OMEPRAZOLO AUROBINDO

1. Denominazione del medicinale

Omeprazolo Aurobindo 10 mg capsule rigide gastroresistenti Omeprazolo Aurobindo 20 mg capsule rigide gastroresistenti Omeprazolo Aurobindo 40 mg capsule rigide gastroresistenti

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Omeprazolo Aurobindo capsule da 10 mg: Ogni capsula contiene 10 mg di omeprazolo. Omeprazolo Aurobindo capsule da 20 mg: Ogni capsula contiene 20 mg di omeprazolo. Omeprazolo Aurobindo capsule da 40 mg: Ogni capsula contiene 40 mg di omeprazolo. Eccipiente(i) con effetti noti • Ogni capsula da 10 mg contiene circa 6 mg di saccarosio • Ogni capsula da 20 mg contiene circa 12 mg di saccarosio • Ogni capsula da 40 mg contiene circa 24 mg di saccarosio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida gastroresistente (capsula gastroresistente). Omeprazolo Aurobindo 10 mg capsule rigide gastroresistenti: Capsula rigida in gelatina di circa 14.3 mm, con testa verde e corpo bianco, contenente granuli sferici di colore da bianco a biancastro o bianco crema. Omeprazolo Aurobindo 20 mg capsule rigide gastroresistenti: Capsula rigida in gelatina di circa 14.3 mm, con testa blu e corpo bianco, contenente granuli sferici di colore da bianco a biancastro o bianco crema. Omeprazolo Aurobindo 40 mg capsule rigide gastroresistenti: Capsula rigida in gelatina di circa 15.9 mm, con testa bianca e corpo grigio, contenente granuli sferici di colore da bianco a biancastro o bianco crema.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Le capsule di Omeprazolo Aurobindo sono indicate per adulti e bambini di età superiore a 1 anno e di peso pari o superiore a 10 kg: Adulti: • Trattamento delle ulcere duodenali. • Prevenzione delle recidive di ulcere duodenali. • Trattamento delle ulcere gastriche. • Prevenzione delle recidive di ulcere gastriche. • Eradicazione di Helicobacter pylori (H. pylori) nell’ulcera peptica, in associazione ad antibiotici appropriati. • Trattamento delle ulcere gastriche e duodenali associate all’assunzione di FANS. • Prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate all’assunzione di FANS in pazienti a rischio. • Trattamento dell’esofagite da reflusso.

• Gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite da reflusso cicatrizzata. • Trattamento della malattia sintomatica da reflusso gastro-esofageo. • Trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison. Uso pediatrico: Bambini di età superiore a 1 anno e con peso corporeo ≥ 10 kg • Trattamento dell’esofagite da reflusso. • Trattamento sintomatico della bruciore di stomaco e del rigurgito acido nella malattia da reflusso gastroesofageo. Bambini e adolescenti di età superiore ai 4 anni • Trattamento dell’ulcera duodenale causata da H. pylori, in associazione a terapia antibiotica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti Trattamento dell’ulcera duodenale La dose raccomandata nei pazienti con ulcera duodenale attiva è Omeprazolo Aurobindo 20 mg una volta al giorno. Nella maggior parte dei pazienti la cicatrizzazione dell’ulcera si ottiene entro due settimane. Per quei pazienti che possono non essere completamente guariti durante il primo ciclo di trattamento, la cicatrizzazione si ottiene generalmente durante il trattamento prolungato per altre due settimane. Nei pazienti con ulcera duodenale scarsamente responsiva, si raccomanda Omeprazolo Aurobindo 40 mg una volta al giorno, che consente generalmente di ottenere la cicatrizzazione entro quattro settimane. Prevenzione delle recidive di ulcera duodenale Per la prevenzione delle recidive di ulcera duodenale in pazienti negativi per H. pylori o quando l’eradicazione di H. pylori non è possibile, la dose raccomandata è di Omeprazolo Aurobindo 20 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti può essere sufficiente una dose di 10 mg. In caso di insuccesso terapeutico, la dose può essere aumentata a 40 mg. Trattamento delle ulcere gastriche La dose raccomandata è Omeprazolo Aurobindo 20 mg una volta al giorno. Nella maggior parte dei pazienti la cicatrizzazione si ottiene entro quattro settimane. Per quei pazienti che possono non essere completamente guariti dopo il primo ciclo di trattamento, la cicatrizzazione si ottiene generalmente durante un ulteriore periodo di trattamento prolungato di quattro settimane. Nei pazienti con ulcera gastrica scarsamente responsiva, si raccomanda la somministrazione di Omeprazolo Aurobindo 40 mg una volta al giorno e la cicatrizzazione si ottiene generalmente entro otto settimane. Prevenzione delle recidive di ulcere gastriche Per la prevenzione delle recidive nei pazienti con ulcera gastrica scarsamente responsiva, la dose raccomandata è di Omeprazolo Aurobindo 20 mg una volta al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata a Omeprazolo Aurobindo 40 mg una volta al giorno. Eradicazione di H. pylori nella malattia da ulcera peptica Per l’eradicazione dell’H. pylori, la selezione degli antibiotici deve essere basata sulla tolleranza al farmaco del singolo paziente e deve essere intrapresa in funzione dei modelli di resistenza locali, regionali, nazionali e delle linee guida di trattamento. • Omeprazolo Aurobindo 20 mg + claritromicina 500 mg + amoxicillina 1.000 mg,

