OMEPRAZOLO HIKMA

1. Denominazione del medicinale

Omeprazolo Hikma 40 mg polvere per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino di polvere contiene 42,6 mg di omeprazolo sodico pari a 40 mg di omeprazolo. Dopo la ricostituzione, 1 ml contiene 0,426 mg di omeprazolo sodico, equivalente a omeprazolo 0,4 mg. Eccipienti con effetti noti: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente “privo di sodio” Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione per infusione (Polvere per infusione) Solido bianco avente l'aspetto caratteristico dei prodotti preparati mediante liofilizzazione. Il pH della soluzione ricostituita varia tra 9,5 e 11,5.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Omeprazolo Hikma per uso endovenoso è indicato negli adulti, come alternativa alla terapia orale nel:  Trattamento delle ulcere duodenali  Prevenzione delle recidive di ulcere duodenali  Trattamento delle ulcere gastriche  Prevenzione delle recidive di ulcere gastriche  Eradicazione di Helicobacter pylori (H. pylori) nell’ulcera peptica, in associazione a terapia antibiotica appropriata  Trattamento delle ulcere gastriche e duodenali associate all’assunzione di FANS  Prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate all’assunzione di FANS in pazienti a rischio  Trattamento dell’esofagite da reflusso  Gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite da reflusso cicatrizzata  Trattamento della malattia sintomatica da reflusso gastro-esofageo  Trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologi

Adulti Terapia alternativa a quella orale Omeprazolo Hikma 40 mg endovenoso è raccomandato una volta al giorno nei pazienti per i quali la terapia orale risulta inappropriata. In pazienti con sindrome di Zollinger-Ellison la dose iniziale raccomandata di Omeprazolo Hikma somministrata per via endovenosa è 60 mg al giorno. Può essere necessaria una dose giornaliera più elevata, che deve essere aggiustata individualmente. Se è maggiore di 60 mg al giorno, la dose deve essere sudddivisa e somministrata due volte al giorno. Popolazioni speciali Compromissione della funzionalità renale Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Compromissione della funzionalità epatica In pazienti con compromissione della funzionalità epatica può essere sufficiente una dose giornaliera di 10 - 20 mg (vedere paragrafo 5.2). Anziani Non è necessario aggiustamento della dose negli anziani (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Esiste un’esperienza limitata con Omeprazolo Hikma per uso endovenoso nei bambini. Modo di somministrazione Omeprazolo Hikma deve essere somministrato attraverso un’infusione endovenosa della durata di 20-30 minuti. Per le istruzioni sulla ricostituzione del prodotto medicinale prima della sua somministrazione, vedere paragrafo 6.6. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità alla sostanza attiva, ai sostituti benzimidazolici, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Omeprazolo come altri inibitori di pompa protonica (IPP),non deve essere somministrato in concomitanza a nelfinavir (vedere paragrafo 4.5). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (es. significativa perdita di peso non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o melena) e quando si sospetta o è presente un’ulcera gastrica, la natura maligna dell’ulcera deve essere esclusa in quanto il trattamento può alleviare i sintomi o ritardare una corretta diagnosi. La co-somministrazione di atazanavir e inibitori di pompa protonica non è raccomandata (veder

