raddoppiata nei bambini dai 6 ai 17 anni di età, nel gruppo trattato con una dose elevata di olmesartan medoxomil. Il profilo di sicurezza complessivo di olmesartan medoxomil nei pazienti pediatrici non differisce significativamente dal profilo di sicurezza negli adulti. Anziani (65 anni o più) Negli anziani, la frequenza dell’ipotensione è lievemente aumentata da rara a non comune. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

4.9 Sovradosaggio

Sono disponibili solo informazioni limitate riguardanti il sovradosaggio nell’uomo. L’effetto più probabile causato da un sovradosaggio è l’ipotensione. In caso di sovradosaggio, il paziente dovrà essere attentamente monitorato e il trattamento dovrà essere sintomatico e di supporto. Non sono disponibili dati sulla dializzabilità di olmesartan.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’angiotensina II, codice ATC: C09CA08 Meccanismo d’azione/Effetti farmacodinamici Olmesartan medoxomil è un potente antagonista selettivo del recettore dell’angiotensina II (tipo AT1) attivo per via orale. Il suo effetto è di bloccare tutte le attività dell’angiotensina II mediate dal recettore AT1, indipendentemente dall’origine e dalla via di sintesi dell’angiotensina II. L’antagonismo selettivo del recettore dell’angiotensina II (AT1) produce un aumento dei livelli plasmatici di renina e delle concentrazioni di angiotensina I e II e una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone. L’angiotensina II è il principale ormone vasoattivo del sistema renina-angiotensina-aldosterone e riveste un ruolo significativo nella fisiopatologia dell’ipertensione mediante il recettore di tipo 1 (AT1). Efficacia e sicurezza clinic

Nei casi di ipertensione, olmesartan medoxomil determina una riduzione a lungo termine, dosedipendente, della pressione arteriosa. Non sono riportati casi di ipotensione dopo la prima somministrazione, di tachifilassi nel corso di trattamenti prolungati o di ipertensione da rebound all’interruzione della terapia. La somministrazione di olmesartan medoxomil una volta al giorno assicura un’efficace e costante riduzione della pressione arteriosa nelle 24 ore di intervallo tra una dose e quella successiva. A parità di dosaggio complessivo, la monosomministrazione giornaliera ha prodotto gli stessi risultati nella diminuzione della pressione arteriosa rispetto alla somministrazione del farmaco due volte al giorno. Con un trattamento continuato, la riduzione massima della pressione arteriosa viene raggiunta entro le 8 settimane successive all’inizio della terapia, sebbene una sostanziale diminuzione della pressione arteriosa venga già osservata dopo 2 settimane di trattamento. Se utilizzato in associazione con idroclorotiazide, si registra un’ulteriore diminuzione della pressione arteriosa e la co-somministrazione è ben tollerata. Non sono al momento noti gli effetti di olmesartan medoxomil sulla mortalità e sulla morbilità. Lo studio Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP), condotto in 4447 pazienti con diabete di tipo 2, normoalbuminuria e almeno un fattore di rischio cardiovascolare addizionale, ha valutato se il trattamento con olmesartan medoxomil potesse ritardare la comparsa di microalbuminuria. Durante il periodo mediano di follow-up di 3,2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan medoxomil o placebo più altri farmaci antipertensivi esclusi ACE-inibitori o sartani. Lo studio ha dimostrato una significativa riduzione del rischio in termini di aumento del tempo di comparsa di microalbuminuria (endpoint primario) a favore di olmesartan medoxomil. Dopo aggiustamento per i valori di pressione arteriosa, tale riduzione del rischio non era più statisticamente significativa. L’8,2% (178 su 2160) dei pazienti del gruppo olmesartan medoxomil e il 9,8% (210 su 2139) del gruppo placebo hanno manifestato la comparsa di microalbuminuria. Per quanto riguarda gli endpoint secondari, si sono verificati eventi cardiovascolari in 96 pazienti (4,3%) del gruppo olmesartan medoxomil e in 94 pazienti (4,2%) del gruppo placebo. L’incidenza della mortalità cardiovascolare è stata superiore nel gruppo olmesartan medoxomil rispetto al gruppo placebo (15 pazienti [0,7%] vs. 3 pazienti [0,1%]), nonostante valori simili per l’ictus non fatale (14 pazienti [0,6%] vs. 8 pazienti [0,4%]), l’infarto miocardico non fatale (17 pazienti [0,8%] vs. 26 pazienti [1,2%]) e la mortalità per cause non cardiovascolari (11 pazienti [0,5%] vs. 12 pazienti [0,5%]). La mortalità complessiva con olmesartan medoxomil era numericamente superiore (26 pazienti [1,2%] vs. 15 pazienti [0,7%]) a causa, principalmente, di un maggior numero di eventi cardiovascolari fatali. Lo studio Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT) ha valutato gli effetti di olmesartan medoxomil sugli eventi renali e cardiovascolari in 577 pazienti cinesi e giapponesi con diabete di tipo 2 e nefropatia conclamata. Durante il periodo mediano di follow-up di 3,1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan medoxomil o placebo più altri farmaci antipertensivi compresi ACE-inibitori. L’endpoint composito primario (tempo al primo evento di raddoppio della creatinina sierica, nefropatia all’ultimo stadio, morte per tutte le cause) si è verificato in 116 pazienti nel gruppo olmesartan medoxomil (41,1%) e in 129 pazienti del gruppo placebo (45,4%) (HR 0,97 [IC 95% 0,75-1,24]; p=0,791). L’endpoint secondario cardiovascolare composito si è verificato in 40 pazienti trattati con olmesartan medoxomil (14,2%) e in 53 pazienti trattati con placebo (18,7%).