ognuno due volte al giorno per una settimana, o • Omeprazolo Aurobindo 20 mg + claritromicina 250 mg (in alternativa 500 mg) + metronidazolo 400 mg (o 500 mg o tinidazolo 500 mg), ognuno due volte al giorno per una settimana, o • Omeprazolo Aurobindo 40 mg una volta al giorno con amoxicillina 500 mg e metronidazolo 400 mg (o 500 mg o tinidazolo 500 mg), entrambi tre volte al giorno per una settimana. In ciascun regime, se il paziente risulta ancora positivo all’ H. pylori, la terapia può essere ripetuta. Trattamento delle ulcere gastriche e duodenali associate all’assunzione di FANS Per il trattamento delle ulcere gastriche e duodenali associate all’assunzione di FANS, la dose raccomandata è di Omeprazolo Aurobindo 20 mg una volta al giorno. Nella maggior parte dei pazienti la cicatrizzazione si ottiene entro quattro settimane. Per quei pazienti che possono non essere completamente guariti dopo il primo ciclo di trattamento, la cicatrizzazione si ottiene generalmente durante un ulteriore periodo di trattamento di altre quattro settimane. Prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate ai FANS in pazienti a rischio Per la prevenzione delle ulcere gastriche o duodenali associate ai FANS in pazienti a rischio (età> 60, anamnesi di ulcere gastriche e duodenali, anamnesi di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore) la dose raccomandata è Omeprazolo Aurobindo 20 mg una volta al giorno. Trattamento dell’esofagite da reflusso La dose raccomandata è di Omeprazolo Aurobindo 20 mg una volta al giorno. Nella maggior parte dei pazienti la cicatrizzazione si raggiunge entro quattro settimane. Per quei pazienti che possono non essere guariti dopo il primo ciclo di trattamento, la guarigione si ottiene generalmente durante un ulteriore periodo di trattamento di altre quattro settimane. Nei pazienti con esofagite severa, si raccomanda Omeprazolo Aurobindo 40 mg una volta al giorno e la cicatrizzazione si ottiene generalmente entro otto settimane. Gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite da reflusso cicatrizzata Per la gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite da reflusso cicatrizzata, la dose raccomandata è di Omeprazolo Aurobindo 10 mg una volta al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata a Omeprazolo Aurobindo 20-40 mg una volta al giorno. Trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica La dose raccomandata è di Omeprazolo Aurobindo 20 mg al giorno. I pazienti possono rispondere adeguatamente alla dose di 10 mg al giorno; pertanto, deve essere preso in considerazione un adattamento individuale della dose. Se non viene raggiunto il controllo sintomatico dopo quattro settimane di trattamento con Omeprazolo Aurobindo 20 mg al giorno, si consigliano ulteriori accertamenti. Trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison Nei pazienti con la sindrome di Zollinger-Ellison il dosaggio deve essere adattato individualmente e il trattamento deve essere continuato fino a quando clinicamente indicato. La dose iniziale raccomandata è di Omeprazolo Aurobindo 60 mg al giorno. Tutti i pazienti con malattia severa e con un’inadeguata risposta ad altre terapie, sono stati efficacemente controllati e più del 90% dei pazienti sono stati mantenuti con dosi di Omeprazolo Aurobindo tra 20 mg e 120 mg/die. Quando la dose supera 80 mg di Omeprazolo Aurobindo al giorno, la dose deve essere divisa e somministrata due volte al giorno. Popolazione pediatrica Bambini di età superiore a 1 anno e con peso corporeo ≥ 10 k

Trattamento dell’esofagite da reflusso Trattamento sintomatico del bruciore di stomaco e del rigurgito acido nella malattia da reflusso gastroesofageo Le raccomandazioni posologiche sono le seguenti: Età Peso Posologia ≥ 1 anno di età 10 – 20 kg 10 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata a 20 mg una volta al giorno, se necessario ≥ 2 anni di età ≥ 20 kg 20 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata a 40 mg una volta al giorno, se necessario Esofagite da reflusso: Il periodo di trattamento è di 4-8 settimane. Trattamento sintomatico del bruciore di stomaco e del rigurgito acido nella malattia da reflusso gastroesofageo: Il periodo di trattamento è di 2-4 settimane. Se non viene raggiunto il controllo sintomatico dopo 24 settimane, il paziente deve essere sottoposto ad ulteriori accertamenti. Bambini e adolescenti di età superiore ai 4 anni Trattamento dell’ulcera duodenale causata da H. pylori Nella scelta della terapia di associazione appropriata, devono essere prese in considerazione le linee guida locali, regionali e nazionali ufficiali riguardanti la resistenza batterica, la durata del trattamento (più comunemente 7 giorni, ma talvolta fino a 14 giorni) e l’uso appropriato degli antibiotici. Il trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista. Le raccomandazioni posologiche sono le seguenti: Peso Posologia 15 – 30 kg Associazione con due antibiotici: Omeprazolo Aurobindo 10 mg, amoxicillina 25 mg/kg peso corporeo e claritromicina 7,5 mg/kg peso corporeo, si somministrano tutti contemporaneamente due volte al giorno per una settimana. 31 – 40 kg Associazione con due antibiotici: Omeprazolo Aurobindo 20 mg, amoxicillina 750 mg e claritromicina 7,5 mg/kg peso corporeo, si somministrano tutti due volte al giorno per una settimana. > 40 kg Associazione con due antibiotici: Omeprazolo Aurobindo 20 mg, amoxicillina 1 g e claritromicina 500 mg, si somministrano tutti due volte al giorno per una settimana. Popolazioni speciali Compromissione renale L’aggiustamento della dose non è necessario nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, una dose giornaliera di 10-20 mg può essere sufficiente (vedere paragrafo 5.2). Anzian