paragrafo 4.5). Se si ritiene inevitabile l’associazione di atazanavir con un inibitore di pompa protonica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico (ad es. carica virale) in associazione a un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; la dose di omeprazolo non deve superare i 20 mg. Omeprazolo, così come tutti i medicinali acido-soppressivi, può ridurre l’assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipoo acloridria. Questo deve essere tenuto in considerazione in pazienti con ridotte riserve o fattori di rischio per ridotto assorbimento di vitamina B12 in caso di terapie a lungo termine. Omeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All’inizio o alla fine del trattamento con omeprazolo si deve considerare la potenziale interazione con farmaci metabolizzati dal CYP2C19. È stata osservata un’interazione tra clopidogrel e omeprazolo (vedere paragrafo 4.5). La rilevanza clinica di questa interazione è incerta. Come precauzione, deve essere scoraggiato l’uso concomitante di omeprazolo e clopidogrel. Il trattamento con inibitori di pompa protonica può causare un leggero aumento del rischio di infezioni gastrointestinali da Salmonella e Campylobacter e, in pazienti ospedalizzati, possibilmente anche Clostridium difficile (vedere paragrafo 5.1). È stato osservato che gli inibitori di pompa protonica (IPP) come omeprazolo, in pazienti trattati per almeno tre mesi e in molti casi per un anno, possono causare grave ipomagnesiemia. Gravi sintomi di ipomagnesiemia come stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, vertigini e aritmia ventricolare. Essi, inizialmente, si possono manifestare in modo insidioso ed essere trascurati. Nella maggior parte dei pazienti, l’ipomagnesiemia migliora dopo l’assunzione di magnesio e la sospensione dell’inibitore di pompa protonica. Gli operatori sanitari devono considerare l’eventuale misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con IPP e periodicamente durante il trattamento nei pazienti in terapia per un periodo prolungato o in terapia con IPP insieme a digossina o medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici). Gli inibitori di pompa protonica, specialmente se utilizzati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (> 1 anno), possono causare un lieve aumento del rischio di fratture dell’anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori di pompa protonica possono aumentare il rischio complessivo di frattura dal 10% al 40%. Tale aumento può essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere una quantità adeguata di vitamina D e calcio. Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS) Gli inibitori della pompa protonica sono associati a casiestremamente infrequenti di LECS. In presenza di lesioni, soprattutto sulle parti cutanee esposte ai raggi solari, e se accompagnate da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico e il personale sanitario deve valutare l'opportunità di interrompere il trattamento con Omeprazolo Hikma. La comparsa di LECS in seguito a un trattamento con un inibitore della pompa protonica può accrescere ilrischio di insorgenza di LECS con altri inibitori della pompa protonica. Compromissione renale Nefrite tubulointerstiziale acuta (TIN) è stata osservata in pazienti che assumevano omeprazolo e può manifestarsi in qualsiasi momento durante la terapia con omeprazolo (vedere paragrafo 4.8). La nefrite tubulointerstiziale acuta può progredire fino all'insufficienza renale.

Omeprazolo deve essere interrotto in caso di sospetta TIN e deve essere prontamente iniziato un trattamento appropriato. Interferenza con esami di laboratorio Un livello aumentato di Cromogranina A (CgA) può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Per evitare questa interferenza, il trattamento con omeprazolo deve essere sospeso per almeno cinque giorni prima dell’inizio delle misurazioni di CgA (vedere paragrafo 5.1). Se i livelli di CgA e di gastrina non sono ritornati entro il range di riferimento dopo la misurazione iniziale, è necessario ripetere le misurazioni 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con l’inibitore della pompa protonica. Come in tutti i trattamenti a lungo termine, specialmente se la durata del trattamento è superiore a 1 anno, i pazienti devono essere tenutisotto regolare controllo. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Effetti di omeprazolo sulla farmacocinetica di altre sostanze attive Sostanze attive con assorbimento dipendente dal pH L’assorbimento di sostanze attive dipendenti dal pH gastrico può essere aumentato o ridotto dalla diminuita acidità intragastrica durante il trattamento con omeprazolo. Nelfinavir,atazanavir I livelli plasmatici di nelfinavir e atazanavir diminuiscono in caso di co-somministrazione di omeprazolo. La somministrazione concomitante di omeprazolo e nelfinavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha ridotto l’esposizione media di nelfinavir di circa il 40% e ha ridotto l’esposizione media del metabolita farmacologicamente attivo M8 di circa il 75-90%. L’interazione può anche coinvolgere l’inibizione del CYP2C19. La somministrazione concomitante di omeprazolo e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) e atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha determinato una riduzione del 75% dell’esposizione di atazanavir. L’aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l’impatto di omeprazolo sull’esposizione di atazanavir. La co-somministrazione di omeprazolo (20 mg una volta al giorno) e atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha determinato una riduzione di circa il 30% dell’esposizione di atazanavir rispetto ad atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno. Digossina Il trattamento concomitante con omeprazolo (20 mg/die) e digossina in soggetti sani ha portato ad un aumento del 10% della biodiponibilità della digossina. La tossicità della digossina è stata raramente riportata. Tuttavia, si raccomanda cautela nell’utilizzo di alti dosaggi di omeprazolo in pazienti anziani. Pertanto, il monitoraggio terapeutico della digossina dovrebbe essere aumentato. Clopidogrel I risultati di studi su soggetti sani hanno mostrato un'interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (dose di carico di 300 mg/dose di mantenimento giornaliera di 75 mg) e omeprazolo (80 mg p.o. a

