PACLITAXEL ALBUMINA DR. REDDY’S

1. Denominazione del medicinale

Paclitaxel albumina Dr. Reddy’s 5 mg/mL polvere per dispersione per infusione.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 100 mg di paclitaxel legato all’albumina formulato in nanoparticelle. Dopo la ricostituzione, ogni mL di dispersione contiene 5 mg di paclitaxel legato all’albumina formulato in nanoparticelle. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per dispersione per infusione. La dispersione ricostituita presenta un pH di 6-7,5 e un valore di osmolalità di 300-380 mOsm/kg. Polvere liofilizzata di colore da bianco a giallo.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

La monoterapia con Paclitaxel albumina Dr. Reddy’s è indicata nel trattamento del tumore metastatico della mammella in pazienti adulti che hanno fallito il trattamento di prima linea per la malattia metastatica e per i quali la terapia standard, contenente antraciclina, non è indicata (vedere paragrafo 4.4). Paclitaxel albumina Dr. Reddy’s in associazione con gemcitabina è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con adenocarcinoma metastatico del pancreas. Paclitaxel albumina Dr. Reddy’s in associazione con carboplatino è indicato per il trattamento di prima linea del tumore del polmone non a piccole cellule, in pazienti adulti non candidati a chirurgia potenzialmente curativa e/o a radioterapia.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Paclitaxel albumina Dr. Reddy’s deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione di un oncologo qualificato in reparti specializzati nella somministrazione di agenti citotossici. Non deve essere usato in sostituzione di altre formulazioni di paclitaxel, né sostituito con esse. Posologia Tumore della mammella La dose raccomandata di paclitaxel è di 260 mg/m2 da somministrare per via endovenosa nell’arco di 30 minuti ogni 3 settimane. Aggiustamento della dose durante il trattamento del tumore della mammella Nei pazienti che presentano neutropenia severa (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm3 per una settimana o più) o neuropatia sensitiva severa durante la terapia con paclitaxel, la dose dovrà esser

ridotta a 220 mg/m2 nei cicli successivi. Nel caso si ripresentino neutropenia severa o neuropatia sensitiva severa, la dose dovrà essere ulteriormente ridotta a 180 mg/m2 . Paclitaxel non deve essere somministrato finché la conta dei neutrofili non ritorna a valori superiori a 1 500 cellule/mm3 . Per la neuropatia sensitiva di grado 3, sospendere il trattamento fino al ritorno al grado 1 o 2, e in seguito ridurre la dose per tutti i cicli successivi. Adenocarcinoma pancreatico La dose raccomandata di paclitaxel in associazione con gemcitabina è di 125 mg/m2 , da somministrare per via endovenosa nell’arco di 30 minuti, nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni. La dose raccomandata concomitante di gemcitabina è di 1 000 mg/m2 , da somministrare per via endovenosa nell’arco di 30 minuti immediatamente dopo aver completato la somministrazione di paclitaxel, nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni. Aggiustamento di dose durante il trattamento dell’adenocarcinoma pancreatico Tabella 1: Riduzioni dei livelli di dose per i pazienti con adenocarcinoma pancreatico Livello di dose Dose di paclitaxel (mg/m2 ) Dose di gemcitabina (mg/m2 ) Dose completa 125 1 000 1a riduzione del livello di dose 100 800 2a riduzione del livello di dose 75 600 Se è necessaria un’ulteriore riduzione di dose Interrompere il trattamento Interrompere il trattamento Tabella 2: Modifiche della dose per neutropenia e/o trombocitopenia all’inizio di un ciclo o durante un ciclo per i pazienti con adenocarcinoma pancreatico Giorno del ciclo Conta ANC (cellule/mm3 ) Conta piastrinica (cellule/mm3 ) Dose di paclitaxel Dose di gemcitabina Giorno 1 < 1 500 OPPUR E < 100 000 Ritardare la somministrazione fino al recupero Giorno 8 ≥ 500 ma < 1 000 OPPUR E ≥ 50 000 ma < 75 000 Ridurre le dosi di 1 livello < 500 OPPUR E < 50 000 Sospendere la somministrazione Giorno 15: Se le dosi del giorno 8 sono state somministrate senza modifiche: Giorno 15 ≥ 500 ma < 1 000 OPPUR E ≥ 50 000 ma < 75 000 Trattare con il livello di dose del giorno 8 e a seguire somministrare fattori di crescita dei WBC Oppure Ridurre le dosi di 1 livello rispetto alle dosi del giorno 8 < 500 OPPUR E < 50 000 Sospendere la somministrazion

Giorno del ciclo Conta ANC (cellule/mm3 ) Conta piastrinica (cellule/mm3 ) Dose di paclitaxel Dose di gemcitabina Giorno 15: Se le dosi del giorno 8 sono state ridotte: Giorno 15 ≥ 1 000 E ≥ 75 000 Ritornare ai livelli di dose del giorno 1 e a seguire somministrare fattori di crescita dei WBC Oppure Trattare con le stesse dosi del giorno 8 ≥ 500 ma < 1 000 OPPUR E ≥ 50 000 ma < 75 000 Trattare con il livello di dose del giorno 8 e a seguire somministrare fattori di crescita dei WBC Oppure Ridurre le dosi di 1 livello rispetto alle dosi del giorno 8 < 500 OPPUR E < 50 000 Sospendere la somministrazione Giorno 15: Se le dosi del giorno 8 sono state sospese: Giorno 15 ≥ 1 000 E ≥ 75 000 Ritornare ai livelli di dose del giorno 1 e a seguire somministrare fattori di crescita dei WBC Oppure Ridurre le dosi di 1 livello rispetto alle dosi del giorno 1 ≥ 500 ma < 1 000 OPPUR E ≥ 50 000 ma < 75 000 Ridurre le dosi di 1 livello e a seguire somministrare fattori di crescita dei WBC Oppure Ridurre le dosi di 2 livelli rispetto alle dosi del giorno 1 < 500 OPPUR E < 50 000 Sospendere la somministrazione Sigle: ANC = conta assoluta dei neutrofili (ANC = Absolute Neutrophil Count); WBC = leucociti (WBC = White Blood Cell) Tabella 3: Modifiche della dose per altre reazioni avverse al farmaco nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico Reazione avversa al farmaco (ADR) Dose di paclitaxel Dose di gemcitabina Neutropenia febbrile: grado 3 o 4 Sospendere la somministrazione fino alla scomparsa della febbre e a ANC ≥ 1 500; riprendere al livello di dose successivo più basso

Neuropatia periferica: grado 3 o 4 Sospendere la somministrazione fino al miglioramento a un grado ≤ 1; riprendere al livello di dose successivo più bassoa Trattare con la stessa dose Tossicità cutanea: grado 2 o 3 Ridurre al livello di dose successivo più bassoa ; interrompere il trattamento se l’ADR persiste Tossicità gastrointestinale: mucosite o diarrea di grado 3 Sospendere la somministrazione fino al miglioramento a un grado ≤ 1; riprendere al livello di dose successivo più bassoa a Vedere la Tabella 1 per le riduzioni dei livelli di dose Tumore del polmone non a piccole cellule: La dose raccomandata di paclitaxel è di 100 mg/m2 , da somministrare mediante infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti, nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 21 giorni. La dose raccomandata di carboplatino è AUC = 6 mg•min/mL, da somministrare solo il giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni, iniziando non appena terminata la somministrazione di paclitaxel. Aggiustamento della dose durante il trattamento del tumore del polmone non a piccole cellule: Paclitaxel non deve essere somministrato il giorno 1 del ciclo finché la conta assoluta dei neutrofili (ANC) non sia ≥ 1 500 cellule/mm3 e la conta piastrinica non sia ≥ 100 000 cellule/mm3 . Per ogni dose settimanale successiva di paclitaxel, i pazienti devono avere una ANC ≥ 500 cellule/mm3 e una conta piastrinica > 50 000 cellule/mm3 ; in caso contrario la dose deve essere sospesa fino al recupero di tali valori. Quando i valori tornano a tali livelli, riprendere la somministrazione la settimana successiva secondo i criteri indicati nella Tabella 4. Ridurre la dose successiva solo se i criteri della Tabella 4 vengono soddisfatti. Tabella 4: Riduzioni della dose per tossicità ematologiche nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule Tossicità ematologica Insorgenza Dose di paclitaxel (mg/m2 )1 Dose di carboplatino (AUC mg•min/mL)1 ANC al nadir < 500/mm3 con febbre neutropenica > 38 °C OPPURE Rinvio del ciclo successivo a causa di neutropenia persistente2 (ANC al nadir < 1 500/mm3 ) OPPURE ANC al nadir < 500/mm3 per > 1 settimana Prima 75 4,5 Seconda 50 3,0 Terza Interrompere il trattamento Piastrine al nadir < 50 000/mm3 Prima 75 4,5 Seconda Interrompere il trattamento 1 Il giorno 1 del ciclo di 21 giorni ridurre la dose di paclitaxel e carboplatino contemporaneamente. Nei giorni 8 o 15 del ciclo di 21 giorni ridurre la dose di paclitaxel; ridurre la dose di carboplatino al ciclo successivo. 2 Per un massimo di 7 giorni dopo la dose programmata del giorno 1 del ciclo successivo. Per tossicità cutanea di grado 2 o 3, diarrea di grado 3 o mucosite di grado 3, interrompere il trattamento fino al miglioramento della tossicità a un grado ≤ 1, poi riprendere il trattamento secondo le linee guida riportate nella Tabella 5. Per neuropatia periferica di grado ≥ 3, sospendere il trattamento fino al ritorno della condizione a un grado ≤ 1. Il trattamento può essere ripreso al livello di dose successivo più basso nei cicli seguenti, secondo le linee guida riportate nella Tabella 5. Per qualsiasi altra tossicità non ematologica di grado 3 o 4, interrompere il trattamento fino a