L’aggiustamento della dose non è necessario nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Si consiglia di assumere le capsule di Omeprazolo Aurobindo al mattino, deglutite intere con mezzo bicchiere d'acqua. Le capsule non devono essere masticate o frantumate. Per i pazienti con difficoltà a deglutire e per i bambini che possono bere o deglutire cibi semisolidi I pazienti possono aprire la capsula e deglutire il contenuto con mezzo bicchiere di acqua, oppure dopo aver mescolato il contenuto in un liquido leggermente acido come, ad esempio, succo di frutta o purea di mele, o acqua non gasata. I pazienti devono essere informati che la dispersione deve essere ingerita immediatamente (o entro 30 minuti) e deve essere sempre agitata appena prima di bere e sciacquata con mezzo bicchiere di acqua. In alternativa i pazienti possono sciogliere la capsula in bocca e deglutire i granuli contenuti con mezzo bicchiere d’acqua. I granuli gastroresistenti non devono essere masticati.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità all'omeprazolo, ai sostituti benzimidazoli o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 L’omeprazolo, come altri inibitori di pompa protonica (IPP), non deve essere somministrato in concomitanza a nelfinavir (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

In presenza di qualsiasi sintomo d’allarme (es. significativa perdita di peso non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o melena) e quando si sospetta o è confermata la presenza di un’ulcera gastrica, la natura maligna dell’ulcera deve essere esclusa in quanto il trattamento può alleviare i sintomi e ritardare diagnosi. La co-somministrazione di atazanavir con gli inibitori di pompa protonica non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se l’associazione di atazanavir con un inibitore di pompa protonica è giudicata inevitabile, si raccomanda un attento monitoraggio clinico (ad es. carica virale) in associazione a un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; non si devono superare i 20 mg di omeprazolo. L’omeprazolo, come tutti i medicinali acido-bloccanti, può ridurre l’assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipoo acloridria. Questo deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con riserve corporee ridotte o fattori di rischio per un ridotto assorbimento di vitamina B12 in caso di terapie a lungo termine. L’omeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All’inizio o alla fine del trattamento con omeprazolo, deve essere considerata la possibilità di interazioni con i farmaci metabolizzati dal CYP2C19. È stata osservata un’interazione tra clopidogrel e omeprazolo (vedere paragrafo 4.5). La rilevanza clinica di questa interazione è incerta. A titolo precauzionale, l’uso concomitante di clopidogrel e omeprazolo deve essere evitato. È stata osservata ipomagnesiemia severa in pazienti trattati con inibitori di pompa protonica (PPI) come omeprazolo, per almeno tre mesi e in molti casi per un anno. Possono verificarsi gravi manifestazioni di ipomagnesiemia quali stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, capogiro e aritmia ventricolare, ma possono iniziare in modo insidioso ed essere trascurati. L'ipomagnesiemia, nella maggior parte dei pazienti affetti, migliora dopo l'assunzione d

magnesio e la sospensione dell'inibitore del PPI. Per i pazienti che dovrebbero essere in trattamento prolungato o che assumono IPP con digossina o medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici), gli operatori sanitari devono considerare la misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con IPP e periodicamente durante il trattamento. Reazioni avverse cutanee severe (SCAR), incluse la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN), la reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e la pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), che possono essere pericolose per la vita o fatali, sono stati riportati molto raramente e raramente, rispettivamente in associazione al trattamento con omeprazolo. Gli inibitori di pompa protonica, specialmente se utilizzati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (> 1 anno), possono aumentare lievemente il rischio di fratture dell'anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto negli anziani o in presenza di altri fattori di rischio riconosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori di pompa protonica potrebbero aumentare il rischio complessivo di frattura dal 10% al 40%. Tale aumento potrebbe essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere un'adeguata quantità di vitamina D e calcio. Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS) Gli inibitori della pompa protonica sono associati a casi molto infrequenti di LECS. Se si verificano lesioni, soprattutto sulle parti cutanee esposte ai raggi solari, e se accompagnate da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico e l'operatore sanitario deve valutare la sospensione di Omeprazolo Aurobindo. La comparsa di LECS in seguito a un trattamento con un inibitore della pompa protonica può accrescere il rischio di LECS con altri inibitori della pompa protonica. Interferenze con esami di laboratorio Un livello aumentato di cromogranina A (CgA) può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Per evitare tale interferenza, il trattamento con omeprazolo deve essere sospeso per almeno 5 giorni prima delle misurazioni della CgA (vedere paragrafo 5.1). Se i livelli di CgA e di gastrina non sono tornati entro il range di riferimento dopo la misurazione iniziale, deve ripetere le misurazioni 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con inibitore della pompa protonica. Il trattamento con inibitori di pompa protonica può causare un leggero aumento del rischio di infezioni gastrointestinali come Salmonella e Campylobacter e in pazienti ospedalizzati eventualmente anche da Clostridium difficile (vedere paragrafo 5.1). Come in tutti i trattamenti a lungo termine, specialmente quando si supera il periodo di trattamento di 1 anno, i pazienti devono essere tenuti sotto regolare controllo. Compromissione renale È stata osservata nefrite tubulo-interstiziale (TIN) acuta nei pazienti che assumevano omeprazolo e può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia con omeprazolo (vedere paragrafo 4.8). La nefrite tubulo-interstiziale acuta può progredire in insufficienza renale. La terapia con omeprazolo deve essere interrotta in caso di sospetta TIN, e deve essere tempestivamente avviato un trattamento appropriato. Popolazione pediatric

Alcuni bambini affetti da patologie croniche possono necessitare di un trattamento a lungo termine sebbene non sia raccomandato. Eccipienti Saccarosio I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosiogalattosio, o insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale. Sodio: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti di omeprazolo sulla farmacocinetica di altri principi attivi Principi attivi con assorbimento dipendente dal pH La diminuzione dell’acidità intragastrica durante il trattamento con omeprazolo potrebbe aumentare o diminuire l’assorbimento di principi attivi con assorbimento dipendente dal pH gastrico. Nelfinavir, atazanavir I livelli plasmatici di nelfinavir e atazanavir diminuiscono in caso di co-somministrazione di omeprazolo. La somministrazione concomitante di omeprazolo e nelfinavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha ridotto l’esposizione media di nelfinavir di circa il 40% e ha ridotto l’esposizione media del metabolita farmacologicamente attivo M8 di circa il 75-90%. L’interazione può anche coinvolgere l’inibizione del CYP2C19. La somministrazione concomitante di omeprazolo e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) e atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha determinato una riduzione del 75% dell’esposizione di atazanavir. L’aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l’impatto di omeprazolo sull’esposizione di atazanavir. La co-somministrazione di omeprazolo (20 mg una volta al giorno) e atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha determinato una riduzione di circa il 30% nell’esposizione di atazanavir rispetto ad atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno. Digossina Il trattamento concomitante con omeprazolo (20 mg/die) e digossina in soggetti sani ha aumentato del 10% della biodisponibilità della digossina. La tossicità della digossina è stata riportata raramente. Tuttavia, si raccomanda cautela quando l’omeprazolo è somministrato ad alti dosaggi in pazienti anziani. Pertanto, il monitoraggio terapeutico della digossina deve essere aumentato. Clopidogrel I risultati ottenuti da studi su soggetti sani hanno dimostrato un’interazione farmacocinetica (PK)/ farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (dose di carico 300 mg / dose di mantenimento al giorno di 75 mg) e omeprazolo (80 mg p.o. al giorno), risultante in una diminuzione dell’esposizione al metabolita attivo di clopidogrel in media del 46% ed in una diminuzion

dell’inibizione massima dell'aggregazione piastrinica (ADP indotta) in media del 16%. Sono stati riportati dati divergenti, provenienti sia da studi osservazionali che clinici, sulle implicazioni cliniche di una interazione PK/PD di omeprazolo in termini di eventi cardiovascolari maggiori. A titolo precauzionale, deve essere scoraggiato l’uso concomitante di omeprazolo e clopidogrel (vedere paragrafo 4.4). Altri principi attivi L’assorbimento di posaconazolo, erlotinib, ketoconazolo e itraconazolo è significativamente ridotto e pertanto l’efficacia clinica può essere compromessa. L’uso concomitante di posaconazolo ed erlotinib deve essere evitato. Principi attivi metabolizzati dal CYP2C19 L’omeprazolo è un moderato inibitore del CYP2C19, il principale enzima metabolizzante dell’omeprazolo. Pertanto, il metabolismo di principi attivi concomitanti anch’essi metabolizzati dal CYP2C19, può essere diminuito e l’esposizione sistemica a queste sostanze può aumentare. Esempi di tali farmaci sono R-warfarin e altri antagonisti della vitamina K, cilostazolo, diazepam e fenitoina. Cilostazolo L’omeprazolo, somministrato in dosi da 40 mg in soggetti sani in uno studio cross-over, ha aumentato la Cmax e l’AUC di cilostazolo rispettivamente del 18% e del 26% e di uno dei suoi metaboliti attivi rispettivamente del 29% e del 69%. Fenitoina Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di fenitoina durante le prime due settimane dopo l’inizio del trattamento con omeprazolo e, se viene effettuato un aggiustamento della dose di fenitoina, si raccomandano il monitoraggio e un ulteriore aggiustamento della dose al termine del trattamento con omeprazolo. Meccanismo sconosciuto Saquinavir La somministrazione concomitante di omeprazolo e saquinavir/ritonavir ha determinato un aumento dei livelli plasmatici di saquinavir fino a circa il 70%, associato ad una buona tollerabilità in pazienti HIVpositivi. Metotrexato Quando somministrato insieme ad inibitori di pompa protonica, in alcuni pazienti è stato riscontrato un aumento dei livelli di metotrexato. Nella somministrazione di metotrexato ad alte dosi può essere necessario considerare una temporanea sospensione dell’omeprazolo. Tacrolimus È stato segnalato che la somministrazione concomitante di omeprazolo aumenta i livelli sierici di tacrolimus. È necessario aumentare il monitoraggio delle concentrazioni di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina) e, se necessario, il dosaggio di tacrolimus deve essere aggiustato. Effetti di altri principi attivi sulla farmacocinetica di omeprazolo Inibitori del CYP2C19 e/o CYP3A4 Poiché l’omeprazolo è metabolizzato dal CYP2C19 e dal CYP3A4, i principi attivi noti per inibire del CYP2C19 o del CYP3A4 (come claritromicina e voriconazolo) possono aumentare i livelli sierici di omeprazolo diminuendone la velocità di metabolizzazione.

