OMEPRAZOLO NORIDEM

1. Denominazione del medicinale

Omeprazolo Noridem 40 mg polvere per soluzione per infusione.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 40 mg di omeprazolo (pari a 42,6 mg di omeprazolo sodico). Dopo la ricostituzione, 1 ml contiene 0,4 mg di omeprazolo (pari a 0,426 mg di omeprazolo sodico). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione per infusione. Polvere da bianca a biancastra. L’intervallo di pH dopo dissoluzione e diluizione con cloruro di sodio allo 0,9% è 9,3–10,3. L’intervallo del pH dopo dissoluzione e diluizione con glucosio al 5% è 8,9–9,5.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Omeprazolo Noridem per uso endovenoso è indicato negli adulti come alternativa al trattamento orale per le seguenti indicazioni:  trattamento delle ulcere duodenali;  prevenzione delle recidive delle ulcere duodenali;  trattamento delle ulcere gastriche;  prevenzione delle recidive delle ulcere gastriche;  eradicazione dell’Helicobacter pylori (H. pylori) nell’ulcera peptica, in associazione a terapia antibiotica appropriata;  trattamento delle ulcere gastriche e duodenali associate a FANS;  prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate a FANS nei pazienti a rischio;  trattamento dell’esofagite da reflusso;  gestione a lungo termine di pazienti guariti dall’esofagite da reflusso;  trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica;  trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Alternativa alla terapia per via orale Nei pazienti per i quali l’uso di prodotti medicinali da somministrare per via orale sia inappropriato, si raccomanda Omeprazolo Noridem e.v. 40 mg una volta al giorno. Nei pazienti affetti da sindrome di Zollinger-Ellison la dose iniziale raccomandata per la somministrazione per via endovenosa di Omeprazolo Noridem è 60 mg al giorno. Tuttavia potrebbero essere necessarie anche dosi giornalier

più alte e la dose deve essere determinata su base individuale. In caso di dosi superiori a 60 mg al giorno, la dose deve essere suddivisa e somministrata due volte al giorno. Popolazioni speciali Compromissione renale Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti affetti da compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti affetti da compromissione epatica può essere sufficiente una dose giornaliera di 10–20 mg (vedere paragrafo 5.2). Anziani (> 65 anni) Non è necessario un aggiustamento della dose negli anziani (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Esiste un’esperienza limitata con Omeprazolo Noridem assunto per via endovenosa nei bambini. Modo di somministrazione Omeprazolo Noridem viene somministrato mediante infusione endovenosa della durata di 20-30 minuti. Per istruzioni sulla ricostituzione del prodotto medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità all’omeprazolo, ai derivati benzimidazolici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Come altri inibitori di pompa protonica (IPP), omeprazolo non deve essere usato in concomitanza con nelfinavir (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In presenza di qualsiasi sintomo d’allarme (ad es. significativa perdita di peso non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o melena) e quando si sospetta o è presente un’ulcera gastrica, si deve escludere una malattia maligna, in quanto il trattamento può alleviare i sintomi e ritardare la diagnosi. La co-somministrazione di atazanavir con inibitori di pompa protonica non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se l’associazione tra atazanavir e un inibitore di pompa protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio clinico (ad es. carica virale) con un contemporaneo incremento della dose di atazanavir fino a 400 mg con 100 mg di ritonavir; mentre non devono essere superati i 20 mg di omeprazolo. Come tutti i medicinali che riducono l'acidità gastrica, omeprazolo può ridurre l’assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa dell’ipocloridria o acloridria. Di questo si deve tenere conto nei pazienti con riserve corporee ridotte o con fattori di rischio per ridotto assorbimento della vitamina B12 nella terapia a lungo termine. Omeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All’inizio o alla fine del trattamento con omeprazolo deve essere considerata la potenziale interazione con farmaci metabolizzati dall’enzima CYP2C19. È stata osservata un’interazione tra clopidogrel e omeprazolo (vedere paragrafo 4.5). La rilevanza clinica d