Tale endpoint cardiovascolare composito comprendeva morte cardiovascolare in 10 pazienti (3,5%) che ricevevano olmesartan medoxomil verso 3 pazienti (1,1%) che ricevevano placebo, mortalità totale 19 (6,7%) verso 20 (7,0%), ictus non fatale 8 (2.8%) verso 11 (3,9%) e infarto miocardico non fatale 3 (1,1%) verso 7 (2,5%), rispettivamente. Popolazione pediatrica L’effetto antiipertensivo di olmesartan medoxomil nella popolazione pediatrica è stato valutato in uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, in 302 pazienti ipertesi di età compresa tra i 6 e i 17 anni. La popolazione dello studio era costituita da una coorte di 112 pazienti di etnia nera e una coorte di etnie miste formata da 190 pazienti, inclusi 38 di etnia nera. L’eziologia dell’ipertensione era prevalentemente essenziale (l’87% della coorte di etnia nera e il 67% della coorte mista). I pazienti di peso compreso tra i 20 e i 35 kg sono stati randomizzati a 2,5 mg (dose bassa) o 20 mg (dose elevata) di olmesartan medoxomil una volta al giorno e i pazienti di peso superiore ai 35 kg sono stati randomizzati a 5 mg (dose bassa) o 40 mg (dose elevata) di olmesartan medoxomil una volta al giorno. Olmesartan medoxomil ha ridotto significativamente sia la pressione sistolica che diastolica in modo dose dipendente, aggiustando per il peso. Olmesartan medoxomil ha ridotto la pressione sistolica, sia con la dose bassa che con la dose elevata, di 6,6 e 11,9 mmHg, rispettivamente e in modo significativo rispetto al basale. Questo effetto è stato osservato anche durante le 2 settimane della fase di interruzione randomizzata, durante la quale sia la pressione sistolica media che quella diastolica media hanno mostrato un effetto rebound statisticamente significativo nel gruppo trattato con placebo rispetto al gruppo trattato con olmesartan medoxomil. Il trattamento è stato efficace nei pazienti pediatrici affetti sia da ipertensione primaria che secondaria. Come e stato osservato anche per la popolazione adulta, la riduzione della pressione era minore nei pazienti di etnia nera. Nello stesso studio, a 59 pazienti di età compresa tra 1 e 5 anni di peso superiore ai 5 kg sono stati somministrati 0,3 mg/kg di olmesartan medoxomil una volta al giorno per tre settimane in una fase aperta e successivamente sono stati randomizzati a olmesartan medoxomil o placebo in una fase in doppio cieco. Alla fine della seconda settimana di interruzione, la pressione sistolica/diastolica media al punto più basso era di 3/3 mmHg minore nel gruppo randomizzato con olmesartan medoxomil; questa differenza di pressione arteriosa non era statisticamente significativa (I.C. 95% da -2 a 7/-1 a 7). Altre informazioni Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VE Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzione Olmesartan medoxomil è un pro-farmaco. E’ rapidamente convertito in un metabolita farmacologicamente attivo, olmesartan, dalle esterasi nella mucosa intestinale e nella circolazione portale durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Non vi è traccia di olmesartan medoxomil intatto o della catena laterale medoxomil intatta nel plasma o negli escreti. La biodisponibilità assoluta media di olmesartan, nella formulazione in compresse, è stata del 25,6%. Il picco medio di concentrazione plasmatica (Cmax) di olmesartan viene raggiunto in media entro circa 2 ore dalla somministrazione per via orale di olmesartan medoxomil; le concentrazioni plasmatiche di olmesartan aumentano in modo approssimativamente lineare all’aumentare della dose orale singola fino a circa 80 mg. La somministrazione di cibo ha effetti minimi sulla biodisponibilità di olmesartan e, pertanto, olmesartan medoxomil può essere somministrato con o senza cibo. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di olmesartan dipendenti dal sesso del paziente. Olmesartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99,7%), ma la possibilità di interazioni clinicamente significative da spiazzamento del legame proteico tra olmesartan ed altri farmaci ad elevato legame co-somministrati è bassa (come confermato dall’assenza di un’interazione clinicamente significativa tra olmesartan medoxomil e warfarina). Il legame di olmesartan con le cellule ematiche è trascurabile. Il volume di distribuzione medio dopo somministrazione endovenosa è di limitata entità (16–29 l). Biotrasformazione ed eliminazione La clearance plasmatica totale è risultata pari a 1,3 l/h (CV 19%), relativamente ridotta se confrontata al flusso epatico (ca. 90 l/h). Dopo assunzione di una singola dose per via orale di olmesartan medoxomil marcato con 14C, il 10-16% della radioattività somministrata è stata eliminata con le urine (in gran parte entro le 24 ore successive alla somministrazione), mentre la restante radioattività è stata eliminata con le feci. In base a una biodisponibilità sistemica del 25,6%, si può calcolare che l’olmesartan assorbito venga eliminato per escrezione renale (per circa il 40%) e epatobiliare (per circa il 60%). Tutta la radioattività recuperata è stata identificata come olmesartan. Nessun altro metabolita significativo è stato identificato. Il circol