miglioramento della tossicità a un grado ≤ 2, poi riprendere il trattamento secondo le linee guida riportate nella Tabella 5. Tabella 5: Riduzioni della dose per tossicità non ematologiche nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule Tossicità non ematologica Insorgenza Dose di paclitaxel. (mg/m2 )1 Dose di carboplatino (AUC mg•min/mL)1 Tossicità cutanea di grado 2 o 3 Diarrea di grado 3 Mucosite di grado 3 Neuropatia periferica di grado ≥ 3 Qualsiasi altra tossicità non ematologica di grado 3 o 4 Prima 75 4,5 Seconda 50 3,0 Terza Interrompere il trattamento Tossicità cutanea, diarrea o mucosite di grado 4 Prima Interrompere il trattamento 1 Il giorno 1 del ciclo di 21 giorni ridurre la dose di paclitaxel e carboplatino contemporaneamente. Nei giorni 8 o 15 del ciclo di 21 giorni ridurre la dose di paclitaxel ridurre la dose di carboplatino al ciclo successivo. Popolazioni speciali Compromissione epatica Per i pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale da > 1 a ≤ 1,5 x ULN e aspartato aminotransferasi [AST] ≤ 10 x ULN) non è richiesto un aggiustamento della dose, indipendentemente dall’indicazione. Le dosi sono le stesse previste per i pazienti con funzione epatica normale. Per i pazienti affetti da tumore metastatico della mammella e per i pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule con compromissione epatica da moderata a severa (bilirubina totale da > 1,5 a ≤ 5 x ULN e AST ≤ 10 x ULN), si raccomanda una riduzione della dose del 20%. La dose ridotta può essere aumentata fino alla dose prevista per i pazienti con funzione epatica normale se il paziente tollera il trattamento per almeno due cicli (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Per i pazienti affetti da adenocarcinoma metastatico del pancreas con compromissione epatica da moderata a severa, non esistono dati sufficienti per consentire raccomandazioni posologiche (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Per i pazienti con bilirubina totale > 5 x ULN o AST > 10 x ULN, non esistono dati sufficienti per consentire raccomandazioni posologiche, indipendentemente dall’indicazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione renale Per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina stimata da ≥ 30 a < 90 mL/min) non è necessario un aggiustamento della dose iniziale di paclitaxel. Non sono disponibili dati sufficienti per raccomandare modifiche della dose di paclitaxel in pazienti affetti da compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale (clearance della creatinina stimata < 30 mL/min) (vedere paragrafo 5.2). Anziani Per i pazienti di età uguale o superiore a 65 anni non sono raccomandate ulteriori riduzioni della dose, oltre a quelle previste per tutti i pazienti. Dei 229 pazienti trattati con paclitaxel in monoterapia per il tumore della mammella nello studio randomizzato, il 13% aveva almeno 65 anni di età e < 2% aveva un’età uguale o superiore a 75 anni. Non sono emerse tossicità notevolmente più frequenti nei pazienti di almeno 65 anni di età trattati con paclitaxel. Tuttavia, una successiva analisi condotta in 981 pazienti trattati con paclitaxel in monoterapia per tumore metastatico della mammella, il 15% dei quali aveva un’età ≥ 65 anni e il 2%

un’età ≥ 75 anni, ha evidenziato un’incidenza più elevata di epistassi, diarrea, disidratazione, spossatezza ed edema periferico nei pazienti di età ≥ 65 anni. Dei 421 pazienti con adenocarcinoma pancreatico trattati con paclitaxel in associazione con gemcitabina nello studio randomizzato, il 41% aveva un’età uguale o superiore a 65 anni e il 10% aveva un’età uguale o superiore a 75 anni. Nei pazienti di età uguale o superiore a 75 anni trattati con paclitaxel e gemcitabina, si è registrata una maggiore incidenza di reazioni avverse gravi e di reazioni avverse che hanno comportato l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). I pazienti con adenocarcinoma pancreatico di età uguale o superiore a 75 anni devono essere valutati attentamente prima di prendere in considerazione il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Dei 514 pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule trattati con paclitaxel in associazione con carboplatino nello studio randomizzato, il 31% aveva un’età uguale o superiore a 65 anni e il 3,5% aveva un’età uguale o superiore a 75 anni. Eventi di mielosoppressione, neuropatia periferica e artralgia sono stati più frequenti nei pazienti di età uguale o superiore a 65 anni, rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni. L’esperienza in relazione all’uso di paclitaxel /carboplatino in pazienti di età uguale o superiore a 75 anni è limitata. I modelli di farmacocinetica/farmacodinamica, con l’utilizzo di dati derivati da 125 pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, indicano che i pazienti di età ≥ 65 anni possono essere più soggetti allo sviluppo di neutropenia nel corso del primo ciclo di trattamento. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di paclitaxel nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e meno di 18 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Non sussiste un uso rilevante di paclitaxel nella popolazione pediatrica per l’indicazione del tumore metastatico della mammella, dell'adenocarcinoma pancreatico o del tumore del polmone non a piccole cellule. Modo di somministrazione Somministrare la dispersione ricostituita di paclitaxel per via endovenosa utilizzando un set per infusione dotato di un filtro da 15 micron. Dopo la somministrazione, si raccomanda di lavare la linea di infusione con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per assicurare la somministrazione della dose completa. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento (vedere paragrafo 4.6). Pazienti con un valore iniziale di conta dei neutrofili < 1 500 cellule/mm3 .

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Paclitaxel albumina Dr. Reddy’s è una formulazione di paclitaxel legato all’albumina in nanoparticelle, la quale può avere proprietà farmacologiche sostanzialmente diverse da quelle di altre formulazioni di paclitaxel (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Non deve essere usato in sostituzione di altre formulazioni di paclitaxel, né sostituito con esse. Ipersensibilità Sono stati riportati rari casi di severe reazioni di ipersensibilità, compresi eventi molto rari di reazioni anafilattiche ad esito fatale. Se si verifica una reazione di ipersensibilità, il medicinale deve essere immediatamente interrotto, si deve iniziare una terapia sintomatica e il paziente non deve più essere sottoposto a trattamento con paclitaxel.

Ematologia La soppressione del midollo osseo (principalmente neutropenia) è frequente in seguito a terapia con paclitaxel. La neutropenia è dose-dipendente e costituisce una tossicità limitante la dose. Durante la terapia con paclitaxel si dovranno eseguire frequenti controlli della conta emocromocitometrica. Il paziente non deve essere nuovamente sottoposto a cicli successivi di paclitaxel fino a quando i neutrofili non tornano a livelli > 1 500 cellule/mm3 e le piastrine a livelli > 100 000 cellule/mm3 (vedere paragrafo 4.2). Neuropatia La neuropatia sensitiva è frequente in seguito a terapia con paclitaxel, anche se lo sviluppo di sintomi severi è meno comune. Una neuropatia sensitiva di grado 1 o 2 non richiede in generale alcuna riduzione della dose. Quando paclitaxel è utilizzato in monoterapia, qualora si sviluppi una neuropatia sensitiva di grado 3, la terapia dovrà essere sospesa finché la condizione ritorna al grado 1 o 2, e in seguito si raccomanda di ridurre la dose per tutti i cicli successivi di paclitaxel (vedere paragrafo 4.2). Per l’uso combinato di paclitaxel e gemcitabina, se si sviluppa neuropatia periferica di grado 3 o superiore, sospendere paclitaxel; continuare il trattamento con gemcitabina alla stessa dose. Riprendere paclitaxel a una dose ridotta quando la neuropatia periferica scende al grado 0 o 1 (vedere paragrafo 4.2). Per l’uso combinato di paclitaxel e carboplatino, in presenza di neuropatia periferica di grado 3 o superiore, il trattamento deve essere sospeso fino al miglioramento al grado 0 o 1, e in seguito la dose di paclitaxel e carboplatino deve essere ridotta per tutti i cicli successivi (vedere paragrafo 4.2). Sepsi La sepsi è stata osservata con un tasso del 5% nei pazienti con o senza neutropenia trattati con paclitaxel in associazione con gemcitabina. Le complicanze dovute al preesistente tumore del pancreas, in particolare ostruzione biliare o presenza di stent biliare, sono state identificate come importanti fattori concorrenti. Se un paziente ha la febbre (indipendentemente dalla conta dei neutrofili), iniziare il trattamento con antibiotici ad ampio spettro. In caso di neutropenia febbrile, sospendere paclitaxel e gemcitabina fino alla scomparsa della febbre e a un ANC ≥ 1 500 cellule/mm3 , poi riprendere il trattamento a livelli della dose ridotti (vedere paragrafo 4.2). Polmonite La polmonite si è verificata nell’1% dei pazienti quando paclitaxel è stato utilizzato in monoterapia e nel 4% dei pazienti quando paclitaxel è stato utilizzato in associazione con gemcitabina. Monitorare attentamente tutti i pazienti per rilevare segni e sintomi di polmonite. Una volta esclusa un’eziologia infettiva e accertata la diagnosi di polmonite, interrompere definitivamente il trattamento con paclitaxel e gemcitabina e iniziare immediatamente un’idonea terapia e misure di supporto (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica Poiché la tossicità del paclitaxel può essere aumentata in caso di compromissione epatica, la somministrazione di paclitaxel in pazienti con compromissione epatica richiede cautela. I pazienti con compromissione epatica possono presentare un maggiore rischio di tossicità, soprattutto in seguito a mielosoppressione; tali pazienti vanno tenuti sotto attento controllo, in quanto possono sviluppare forme di mielosoppressione profonda. Paclitaxel non è raccomandato nei pazienti con bilirubina totale > 5 x ULN o AST > 10 x ULN). Inoltre, paclitaxel non è raccomandato nei pazienti affetti da adenocarcinoma metastatico del pancreas con compromissione epatica da moderata a severa (bilirubina totale > 1,5 x ULN e AST ≤ 10 x ULN) (vedere paragrafo 5.2). Cardiotossicità Rare segnalazioni di insufficienza cardiaca congestizia e disfunzione ventricolare sinistra sono state osservate tra i soggetti trattati con paclitaxel. La maggior parte dei soggetti era stata esposta in precedenza a medicinali cardiotossici, come antracicline, o aveva cardiopatie pregresse. Pertanto i pazienti trattati con paclitaxel dovranno essere sottoposti ad attento monitoraggio al fine di rilevar