La somministrazione concomitante con voriconazolo ha determinato un’esposizione più che raddoppiata di omeprazolo. Poiché dosi elevate di omeprazolo sono state ben tollerate, non è generalmente necessario l’aggiustamento della dose di omeprazolo. Tuttavia, l’aggiustamento della dose deve essere preso in considerazione nei pazienti con compromissione epatica severa e se è indicato un trattamento a lungo termine. Induttori del CYP2C19 e/o CYP3A4 I principi attivi noti per indurre il CYP2C19 o il CYP3A4 o entrambi (come rifampicina ed erba di S. Giovanni) possono determinare una diminuzione dei livelli sierici di omeprazolo, aumentandone la velocità di metabolizzazione.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I risultati di tre studi epidemiologici prospettici (più di 1000 esiti di pazienti esposti) indicano assenza di effetti avversi di omeprazolo sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. L’omeprazolo può essere usato durante la gravidanza. Allattamento L’omeprazolo è escreto nel latte materno ma è improbabile che possa avere effetti sul lattante quando somministrato a dosi terapeutiche. Fertilità Gli studi sugli animali con la miscela racemica di omeprazolo, somministrata per via orale non indicano effetti sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

È improbabile che Omeprazolo Aurobindo possa influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Possono verificarsi reazioni avverse al farmaco come capogiro e disturbi visivi (vedere paragrafo 4.8). Se ne soffrono, i pazienti non devono guidare veicoli o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza Gli effetti indesiderati più comuni (1-10% dei pazienti) sono cefalea, dolore addominale, stipsi, diarrea, flatulenza, nausea/vomito. Reazioni avverse cutanee severe (SCAR), tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN), la reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e la pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) sono state segnalate in associazione al trattamento con omeprazolo. (vedere sezione 4.4). Elenco tabulato delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse, identificate o sospette, sono state evidenziate durante le sperimentazioni cliniche per omeprazolo e dopo il post-marketing. In nessun caso è stata stabilita una correlazione con la dose di farmaco somministrata. Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza e al Sistema di Classificazione per Organo (SOC).

Le classi di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). SOC/frequenza Reazione avversa Patologie del sistema emolinfopoietico Raro: Leucopenia, trombocitopenia Molto raro: Agranulocitosi, pancitopenia Disturbi del sistema immunitario Raro: Reazioni di ipersensibilità, ad es., febbre, angioedema e reazione/shock anafilattico Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro: Iponatriemia Non noto: Ipomagnesiemia; ipomagnesiemia severa può provocare ipocalcemia. L’ipomagnesiemia può anche essere associata a ipokaliemia. Disturbi psichiatrici Non comune: Insonnia Raro: Agitazione, confusione, depressione Molto raro: Aggressività, allucinazioni Patologie del sistema nervoso Comune: Cefalea Non comune: Capogiro, parestesia, sonnolenza Raro: Disturbo del gusto Patologie dell’occhio Raro: Visione offuscata Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune: Vertigine Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro: Broncospasmo Patologie gastrointestinali Comune: Dolore addominale, stipsi, diarrea, flatulenza, nausea/vomito, polipi ghiandolari fundici (benigni) Raro: Bocca secca, stomatite, candidiasi gastrointestinale Non noto: Colite microscopica Patologie epatobiliari Non comune: Aumento degli enzimi epatici Raro: Epatite con o senza ittero Molto raro: Insufficienza epatica, encefalopatia nei pazienti con epatopatia pre-esistente Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: Dermatite, prurito, eruzione cutanea, orticaria Raro: Alopecia, fotosensibilizzazione, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Molto raro: Eritema multiforme, Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN) Non noto: Lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune: Frattura dell'anca, del polso o della colonna vertebral