14 enteroepatico di olmesartan è minimo. Poiché una grande quantità di olmesartan è eliminata per via biliare, l’uso in pazienti con ostruzione biliare è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L’emivita di eliminazione terminale di olmesartan varia tra le 10 e le 15 ore dopo somministrazioni ripetute per via orale. Lo stato di equilibrio è stato raggiunto dopo le prime somministrazioni e nessun ulteriore accumulo è stato rilevato dopo 14 giorni di somministrazione ripetuta. La clearance renale è stata di circa 0,5–0,7 l/h ed è risultata indipendente dalla dose. Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti Popolazione pediatrica La farmacocinetica di olmesartan è stata studiata in pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 1 e 16 anni. La clearance dell’olmesartan nei pazienti pediatrici era simile a quella dei pazienti adulti quando aggiustata per il peso corporeo. Non ci sono informazioni di farmacocinetica disponibili in soggetti pediatrici con compromissione renale. Anziani (65 anni di età o più): Nei pazienti ipertesi, l’AUC allo stato di equilibrio è risultata maggiore di circa il 35% nelle persone anziane (tra i 65 e i 75 anni) e di circa il 44% nelle persone molto anziane (≥75 anni) rispetto a pazienti più giovani. Ciò potrebbe essere dovuto, almeno in parte, ad una riduzione media della funzionalità renale in questo gruppo di pazienti. Danno renale: Nei casi di danno renale, l’AUC allo stato di equilibrio è risultata maggiore del 62%, 82% e 179% rispettivamente nei pazienti con danno renale lieve, moderato e grave, rispetto a soggetti con funzionalità renale normale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Compromissione epatica: Dopo somministrazione orale singola, i valori di AUC di olmesartan sono risultati maggiori del 6% e del 65%, rispettivamente, in pazienti con compromissione epatica lieve e moderata rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. La frazione libera di olmesartan a due ore dalla somministrazione nei soggetti sani, nei pazienti con compromissione epatica lieve e con compromissione epatica moderata era 0,26%, 0,34% e 0,41% rispettivamente. A seguito di somministrazioni ripetute in pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica, l’AUC media di olmesartan era ancora maggiore di circa il 65% rispetto ai controlli sani. I valori medi di Cmax di olmesartan erano simili nei pazienti con funzionalità epatica compromessa e nei soggetti sani. Olmesartan medoxomil non è stato studiato nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Interazioni farmacologiche Colesevelam, sequestrante degli acidi biliari La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil 40 mg e di colesevelam cloridrato 3750 mg in soggetti sani ha determinato riduzione del 28% della Cmax e del 39% dell’AUC di olmesartan. Effetti minori, riduzione del 4% e del 15%, rispettivamente, della Cmax e dell’AU