l’insorgenza di eventi cardiaci. Metastasi del SNC L’efficacia e la sicurezza di paclitaxel nei pazienti con metastasi a livello del sistema nervoso centrale (SNC) non sono state accertate. Le metastasi del SNC non sono generalmente ben controllate dalla chemioterapia sistemica. Sintomi gastrointestinali In caso di nausea, vomito e diarrea dopo la somministrazione di paclitaxel, i pazienti possono essere sottoposti a terapia con antiemetici e agenti costipanti di uso comune. Patologie dell’occhio In pazienti trattati con paclitaxel sono stati riportati casi di edema maculare cistoide (EMC). I pazienti con problemi di vista devono essere sottoposti ad un tempestivo e completo esame oftalmologico. Nel caso in cui venga diagnosticato un EMC, occorre interrompere il trattamento con paclitaxel e iniziare un appropriato trattamento (vedere paragrafo 4.8). Pazienti di età uguale o superiore a 75 anni Per i pazienti di età uguale o superiore a 75 anni, non è stato dimostrato un beneficio del trattamento con paclitaxel in associazione a gemcitabina, rispetto a gemcitabina in monoterapia. Nei pazienti molto anziani (≥ 75 anni) trattati con paclitaxel e gemcitabina, si è registrata una maggiore incidenza di reazioni avverse gravi e di reazioni avverse che hanno comportato l'interruzione del trattamento, tra cui tossicità ematologiche, neuropatia periferica, diminuzione dell’appetito e disidratazione. Nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico di età uguale o superiore a 75 anni, valutare attentamente la capacità di tollerare paclitaxel in associazione con gemcitabina, tenendo conto in particolare del performance status, delle co-morbilità e del maggiore rischio di infezioni (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Altro Sebbene i dati disponibili siano limitati, non è stato dimostrato un chiaro beneficio in termini di sopravvivenza globale prolungata nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico che presentano livelli normali di CA 19-9 prima dell’inizio del trattamento con paclitaxel e gemcitabina (vedere paragrafo 5.1). Erlotinib non deve essere somministrato in combinazione con paclitaxel più gemcitabina (vedere paragrafo 4.5). Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 100 mg, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il metabolismo di paclitaxel è catalizzato in parte dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, in assenza di uno studio di farmacocinetica d’interazione farmaco-farmaco, occorre esercitare cautela nel somministrare paclitaxel in concomitanza con medicinali di cui sono note le proprietà di inibizione dell’isoenzima CYP2C8 o CYP3A4 (ad es. ketoconazolo e altri antifungini derivati di imidazolo, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir) poiché la tossicità di paclitaxel può aumentare a causa della maggiore esposizione a paclitaxel. Somministrare paclitaxel in concomitanza con medicinali di cui sono note le proprietà di induzione dell’isoenzima CYP2C8 o CYP3A4 (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina, efavirenz, nevirapina) non è raccomandato perché l’efficacia può essere compromessa a causa delle minori esposizioni a paclitaxel. Paclitaxel e gemcitabina non hanno una via metabolica comune. La clearance di paclitaxel è determinata principalmente dal metabolismo mediato dal CYP2C8 e dal CYP3A4, seguit

dall’escrezione biliare, mentre gemcitabina è inattivata dalla citidina deaminasi, seguita dall’escrezione urinaria. Le interazioni farmacocinetiche tra paclitaxel e gemcitabina non sono state valutate nell’uomo. Uno studio di farmacocinetica è stato condotto con paclitaxel e carboplatino in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule. Non vi sono state interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti fra paclitaxel e carboplatino. Paclitaxel è indicato come monoterapia per il tumore della mammella, in associazione con gemcitabina per l’adenocarcinoma pancreatico o in associazione con carboplatino per il tumore del polmone non a piccole cellule (vedere paragrafo 4.1). Paclitaxel non deve essere utilizzato in concomitanza con altri agenti antitumorali. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione negli uomini e nelle donne Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo l’ultima dose di paclitaxel. Per i pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile si consiglia di usare misure contraccettive efficaci e di evitare il concepimento di figli durante il trattamento con paclitaxel e per almeno tre mesi dopo l’ultima dose di paclitaxel. Gravidanza I dati relativi all’uso di paclitaxel in donne in gravidanza sono in numero molto limitato. Si sospetta che paclitaxel possa causare anomalie congenite gravi quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con paclitaxel. Paclitaxel non deve essere utilizzato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci, a meno che le condizioni cliniche della madre rendano necessario il trattamento con paclitaxel. Allattamento Paclitaxel e/o i suoi metaboliti sono risultati escreti nel latte di ratti femmine in allattamento (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se paclitaxel sia escreto nel latte materno. Data la possibilità di reazioni avverse gravi nei lattanti alimentati con latte materno, paclitaxel è controindicato durante l’allattamento. La nutrizione con latte materno dovrà quindi essere sospesa per tutta la durata della terapia. Fertilità Paclitaxel è risultato essere causa di infertilità nei ratti maschi (vedere paragrafo 5.3). In base a quanto osservato negli animali, la fertilità maschile e femminile può essere compromessa. Si consiglia ai pazienti di sesso maschile di informarsi sulla conservazione del seme prima del trattamento, in quanto la terapia con paclitaxel può causare infertilità permanente.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Paclitaxel altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Paclitaxel può causare reazioni avverse quali stanchezza (molto comune) e capogiro (comune) che possono incidere sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. I pazienti vanno informati del fatto che, in caso di stanchezza o capogiro, devono astenersi dal guidare veicoli e usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le più comuni reazioni avverse clinicamente significative associate all’uso di paclitaxel sono state neutropenia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia e patologie gastrointestinali. Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 6 sono elencate le reazioni avverse associate ad paclitaxel in monoterapia per ogni dosaggio e per ogni indicazione durante gli studi clinici (N = 789), paclitaxel in associazione con gemcitabina per adenocarcinoma pancreatico nello studio clinico di fase III (N = 421), paclitaxel in associazione con carboplatino per tumore del polmone non a piccole cellule nello studio clinico di fase III (N = 514) e durante l’uso post-commercializzazione. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 6: Reazioni avverse segnalate con paclitaxel Monoterapia (N = 789) Terapia di associazione con gemcitabina (N = 421) Terapia di associazione con carboplatino (N = 514) Infezioni ed infestazioni Comune: Infezione, infezione delle vie urinarie, follicolite, infezione delle vie respiratorie superiori, candidiasi, sinusite Sepsi, polmonite, candidiasi orale Polmonite, bronchite, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie Non comune: Sepsi1 , sepsi neutropenica1 , polmonite, candidiasi orale, nasofaringite, cellulite, herpes simplex, infezione virale, herpes zoster, infezione micotica, infezione correlata a catetere, infezione in sede di iniezione Sepsi, candidiasi orale Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non comune: Necrosi di tumore, dolore metastatico Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune : Mielosoppressione, neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, linfopenia Neutropenia, trombocitopenia, anemia Neutropenia3 , trombocitopenia3 , anemia3 , leucopenia3 Comune: Neutropenia febbrile Pancitopenia Neutropenia febbrile, linfopenia Non comune: Porpora trombotica trombocitopenica Pancitopenia Raro: Pancitopenia Disturbi del sistema immunitario Non comune: Ipersensibilità Ipersensibilità a farmaci, ipersensibilità Raro: Ipersensibilità severa1 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Anoressia Disidratazione, appetito ridotto, Appetito ridott

: ipokaliemia Comune: Disidratazione, appetito ridotto, ipokaliemia Disidratazione Non comune: Ipofosfatemia, ritenzione di liquidi, ipoalbuminemia, polidipsia, iperglicemia, ipocalcemia, ipoglicemia, iponatremia Non nota: Sindrome da lisi tumorale1 Disturbi psichiatrici Molto comune : Depressione, insonnia Comune: Depressione, insonnia, ansia Ansia Insonnia Non comune: Irrequietezza Patologie del sistema nervoso Molto comune : Neuropatia periferica, neuropatia, ipoestesia, parestesia Neuropatia periferica, capogiro, cefalea, disgeusia Neuropatia periferica Comune: Neuropatia sensitiva periferica, capogiro, neuropatia motoria periferica, atassia, cefalea, disturbo sensitivo, sonnolenza, disgeusia Capogiro, cefalea, disgeusia Non comune: Polineuropatia, areflessia, sincope, capogiro posturale, discinesia, iporeflessia, nevralgia, dolore neuropatico, tremore, perdita di sensibilità Paralisi del VII nervo cranico Non nota: Paralisi di nervi cranici multipli1 Patologie dell’occhio Comune: Visione offuscata, lacrimazione aumentata, occhio secco, cheratocongiuntivite secca, madarosi Lacrimazione aumentata Visione offuscata Non comune: Acuità visiva ridotta, visione alterata, irritazione oculare, dolore oculare, congiuntivite, disturbo visivo, prurito oculare, cheratite Edema maculare cistoide Raro: Edema maculare cistoide1 Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune: Vertigine Non comune: Tinnito, dolore all’orecchio Patologie cardiache Comune: Aritmia, tachicardia, tachicardia sopraventricolare Insufficienza cardiaca congestizia, tachicardia Raro: Arresto cardiaco, insufficienza cardiaca congestizia, disfunzione del ventricolo sinistro, blocco atrioventricolare1 , bradicardi