Raro: Artralgia, mialgia Molto raro: Debolezza muscolare Patologie renali e urinarie Raro: Nefrite tubulointerstiziale (con possibile progressione verso l'insufficienza renale) Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto raro: Ginecomastia Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: Malessere, edema periferico Raro: Aumento della sudorazione Popolazione pediatrica La sicurezza di omeprazolo è stata valutata in un totale di 310 bambini da 0 a 16 anni di età affetti da malattia acido-correlata. Vi sono dati limitati a lungo termine relativi a 46 bambini che, durante uno studio clinico sull’esofagite erosiva severa, hanno ricevuto una terapia di mantenimento con omeprazolo fino a 749 giorni. Il profilo di evento avverso è stato generalmente lo stesso degli adulti sia nel trattamento a breve termine sia in quello a lungo termine. Non vi sono dati a lungo termine riguardanti gli effetti del trattamento con omeprazolo sulla pubertà e la crescita. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sono disponibili informazioni limitate relative al sovradosaggio con omeprazolo nell’uomo. In letteratura vengono riportate dosi sino a 560 mg e sono state ricevute segnalazioni occasionali di dosi orali singole sino a 2400 mg di omeprazolo (120 volte la dose clinica abituale raccomandata). Sono stati segnalati nausea, vomito, capogiro, dolore addominale, diarrea e cefalea. In casi singoli sono stati osservati anche apatia, depressione e confusione. I sintomi descritti sono stati transitori e non è stata riportata alcuna conseguenza grave. Con l’aumentare delle dosi la velocità di eliminazione è invariata (cinetica di primo ordine). Il trattamento, se necessario, è sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per i disturbi acido-correlati, inibitori di pompa protonica, codice ATC: A02BC01. Meccanismo d’azione L’omeprazolo, una miscela racemica di due enantiomeri, riduce la secrezione acida gastrica mediante un meccanismo di azione altamente specializzato. È un inibitore specifico della pomp

protonica nelle cellule parietali gastriche. Agisce rapidamente e promuove un controllo attraverso l’inibizione reversibile della secrezione acida gastrica con una sola somministrazione giornaliera. L’omeprazolo è una base debole ed è concentrato e convertito nella forma attiva nell'ambiente fortemente acido dei canalicoli intracellulari all’interno delle cellule parietali, dove inibisce l’enzima H+K+ -ATPasi - pompa protonica. Quest’azione sull'ultima tappa del processo di formazione dell'acido gastrico è dose-dipendente e provoca un'inibizione altamente efficace sia della secrezione acida basale che della secrezione acida stimolata, indipendentemente dallo stimolo. Effetti farmacodinamici Tutti gli effetti farmacodinamici osservati possono essere spiegati dall’attività di omeprazolo sulla secrezione acida. Effetti sulla secrezione acida gastrica La somministrazione orale di omeprazolo una volta al giorno permette una rapida ed efficace inibizione della secrezione acida gastrica diurna e notturna, che raggiunge il suo massimo entro i primi 4 giorni di trattamento. Con omeprazolo 20 mg viene mantenuta una riduzione media pari almeno all’80% dell’acidità intragastrica nelle 24 ore in pazienti con ulcera duodenale, con una diminuzione media del picco di produzione acida dopo stimolazione con pentagastrina pari a circa il 70% 24 ore dopo la somministrazione. La somministrazione orale di omeprazolo 20 mg mantiene il pH intragastrico a valori > 3 per un tempo medio di 17 ore su un periodo di 24 ore nei pazienti con ulcera duodenale. Come conseguenza della riduzione della secrezione acida e della acidità intragastrica, l’omeprazolo riduce/normalizza in modo dose-dipendente l’esposizione acida dell’esofago nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo. L’inibizione della secrezione acida è correlata all’area sotto la curva di concentrazione plasmatica-tempo (AUC) di omeprazolo e non alla concentrazione plasmatica effettiva ad un tempo determinato. Non è stata osservata tachifilassi durante il trattamento con omeprazolo. Effetto sull’H. pylori H. pylori è associato alla malattia peptica ulcerosa, compresa la malattia ulcerosa duodenale e la malattia ulcerosa gastrica. H. pylori è il fattore principale nello sviluppo della gastrite. H. pylori insieme all’acido gastrico rappresentano i fattori principali per lo sviluppo della malattia peptica ulcerosa. H. pylori è il fattore principale nello sviluppo della gastrite atrofica che è associata ad un aumentato rischio di sviluppo del cancro gastrico. L’eradicazione dell’H.pylori con omeprazolo e antimicrobici è associata ad un’elevata percentuale di cicatrizzazione e ad una remissione a lungo termine delle ulcere peptiche. Le duplici terapie sono state studiate e hanno dimostrato di essere meno efficaci rispetto alle triplici terapie. Tuttavia, possono essere tenute in considerazione nei casi in cui ipersensibilità nota precluda l’utilizzo di una qualsiasi triplice combinazione. Altri effetti correlati all’inibizione acida Durante il trattamento a lungo termine sono state segnalate cisti ghiandolari gastriche con una frequenza leggermente maggiore. Questi cambiamenti sono una conseguenza fisiologica della pronunciata inibizione della secrezione acida, sono benigni e sembrano reversibili.