giorno) con conseguente riduzione dell'esposizione al metabolita attivo di clopidogrel in media del 46% e una ridotta inibizione massima dell'aggregazione piastrinica (ADP indotta) in media del 16%. Sono stati riportati dati incoerenti sulle implicazioni cliniche di un'interazione PK/PD diomeprazolo in termini di eventi cardiovascolari maggiori sia da studi osservazionali che clinici. Per precauzione, l'uso concomitante di omeprazolo e clopidogrel deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.4). Altre sostanze attive L’assorbimento di posaconazolo, erlotinib, ketoconazolo e itraconazolo è significativamente ridotto e, pertanto, l’efficacia clinica può essere compromessa. L’uso concomitante di posaconazolo ed erlotinib deve essere evitato. Sostanze attive metabolizzate dal CYP2C19 Omeprazolo è un moderato inibitore del CYP2C19,il suo principale enzima metabolizzante. Pertanto,il metabolismo di sostanze attive concomitanti metabolizzate anch’esse dalCYP2C19, può essere diminuito e l’esposizione a queste sostanze a livello sistemico aumentata. Esempi di tali farmaci sono R-warfarin e altri antagonisti della vitamina K,cilostazolo, diazepam e fenitoina. Cilostazolo Omeprazolo, somministrato alla dose di 40 mg in soggetti sani in uno studio cross-over,ha aumentato la Cmax e l’AUC di cilostazolo rispettivamente del 18% e del 26% e di uno dei suoi metaboliti attivi rispettivamente del 29% e del 69%. Fenitoina Si raccomanda un monitoraggio della concentrazione plasmatica di fenitoina durante le prime due settimane dopo l’inizio del trattamento con omeprazolo e, se si rende necessario un aggiustamento della dose di fenitoina, si raccomanda il monitoraggio e un ulteriore aggiustamento della dose fino alla fine del trattamento con omeprazolo. Meccanismo sconosciuto Saquinavir La somministrazione concomitante di omeprazolo e saquinavir/ritonavir ha determinato un aumento dei livelli plasmatici di saquinavir fino a circa il 70% con una buona tollerabilità in pazienti HIV positivi. Tacrolimus È stato riportato che la somministrazione concomitante di omeprazolo aumenta i livelli sierici di tacrolimus. È necessario aumentare il monitoraggio delle concentrazioni di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina) e, se necessario,il dosaggio di tacrolimus deve essere aggiustato. Metotrexato Se somministrato insieme ad inibitori di pompa protonica in alcuni pazienti è stato riscontrato un aumento dei livelli di metotrexato. Quando il metotrexato viene somministrato ad alte dosi può essere necessario considerare una sospensione temporanea dell’omeprazolo. Effetti delle altre sostanze attive sulla farmacocinetica di omeprazolo Inibitori del CYP2C19 e/o CYP3A4 Poichè omeprazolo è metabolizzato dal CYP2C19 e dal CYP3A4,le sostanze attive note come inibitori del CYP2C19 o del CYP3A4 (come claritromicina e voriconazolo) possono portare ad un aumento dei livelli sierici di omeprazolo, diminuendone la velocità di metabolizzazione. La co-somministrazione di voriconazol