Patologie vascolari Comune: Ipertensione, linfoedema, rossore, vampate di calore Ipotensione, ipertensione Ipotensione, ipertensione Non comune: Ipotensione, ipotensione ortostatica, sensazione di freddo alle estremità Rossore Rossore Raro: Trombosi Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune : Dispnea, epistassi, tosse Dispnea Comune: Polmonite interstiziale2 , dispnea, epistassi, dolore faringolaringeo, tosse, rinite, rinorrea Polmonite, congestione nasale Emottisi, epistassi, tosse Non comune: Embolia polmonare, tromboembolia del polmone, versamento della pleura, dispnea da esercizio fisico, congestione sinusale, rumori respiratori diminuiti, tosse produttiva, rinite allergica, raucedine, congestione nasale, secchezza nasale, respiro sibilante Gola secca, secchezza nasale Polmonite Non nota: Paresi delle corde vocali1 Patologie gastrointestinali Molto comune : Diarrea, vomito, nausea, stipsi, stomatite Diarrea, vomito, nausea, stipsi, dolore addominale, dolore addominale alto Diarrea, vomito, nausea, stipsi Comune: Malattia da reflusso gastroesofageo, dispepsia, dolore addominale, distensione dell’addome, dolore addominale alto, ipoestesia orale Ostruzione intestinale, colite, stomatite, bocca secca Stomatite, dispepsia, disfagia, dolore addominale Non comune: Emorragia rettale, disfagia, flatulenza, glossodinia, bocca secca, dolore gengivale, feci liquide, esofagite, dolore addominale basso, ulcerazione della bocca, dolore orale Patologie epatobiliari Comune: Colangite Iperbilirubinemia Non comune: Epatomegalia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune : Alopecia, eruzione cutanea Alopecia, eruzione cutanea Alopecia, eruzione cutanea Comune: Prurito, cute secca, patologia delle unghie, eritema, pigmentazione/alterazione del colore delle unghie, iperpigmentazione cutanea, onicolisi, alterazioni ungueali Prurito, cute secca, patologia delle unghie Prurito, patologia delle unghi

Non comune: Reazione di fotosensibilità, orticaria, dolore cutaneo, prurito generalizzato, esantema pruriginoso, malattia della pelle, disturbo della pigmentazione, iperidrosi, onicomadesi, eruzione eritematosa, eruzione cutanea generalizzata, dermatite, sudorazioni notturne, eruzione maculo-papulare, vitiligine, ipotricosi, dolorabilità del letto ungueale, fastidio ungueale, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea papulare, lesione cutanea, gonfiore facciale Esfoliazione cutanea, dermatite allergica, orticaria Molto raro: Sindrome di Stevens-Johnson1 , necrolisi epidermica tossica1 Non nota: Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare1, 4 , scleroderma1 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune : Artralgia, mialgia Artralgia, mialgia, dolore a un arto Artralgia, mialgia Comune: Dolore dorsale, dolore a un arto, dolore osseo, crampi muscolari, dolori agli arti Debolezza muscolare, dolore osseo Dolore dosale, dolore a un arto, dolore muscoloscheletrico Non comune: Dolore della parete toracica, debolezza muscolare, dolore al collo, dolore inguinale, spasmi muscolari, dolore muscoloscheletrico, dolore al fianco, fastidio agli arti, debolezza muscolare Patologie renali e urinarie Comune: Insufficienza renale acuta Non comune: Ematuria, disuria, pollachiuria, nicturia, poliuria, incontinenza urinaria Sindrome uremica emolitica Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune: Dolore mammario Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune : Stanchezza, astenia, piressia Stanchezza, astenia, piressia, edema periferico, brividi Stanchezza, astenia, edema periferico Comune: Malessere, letargia, debolezza, edema periferico, infiammazione della mucosa, dolore, brividi febbrili, edema, performance status diminuito, dolore toracico, malattia simil-influenzale, iperpiressia Reazione in sede di infusione Piressia, dolore toracic

Non comune: Fastidio al torace, andatura anormale, gonfiore, reazione in sede di iniezione Infiammazione della mucosa, stravaso in sede di infusione, infiammazione in sede di infusione, eruzione cutanea in sede di infusione Raro: Stravaso Esami diagnostici Molto comune : Peso diminuito, alanina aminotransferasi aumentata Comune: Peso diminuito, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, ematocrito diminuito, conta eritrocitaria diminuita, temperatura corporea aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata Aspartato aminotransferasi aumentata, bilirubina ematica aumentata, creatinina ematica aumentata Peso diminuito, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata Non comune: Pressione arteriosa aumentata, peso aumentato, lattato deidrogenasi ematica aumentata, creatinina ematica aumentata, glucosio ematico aumentato, fosforo ematico aumentato, potassio ematico diminuito, bilirubina aumentata Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Non comune: Contusione Raro: Fenomeno di richiamo da radiazioni, polmonite da radiazioni 1 Come segnalato nel monitoraggio post commercializzazione di paclitaxel. 2 La frequenza della polmonite è calcolata combinando i dati su 1 310 pazienti in studi clinici, trattati con paclitaxel in monoterapia per tumore della mammella e per altre indicazioni. 3 Sulla base di valutazioni di laboratorio: massimo grado di mielosoppressione (popolazione trattata). 4 In alcuni pazienti precedentemente esposti a capecitabina. Descrizione di reazioni avverse selezionate Questo paragrafo riporta le reazioni avverse più comuni e clinicamente rilevanti relative a paclitaxel. Le reazioni avverse sono state valutate in 229 pazienti con tumore metastatico della mammella trattati con 260 mg/m2 di paclitaxel una volta ogni tre settimane nello studio clinico pivotal di fase III (paclitaxel in monoterapia). Le reazioni avverse sono state valutate in 421 pazienti con tumore metastatico del pancreas trattati con paclitaxel in associazione con gemcitabina (125 mg/m2 di paclitaxel in associazione con gemcitabina, a una dose di 1 000 mg/m2 somministrata nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni) e in 402 pazienti trattati con gemcitabina in monoterapia, sottoposti a trattamento sistemico di prima linea per adenocarcinoma metastatico del pancreas (paclitaxel /gemcitabina). Le reazioni avverse sono state valutate in 514 pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule trattati con paclitaxel in associazione con carboplatino (100 mg/m2 di paclitaxel somministrato ne

giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 21 giorni in associazione con carboplatino somministrato il giorno 1 di ogni ciclo) nello studio clinico di fase III randomizzato, controllato (paclitaxel/carboplatino). La tossicità associata a taxani riferita dal paziente è stata valutata mediante i 4 sottogruppi del questionario Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT)-Taxane. Utilizzando l’analisi di misure ripetute, 3 dei 4 sottogruppi (neuropatia periferica, dolore alle mani/piedi e udito) risultavano a favore di paclitaxel e carboplatino (p ≤ 0,002). Per l’altro sottogruppo (edema), non vi sono state differenze fra i bracci di trattamento. Infezioni ed infestazioni Paclitaxel/gemcitabina La sepsi è stata osservata con un tasso del 5% nei pazienti con o senza neutropenia trattati con paclitaxel in associazione con gemcitabina durante la conduzione di uno studio clinico sull'adenocarcinoma pancreatico. Dei 22 casi di sepsi riportati nei pazienti trattati con paclitaxel in associazione con gemcitabina, 5 hanno avuto esito fatale. Le complicanze dovute al preesistente tumore del pancreas, in particolare ostruzione biliare o presenza di stent biliare, sono state identificate come importanti fattori concorrenti. Se un paziente presenta febbre (indipendentemente dalla conta dei neutrofili), iniziare il trattamento con antibiotici ad ampio spettro. In caso di neutropenia febbrile, sospendere paclitaxel e gemcitabina fino alla scomparsa della febbre e a ANC ≥ 1 500 cellule/mm3 , poi riprendere il trattamento a livelli della dose ridotti (vedere paragrafo 4.2). Patologie del sistema emolinfopoietico Paclitaxel in monoterapia-tumore metastatico della mammella In pazienti con tumore metastatico della mammella, la tossicità ematologica importante più rilevante è risultata essere la neutropenia (riportata nel 79% dei pazienti), dimostratasi rapidamente reversibile e correlata al dosaggio; la leucopenia è stata riscontrata nel 71% dei pazienti. Una neutropenia di grado 4 (< 500 cellule/mm3 ) si è verificata nel 9% dei pazienti trattati con paclitaxel. In quattro pazienti trattati con paclitaxel si è manifestata neutropenia febbrile. Forme di anemia (Hb < 10 g/dL) sono state osservate nel 46% dei pazienti trattati con paclitaxel, severe (Hb < 8 g/dL) in tre casi. Nel 45% dei pazienti si è verificata linfopenia. Paclitaxel/gemcitabina La Tabella 7 riporta la frequenza e la gravità delle anomalie ematologiche rilevate in laboratorio per i pazienti trattati con paclitaxel in associazione con gemcitabina o con gemcitabina da sola. Tabella 7: Anomalie ematologiche rilevate in laboratorio nello studio sull'adenocarcinoma pancreatico Paclitaxel (125 mg/m2 )/ gemcitabina Gemcitabina Gradi 14 (%) Grado 34 (%) Gradi 14 (%) Grado 34 (%) Anemiaa,b 97 13 96 12 Neutropenia a,b 73 38 58 27 Trombocitopeniab,c 74 13 70 9 a 405 pazienti valutati nel gruppo trattato con paclitaxel/gemcitabina b 388 pazienti valutati nel gruppo trattato con gemcitabina c 404 pazienti valutati nel gruppo trattato con paclitaxel /gemcitabina Paclitaxel/carboplatino Anemia e trombocitopenia sono state riportate più comunemente nel braccio paclitaxel e carboplatino rispetto al braccio Taxol e carboplatino (rispettivamente, 54% vs 28% e 45% vs 27%). Patologie del sistema nervoso Paclitaxel in monoterapia-tumore metastatico della mammella In generale, la frequenza e la severità della neurotossicità nei pazienti trattati con paclitaxel è risultata correlata al dosaggio. Casi di neuropatia periferica (principalmente neuropatia sensitiva di grado 1 o 2)