La diminuzione dell’acidità gastrica di qualsiasi origine, inclusa quella dovuta agli inibitori di pompa protonica, aumenta la carica batterica gastrica normalmente presente nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con farmaci che riducono l’acidità può causare un leggero aumento del rischio di infezioni gastrointestinali come Salmonella e Campylobacter e, in pazienti ospedalizzati, eventualmente anche da Clostridium difficile. Durante il trattamento con medicinali antisecretori, la gastrina sierica aumenta in risposta alla diminuzione della secrezione acida. Anche la CgA aumenta a causa della ridotta acidità gastrica. L’aumento del livello di CgA può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Le evidenze disponibili pubblicate suggeriscono che il trattamento con gli inibitori della pompa protonica deve essere sospesi tra i 5 giorni e le 2 settimane prima delle misurazioni della CgA. Questo per consentire ai livelli di CgA, che potrebbero essere falsamente elevati a seguito del trattamento con IPP, di tornare entro l’intervallo di riferimento. Un aumento del numero delle cellule ECL, possibilmente correlato ad un aumento dei livelli sierici di gastrina, è stato osservato in alcuni pazienti (sia bambini che adulti) durante il trattamento a lungo termine con omeprazolo. I risultati sono considerati privi di significato clinico. Popolazione pediatrica In uno studio non controllato nei bambini (da 1 a 16 anni di età) affetti da esofagite da reflusso severa, l’omeprazolo a dosi tra 0,7 a 1,4 mg/kg ha migliorato il grado di esofagite nel 90% dei casi e ha ridotto in modo significativo i sintomi da reflusso. In uno studio in singolo cieco, i bambini di età compresa tra 0 e 24 mesi affetti da esofagite da reflusso gastroesofageo diagnosticata clinicamente, sono stati trattati con 0,5, 1,0 o 1,5 mg omeprazolo/kg. La frequenza degli episodi di vomito/rigurgito è diminuita del 50%, dopo 8 settimane di trattamento, indipendentemente dalla dose. Eradicazione dell’H. pylori nei bambini Uno studio clinico randomizzato in doppio cieco (studio Héliot) ha stabilito che l’omeprazolo in associazione con due antibiotici (amoxicillina e claritromicina) risulta efficace e sicuro nel trattamento dell’infezione da H. pylori in bambini dai 4 anni in su affetti da gastrite: tasso di eradicazione dell’H. pylori: 74,2% (23/31 pazienti) con omeprazolo + amoxicillina + claritromicina rispetto al 9,4% (3/pazienti) con amoxicillina + claritromicina. Tuttavia, non è stato dimostrato alcun beneficio clinico per quanto riguarda i sintomi dispeptici. Questo studio non supporta alcuna informazione relativa ai bambini di età inferiore ai 4 anni.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’omeprazolo e l’omeprazolo magnesio sono labili in ambiente acido, e vengono pertanto somministrati oralmente sotto forma di granuli gastroresistenti contenuti in capsule o compresse. L’assorbimento di omeprazolo è rapido, con il picco dei livelli plasmatici che si verifica circa 12 ore dopo la dose. L’assorbimento di omeprazolo avviene nell’intestino tenue e si completa generalmente entro 3-6 ore. L’assunzione concomitante di cibo non ha alcuna influenza sulla biodisponibilità. La disponibilità sistemica (biodisponibilità) dopo una singola dose orale di omeprazolo è approssimativamente del 40%. Dopo la somministrazione ripetuta una volta al giorno la biodisponibilità aumenta a circa il 60%. Distribuzione Il volume di distribuzione apparente nei soggetti sani è di circa 0,3 L/kg peso corporeo.

L’omeprazolo è legato per il 97% alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione L’omeprazolo è completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del suo metabolismo è dipendente dal CYP2C19 polimorficamente espresso, responsabile della formazione di idrossiomeprazolo, il principale metabolita plasmatico. La parte rimanente dipende da un’altra isoforma specifica, CYP3A4, responsabile della formazione di omeprazolo solfone. Come conseguenza dell’elevata affinità di omeprazolo per il CYP2C19, esiste una potenziale inibizione competitiva e interazioni metaboliche farmaco-farmaco con altri substrati del CYP2C19. Tuttavia, a causa della scarsa affinità per il CYP3A4, l’omeprazolo non ha la capacità di inibire il metabolismo di altri substrati del CYP3A4. Inoltre, l’omeprazolo non ha alcun effetto inibitorio sui principali enzimi CYP. Circa il 3% della popolazione caucasica ed il 15-20% della popolazione asiatica presenta una mancanza di funzionalità dell’enzima CYP2C19 e sono definiti metabolizzatori lenti. In questi individui, il metabolismo dell’omeprazolo è probabilmente maggiormente catalizzato dal CYP3A4. Dopo la somministrazione ripetuta di 20 mg di omeprazolo una volta al giorno, l’AUC media è risultata da 5 a 10 volte maggiore nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con un enzima CYP2C19 funzionante (metabolizzatori veloci). Anche i picchi di concentrazioni plasmatiche presentavano valori da 3 a 5 volte superiori. Questi risultati non hanno implicazioni sulla posologia di omeprazolo. Eliminazione L’emivita di eliminazione plasmatica di omeprazolo è in genere inferiore a un’ora dopo somministrazione giornaliera orale sia singola che ripetuta. L’omeprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra una dose e l’altra senza tendenza all’accumulo durante la somministrazione singola giornaliera. Quasi l’80% di una dose orale di omeprazolo viene escreto nelle urine in forma di metaboliti, il rimanente nelle feci proveniente primariamente dalla secrezione biliare. Linearità/Non linearità L’AUC di omeprazolo aumenta con la somministrazioni ripetuta. Questo incremento è dosedipendente e determina una relazione dose-AUC non lineare dopo somministrazione ripetuta. La dipendenza dal tempo e dalla dose è dovuta ad una diminuzione del metabolismo di primo passaggio e della clearance sistemica, causati probabilmente da una inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte di omeprazolo e/o dei suoi metaboliti (ad es. il solfone). Nessun metabolita ha mostrato alcun effetto sulla secrezione acida gastrica. Popolazioni speciali Compromissione epatica Nei pazienti con disfunzione epatica il metabolismo di omeprazolo risulta compromesso, con un conseguente aumento dell’AUC. L’omeprazolo non mostrato alcuna tendenza ad accumularsi con somministrato una volta al giorno. Compromissione renale La farmacocinetica di omeprazolo, comprese la biodisponibilità sistemica e la velocità di eliminazione, sono invariate nei pazienti con ridotta funzionalità renale. Anziani La velocità di metabolizzazione di omeprazolo risulta leggermente ridotta nei soggetti anzian

(7579 anni di età). Popolazione pediatrica Durante il trattamento di bambini a partire da 1 anno di età alle dosi raccomandate, sono state osservate concentrazioni plasmatiche comparabili a quelle degli adulti. Nei bambini di età inferiore ai 6 mesi, la clearance di omeprazolo è risultata ridotta, a causa della scarsa capacità di metabolizzare l’omeprazolo.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In studi effettuati su ratti trattati per tutta la vita con omeprazolo, sono stati rilevati iperplasia delle cellule gastriche ECL e carcinoidi. Tali modifiche sono il risultato di una ipergastrinemia prolungata secondaria alla inibizione acida. Simili osservazioni sono state ottenute in seguito al trattamento con antagonisti del recettore H2, inibitori di pompa protonica e dopo fundectomia parziale. Pertanto, queste modifiche non sono imputabili ad un effetto diretto di alcun singolo principio attivo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto delle capsule: Sfere di zucchero (composte da amido di mais e saccarosio) Idrossido di magnesio Amido di mais Fosfato disodico Ipromellosa Laurilsolfato di sodio Mannitolo (E421) Sodio amido glicolato Talco Titanio diossido (E171) Macrogol Polisorbato 80 Acido metacrilico–etil acrilato copolimero (1:1) Dispersion 30% Composizione della capsula rigida in gelatina 10 mg: Blu brillante FCF (E133) Ossido di ferro giallo (E172) Titanio diossido (E171) Gelatina 20 mg: Indigotina (E132) Titanio diossido (E171) Gelatina 40 mg: Ossido di ferro nero (E172) Titanio diossido (E171) Gelatina

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Blister in PVC/PE/PVdC/Al: Conservare a temperatura inferiore a 25 °C; conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Flaconi in HDPE: Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione; tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Omeprazolo Aurobindo 10 mg è disponibile in blister in PVC/PE/PVdC//Alu da 7, 14, 15, 28 e 30 capsule rigide gastroresistenti o in flaconi in HDPE da 7, 14, 15, 28 e 30 capsule rigide gastroresistenti. Omeprazolo Aurobindo 20 mg è disponibile in blister di PVC/PE/PVdC//Alu da 7, 14, 15, 28 e 30 capsule rigide gastroresistenti o in flaconi in HDPE da 7, 14, 15, 28 e 30 capsule rigide gastroresistenti. Omeprazolo Aurobindo 40 mg è disponibile in blister di PVC/PE/PVdC//Alu da 7, 14, 15, 28 e 30 capsule rigide gastroresistenti o in flaconi in HDPE da 7, 14, 15, 28 e 30 capsule rigide gastroresistenti. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in

COMMERCIO Aurobindo Pharma (Italia) Srl Via San Giuseppe, 102 21047 Saronno (VA) Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in

COMMERCIO 050941018 - "10 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 7 Capsule In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 050941020 - "10 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 14 Capsule In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 050941032 - "10 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 15 Capsule In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 050941044 - "10 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 28 Capsule In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 050941057 - "10 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 30 Capsule In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 050941069 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 7 Capsule In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 050941071 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 14 Capsule In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 050941083 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 15 Capsule In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 050941095 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 28 Capsule In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 050941107 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 30 Capsule In Blister Pvc/Pe/Pvdc/A

050941119 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 7 Capsule In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 050941121 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 14 Capsule In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 050941133 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 15 Capsule In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 050941145 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 28 Capsule In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 050941158 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 30 Capsule In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al 050941060 - "10 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 7 Capsule In Flacone HDPE 050941172 - "10 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 14 Capsule In Flacone HDPE 050941184 - "10 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 15 Capsule In Flacone HDPE 050941196 - "10 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 28 Capsule In Flacone HDPE 050941208 - "10 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 30 Capsule In Flacone HDPE 050941210 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 7 Capsule In Flacone HDPE 050941222 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 14 Capsule In Flacone HDPE 050941234 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 15 Capsule In Flacone HDPE 050941246 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 28 Capsule In Flacone HDPE 050941259 - "20 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 30 Capsule In Flacone HDPE 050941261 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 7 Capsule In Flacone HDPE 050941273 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 14 Capsule In Flacone HDPE 050941285 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 15 Capsule In Flacone HDPE 050941297 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 28 Capsule In Flacone HDPE 050941309 - "40 Mg Capsule Rigide Gastroresistenti" 30 Capsule In Flacone HDPE

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 03/2024

10. Data di revisione del testo