determina un’esposizione più che raddoppiata ad omeprazolo. Poiché la somministrazione di dosi elevate di omeprazolo è stata ben tollerata, generalmente non è necessario alcun aggiustamento della dose di omeprazolo. Tuttavia, l’aggiustamento della dose deve essere preso in considerazione nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e nel caso di trattamento a lungo termine. Induttori del CYP2C19 e/o CYP3A4 Sostanze attive note come induttori del CYP2C19 o del CYP3A4 o di entrambi (come rifampicina ed erba di S. Giovanni) possono determinare una diminuzione dei livelli sierici di omeprazolo, aumentandone la velocità di metabolizzazione. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza I risultati di tre studi epidemiologici prospettici (più di 1000 esiti di pazienti esposti) indicano assenza di effetti indesiderati di omeprazolo sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Omeprazolo può essere usato durante la gravidanza. Allattamento Omeprazolo è escreto nel latte materno ma è improbabile che possa avere effettisul bambino quando somministrato in dosi terapeutiche. Fertilità Studi animali con la miscela racemica di omeprazolo non indicano effetti sulla fertilità. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari È improbabile che Omeprazolo Hikma possa influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Possono verificarsi reazioni avverse alfarmaco come capogiri e disturbi visivi (vedere paragrafo 4.8). Se ne soffrono, i pazienti non devono guidare veicoli o utilizzare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Sintesi del profilo di sicurezza Gli effetti indesiderati più comuni (1-10% dei pazienti) sono cefalea,dolore addominale, stipsi, diarrea, flatulenza, nausea/vomito. Elenco tabellare delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse,identificate o sospette, sono state evidenziate durante le sperimentazioni cliniche con omeprazolo e dopo la commercializzazione. In nessun caso è stata stabilita una correlazione con la dose di farmaco somministrata. Gli effetti indesiderati elencati sotto sono classificati in base alla frequenza e al Sistema di Classificazione per Organo (SOC). Le classi di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a<1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). SOC/ Frequenza Reazione avversa Patologie del sistema emolinfopoietico Raro: Leucopenia, trombocitopenia Molto raro: Agranulocitosi, pancitopenia Disturbi del sistema immunitari

Raro: Reazioni di ipersensibilità es. febbre,angioedema, e reazioni anafilattiche/shock Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro: Iposodiemia Non noto: Ipomagnesiemia; una grave ipomagnesiemia può causare ipocalcemia. L'ipomagnesemia può anche essere associata a ipokaliemia. Disturbi psichiatrici Non commune: Insonnia Raro: Agitazione, confusione, depressione Molto raro: Aggressività, allucinazioni Patologie del sistema nervoso Comune: Cefalea Non comune: Capogiri, parestesia,sonnolenza Raro: Disturbi del gusto Patologie dell’occhio Raro: Visione offuscata Patologie dell’orecchio e del labirinto Patologie dell’orecchio e del labirinto Non commune: Vertigini Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Raro: Broncospasmo Patologie gastrointestinali Patologie gastrointestinali Comune: Dolore addominale, costipazione, diarrea, flatulenza, nausea/ vomito, polipi della ghiandola fundica (benigni) Raro: Bocca secca,stomatiti, candida gastrointestinale, Non nota: Colite microscopica Patologie epatobiliari Patologie epatobiliari Non comune: Aumento degli enzimi epatici Raro: Epatiti con o senza ittero Molto raro: Insufficienza epatica, encefalopatia in pazienti con disturbi al fegato pre-esistenti Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: Dermatiti, prurito, eruzione cutanea,orticaria Raro: Alopecia, fotosensibilità Molto raro: Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN) Non nota: Lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere il paragrafo 4.4) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune: Frattura dell’anca, del polso e della colonna vertebrale Raro: Artralgia, mialgia Molto raro: Debolezza muscolare Patologie renali e urinarie Raro: Nefrite tubulointerstiziale (con possibile progressione a livello renale) Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto raro: Ginecomasti