sono stati riscontrati nel 68% dei pazienti trattati con paclitaxel, di cui il 10% di grado 3, senza casi di grado 4. Paclitaxel/gemcitabina Per i pazienti trattati con paclitaxel in associazione con gemcitabina, il tempo mediano alla prima comparsa di neuropatia periferica di grado 3 è stato di 140 giorni. Il tempo mediano al miglioramento di almeno 1 grado è stato di 21 giorni, e il tempo mediano al miglioramento della neuropatia periferica da grado 3 a grado 0 o 1 è stato di 29 giorni. Dei pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa della neuropatia periferica, il 44% (31/70 pazienti) è stato in grado di riprendere paclitaxel a una dose ridotta. Nessuno dei pazienti trattati con paclitaxel in associazione con gemcitabina ha avuto neuropatia periferica di grado 4. Paclitaxel/carboplatino Per i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule trattati con paclitaxel e carboplatino, il tempo mediano alla prima comparsa di neuropatia periferica di grado 3 correlata al trattamento è stato di 121 giorni, mentre il tempo mediano al miglioramento della neuropatia periferica correlata al trattamento da grado 3 a grado 1 è stato di 38 giorni. Nessuno dei pazienti trattati con paclitaxel e carboplatino ha manifestato neuropatia periferica di grado 4. Patologie dell’occhio Durante il trattamento con paclitaxel, nel monitoraggio post-commercializzazione vi sono state rare segnalazioni di riduzione dell’acuità visiva dovuta a edema maculare cistoide (vedere paragrafo 4.4). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Paclitaxel/gemcitabina La polmonite è stata osservata con un’incidenza del 4% con l’uso di paclitaxel in associazione con gemcitabina. Dei 17 casi di polmonite segnalati nei pazienti trattati con paclitaxel in associazione con gemcitabina, 2 hanno avuto esito fatale. Monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni e sintomi di polmonite. Una volta esclusa un’eziologia infettiva e accertata la diagnosi di polmonite, interrompere definitivamente il trattamento con paclitaxel e gemcitabina e iniziare immediatamente un’idonea terapia e misure di supporto (vedere paragrafo 4.2). Patologie gastrointestinali Paclitaxel in monoterapia-tumore metastatico della mammella Il 29% dei pazienti ha riferito nausea e il 25% diarrea. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Paclitaxel in monoterapia-tumore metastatico della mammella È stata osservata alopecia in > 80% dei pazienti trattati con paclitaxel. La maggior parte dei casi di alopecia si è verificata a meno di un mese dall’inizio del trattamento con paclitaxel. Una perdita di capelli pronunciata ≥ 50% è attesa nella maggior parte dei pazienti che presentano alopecia. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Paclitaxel in monoterapia-tumore metastatico della mammella Nel 32% dei pazienti trattati con paclitaxel si sono manifestate forme di artralgia, severe nel 6% dei casi. Il 24% dei pazienti trattati con paclitaxel è stato affetto da mialgia, severa nel 7% dei casi. I sintomi, generalmente transitori, sono comparsi tipicamente tre giorni dopo la somministrazione di paclitaxel e si sono risolti entro una settimana. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Paclitaxel in monoterapia-tumore metastatico della mammella Astenia/stanchezza sono state riportate nel 40% dei pazienti.

Popolazione pediatrica Lo studio ha riguardato 106 pazienti, 104 dei quali erano pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e meno di 18 anni (vedere paragrafo 5.1). Ogni paziente ha manifestato almeno 1 reazione avversa. Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state neutropenia, anemia, leucopenia e piressia. Reazioni avverse gravi riportate in più di 2 pazienti sono state piressia, dolore dorsale, edema periferico e vomito. Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza nel numero limitato di pazienti pediatrici trattato con paclitaxel e il profilo di sicurezza è risultato simile a quello dalla popolazione adulta. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non esiste alcun antidoto noto per il sovradosaggio di paclitaxel. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente sorvegliato. La terapia deve essere mirata alle principali tossicità previste, che sono: soppressione del midollo osseo, mucosite e neuropatia periferica.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antineoplastici, alcaloidi da piante ed altri prodotti naturali, taxani, codice ATC: L01CD01 Meccanismo d’azione Il paclitaxel è un agente antimicrotubulare che favorisce l’aggregazione dei microtubuli dai dimeri della tubulina, e li stabilizza impedendone la depolimerizzazione. Tale stabilizzazione inibisce la normale riorganizzazione dinamica della struttura del microtubulo, essenziale per l’interfase vitale e per le funzioni mitotiche cellulari. Inoltre, il paclitaxel induce la formazione di anormali aggregazioni o “fasci” di microtubuli durante il ciclo della cellula e di astrosfere multiple di microtubuli durante la mitosi. Paclitaxel contiene nanoparticelle di paclitaxel legate all’albumina del siero umano delle dimensioni di circa 130 nm, in cui il paclitaxel è presente in stato amorfo, non cristallino. Con la somministrazione endovenosa, le nanoparticelle si dissociano rapidamente in complessi di paclitaxel legato all’albumina, solubili, delle dimensioni di circa 10 nm. È nota la proprietà dell’albumina di mediare la transcitosi endoteliale caveolare dei costituenti del plasma, e gli studi in vitro hanno dimostrato che la presenza di albumina in paclitaxel favorisce il trasporto di paclitaxel attraverso le cellule endoteliali. Si ipotizza che il potenziato trasporto transendoteliale caveolare sia mediato dal recettore dell’albumina gp-60, e che si verifichi un maggiore accumulo di paclitaxel nella zona del tumore a causa della proteina secreta acida ricca di cisteina (SPARC, Secreted protein acidic rich in cysteine), una proteina legante l’albumina. Efficacia e sicurezza clinica Carcinoma della mammella A supporto dell’uso di paclitaxel per il tumore metastatico della mammella sono disponibili i dati acquisiti dai 106 pazienti di due studi a braccio singolo in aperto e dai 454 pazienti trattati in uno studio comparativo randomizzato di fase III. Tali dati sono presentati di seguito.

Studi a braccio singolo in aperto In uno studio, paclitaxel è stato somministrato in infusione di 30 minuti alla dose di 175 mg/m2 a 43 pazienti con tumore metastatico della mammella. Nell’altro la dose utilizzata era di 300 mg/m2 per infusione di 30 minuti in 63 pazienti con tumore metastatico della mammella. Il medicinale è stato somministrato senza pretrattamento con steroidi o supporto programmato con G-CSF. I cicli sono stati somministrati a intervalli di 3 settimane. I tassi di risposta per il totale dei pazienti sono stati rispettivamente del 39,5% (CI 95%: 24,9% - 54,2%) e del 47,6% (CI 95%: 35,3% - 60,0%). Il tempo medio alla progressione della malattia è stato di 5,3 mesi (175 mg/m2 ; CI 95%: 4,6 - 6,2 mesi) e di 6,1 mesi (300 mg/m2 ; CI 95%: 4,2 - 9,8 mesi). Studio comparativo randomizzato Questo studio multicentrico è stato eseguito in pazienti con tumore metastatico della mammella, trattati ogni 3 settimane con paclitaxel come agente unico, o in forma di paclitaxel formulato con solvente alla dose di 175 mg/m2 , per infusione della durata di 3 ore con pretrattamento per prevenire ipersensibilità (N = 225), oppure in forma di paclitaxel alla dose di 260 mg/m2 per infusione della durata di 30 minuti senza pretrattamento (N = 229). Il 64% dei pazienti presentava un performance status deteriorato (ECOG 1 o 2) al momento dell’ammissione nello studio; il 79% aveva metastasi viscerali e il 76% aveva metastasi in più di 3 siti. Il 14% dei pazienti non era stato sottoposto a precedenti chemioterapie; il 27% era stato sottoposto a sola chemioterapia adiuvante, il 40% a sola chemioterapia per malattia metastatica, e il 19% a chemioterapia sia nel setting adiuvante sia nel setting metastatico. Il 59% era stato trattato con il medicinale sperimentale come terapia di seconda linea o più avanzata. Il 77% dei pazienti era stato precedentemente esposto ad antracicline. I risultati relativi al tasso di risposta complessivo, al tempo alla progressione della malattia, alla sopravvivenza libera da malattia e alla sopravvivenza globale per i pazienti trattati con una linea di terapia oltre la 1a sono mostrati di seguito. Tabella 8: Risultati relativi al tasso complessivo di risposta, al tempo mediano alla progressione della malattia e alla sopravvivenza libera da progressione secondo le valutazioni dello sperimentatore Variabile di efficacia Paclitaxel (260 mg/m2 ) Paclitaxel formulato con solvente (175 mg/m2 ) Valore-p Tasso di risposta [CI 95%] (%) Terapia oltre la 1a linea 26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) 13,2 [7,54; 18,93] (n = 136) 0,006a *Tempo mediano alla progressione della malattia [CI 95%] (settimane) Terapia oltre la 1a linea 20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 19,3] (n = 135) 0,011b *Sopravvivenza mediana libera da progressione [CI 95%] (settimane) Terapia oltre la 1a linea 20,6 [15,6; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 18,3] (n = 135) 0,010b *Sopravvivenza [CI 95%] (settimane) Terapia oltre la 1a linea 56,4 [45,1; 76,9] (n = 131) 46,7 [39,0; 55,3] (n = 136) 0,020b *Dati basati sulla Relazione dello studio clinico: CA012-0 Appendice finale del 23 marzo 2005 a Test del chi quadro b Test log-rank Nello studio clinico controllato, randomizzato, 229 pazienti trattati con paclitaxel sono stati valutati per la sicurezza. La neurotossicità del paclitaxel è stata valutata attraverso il miglioramento di un grado per i pazienti che hanno manifestato una neuropatia periferica di grado 3 in qualsiasi momento durante il corso della terapia. Il corso naturale della neuropatia periferica fino alla risoluzione al basale dovuta a tossicità cumulativa di paclitaxel dopo > 6 cicli di trattamento non è stato valutato e rimane sconosciuto. Adenocarcinoma pancreatic