15 sono stati osservati quando olmesartan medoxomil era somministrato 4 ore prima del colesevelam cloridrato. L’emivita di eliminazione di olmesartan era ridotta del 50-52% indipendentemente dalla somministrazione concomitante o 4 ore prima del colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 4.5).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità cronica condotti su ratti e cani, olmesartan medoxomil ha mostrato effetti analoghi ad altri ACE-inibitori e antagonisti del recettore AT1: aumento dell’azoto ureico (BUN) e della creatinina (per alterazioni funzionali del rene causate dal blocco del recettore AT1); riduzione ponderale del cuore; riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito); indicazioni istologiche di danno renale (lesioni rigenerative dell’epitelio renale, ispessimento della membrana basale, dilatazione dei tubuli). Tali effetti avversi causati dall’azione farmacologica di olmesartan medoxomil si sono verificati anche durante i trial preclinici su altri ACE-inibitori e antagonisti del recettore AT1 e possono essere ridotti dalla simultanea somministrazione di cloruro di sodio. In entrambe le specie, sono stati osservati aumento dell’attività della renina plasmatica e ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari renali. Tali variazioni, che rappresentano un effetto tipico della classe degli ACE-inibitori e di altri antagonisti del recettore AT1, non sembrano avere rilevanza clinica. Come altri antagonisti del recettore AT1, olmesartan medoxomil determina un aumento dell’incidenza delle rotture cromosomiche in colture cellulari in vitro. Non sono stati osservati effetti rilevanti in numerosi studi in vivo nei quali olmesartan medoxomil è stato somministrato a dosaggi orali molto elevati fino a 2000 mg/kg. I dati complessivi dei test di genotossicità suggeriscono che molto difficilmente olmesartan manifesti effetti genotossici nelle condizioni di impiego clinico. Olmesartan medoxomil non è risultato carcinogeno, ne nei ratti in studi di 2 anni, ne in topi studiati in due studi di carcinogenicità di 6 mesi che utilizzavano modelli transgenici. Negli studi di riproduzione sui ratti, olmesartan medoxomil non ha compromesso la fertilità e non vi è stata indicazione di effetti teratogeni. Analogamente ad altri antagonisti dell’angiotensina II, la sopravvivenza della prole è stata ridotta in seguito all’esposizione a olmesartan medoxomil ed è stata osservata una dilatazione della pelvi renale in seguito all’esposizione delle femmine durante le ultime fasi della gravidanza e durante l’allattamento. Analogamente ad altri agenti antiipertensivi, olmesartan medoxomil ha mostrato un potenziale tossico maggiore nei conigli che nei ratti in stato di gravidanza. Tuttavia, non sono state riscontrate indicazioni di effetti fetotossici.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Idrossipropilcellulosa Idrossipropilcellulosa 11 - a bassa sostituzione Magnesio stearat

Silice colloidale anidra Rivestimento della compressa Ipromellosa Talco Titanio diossido (E171)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiore ai 25ºC.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister Al/Al (OPA/Al/PVC e Al) Confezione da 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 e 500 compresse rivestite con film. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Zentiva Italia S.r.l. Viale Bodio 37/B 20158 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

044390019 - "10 mg compresse rivestite con film" 14 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 044390021 - "10 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 044390033 - "10 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 044390045 - "10 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 044390058 - "10 mg compresse rivestite con film" 56 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 044390060 - "10 mg compresse rivestite con film" 84 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 044390072 - "10 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 044390084 - "10 mg compresse rivestite con film" 98 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 044390096 - "10 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 044390108 - "10 mg compresse rivestite con film" 500 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 044390110 - "20 mg compresse rivestite con film" 14 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 044390122 - "20 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister OPA/Al/PVC/A

17 044390134 - "20 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 044390146 - "20 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 044390159 - "20 mg compresse rivestite con film" 56 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 044390161 - "20 mg compresse rivestite con film" 84 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 044390173 - "20 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 044390185 - "20 mg compresse rivestite con film" 98 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 044390197 - "20 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 044390209 - "20 mg compresse rivestite con film" 500 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 044390211 - "40 mg compresse rivestite con film" 14 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 044390223 - "40 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 044390235 - "40 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 044390247 - "40 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 044390250 - "40 mg compresse rivestite con film" 56 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 044390262 - "40 mg compresse rivestite con film" 84 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 044390274 - "40 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 044390286 - "40 mg compresse rivestite con film" 98 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 044390298 - "40 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 044390300 - "40 mg compresse rivestite con film" 500 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 12 luglio 2016

10. Data di revisione del testo