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: Malessere,edema periferico Raro: Aumento della sudorazione Descrizione di reazioni avverse selezionate: Sono stati riportati casiisolati di compromissione visiva irreversibile in pazienti in condizioni critiche che hanno ricevuto omeprazolo somministrato per via endovenosa, particolarmente ad alte dosi, tuttavia non è stata stabilita una relazione causale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Ciò permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Sono disponibili informazioni limitate relative al sovradosaggio di omeprazolo nell’uomo. In letteratura vengono riportate dosi sino a 560 mg e sono stati occasionalmente segnalati casi di dosi orali singole fino a 2400 mg di omeprazolo (120 volte la dose clinica abitualmente raccomandata). Sono stati segnalati nausea,vomito, capogiri, dolori addominali, diarrea e cefalea. In casisingoli sono stati osservati anche apatia, depressione e confusione. I sintomi descritti sono stati transitori e non è stata riportata alcuna grave conseguenza. Con l’aumentare delle dosi la velocità di eliminazione non è cambiata (cinetica di primo ordine). Il trattamento, se necessario,è sintomatico. Dosi endovenose fino a 270 mg in un giorno singolo e 650 mg in 3 giorni sono state somministrate durante gli studi clinici e non hanno causato effettiindesiderati correlati alla dose.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica:farmaciper disturbi correlati all'acido, inibitori della pompa protonica. Codice ATC: A02BC01. Meccanismo di azione Omeprazolo, miscela racemica di due enantiomeri, riduce la secrezione acida gastrica mediante un meccanismo di azione altamente specializzato. Omeprazolo è un inibitore specifico di pompa protonica a livello delle cellule parietali gastriche. Agisce rapidamente e fornisce un controllo dell’inibizione reversibile della secrezione acida gastrica con una sola somministrazione giornaliera. Omeprazolo è una base debole ed è concentrato e convertito nella forma attiva nell'ambiente fortemente acido dei canalicoli intracellulari all’interno delle cellule parietali, dove inibisce la H+ K+ - ATPasipompa protonica. Quest’azione sull'ultima tappa del processo di formazione dell'acido gastrico e dose-dipendente e provoca un'inibizione altamente efficace della secrezione acida, sia di quella basale, sia di quella stimolata, indipendentemente dallo stimolo utilizzato.

Effetti farmacodinamici Tutti gli effetti farmacodinamici osservati sono dovuti all’effetto di omeprazolo sulla secrezione acida. Effetti sulla secrezione acida gastrica La somministrazione endovenosa di omeprazolo produce un’inibizione dose dipendente della secrezione acida gastrica negli umani. Si raccomanda una prima dose di 40 mg somministrata per via endovenosa al fine di ottenere immediatamente una riduzione simile dell’acidità intragastrica cosi come dopo la somministrazione di una dose ripetuta di 20 mg per via orale. Ne consegue un’immediata diminuzione dell’acidità intragastrica e una diminuzione media nell’arco di 24 ore di circa il 90% sia per l’iniezione endovenosa che per infusione endovenosa. L’inibizione della secrezione acida è correlata alla curva di concentrazione plasmatica/tempo (AUC) di omeprazolo e non alla reale concentrazione plasmatica ad un tempo determinato. Non è stata osservata tachifilassi durante il trattamento con omeprazolo. Effetti sull’H. pylori H. pylori è associato alla malattia peptica acida che comprende la malattia ulcerosa duodenale e la malattia ulcerosa gastrica. H. pylori è considerato il principale responsabile dello sviluppo di gastriti. H. pylori insieme alla secrezione acida gastrica rappresentano i fattori più importanti per lo sviluppo della malattia peptica ulcerosa. H. pylori è il fattore principale dello sviluppo della gastrite atrofica che è associata ad un aumentato rischio di sviluppo di tumori gastrici. L’eradicazione dell’H. pylori con omeprazolo e antimicrobici è associata ad un’elevata percentuale di cicatrizzazione e ad una remissione a lungo termine delle ulcere peptiche. Altri effetti correlati all’inibizione acida Durante il trattamento a lungo termine è stato osservato un aumento della frequenza della comparsa di cisti ghiandolari gastriche. Questi cambiamenti sono la conseguenza fisiologica della pronunciata inibizione della secrezione acida, sono di natura benigna e reversibili. La diminuzione dell’acidità gastrica di qualsiasi origine, inclusa quella dovuta agli inibitori di pompa protonica, aumenta la carica batterica gastrica normalmente presente nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con farmaci che riducono l’acidità può provocare un lieve incremento del rischio di infezioni gastrointestinali quali per esempio da Salmonella e Campylobacter e, in pazienti ospedalizzati, possibilmente anche Clostridium difficile. Durante il trattamento con medicinali antisecretori, la gastrina sierica aumenta in risposta alla diminuzione della secrezione acida. Anche la CgA aumenta a causa della ridotta acidità gastrica. Il livello aumentato di CgA può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Le prove disponibili pubblicate suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica devono essere sospesitra i 5 giorni e le 2 settimane prima delle misurazioni della CgA. Questo per consentire ai livelli di CgA che potrebbero essere falsamente elevati a seguito del trattamento con IPP,di tornare entro il range di riferimento. Durante il trattamento a lungo termine con omeprazolo è stato osservato in alcuni pazienti (sia bambini che adulti) un aumento del numero di cellule ECL, probabilmente correlato all'aumento dei livelli sierici di gastrina. I risultati sono considerati privi di significato clinico.