È stato condotto uno studio multicentrico, multinazionale, randomizzato, in aperto, in 861 pazienti per confrontare paclitaxel/gemcitabina con gemcitabina in monoterapia come trattamento di prima linea nei pazienti con adenocarcinoma metastatico del pancreas. Paclitaxel è stato somministrato ai pazienti (N = 431) come infusione endovenosa nell’arco di 30-40 minuti, a una dose di 125 mg/m2 , seguito da gemcitabina come infusione endovenosa nell’arco di 30-40 minuti, a una dose di 1 000 mg/m2 , somministrate i giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni. Nel braccio di trattamento di confronto, gemcitabina in monoterapia è stata somministrata ai pazienti (N = 430) secondo la dose e il regime raccomandati. Il trattamento è stato somministrato fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di una tossicità inaccettabile. Dei 431 pazienti con adenocarcinoma pancreatico randomizzati al trattamento con paclitaxel in associazione con gemcitabina, la maggior parte (93%) era bianca, il 4% era nera e il 2% era asiatica. Il 16% aveva un performance status Karnofsky (KPS) di 100; il 42% aveva un KPS di 90; il 35% aveva un KPS di 80; il 7% aveva un KPS di 70 e < 1% dei pazienti aveva un KPS inferiore a 70. I pazienti con rischio cardiovascolare elevato, anamnesi positiva per arteriopatia periferica e/o patologie del tessuto connettivo e/o malattia polmonare interstiziale sono stati esclusi dallo studio. I pazienti sono stati sottoposti a trattamento per una durata mediana di 3,9 mesi nel braccio paclitaxel/gemcitabina e di 2,8 mesi nel braccio gemcitabina. Il 32% dei pazienti nel braccio paclitaxel/gemcitabina è stato trattato per 6 mesi o più rispetto al 15% dei pazienti nel braccio gemcitabina. Per la popolazione trattata, l’intensità di dose relativa mediana per la gemcitabina è stata del 75% nel braccio paclitaxel/gemcitabina e dell'85% nel braccio gemcitabina. L’intensità di dose relativa mediana di paclitaxel è stata dell’81%. Nel braccio paclitaxel/gemcitabina è stata somministrata una dose cumulativa mediana di gemcitabina più elevata (11 400 mg/m2 ) rispetto al braccio gemcitabina (9 000 mg/m2 ). L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint secondari chiave erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso complessivo di risposta (ORR), entrambi valutati mediante revisione radiologica indipendente, centrale, condotta in cieco, utilizzando le linee guida RECIST (versione 1.0). Tabella 9: Risultati di efficacia dello studio randomizzato in pazienti con adenocarcinoma pancreatico (popolazione intent-to-treat) Paclitaxel (125 mg/m2 )/gemcitabina (N = 431) Gemcitabina (N = 430) Sopravvivenza globale Numero di decessi (%) 333 (77) 359 (83) Sopravvivenza globale mediana, mesi (IC al 95%) 8,5 (7,89; 9,53) 6,7 (6,01; 7,23) HRA+G/G (IC al 95%)a 0,72 (0,617; 0,835) P-valueb < 0,0001 Tasso di sopravvivenza % (IC al 95%) a 1 anno 35% (29,7; 39,5) 22% (18,1; 26,7) 2 anni 9% (6,2; 13,1) 4% (2,3; 7,2) Sopravvivenza globale nel 75° percentile (mesi) 14,8 11,4 Sopravvivenza libera da progressione Decesso o progressione, n (%) 277 (64) 265 (62) Sopravvivenza mediana libera da progressione, mesi (IC al 95%) 5,5 (4,47; 5,95) 3,7 (3,61; 4,04) HRA+G/G (IC al 95%)a 0,69 (0,581; 0,821) P-valueb < 0,0001 Tasso complessivo di rispost

(Pazienti a rischio) PAC/GEM: GEM Risposta globale completa o parziale confermata, n (%) 99 (23) 31 (7) IC al 95% 19,1; 27,2 5,0; 10,1 pA+G/pG (IC al 95%) 3,19 (2,178; 4,662) P-value (test del chi quadro) < 0,0001 IC = intervallo di confidenza, HRA+G/G = hazard ratio di paclitaxel+gemcitabina/gemcitabina, pA+G/pG = rapporto fra i tassi di risposta di paclitaxel+gemcitabina/gemcitabina a modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato b test log rank stratificato, stratificato per regione geografica (Nord America vs. altri), KPS (70-80 vs. 90-100) e presenza di metastasi epatiche (sì vs. no). Vi è stato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS per i pazienti trattati con paclitaxel/gemcitabina rispetto a gemcitabina da sola, con un aumento di 1,8 mesi dell’OS mediana, una riduzione complessiva del 28% del rischio di morte, un miglioramento del 59% della sopravvivenza a 1 anno e un miglioramento del 125% dei tassi di sopravvivenza a 2 anni. Figura 1: Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale (popolazione intent-to-treat) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0.0 Percentuale di sopravvivenza Paclitaxel+gemcitabina Gemcitabin

Gli effetti del trattamento sull’OS sono risultati a favore del braccio paclitaxel/gemcitabina nella maggior parte dei sottogruppi pre-specificati (comprendenti sesso, KPS, regione geografica, sede primaria del tumore del pancreas, stadio alla diagnosi, presenza di metastasi epatiche, presenza di carcinomatosi peritoneale, precedente procedura di Whipple, presenza di stent biliare al basale, presenza di metastasi polmonari e numero di siti metastatici). Per i pazienti di età ≥ 75 anni, nei bracci paclitaxel/gemcitabina e gemcitabina l’Hazard Ratio (HR) per la sopravvivenza è stato pari a 1,08 (IC al 95% 0,653; 1,797). Per i pazienti con livelli di CA 19-9 nella norma al basale, l’HR per la sopravvivenza è stato pari a 1,07 (IC al 95% 0,692; 1,661). Vi è stato un miglioramento statisticamente significativo della PFS per i pazienti trattati con paclitaxel/gemcitabina rispetto a gemcitabina da sola, con un aumento di 1,8 mesi della PFS mediana. Tumore del polmone non a piccole cellule Uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto è stato condotto in 1 052 pazienti naive alla chemioterapia con tumore del polmone non a piccole cellule in stadio IIIb/IV. Lo studio ha confrontato paclitaxel in associazione con carboplatino verso paclitaxel formulato con solvente in associazione con carboplatino, come trattamento di prima linea in pazienti con tumore del polmone avanzato non a piccole cellule. Oltre il 99% dei pazienti aveva un performance status secondo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1. I pazienti con neuropatia preesistente di grado ≥ 2 o con fattori di rischio gravi a carico di uno qualsiasi dei maggiori sistemi d'organo sono stati esclusi. Paclitaxel è stato somministrato ai pazienti (N = 521) mediante infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti, a una dose di 100 mg/m2 , nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 21 giorni senza pretrattamento con steroidi e senza profilassi con fattore stimolante le colonie di granulociti. Subito dopo la fine della somministrazione di paclitaxel, è stato somministrato carboplatino per via endovenosa a una dose di AUC = 6 mg•min/mL solo il giorno 1 di ciascun ciclo di 21 giorni. Paclitaxel formulato con solvente è stato somministrato ai pazienti (N = 531) a una dose di 200 mg/m2 mediante infusione endovenosa nell’arco di 3 ore con pretrattamento standard, immediatamente seguito da carboplatino, somministrato per via endovenosa a una dose di AUC = 6 mg•min/mL. Ciascun farmaco è stato somministrato il giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni. In entrambi i bracci, il trattamento è stato somministrato fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di una tossicità inaccettabile. I pazienti hanno ricevuto una mediana di 6 cicli di trattamento in entrambi i bracci dello studio. L’endpoint primario di efficacia era il tasso complessivo di risposta, definito come la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta completa o una risposta parziale obiettiva confermata, sulla base di una revisione radiologica indipendente, centrale, condotta in cieco, secondo i criteri RECIST (versione 1.0). I pazienti nel braccio paclitaxel/carboplatino hanno riportato un tasso complessivo di risposta significativamente più elevato rispetto ai pazienti nel braccio di controllo: 33% vs 25%, p = 0,005 (Tabella 10). Vi è stata una differenza significativa nel tasso complessivo di risposta tra il braccio paclitaxel/carboplatino e il braccio di controllo, nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule ad istologia squamosa (N = 450, 41% vs 24%, p < 0,001); tuttavia, questa differenza non si è tradotta in una differenza in termini di PFS o OS. Non vi è stata differenza in termini di ORR fra i bracci di trattamento nei pazienti con istologia non squamosa (N = 602, 26% vs 25%, p = 0,808). Tabella 10: Tasso complessivo di risposta nello studio randomizzato in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (popolazione intent-to-treat) Parametro di efficacia Paclitaxel (100 mg/m2 /settimana) + carboplatino (N = 521) Paclitaxel formulato con solvente (200 mg/m2 ogni 3 settimane) + carboplatino (N = 531) Tasso complessivo di risposta (revisione indipendente) Risposta globale completa o parziale confermata, n (%) 170 (33%) 132 (25%)