questa interazione è incerta. A titolo precauzionale, l’uso concomitante di omeprazolo e clopidogrel deve essere scoraggiato. Il trattamento con inibitori di pompa protonica può causare un leggero aumento del rischio di infezioni gastrointestinali, come quelle da Salmonella e Campylobacter e, nei pazienti ricoverati, anche da Clostridium difficile (vedere paragrafo 5.1). Nei pazienti trattati con inibitori di pompa protonica (IPP), come l’omeprazolo, per almeno tre mesi e, nella maggior parte dei casi, per un anno, è stata riportata ipomagnesiemia grave. Possono verificarsi gravi sintomi dell’ipomagnesiemia come stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, capogiri e aritmia ventricolare, ma possono però iniziare in modo insidioso ed essere trascurati. Nella maggior parte dei pazienti, l’ipomagnesiemia migliora a seguito di integrazione di magnesio e sospensione dell’IPP. Per i pazienti per i quali è prevista una terapia prolungata o che prendono gli IPP con digossina o con medicinali che possono causare ipomagnesiemia (come, ad es. i diuretici), gli operatori sanitari dovrebbero prendere in considerazione l’ipotesi di misurare i livelli di magnesio prima di iniziare la terapia con IPP e periodicamente durante la terapia. Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), compresa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN), la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e la pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG), che possono rappresentare un rischio per la vita o essere addirittura letali, sono state riportate rispettivamente molto raramente e raramente in associazione con il trattamento a base di omeprazolo. Gli inibitori di pompa protonica, soprattutto se usati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (>1 anno), possono aumentare moderatamente il rischio di fratture dell’anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori di pompa protonica possono aumentare il rischio complessivo di fratture del 10–40%. Parte di questo aumento potrebbe essere causato da altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida cliniche e devono assumere un adeguato apporto di vitamina D e calcio. Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS) Gli inibitori di pompa protonica sono associati a casi molto infrequenti di LECS. In caso di lesioni, soprattutto sulle parti cutanee esposte ai raggi solari, e se accompagnate da artralgia, il paziente deve rivolgersi tempestivamente ad un medico e l’operatore sanitario dovrà considerare di interrompere Omeprazolo Noridem. La comparsa di LECS in seguito ad una terapia con un inibitore di pompa protonica, può aumentare il rischio di insorgenza di LECS con altri inibitori di pompa protonica. Interferenze con gli esami di laboratorio Livelli più elevati di Cromogranina A (CgA) possono interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Per evitare questa interferenza, il trattamento con omeprazolo deve essere interrotto per almeno cinque giorni prima di effettuare una misurazione della CgA (vedere paragrafo 5.1). Se i valori di CgA e gastrina non ritornano all’interno del range di riferimento dopo la misurazione iniziale, l’esame deve essere ripetuto 14 giorni dopo l’interruzione della terapia con l’inibitore di pompa protonica. Compromissione renale Nei pazienti che assumevano omeprazolo è stata osservata nefrite tubulointerstiziale acuta (TIN), condizione che può insorgere in qualsiasi momento durante la terapia con omeprazolo (vedere paragrafo 4.8). La nefrite tubulointerstiziale acuta può progredire in insufficienza renale. In caso di sospetta TIN la terapia con omeprazolo va immediatamente interrotta e il trattamento appropriato iniziato al più presto. Come in ogni trattamento a lungo termine, soprattutto se la durata della terapia è superiore a 1 anno, i pazienti devono essere tenuti sotto regolare controllo.

Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti di omeprazolo sulla farmacocinetica di altri principi attivi Sostanze attive con assorbimento dipendente dal pH L’assorbimento di sostanze attive dipendenti dal pH gastrico può essere aumentato o ridotto dalla diminuita acidità intragastrica che si verifica durante il trattamento con omeprazolo. Nelfinavir, atazanavir I livelli plasmatici di nelfinavir e atazanavir diminuiscono in caso di co-somministrazione con omeprazolo. La somministrazione concomitante di omeprazolo con nelfinavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di omeprazolo (40 mg una volta al dì) ha ridotto l’esposizione media di nelfinavir di circa il 40% e ha ridotto l’esposizione media del metabolita farmacologicamente attivo M8 di circa il 75-90%. L’interazione può anche comportare inibizione del CYP2C19. La somministrazione concomitante di omeprazolo con atazanavir è controindicata (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) e atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha determinato una riduzione del 75% dell’esposizione di atazanavir. L’aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l’impatto di omeprazolo sull’esposizione di atazanavir. La co-somministrazione di omeprazolo (20 mg una volta al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha determinato una riduzione di circa il 30% dell’esposizione di atazanavir rispetto ad atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno. Digossina Il trattamento concomitante con omeprazolo (20 mg/die) e digossina in soggetti sani ha aumentato la biodisponibilità della digossina del 10%. La tossicità della digossina è stata raramente riportata. Tuttavia, si raccomanda cautela nell’utilizzo di omeprazolo ad alti dosaggi nei pazienti anziani. In tal caso il monitoraggio terapeutico della digossina deve essere rafforzato. Clopidogrel I risultati di studi condotti su soggetti sani hanno dimostrato un’interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (dose di carico di 300 mg/dose di mantenimento giornaliera di 75 mg) e omeprazolo (80 mg per os giornalieri) che ha comportato una riduzione media del 46% dell’esposizione al metabolita attivo di clopidogrel e una riduzione media del 16% dell’inibizione massima dell’aggregazione piastrinica (indotta da ADP). Invece, sono stati riportati dati inconsistenti provenienti da studi osservazionali e clinici, sulle implicazioni cliniche di un’interazione farmacocinetica/farmacodinamica di omeprazolo in termini di eventi cardiovascolari maggiori. In via cautelativa, l’uso concomitante di omeprazolo e clopidogrel deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.4). Altre sostanze attive L’assorbimento di posaconazolo, erlotinib, chetoconazolo e itraconazolo è significativamente ridotto, dunque l’efficacia clinica può essere compromessa. L’uso concomitante di posaconazolo e erlotinib deve essere evitato. Sostanze attive metabolizzate dal CYP2C19 Omeprazolo è un inibitore moderato del CYP2C19, il suo principale enzima metabolizzante. Pertanto,

il metabolismo di sostanze attive concomitanti, anch’esse metabolizzate dal CYP2C19, può essere diminuito e l’esposizione sistemica a queste sostanze aumentata. Esempi di tali farmaci sono la Rwarfarin e altri antagonisti della vitamina K, cilostazolo, diazepam e fenitoina. Cilostazolo Omeprazolo, somministrato alla dose di 40 mg in volontari sani in uno studio cross-over, ha aumentato la Cmax e l’AUC di cilostazolo rispettivamente del 18% e del 26% e di uno dei suoi metaboliti attivi rispettivamente del 29% e del 69%. Fenitoina Si raccomanda un monitoraggio della concentrazione plasmatica di fenitoina durante le prime due settimane dopo l’inizio del trattamento con omeprazolo e, se si rende necessario un aggiustamento della dose di fenitoina, si raccomanda il monitoraggio e un ulteriore aggiustamento della dose quando si termina il trattamento con omeprazolo. Meccanismo sconosciuto Saquinavir La somministrazione concomitante di omeprazolo e saquinavir/ritonavir ha determinato un aumento dei livelli plasmatici di saquinavir fino a circa il 70% con una buona tollerabilità nei pazienti positivi all’HIV. Tacrolimus È stato riportato che la somministrazione concomitante di omeprazolo aumenta i livelli sierici di tacrolimus. Pertanto, è necessario aumentare il monitoraggio delle concentrazioni di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina) e, se necessario, il dosaggio di tacrolimus deve essere aggiustato. Metotressato In alcuni pazienti è stato osservato un aumento dei livelli di metotressato quando tale medicinale viene somministrato insieme a inibitori di pompa protonica. Pertanto è opportuno considerare la sospensione temporanea di omeprazolo se si somministra metotressato ad alti dosaggi. Effetti delle altre sostanze attive sulla farmacocinetica di omeprazolo Inibitori del CYP2C19 e/o del CYP3A4 Poiché omeprazolo è metabolizzato dagli enzimi CYP2C19 e CYP3A4, le sostanze attive note per inibire tali enzimi (come claritromicina e voriconazolo) possono causare un aumento dei livelli sierici di omeprazolo, diminuendone la velocità di metabolizzazione. Il trattamento concomitante con voriconazolo determina un’esposizione più che raddoppiata ad omeprazolo. Poiché la somministrazione di dosi elevate di omeprazolo è stata ben tollerata, non è generalmente necessario alcun aggiustamento della dose di omeprazolo. Tuttavia, l’aggiustamento della dose deve essere preso in considerazione nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e in caso di trattamento a lungo termine. Induttori del CYP2C19 e/o del CYP3A4 Sostanze attive note come induttori del CYP2C19 o del CYP3A4, o entrambi (come rifampicina e iperico/erba di San Giovanni) possono determinare una diminuzione dei livelli sierici di omeprazolo aumentandone la velocità di metabolizzazione.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanz

I risultati di tre studi epidemiologici prospettici (con più di 1.000 esiti esposti) indicano assenza di effetti indesiderati di omeprazolo sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Dunque, omeprazolo può essere usato durante la gravidanza. Allattamento Omeprazolo è escreto nel latte materno, ma è improbabile che abbia effetti sul lattante quando somministrato a dosaggi terapeutici. Fertilità Studi condotti su animali con una miscela racemica di omeprazolo non hanno mostrato effetti sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

È improbabile che Omeprazolo Noridem possa influenzare la capacità di guidare veicoli o di condurre macchinari. Possono verificarsi reazioni avverse al medicinale come capogiri e disturbi visivi (vedere paragrafo 4.8). In tal caso, i pazienti devono evitare di guidare veicoli o di condurre macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza Gli effetti indesiderati più comuni (1–10% di pazienti) sono cefalea, dolore addominale, stipsi, diarrea, flatulenza e nausea/vomito. In associazione con il trattamento a base di omeprazolo sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), compresa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN), la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e la pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG) (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse al medicinale sono state identificate o sospettate durante le sperimentazioni cliniche con omeprazolo e nella fase successiva alla commercializzazione. Nessuna di queste è risultata essere dose-correlata. Le reazioni avverse sotto elencate sono classificate in base alla frequenza e alla classificazione per organi e sistemi (SOC, System Organ Class). Le categorie della frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10) Comune (da ≥1/100 a < 1/10) Non comune (da ≥1/1.000 a < 1/100) Rara (da ≥1/10.000 a < 1/1.000) Molto rara (<1/10.000) Non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). SOC/frequenza Reazione avversa Patologie del sistema emolinfopoietico Rara: Leucopenia, trombocitopenia Molto rara: Agranulocitosi, pancitopenia Disturbi del sistema immunitario Rara: Reazioni di ipersensibilità come febbre, angioedema e reazioni anafilattiche/shock Disturbi del metabolismo e della nutrizione Rara: Iponatremia Non nota: Ipomagnesiemia; l’ipomagnesiemia grave può evolvere in ipocalcemia. L’ipomagnesiemia pu

anche essere associata ad ipopotassiemia. Disturbi psichiatrici Non comune: Insonnia Rara: Agitazione, confusione, depressione Molto rara: Aggressività, allucinazioni Patologie del sistema nervoso Comune: Cefalea Non comune: Capogiri, parestesia, sonnolenza Rara: Disturbo del gusto Patologie dell’occhio Rara: Visione offuscata Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune: Vertigine Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Rara: Broncospasmo Patologie gastrointestinali Comune: Dolore addominale, stipsi, diarrea, flatulenza, nausea e vomito, polipi ghiandolari fundici (benigni) Rara: Bocca secca,stomatite, candidosi gastrointestinale Non nota: Colite microscopica Patologie epatobiliari Non comune: Enzimi epatici aumentati Rara: Epatite con o senza itterizia Molto rara: Insufficienza epatica, encefalopatia in pazienti con pregressa patologia epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: Dermatite, prurito, eruzione cutanea, orticaria Rara: Alopecia, fotosensibilità, pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Molto rara: Eritema multiforme, sindrome di StevensJohnson, necrolisi epidermica tossica (TEN). Non nota: Lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune: Fratture delle anche, dei polsi o della colonna vertebrale (vedere paragrafo 4.4) Rara: Artralgia, mialgia Molto rara: Debolezza muscolare Patologie renali e urinarie Rara: Nefrite tubulo-interstiziale (con possibile progressione in insufficienza renale) Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto rara: Ginecomasti