5.2. Proprietà farmacocinetiche Distribuzione Il volume di distribuzione apparente nei soggetti sani è di circa 0,3 l/kg peso corporeo. Il 97% di omeprazolo si lega alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione Omeprazolo è completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo di omeprazolo è dipendente dalla isoforma specifica CYP2C19 polimorficamente espressa, responsabile della formazione di idrossiomeprazolo, il maggior metabolica plasmatico. La parte rimanente dipende da un’altra isoforma specifica, CYP3A4,responsabile della formazione di omeprazolo solfone. Come conseguenza dell’elevata affinità di omeprazolo per il CYP2C19, esiste una potenziale inibizione competitiva e interazione metabolica farmaco-farmaco con altri substrati del CYP2C19. Tuttavia, a causa della scarsa affinità per il CYP3A4,omeprazolo non ha la capacità di inibire il metabolismo di altri substrati del CYP3A4. Inoltre, omeprazolo non ha alcun effetto inibitore sui principali enzimi CYP. Circa il 3% della popolazione caucasica ed il 15-20% della popolazione asiatica presenta una carenza di funzionalità dell’enzima CYP2C19, essendo così definiti metabolizzatori lenti. In questi individui, il metabolismo di omeprazolo viene probabilmente maggiormente catalizzato dal CYP3A4. Dopo somministrazioni ripetute di 20 mg di omeprazolo una volta al giorno, l’AUC media è risultata da 5 a 10 volte maggiore nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con un enzima CYP2C19 funzionante (metabolizzatori rapidi). Le concentrazioni plasmatiche massime medie presentavano valori da 3 a 5 volte superiori. Questi risultati non hanno implicazioni sulla posologia di omeprazolo. Eliminazione La clearance plasmatica totale è circa 30 – 40 l/h dopo una dose singola. L’emivita di eliminazione plasmatica di omeprazolo è in genere inferiore a un’ora sia dopo somministrazione giornaliera singola che ripetuta. Omeprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra una dose e l’altra, e non vi è quindi tendenza all’accumulo durante la somministrazione singola giornaliera. Circa l’80% di una dose di omeprazolo viene escreto nelle urine come metaboliti, il rimanente si ritrova nelle feci proveniente primariamente dalla secrezione biliare. Linearità/non-linearità L’AUC di omeprazolo aumenta dopo somministrazioni ripetute. Questo incremento è dose-dipendente e determina una relazione dose-AUC non lineare dopo somministrazione ripetuta. La dipendenza dal tempo e dalla dose è dovuta ad una diminuzione del metabolismo di primo passaggio e della clearance sistemica, causatiprobabilmente da una inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte di omeprazolo e/o dei suoi metaboliti (ad es. il solfone). Non è stato riscontrato alcun metabolita con effetto sulla secrezione acida gastrica. Popolazioni speciali Compromissione della funzionalità epatica Il metabolismo di omeprazolo risulta compromesso nei pazienti con disfunzione epatica, con un conseguente aumento dell’AUC. Non è stata rilevata tendenza all’accumulo quando omeprazolo è stato somministrato una volta al giorno. Compromissione della funzionalità renale La farmacocinetica di omeprazolo, comprese la biodisponibilità sistemica e la velocità d

eliminazione, non risultano alterate nei pazienti con ridotta funzionalità renale. Anziani La velocità di metabolizzazione di omeprazolo risulta leggermente ridotta nei soggetti anziani (75-79 anni di età). 5.3. Dati preclinici di sicurezza Nel corso di sperimentazioni effettuate su ratti trattati per tutta la vita con omeprazolo, sono stati rilevati iperplasia delle cellule gastriche ECL e carcinoidi. Queste modifiche sono il risultato di una elevata ipergastrinemia secondaria alla inibizione acida. Risultati simili sono stati ottenuti in seguito al trattamento con H2-antagonisti, inibitori di pompa protonica e dopo parziale resezione del fondo. Queste modifiche, quindi, non sono imputabili ad un effetto diretto di alcun singolo principio attivo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Disodio edetato Sodio idrossido (per aggiustare il pH). 6.2. Incompatibilità In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. 6.3. Periodo di validità Confezioni non aperte:12 mesi. Soluzione ricostituita: Le stabilità fisica e chimica in uso sono state dimostrate per 12 ore a 25⁰C dopo la ricostituzione in soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) e per 6 ore a 25⁰C dopo la ricostituzione in soluzione per infusione di glucosio 50 mg/ml (5%). Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente, a meno che non sia stato ricostituito in condizioni asettiche controllate e convalidate. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare aldi sopra di 25°C. Tenere il flaconcino nella confezione originale per proteggerlo dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Flaconcino da 10 ml in vetro incolore, tipo I. Tappo in gomma bromobutilica e sigilli in alluminio con copertura flip-off in plastic

Confezioni: flaconcini 1x40 mg e 10x40 mg. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione L’intero contenuto di ciascun flaconcino deve essere sciolto in circa 5 ml e quindi immediatamente diluito a 100 ml. Devono essere utilizzate la soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o la soluzione per infusione di glucosio 50 mg/ml (5%). La soluzione ricostituita è essenzialmente simile in termini di limpidità ad un ugual volume di diluente a parità di volume e contenitore. La soluzione ricostituita non deve essere utilizzata se sono presenti particelle. La stabilità dell’omeprazolo è influenzata dal pH della soluzione per infusione; questo è il motivo per cui non deve essere utilizzato nessun altro solvente o altri quantitativi per la diluizione. Preparazione 1. Aspirare con una siringa 5 ml di soluzione per infusione da un flacone o una sacca da infusione da 100 ml. 2. Aggiungere questo volume al flaconcino contenente il liofilizzato di omeprazolo e miscelare fino a quando l’omeprazolo si è sciolto completamente. 3. Aspirare nuovamente la soluzione di omeprazolo nella siringa. 4. Trasferire questa soluzione nella sacca da infusione o nel flacone. 5. Ripetere i passaggi da 1 a 4 per essere sicuri che tutto l’omeprazolo sia stato trasferito dal flaconcino al flacone o alla sacca da infusione. Preparazione alternativa per infusioni in contenitori flessibili 1. Usando un dispositivo di trasferimento, connettere un’estremità alla membrana d’iniezione della sacca da infusione. Connettere l’altra estremità dell’ago al flaconcino contenente il liofilizzato di omeprazolo. 2. Sciogliere l’omeprazolo pompando la soluzione per infusione avanti ed indietro dalla sacca di infusione al flaconcino. 3. Assicurarsiche tutto l’omeprazolo si sia sciolto. La soluzione per infusione deve essere somministrata attraverso un’infusione endovenosa per 20-30 minuti. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati dal medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione incommercio

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A. Estrada do Rio da Mó, nº8, 8A/8B, Fervença 2705-906 Terrugem SNT Portogallo

8. Numero diautorizzazione all’immissione in commercio

049110012 - "40 MG POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE"1 FLACONCINO IN VETRO 049110024 - "40 MG POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE"10 FLACONCINI IN VETR

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione deltesto