IC al 95% (%) 28,6; 36,7 21,2; 28,5 pA/pT (IC al 95,1%) 1,313 (1,082; 1,593) P-valuea 0,005 IC = intervallo di confidenza; HRA/T = hazard ratio paclitaxel+carboplatino/paclitaxel formulato con solvente+carboplatino; pA/pT = rapporto fra i tassi di risposta paclitaxel+carboplatino/paclitaxel formulato con solvente+carboplatino. a Il P-value si basa sul test del chi quadro. Non vi sono state differenze statisticamente significative nella sopravvivenza libera da progressione (ad una valutazione radiologica in cieco) e nella sopravvivenza globale fra i due bracci di trattamento. È stata condotta una analisi di non-inferiorità per PFS e OS, con un margine di noninferiorità prespecificato del 15%. Il criterio di non-inferiorità è stato soddisfatto sia per la PFS sia per l’OS, con il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per gli hazard ratio associati inferiore a 1,176 (Tabella 11). Tabella 11: Analisi di non-inferiorità della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale nello studio randomizzato in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (popolazione intent-to-treat) Parametro di efficacia Paclitaxel (100 mg/m2 /settimana) + carboplatino (N = 521) Paclitaxel formulato con solvente (200 mg/m2 ogni 3 settimane) + carboplatino (N = 531) Sopravvivenza libera da progressionea (revisione indipendente) Decesso o progressione, n (%) 429 (82%) 442 (83%) PFS mediana (IC al 95%) (mesi) 6,8 (5,7; 7,7) 6,5 (5,7; 6,9) HRA/T (IC al 95%) 0,949 (0,830; 1,086) Sopravvivenza globale Numero di decessi, n (%) 360 (69%) 384 (72%) OS mediana (IC al 95%) (mesi) 12,1 (10,8; 12,9) 11,2 (10,3; 12,6) HRA/T (IC al 95,1%) 0,922 (0,797; 1,066) IC = intervallo di confidenza; HRA/T = hazard ratio paclitaxel+carboplatino/paclitaxel formulato con solvente+carboplatino; pA/pT = rapporto fra i tassi di risposta paclitaxel+carboplatino/paclitaxel formulato con solvente +carboplatino. a Secondo le considerazioni metodologiche di EMA relative all’endpoint PFS, le osservazioni mancanti o l’inizio di una nuova terapia successiva non sono state utilizzate per il censoring. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.2). Lo studio ABI-007-PST-001, uno studio di fase 1/2, multicentrico, in aperto, volto a definire il dosaggio e valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia preliminare di paclitaxel settimanale in pazienti pediatrici con tumori solidi ricorrenti o refrattari, ha incluso un totale di 106 pazienti di età compresa tra ≥ 6 mesi e ≤ 24 anni. La parte di fase 1 dello studio ha incluso un totale di 64 pazienti di età compresa tra 6 mesi e meno di 18 anni e ha definito una dose massima tollerata (MTD) di 240 mg/m2 , somministrata mediate infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti, nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni. La parte di fase 2 dello studio ha arruolato un totale di 42 pazienti utilizzando il disegno minimax di Simon a due stadi, di età compresa tra 6 mesi e 24 anni con sarcoma di Ewing, neuroblastom

rabdomiosarcoma ricorrenti o refrattari per la valutazione dell’attività antitumorale valutata mediante il tasso complessivo di risposta (ORR). Dei 42 pazienti, 1 paziente aveva < 2 anni, 27 pazienti avevano da ≥ 2 a < 12 anni, 12 pazienti avevano da ≥ 12 a < 18 anni e 2 pazienti adulti avevano da ≥ 18 a 24 anni. I pazienti sono stati trattati per una mediana di 2 cicli alla MTD. Tra i 41 pazienti idonei per la valutazione dell’efficacia in stadio 1, 1 paziente nel gruppo con rabdomiosarcoma (N = 14) ha presentato una risposta parziale (RP) confermata che ha comportato un ORR del 7,1% (IC al 95%: 0,2; 33,9). Non è stata osservata alcuna risposta completa (RC) o risposta parziale (RP) confermata nel gruppo con sarcoma di Ewing (N = 13) o in quello con neuroblastoma (N = 14). Nessuno dei bracci dello studio ha proseguito nello stadio 2 perché il requisito definito nel protocollo di avere un numero di pazienti ≥ 2 che abbiano una risposta confermata non è stato soddisfatto. I risultati di sopravvivenza mediana globale, incluso il periodo di follow-up di 1 anno, sono stati di 32,1 settimane (IC al 95%: 21,4; 72,9), 32,0 settimane (IC al 95%: 12; non stabilito) e 19,6 settimane (IC al 95%: 4; 25,7) rispettivamente per i gruppi con sarcoma di Ewing, neuroblastoma e rabdomiosarcoma. Il profilo di sicurezza complessivo di paclitaxel nei pazienti pediatrici si è dimostrato coerente con quello noto nei pazienti adulti trattati con paclitaxel (vedere paragrafo 4.8). Sulla base di questi risultati, si è concluso che paclitaxel in monoterapia non mostra un’attività clinicamente significativa o un vantaggio in termini di sopravvivenza tali da giustificare un ulteriore sviluppo nella popolazione pediatrica.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Studi clinici hanno permesso di stabilire la farmacocinetica del paclitaxel totale in seguito a infusioni di paclitaxel della durata di 30 e 180 minuti a livelli di dose da 80 a 375 mg/m2 . L’esposizione al paclitaxel (AUC) aumenta in modo lineare da 2 653 a 16 736 ng•h/mL con dosaggi da 80 a 300 mg/m2 . In uno studio su pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, le caratteristiche farmacocinetiche di paclitaxel dopo la somministrazione per via endovenosa di 260 mg/m2 di paclitaxel per 30 minuti sono state comparate a quelle rilevate dopo la somministrazione per iniezione di 175 mg/m2 di paclitaxel in solvente per 3 ore. Sulla base dell’analisi di farmacocinetica non compartimentale, la clearance plasmatica di paclitaxel con paclitaxel è risultata maggiore (43%) rispetto a quella ottenuta con iniezione di paclitaxel formulato con solvente, e anche il volume di distribuzione è risultato superiore (53%). Non sono emerse differenze nell’emivita terminale. In uno studio con somministrazioni ripetute, eseguito su 12 pazienti trattati con paclitaxel somministrato per via endovenosa alla dose di 260 mg/m2 , la variabilità intraindividuale nell’AUC è stata del 19% (intervallo = 3,21%-37,70%). Non vi è stata evidenza di accumulo del paclitaxel con più cicli di trattamento. Distribuzione In seguito alla somministrazione di paclitaxel a pazienti con tumori solidi, paclitaxel si distribuisce uniformemente nelle cellule ematiche e nel plasma, con un elevato legame alle proteine plasmatiche (94%). Il legame proteico di paclitaxel, dopo somministrazione di paclitaxel, è stato valutato in uno studio di confronto intrapaziente mediante ultrafiltrazione. La frazione di paclitaxel libero è risultata significativamente più elevata con paclitaxel (6,2%) rispetto al paclitaxel formulato con solvente (2,3%). Ciò ha comportato un’esposizione significativamente più elevata al paclitaxel non legato con paclitaxel, rispetto a paclitaxel formulato con solvente, sebbene l’esposizione totale sia paragonabile. Ciò può essere dovuto al fatto che paclitaxel non viene intrappolato nelle micelle di Cremophor EL, come avviene con paclitaxel formulato con solvente. In base ai dati pubblicati, i risultati di studi in vitro sul legame con le proteine del siero umano, (con uso di paclitaxel a concentrazioni compres

tra 0,1 e 50 μg/mL), indicano che la presenza di cimetidina, ranitidina, desametasone o difenidramina non incide sul legame proteico di paclitaxel. Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione totale è pari a circa 1 741 L; l’elevato volume di distribuzione indica che paclitaxel ha un’estesa distribuzione extravascolare e/o un ampio legame tissutale. Biotrasformazione ed eliminazione In base ai dati pubblicati, i risultati di studi in vitro su microsomi e sezioni di tessuto prelevati da fegato umano indicano che paclitaxel è metabolizzato principalmente in 6α-idrossipaclitaxel più due metaboliti minori, 3’-p-idrossipaclitaxel e 6α-3’-p-diidrossipaclitaxel. La formazione di questi metaboliti idrossilati è catalizzata rispettivamente da CYP2C8, CYP3A4, e da entrambi gli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4. Nei pazienti con tumore metastatico della mammella, in seguito a infusione di 260 mg/m2 di paclitaxel per una durata di 30 minuti, il valore medio relativo all’escrezione urinaria cumulativa di sostanza attiva non modificata rappresentava il 4% della dose totale somministrata, e meno dell’1% era costituito dai metaboliti 6α-idrossipaclitaxel e 3’-p-idrossipaclitaxel, indicando un’ingente percentuale di eliminazione non renale. Paclitaxel è eliminato principalmente mediante il metabolismo epatico e l’escrezione biliare. Nell’intervallo di dose clinica tra 80 e 300 mg/m2 , la clearance plasmatica media di paclitaxel varia da 13 a 30 L/h/m2 , mentre l’emivita terminale media è compresa tra 13 e 27 ore. Compromissione epatica L’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di popolazione di paclitaxel è stato studiato in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato. L’analisi ha incluso pazienti con funzione epatica normale (n = 130) e compromissione epatica preesistente lieve (n = 8), moderata (n = 7) o severa (n = 5) (secondo i criteri dell’Organ Dysfunction Working Group dell’NCI). I risultati dimostrano che una compromissione epatica lieve (bilirubina totale da > 1 a ≤ 1,5 x ULN) non ha effetti clinici rilevanti sulla farmacocinetica di paclitaxel. I pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina totale da > 1,5 a ≤ 3 x ULN) o severa (bilirubina totale da > 3 a ≤ 5 x ULN) presentano una riduzione del 22%-26% della velocità di eliminazione massima di paclitaxel e un aumento di circa il 20% dell’AUC media di paclitaxel, rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. La compromissione epatica non ha alcun effetto sulla Cmax media di paclitaxel. Inoltre, l’eliminazione di paclitaxel evidenzia una correlazione inversa con la bilirubina totale e una correlazione diretta con l’albumina sierica. I modelli di farmacocinetica/farmacodinamica indicano un’assenza di correlazione tra la funzionalità epatica (indicata dal livello di albumina o bilirubina totale al basale) e la neutropenia, a seguito di un aggiustamento per l’esposizione a paclitaxel. Non sono disponibili dati di farmacocinetica per pazienti con bilirubina totale > 5 x ULN o per i pazienti con adenocarcinoma metastatico del pancreas (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale L’analisi di farmacocinetica di popolazione ha incluso pazienti con funzione renale normale (n = 65) e compromissione renale preesistente lieve (n = 61), moderata (n = 23) o severa (n = 1) (secondo la bozza dei criteri orientativi dell’FDA del 2010). La compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina da ≥ 30 a < 90 mL/min) non ha effetti d’importanza clinica sulla velocità di eliminazione massima e sull’esposizione sistemica (AUC e Cmax) di paclitaxel. I dati di farmacocinetica sono insufficienti per i pazienti con compromissione renale severa e non sono disponibili per i pazienti con malattia renale allo stadio terminale.