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: Malessere, edema periferico Rara: Sudorazione aumentata Sono stati riportati casi isolati di compromissione irreversibile della visione in pazienti in condizioni critiche trattati con omeprazolo somministrato per via endovenosa, soprattutto ad alte dosi, tuttavia non è stata stabilita una relazione causale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sono disponibili informazioni limitate relative al sovradosaggio con omeprazolo nell’uomo. In letteratura vengono riportate dosi fino a 560 mg e sono stati occasionalmente segnalati anche casi di dosi orali singole fino a 2400 mg di omeprazolo (120 volte la dose clinica normalmente raccomandata). Sono stati riportati nausea, vomito, capogiri, dolore addominale, diarrea e cefalea. In alcuni casi sono state descritte anche apatia, depressione e confusione. I sintomi descritti sono stati transitori e non sono stati riportati esiti gravi. La velocità di eliminazione è rimasta invariata con l’aumentare delle dosi (cinetica di primo ordine). Il trattamento, se necessario, è sintomatico. In alcuni studi clinici sono state somministrate per via endovenosa dosi fino a 270 mg in un unico giorno e fino a 650 mg in un periodo di tre giorni senza alcuna reazione avversa dose-correlata.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Medicinali per disturbi correlati alla secrezione acida, inibitori di pompa protonica, codice ATC: A02BC01 Meccanismo d’azione Omeprazolo, una miscela racemica di due enantiomeri, riduce la secrezione acida gastrica attraverso un meccanismo d’azione altamente specializzato. È un inibitore specifico della pompa protonica a livello delle cellule parietali. Agisce rapidamente e attua un controllo sulla secrezione acida gastrica mediante un’inibizione reversibile con una singola dose giornaliera. Omeprazolo è una base debole ed è concentrato e convertito nella forma attiva nell’ambiente altamente acido dei canalicoli intracellulari all’interno delle cellule parietali, dove inibisce la H+ ,K+ - ATPasi, ossia la pompa protonica. Questo effetto sulla fase finale del processo di formazione dell’acido gastrico è dose-dipendente e permette un’inibizione altamente efficace della secrezione acida, sia di quella basale, sia di quella stimolata, indipendentemente dallo stimolo. Effetti farmacodinamici Tutti gli effetti farmacodinamici osservati possono essere spiegati sulla base dell’effetto di omeprazolo sulla secrezione acida. Effetto sulla secrezione acida gastric

La somministrazione endovenosa di omeprazolo nell’uomo produce un’inibizione dose-dipendente della secrezione acida gastrica. Si raccomanda una prima dose di 40 mg somministrata per via endovenosa al fine di raggiungere immediatamente una riduzione dell’acidità intragastrica simile a quanto avviene dopo la somministrazione di una dose ripetuta di 20 mg per via orale. Ne consegue un’immediata diminuzione dell’acidità intragastrica e una diminuzione media nell’arco delle 24 ore del 90% circa sia tramite iniezione che infusione endovenosa. L’inibizione della secrezione acida è legata alla curva di concentrazione plasmatica/tempo (AUC) di omeprazolo e non all’effettiva concentrazione plasmatica ad un tempo determinato. Non è stata osservata tachifilassi durante il trattamento con omeprazolo. Effetti su H. pylori Helicobacter pylori è il batterio associato alla malattia peptica ulcerosa, che comprende la malattia ulcerosa duodenale e la malattia ulcerosa gastrica. H. pylori è il principale fattore responsabile dello sviluppo di gastriti. H. pylori, insieme alla secrezione acida gastrica, costituisce uno dei maggiori fattori di sviluppo della malattia peptica ulcerosa. H. pylori è il principale fattore responsabile dello sviluppo della gastrite atrofica, che si associa ad un maggior rischio di sviluppo di tumori gastrici. L’eradicazione dell’H. pylori con omeprazolo e antimicrobici è associata ad un alto tasso di guarigione e ad una remissione a lungo termine delle ulcere peptiche. Altri effetti correlati all’inibizione della secrezione acida Durante il trattamento a lungo termine è stato osservato un aumento della frequenza di comparsa di cisti ghiandolari gastriche, che rappresentano una conseguenza fisiologica della forte inibizione della secrezione acida. Sono di natura benigna e reversibili. La minore acidità gastrica ottenuta con qualsiasi mezzo, compresi gli inibitori di pompa protonica, aumenta la carica batterica gastrica normalmente presente nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con medicinali che riducono l’acidità può causare un leggero aumento del rischio di infezioni gastrointestinali, quali per esempio da Salmonella e Campylobacter e, nei pazienti ricoverati, anche da Clostridium difficile. Durante il trattamento con medicinali antisecretori, i livelli di gastrina sierica aumentano in risposta alla minore secrezione acida. Come conseguenza della minore acidità gastrica, aumenta anche la concentrazione di CgA. Un aumento dei livelli di CgA può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Le evidenze disponibili suggeriscono che le terapie a base di inibitori di pompa protonica devono essere interrotte da un minimo di 5 giorni ad un massimo di 2 settimane prima di misurare la CgA. In questo modo, i livelli di CgA, che potrebbero essere falsamente elevati a causa della terapia con l’inibitore di pompa protonica, torneranno nel range di riferimento. In alcuni pazienti (sia pediatrici che adulti) è stato osservato un aumento del numero di cellule enterocromaffini (ECL) probabilmente correlato ai livelli sierici di gastrina più elevati durante la terapia a lungo termine con omeprazolo. I risultati sono considerati tuttavia privi di rilevanza clinica.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Distribuzione Il volume apparente di distribuzione nei soggetti sani è all’incirca di 0,3 l/kg di peso corporeo. Omeprazolo si lega alle proteine plasmatiche al 97%. Biotrasformazione Omeprazolo è completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del suo metabolismo dipende dal CYP2C19 espresso in modo polimorfico, che è responsabile della formazione di idrossiomeprazolo, il maggior metabolita nel plasma. La parte rimanente dipende da un’altra isoforma specifica, il CYP3A4, responsabile della formazione di omeprazolo solfone. Dat

l’elevata affinità di omeprazolo per il CYP2C19, esista una potenziale inibizione competitiva e interazione metabolica farmaco-farmaco con altri substrati per il CYP2C19. Tuttavia, a causa della scarsa affinità per il CYP3A4, omeprazolo non ha la capacità di inibire il metabolismo di altri substrati del CYP3A4. Inoltre, omeprazolo non ha alcun effetto inibitorio sui principali enzimi CYP. Circa il 3% della popolazione caucasica e il 15–20% delle popolazioni asiatiche presentano una carenza funzionale dell’enzima CYP2C19, venendo così definiti “metabolizzatori lenti”. In questi individui, il metabolismo di omeprazolo viene probabilmente catalizzato principalmente dal CYP3A4. In seguito a ripetute dosi giornaliere di 20 mg di omeprazolo, l’AUC media è risultata da 5 a 10 volte maggiore nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con un enzima CYP2C19 funzionante (“metabolizzatori veloci”). Anche i picchi plasmatici medi presentavano valori da 3 a 5 volte superiori. Questi dati non hanno implicazioni sulla posologia di omeprazolo. Eliminazione La clearance plasmatica totale è di circa 30–40 l/h dopo una singola dose. L’emivita di eliminazione plasmatica di omeprazolo è generalmente inferiore a un’ora dopo somministrazione giornaliera orale, sia singola che ripetuta. Omeprazolo viene eliminato completamente dal plasma tra una dose e l’altra senza alcuna tendenza all’accumulo durante la singola somministrazione giornaliera. Circa l’80% di una dose di omeprazolo viene escreto in forma di metaboliti nell’urina, il rimanente viene escreto nelle feci, provenendo primariamente dalla secrezione biliare. Linearità/non linearità L’AUC di omeprazolo aumenta dopo somministrazioni ripetute. Questo aumento è dose-dipendente e determina una relazione dose-AUC non lineare in seguito a ripetute somministrazioni. Questa dipendenza dal tempo e dalla dose è dovuta al ridotto metabolismo di primo passaggio e alla ridotta clearance sistemica, causati probabilmente da una inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte di omeprazolo e/o dei suoi metaboliti (ad es. il solfone). Non è stato osservato alcun effetto dei metaboliti sulla secrezione acida gastrica. Popolazioni speciali Compromissione epatica Nei pazienti con disfunzione epatica il metabolismo di omeprazolo risulta compromesso, con un conseguente aumento dell’AUC. Omeprazolo non ha mostrato alcuna tendenza ad accumularsi in seguito a singola somministrazione giornaliera. Compromissione renale La farmacocinetica di omeprazolo, comprese la biodisponibiltà sistemica e la velocità di eliminazione, non risulta alterata nei pazienti con una funzionalità renale ridotta. Anziani La velocità di metabolizzazione di omeprazolo risulta leggermente ridotta nei soggetti anziani (75–79 anni di età).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nel corso di sperimentazioni effettuate su ratti trattati per tutta la vita con omeprazolo, sono stati rilevati iperplasia delle cellule gastriche ECL e carcinoidi. Tali modifiche sono il risultato di una prolungata ipergastrinemia secondaria all’inibizione acida. Sono stati ottenuti risultati simili in seguito a trattamento con antagonisti dei recettori H2, inibitori di pompa protonica e in seguito a parziale fundectomia (resezione del fondo gastrico). Queste modifiche quindi non sono imputabili ad un effetto diretto di alcun singolo principio attivo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Disodio edetato Sodio idrossido 1N (per correggere il pH)

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Prima dell’apertura: 2 anni Soluzione ricostituita: La stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata per 12 ore a 25±2°C sotto luce artificiale e per 24 ore a 5±3°C in seguito a dissoluzione con 5 ml di cloruro di sodio 0.9% e poi la soluzione ricostituita immediatamente diluita ulteriormente fino a 100 ml con lo stesso solvente. La stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata per 6 ore a 25±2°C sotto luce artificiale e per 24 ore a 5±3°C in seguito a dissoluzione con 5 ml di glucosio al 5% e poi la soluzione ricostituita immediatamente diluita ulteriormente fino a 100 ml con lo stesso solvente. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente, a meno che il metodo di apertura non escluda il rischio di contaminazione microbica. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore. Qualsiasi soluzione inutilizzata dovrebbe essere scartata.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare ad una temperatura inferiore a 25°C. Tenere il flaconcino nella confezione di cartone esterna per proteggerlo dalla luce. I flaconcini possono comunque essere conservati esposti alla normale luce degli ambienti interni fuori dalla scatola fino ad un massimo di 24 ore. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del prodotto medicinale, vedere il paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcini in vetro trasparente di tipo 1 della capacità di > 8 ml, chiusi con tappo in gomma bromobutilica e sigillati con capsula di alluminio. Dimensioni della confezione: da 1, 5, 10 o 50 flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

L’intero contenuto di ciascun flaconcino deve essere sciolto in circa 5 ml e quindi immediatamente diluito in 100 ml di soluzione per infusione. A tal fine deve essere utilizzata una soluzione pe

infusione a base di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o a base di glucosio 50 mg/ml (5%). La stabilità di omeprazolo è influenzata dal pH della soluzione per infusione, ragion per cui non deve essere utilizzato alcun altro solvente o altri quantitativi per la diluizione. Preparazione: 1. Aspirare con una siringa 5 ml di soluzione per infusione dal flacone o sacca per infusione da 100 ml. 2. Aggiungere questo volume al flaconcino contenente l’omeprazolo liofilizzato, miscelare bene accertandosi che tutto l’omeprazolo si sia sciolto. 3. Aspirare nuovamente la soluzione di omeprazolo con la siringa. 4. Trasferire la soluzione nella sacca o nel flacone per infusione. 5. Ripetere i passaggi da 1 a 4 per accertarsi che tutto l’omeprazolo sia stato trasferito dal flaconcino alla sacca o al flacone per infusione. Preparazione alternativa per infusioni in contenitori flessibili 1. Utilizzare un ago da trasferimento a due estremità e attaccarlo alla membrana da iniezione della sacca per infusione. Collegare l’altra estremità dell’ago al flaconcino contenente l’omeprazolo liofilizzato. 2. Solubilizzare l’omeprazolo pompando la soluzione per infusione avanti e indietro tra la sacca per infusione e il flaconcino. 3. Accertarsi che tutto l’omeprazolo sia dissolto. La soluzione per infusione è praticamente esente da particolato visibile e deve essere somministrato mediante infusione endovenosa per 20–30 minuti. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Noridem Enterprises Limited Evagorou & Makariou, Mitsi Building 3, Office 115, 1065 Nicosia, Cipro

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 10.DATA DI REVISIONE DEL TEST