Anziani L’analisi di farmacocinetica di popolazione per Paclitaxel ha incluso pazienti di età compresa tra 24 e 85 anni e dimostra che l’età non influisce in misura significativa sulla velocità di eliminazione massima e sull’esposizione sistemica (AUC e Cmax) di paclitaxel. I modelli di farmacocinetica/farmacodinamica, con l’utilizzo di dati derivati da 125 pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, indicano che i pazienti di ≥ 65 anni di età possono essere più soggetti allo sviluppo di neutropenia nel corso del primo ciclo di trattamento, sebbene l’età non influisca sull’esposizione plasmatica a paclitaxel. Popolazione pediatrica La farmacocinetica di paclitaxel dopo 30 minuti di somministrazione endovenosa a livelli di dose compresi tra 120 mg/m2 e 270 mg/m2 è stata determinata nella fase 1 di uno studio di fase 1/2 sui tumori solidi pediatrici ricorrenti o refrattari in 64 pazienti (da 2 a ≤ 18 anni di età). In seguito all’aumento della dose da 120 a 270 mg/m2 , l’AUC(0-inf) e la Cmax medie di paclitaxel andavano rispettivamente da 8 867 a 14 361 ng*h/mL e da 3 488 a 8 078 ng/mL. I valori di esposizione al farmaco di picco normalizzati per la dose sono risultati comparabili nell’ambito dell’intervallo di dose esaminato; tuttavia, i valori di esposizione al farmaco totali normalizzati per la dose sono risultati comparabili solo nell’intervallo da 120 mg/m2 a 240 mg/m2 ; con l’AUC∞ normalizzata per la dose inferiore al livello di dose di 270 mg/m2 . All’MTD di 240 mg/m2 , la CL media è stata di 19,1 L/h e l’emivita terminale media è stata di 13,5 ore. Nei bambini e negli adolescenti, l’esposizione a paclitaxel aumentava con dosi superiori e le esposizioni settimanali al farmaco sono state più alte che nei pazienti adulti. Altri fattori intrinseci Le analisi di farmacocinetica di popolazione per paclitaxel indicano che il sesso, la razza (asiatica vs bianca) e il tipo di tumori solidi non hanno un effetto clinicamente importante sull’esposizione sistemica (AUC e Cmax) di paclitaxel. Nei pazienti di 50 kg di peso l’AUC di paclitaxel era approssimativamente del 25% inferiore rispetto ai pazienti di 75 kg di peso. Non è chiara la rilevanza clinica di questo risultato.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati eseguiti studi sulla potenziale cancerogenicità di paclitaxel. In base ai dati pubblicati, tuttavia, paclitaxel alle dosi cliniche risulta essere potenzialmente cancerogeno e genotossico per il suo meccanismo d’azione farmacodinamico. Paclitaxel è risultato clastogenico sia in vitro (aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani) che in vivo (test dei micronuclei nei topi). Paclitaxel è risultato genotossico in vivo (test dei micronuclei nei topi), ma non sono emerse proprietà mutageniche nel test di Ames né nel test di mutagenicità CHO/HGPRT (Chinese Hamster Ovary/Hypoxanthine-Guanine Phosphoribosyl Transferase). Paclitaxel a dosaggi inferiori alle dosi terapeutiche usate nell’uomo è risultato correlato a ridotta fertilità nei ratti maschi e femmine quando somministrato prima e durante l’accoppiamento e a tossicità fetale nei ratti. Dagli studi sugli animali con paclitaxel sono emersi effetti tossici non reversibili a danno degli organi riproduttivi maschili a livelli di esposizione clinicamente rilevanti. Paclitaxel e/o i suoi metaboliti sono risultati escreti nel latte di ratti femmine in allattamento. In seguito a somministrazione endovenosa di paclitaxel radiomarcato in ratti femmine nei giorni 9-10 dopo il parto, le concentrazioni di radioattività nel latte erano superiori a quelle nel plasma e si sono ridotte parallelamente alle concentrazioni plasmatiche.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Soluzione di albumina umana (contenente caprilato di sodio e N-acetil-L-triptofano).

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino chiuso 2 anni Stabilità della dispersione ricostituita nel flaconcino Il medicinale è risultato chimicamente e fisicamente stabile in uso per 24 ore a 2 °C - 8 °C nella confezione originale, protetto dalla luce. Stabilità della dispersione ricostituita nella sacca per infusione Il medicinale è risultato chimicamente e fisicamente stabile in uso per 24 ore a 2 °C - 8 °C, a cui possono seguire 4 ore a 25 °C, protetto dalla luce. Tuttavia, da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di ricostituzione e riempimento delle sacche per infusione escluda rischi di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione e il riempimento delle sacche per infusione. Se il prodotto non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utente. Il tempo di conservazione combinato totale del medicinale ricostituito nel flaconcino e nella sacca per infusione, se refrigerato e protetto dalla luce, è di 24 ore. Questo può essere seguito dalla conservazione per 4 ore nella sacca per infusione a temperature inferiori a 25 °C.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcini chiusi Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Il congelamento e la refrigerazione non comportano effetti negativi sulla stabilità del medicinale. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Dispersione ricostituita Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino da 50 mL (vetro di tipo 1) con tappo (bromo butile) e con sigillo flip-off (unità assemblata composta da un pulsante in plastica e uno in alluminio) contenente 100 mg di paclitaxel legato all’albumina formulato in nanoparticelle. Confezione da un flaconcino.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Precauzioni per la preparazione e la somministrazion

Paclitaxel è un medicinale antitumorale citotossico; come per altri composti potenzialmente tossici, occorre adottare alcune precauzioni nella manipolazione di Paclitaxel albumina Dr. Reddy’s. È raccomandato l’uso di guanti, occhiali e indumenti di protezione. Se la dispersione viene a contatto con la cute, lavare la cute immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Se il contatto avviene con le mucose, le stesse devono essere sciacquate bene con abbondante acqua. Paclitaxel albumina Dr. Reddy’s deve essere preparato e somministrato esclusivamente da personale adeguatamente istruito nella manipolazione di agenti citotossici. Paclitaxel albumina Dr. Reddy’s non deve essere manipolato da donne in gravidanza. Data la possibilità di stravaso, si consiglia di monitorare attentamente la sede dell’infusione per rilevare eventuali infiltrazioni durante la somministrazione del medicinale. La limitazione dell’infusione di Paclitaxel albumina Dr. Reddy’s a 30 minuti, come indicato, riduce la probabilità di reazioni correlate all’infusione. Ricostituzione e somministrazione del medicinale Paclitaxel albumina Dr. Reddy’s è fornito come polvere sterile liofilizzata e deve essere ricostituito prima dell’uso. Dopo la ricostituzione, ogni mL di dispersione contiene 5 mg di paclitaxel legato all’albumina formulato in nanoparticelle. Utilizzando una siringa sterile, iniettare lentamente 20 mL di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per infusione in un flaconcino di Paclitaxel albumina Dr. Reddy’s per almeno 1 minuto. La soluzione deve essere orientata verso la parete interna del flaconcino. La soluzione non deve essere iniettata direttamente sulla polvere in quanto così facendo si formerebbe della schiuma. Una volta terminata l’aggiunta di soluzione, lasciar riposare per almeno 5 minuti affinché la polvere sia completamente permeata. Quindi, far roteare e/o capovolgere delicatamente e lentamente il flaconcino, per almeno 2 minuti, fino alla completa ridispersione di tutta la polvere. Evitare la formazione di schiuma. In caso di formazione di schiuma o grumi, lasciar riposare la dispersione per almeno 15 minuti fino alla scomparsa della schiuma. La dispersione ricostituita deve avere un aspetto lattiginoso ed omogeneo senza precipitato visibile. Nella dispersione ricostituita possono verificarsi depositi. Se sono visibili precipitati o depositi, capovolgere nuovamente il flaconcino con delicatezza per garantire la ridispersione completa prima dell’uso. Esaminare la dispersione nel flaconcino per controllare la presenza di precipitato. Non somministrare la dispersione ricostituita se si osservano precipitati nel flaconcino. Deve essere calcolato l’esatto volume totale della dispersione da 5 mg/mL necessario per il paziente e la quantità appropriata di Paclitaxel albumina Dr. Reddy’s ricostituito deve essere iniettata in una sacca per infusione endovenosa vuota, sterile, in PVC o non in PVC. L’impiego di dispositivi medici contenenti olio lubrificante al silicone (siringhe e sacche ev) per ricostituire e somministrare Paclitaxel albumina Dr. Reddy’s può provocare la formazione di filamenti proteinacei. Somministrare Paclitaxel albumina Dr. Reddy’s utilizzando un set per infusione dotato di un filtro da 15 micron per evitare la somministrazione di questi filamenti. L’impiego di un filtro da 15 micron rimuove i filamenti e non modifica le proprietà fisiche o chimiche del prodotto ricostituito. L’impiego di filtri con un diametro dei pori inferiore a 15 micron può causare l’ostruzione del filtro stesso. Per la preparazione e la somministrazione di infusioni di Paclitaxel albumina Dr. Reddy’s non è necessario l’uso di speciali contenitori o set di somministrazione non contenenti di (2-etilesil)ftalato (DEHP).

Dopo la somministrazione, si raccomanda di lavare la linea di infusione con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per assicurare la somministrazione della dose completa. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Dr. Reddy´s S.r.l Piazza Santa Maria Beltrade 1 20123, Milano (MI) Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051385019 - "5 Mg/ML Polvere Per Dispersione Per Infusione" 1 Flaconcino In Vetro

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo