TAXOL

1. Denominazione del medicinale

TAXOL 6 mg/ml, concentrato per soluzione per infusione.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un flaconcino contiene 6 mg/ml di paclitaxel (6 mg per 1 ml di concentrato per soluzione per infusione). Un flaconcino da 5 ml contiene 30 mg di paclitaxel. Un flaconcino da 16,7 ml contiene 100 mg di paclitaxel. Un flaconcino da 50 ml contiene 300 mg di paclitaxel. Eccipienti: etanolo anidro 396 mg/ml ed olio di ricino. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione. Soluzione viscosa limpida, da incolore a giallo pallido.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Carcinoma ovarico: nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico TAXOL è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma dell’ovaio in stadio avanzato o con carcinoma residuo (> 1 cm) dopo laparatomia iniziale, in combinazione con cisplatino. Nella chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico TAXOL è indicato per il trattamento del carcinoma metastatico dell'ovaio quando la terapia standard, contenente derivati del platino, non sia risultata efficace. Carcinoma della mammella: nella terapia adiuvante, TAXOL è indicato nel trattamento di pazienti con carcinoma della mammella con linfonodi positivi dopo terapia con antraciclina e ciclofosfamide (AC). Il trattamento adiuvante con TAXOL deve essere considerato come una alternativa alla continuazione della terapia con AC. TAXOL è indicato per il trattamento iniziale del carcinoma localmente avanzato o metastatico della mammella in combinazione sia con una antraciclina nelle pazienti per le quali è adatta la terapia con l'antraciclina sia con trastuzumab nelle pazienti con iperespressione di HER-2 di livello 3+ all'esame immunoistochimico, e per le quali non sia possibile il trattamento con un'antraciclina (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). In monoterapia, TAXOL è indicato per il trattamento del carcinoma metastatico della mammella quando la terapia standard, contenente derivati antraciclinici, non sia ritenuta possibile o non sia risultata efficace. Carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato: TAXOL, in combinazione con cisplatino, è indicato per il trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in pazienti che non possono essere sottoposti ad intervento chirurgico radicale e/o a terapia radiante. Sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS: TAXOL è indicato per il trattamento di pazienti con sarcoma di Kaposi (KS) correlato all'AIDS avanzato che hanno fallito una terapia precedente con antraciclin

2 liposomiale. I dati di efficacia a supporto di questa indicazione sono limitati, un sommario dei relativi studi è riportato nella sezione 5.1.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

TAXOL deve essere somministrato sotto la supervisione di un oncologo qualificato in strutture specializzate nella somministrazione di agenti citotossici (vedere paragrafo 6.6). Prima della somministrazione di TAXOL, tutti i pazienti devono essere premedicati con corticosteroidi, antistaminici ed H2 antagonisti, ad esempio: Principio attivo Dosaggio Intervallo di tempo prima della somministrazione di TAXOL desametasone 20 mg os* o e.v. Per somministrazione orale: circa 12 e 6 ore o per somministrazione e.v.: da 30 a 60 minuti difenidramina** 50 mg e.v. 30 - 60 minuti cimetidina o ranitidina 300 mg e.v. 50 mg e.v. 30 - 60 minuti * 8-20 mg per pazienti con sarcoma di Kaposi ** o un antistaminico equivalente, per es.: clorfeniramina Per le istruzioni sulla diluizione del prodotto prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6. TAXOL deve essere somministrato per via endovenosa mediante un filtro in linea con membrana a micropori aventi diametro  0,22 m (vedere paragrafo 6.6). Chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico: sebbene siano in corso di sperimentazione altri regimi posologici, si raccomanda un regime di associazione costituito da TAXOL e cisplatino. In base alla durata dell’infusione sono raccomandate due dosi di TAXOL: TAXOL alla dose di 175 mg/m2 , somministrato endovena nell'arco di 3 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m2 , ogni tre settimane o TAXOL 135 mg/m2 , somministrato in infusione di 24 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m2 , con un intervallo di tre settimane tra una somministrazione di tale associazione e la successiva (vedere paragrafo 5.1). Chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico: la dose raccomandata di TAXOL è di 175 mg/m2 , somministrata nell'arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra una somministrazione e la successiva. Chemioterapia adiuvante nel carcinoma della mammella: la dose raccomandata di TAXOL è di 175 mg/m2 , somministrata nell'arco di 3 ore ogni 3 settimane per quattro cicli, dopo terapia AC. Chemioterapia di prima linea del carcinoma della mammella: quando usato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m2 ), TAXOL deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina. La dose raccomandata di TAXOL è di 220 mg/m2 somministrata endovena nell'arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Quando usato in combinazione con trastuzumab, la dose raccomandata di TAXOL è 175 mg/m2 , somministrata endovena nell’arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli (vedere paragrafo 5.1). L'infusione di TAXOL può essere iniziata il giorno successivo alla prima dose di trastuzumab o immediatamente dopo le successive, nel caso sia stata ben tollerata la precedente dose di trastuzuma

3 (per la posologia dettagliata del trastuzumab consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della specialità medicinale Herceptin). Chemioterapia di seconda linea del carcinoma della mammella: la dose raccomandata di TAXOL è 175 mg/m2 , somministrata nell’arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli. Trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato: la dose raccomandata di TAXOL è 175 mg/m2 , somministrata nell’arco di 3 ore, seguita dalla somministrazione di cisplatino alla dose di 80 mg/m2 , con un intervallo di 3 settimane tra un ciclo terapeutico ed il successivo. Trattamento del Sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS: la dose raccomandata di TAXOL è 100 mg/m2 , somministrato per infusione endovenosa di 3 ore ogni due settimane. Successive dosi di TAXOL devono essere somministrate tenendo in considerazione la tollerabilità individuale al medicinale. È opportuno non somministrare nuovamente TAXOL fin quando la conta dei neutrofili non raggiunga o superi il valore di 1.500/mm3 (≥ 1.000/mm3 per pazienti con sarcoma di Kaposi) e quella piastrinica il valore di  100.000/mm3 (≥ 75.000/mm3 per pazienti con sarcoma di Kaposi). In caso di grave neutropenia (neutrofili inferiori a 500/mm3 per 7 o più giorni) o di grave neuropatia periferica, la dose, nei successivi cicli di terapia, deve essere ridotta del 20% (25% per pazienti con sarcoma di Kaposi) (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con disfunzione epatica: non sono disponibili dati adeguati per raccomandare aggiustamenti posologici in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti con disfunzione epatica grave non devono essere trattati con paclitaxel. Uso pediatrico: l’uso di TAXOL non è raccomandato nei bambini sotto i 18 anni in quanto non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull’efficacia.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al paclitaxel o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, in particolare all'olio di ricino poliossietilato (vedere paragrafo 4.4). TAXOL non deve essere usato in pazienti con una conta iniziale di neutrofili < 1.500/mm3 (< 1.000/mm3 per pazienti con sarcoma di Kaposi). TAXOL è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6). Nel sarcoma di Kaposi, TAXOL è anche controindicato nei pazienti con infezioni concomitanti, gravi ed incontrollate.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

TAXOL deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico che abbia acquisito esperienza nell'uso di chemioterapici antitumorali. A causa della possibile evenienza di gravi reazioni di ipersensibilità al medicinale, è opportuno avere a disposizione un'adeguata attrezzatura per la terapia di supporto. Vista la possibilità di stravaso, è consigliabile tenere sotto stretto controllo il sito di infusione per la possibile infiltrazione durante la somministrazione del farmaco. I pazienti devono essere pretrattati con corticosteroidi, antistaminici ed H2 antagonisti (vedere paragrafo 4.2).

TAXOL deve essere somministrato precedentemente al cisplatino, quando usato in associazione (vedere paragrafo 4.5). A seguito del trattamento con TAXOL, preceduto da adeguata premedicazione, reazioni significative di ipersensibilità, caratterizzate da dispnea ed ipotensione tali da richiedere trattamento, angioedema ed orticaria generalizzata si sono manifestate in < 1% dei pazienti. Tali reazioni sono probabilmente mediate dall'istamina. In caso di gravi reazioni di ipersensibilità è opportuno sospendere immediatamente TAXOL, istituire una terapia sintomatica e non somministrare nuovamente il medicinale. Mielosoppressione (principalmente neutropenia) è la tossicità limitante la dose. Deve essere istituito un frequente monitoraggio dei parametri ematologici ed il trattamento non deve essere ripreso fin quando il valore dei neutrofili non ritorni  1.500/mm3 (≥ 1.000/mm3 per pazienti con sarcoma di Kaposi) e quello delle piastrine  100.000/mm3 (≥ 75.000/mm3 per pazienti con sarcoma di Kaposi). Nello studio clinico sul sarcoma di Kaposi, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto il fattore di crescita granulocitario (G-CSF). I pazienti con disfunzione epatica possono essere ad aumentato rischio di tossicità, soprattutto mielosoppressione di grado 3-4. Non è stato dimostrato che la tossicità del TAXOL aumenti quando somministrato in tre ore nei pazienti con funzione epatica lievemente alterata. Quando TAXOL è somministrato come infusione più lenta, nei pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave si può notare aumento della mielosoppressione. I pazienti devono essere controllati attentamente per lo sviluppo di mielosoppressione grave (vedere paragrafo 4.2). Non sono disponibili dati adeguati per raccomandare aggiustamenti posologici in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati relativi a pazienti con colestasi grave all'inizio della terapia. I pazienti con disfunzione epatica grave non devono essere trattati con paclitaxel. Gravi anomalie nella conduzione cardiaca sono state riportate raramente con TAXOL in monoterapia. Qualora esse si manifestino durante la somministrazione di TAXOL, deve essere istituita un'appropriata terapia ed eseguito un continuo monitoraggio cardiaco durante i successivi cicli. Ipotensione, ipertensione e bradicardia sono state osservate in corso di trattamento con TAXOL; i pazienti risultano solitamente asintomatici ed in genere non necessitano di trattamento. Nei casi più gravi, potrebbe essere necessario interrompere o sospendere le infusioni di TAXOL a discrezione del medico curante. Si raccomanda un frequente controllo dei parametri vitali, in particolare durante la prima ora di infusione di TAXOL. Eventi cardiovascolari gravi sono stati osservati più frequentemente in pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule che non in pazienti con carcinoma della mammella o ovarico. Nello studio clinico sul sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS è stato osservato un unico caso di insufficienza cardiaca correlata al paclitaxel. Quando TAXOL viene usato in combinazione con doxorubicina o con trastuzumab per il trattamento iniziale del carcinoma metastatico della mammella, la funzionalità cardiaca deve essere tenuta sotto attento controllo. I pazienti candidati per il trattamento con TAXOL in queste combinazioni devono sottostare ad una valutazione cardiaca di base, compresa un'anamnesi, ispezione fisica, ECG, ecocardiogramma e/o angio cardioscintigrafia (MUGA scan). La funzione cardiaca deve essere controllata ulteriormente durante il trattamento (ad es. ogni tre mesi). Il controllo può aiutare ad identificare pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca ed i medici curanti, quando prendono decisioni sulla frequenza della funzione ventricolare, devono attentamente valutare la dose cumulativa (mg/m2 ) di antraciclina somministrata. Quando le prove indicano un deterioramento della funzione cardiaca, anche asintomatica, i medici curanti devono attentamente valutare i benefici clinici di una ulteriore terapia contro la possibilità di produrre un danno cardiaco, incluso un danno potenzialmente irreversibile. Se viene somministrato un ulteriore trattamento, il controllo della funzione cardiaca deve essere più frequente (ad es. ogni 1-2 cicli). Per maggiori dettagli si veda il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della specialità medicinale Herceptin o doxorubicina.

Sebbene la neuropatia periferica sia un evento frequente, lo sviluppo di gravi sintomi è raro. In casi gravi, si raccomanda una riduzione del 20% (25% nei pazienti con sarcoma di Kaposi) della dose per tutti i successivi trattamenti con TAXOL. Nei pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule e nelle pazienti con carcinoma ovarico in trattamento di prima linea, la somministrazione di TAXOL infuso in tre ore in associazione con cisplatino ha determinato una maggiore incidenza di grave neurotossicità rispetto sia al TAXOL in monoterapia che alla ciclofosfamide seguita da cisplatino. Durante studi sugli animali, condotti per valutare la tollerabilità locale, sono state osservate gravi reazioni tissutali a seguito di somministrazione intrarteriosa; per questo motivo si deve fare particolare attenzione nell’evitare la somministrazione di TAXOL per tale via. Il trattamento con TAXOL in associazione con terapia radiante del polmone, indipendentemente dalla loro sequenza d'impiego, può contribuire allo sviluppo di polmonite interstiziale. Poiché TAXOL contiene etanolo (396 mg/ml), è necessario valutarne i potenziali effetti sul sistema nervoso centrale ed altri possibili effetti. TAXOL contiene circa 50 % di etanolo (alcol), ad es. fino a 20 g per una dose da 300 mg/50 ml, equivalenti a 450 ml di birra o 175 ml di vino. Può essere dannoso per gli alcolisti. Da tenere in considerazione nelle donne in gravidanza o in allattamento, e nei gruppi ad alto rischio come le persone affette da patologie del fegato o epilessia. La quantità di alcol in questo medicinale può modificare gli effetti di altri medicinali. La quantità di alcol in questo medicinale può compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. TAXOL contiene olio di ricino che può causare gravi reazioni allergiche. Raramente sono stati riportati casi di colite pseudomembranosa, compresi casi in pazienti che non erano contemporaneamente in terapia con antibiotici. Questa reazione deve essere tenuta in considerazione nella diagnosi differenziale di casi di diarrea grave o persistente che dovessero manifestarsi durante o subito dopo il trattamento con paclitaxel. In pazienti con sarcoma di Kaposi, la mucosite grave è rara. Se si verificano reazioni gravi, il dosaggio del paclitaxel deve essere ridotto del 25%.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Si raccomanda di somministrare TAXOL prima del cisplatino nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, poiché, in tal caso il profilo di tollerabilità di TAXOL è sovrapponibile a quello tipico dell'uso in monoterapia. Quando TAXOL è stato somministrato dopo cisplatino, è stata osservata, nei pazienti trattati, una mielosoppressione più spiccata della norma ed una diminuzione di circa il 20% della clearance di paclitaxel. Pazienti trattate con TAXOL e cisplatino possono essere a maggior rischio di insufficienza renale rispetto a quelle trattate con cisplatino in monoterapia nei carcinomi ginecologici. Poiché l'eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti attivi può essere ridotta quando paclitaxel e doxorubicina sono somministrati in tempi ravvicinati, TAXOL nel trattamento iniziale del carcinoma metastatico della mammella deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina (vedere paragrafo 5.2). Il metabolismo del paclitaxel è catalizzato, in parte, dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, in assenza di uno studio sulla farmacocinetica (pharmacokinetics, PK) dell’interazion

6 farmaco-farmaco, è necessario prestare attenzione nel somministrare paclitaxel in associazione a medicinali noti per inibire CYP2C8 o CYP3A4 (ad es., eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir) dal momento che ci potrebbe essere un aumento della tossicità di paclitaxel dovuto a una maggiore esposizione a paclitaxel. Si sconsiglia la somministrazione concomitante di paclitaxel con medicinali noti per la loro induzione di CYP2C8 o CYP3A4 (ad es., rifampicina, carbamazepina, fenitoina, efavirenz, nevirapina) poiché l’efficacia potrebbe essere compromessa per via della minore esposizione di paclitaxel. Studi clinici hanno dimostrato che il metabolismo del paclitaxel mediato dal CYP2C8 in 6-idrossipaclitaxel è la principale via metabolica nell’uomo. La contemporanea somministrazione di ketoconazolo, un noto potente inibitore del CYP3A4, non inibisce l’eliminazione nei pazienti del paclitaxel; quindi, i due prodotti medicinali possono essere somministrati insieme senza necessità di aggiustamenti del dosaggio. La clearance di paclitaxel non è influenzata dal pretrattamento con cimetidina. Studi in pazienti affetti da Sarcoma di Kaposi, che assumevano numerose terapie concomitanti, suggeriscono che la clearance sistemica di paclitaxel era significativamente ridotta in presenza di nelfinavir e ritonavir, ma non con indinavir. Non ci sono informazioni sufficienti sulle interazioni con altri inibitori delle proteasi. Conseguentemente, paclitaxel deve essere somministrato con cautela in pazienti che ricevono inibitori delle proteasi come terapia concomitante. L’uso di vaccini vivi in pazienti sottoposti a terapia con paclitaxel potrebbe provocare gravi infezioni in quanto la risposta anticorpale a tali vaccini potrebbe risultare ridotta. La vaccinazione con vaccini vivi dovrebbe pertanto essere evitata durante la chemioterapia. Si consiglia di sottoporsi con cautela alla vaccinazione con vaccini vivi una volta terminata la terapia e comunque non prima di 3 mesi dall’ultima dose di chemioterapia. L'uso di vaccini vivi deve essere evitato e si consiglia di affidarsi al parere di uno specialista. L’uso concomitante di vaccini vivi aumenta il rischio di malattia sistemica da vaccino con esito fatale. I vaccini vivi non sono raccomandati nei pazienti immunodepressi.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non ci sono informazioni adeguate sull'uso di paclitaxel in gravidanza. Paclitaxel ha dimostrato di essere embriotossico e fetotossico nei conigli, e di ridurre la fertilità nei ratti. Similarmente ad altri agenti citotossici, paclitaxel può causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza, e pertanto non deve essere usato in gravidanza se non in caso di assoluta necessità. È opportuno raccomandare alle donne in età fertile di non intraprendere una gravidanza durante la terapia con paclitaxel e di avvertire immediatamente il medico curante, qualora questo evento si verifichi. Fertilità Donne e uomini in età fertile, e/o i loro partners devono fare uso di un contraccettivo per almeno 6 mesi dopo il trattamento con paclitaxel. Pazienti di sesso maschile devono informarsi sulla crioconservazione dello sperma prima del trattamento con paclitaxel a causa di una possibile infertilità. Allattamento Paclitaxel è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Non è noto se paclitaxel sia escreto nel latte materno. Si consiglia di interrompere l'allattamento durante la terapia.

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non è stato dimostrato che TAXOL interferisca con la capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Comunque si deve tenere in considerazione il fatto che TAXOL contiene alcol (vedere paragrafi 4.4 e 6.1).

4.8 Effetti indesiderati

Se non altrimenti specificato, quanto segue si riferisce ad un database globale sulla sicurezza relativo a 812 pazienti con tumori solidi trattati con TAXOL in monoterapia nell’ambito di studi clinici. Poiché la popolazione KS è molto specifica, un capitolo speciale basato su uno studio clinico con 107 pazienti è presentato alla fine di questa sezione. A meno che non sia altrimenti riportato, la frequenza e la gravità degli eventi avversi sono generalmente simili nei pazienti che ricevono TAXOL per il trattamento del carcinoma ovarico, della mammella o del polmone non a piccole cellule. Nessuna delle tossicità osservate è stata chiaramente influenzata dall’età. Una significativa reazione di ipersensibilità con eventuale esito fatale (definita come ipotensione tale da richiedere trattamento, angioedema, sindromi da stress respiratorio tali da richiedere terapia con broncodilatatori, o orticaria generalizzata) si è manifestata in 2 pazienti (< 1%). Reazioni minori di ipersensibilità (principalmente arrossamenti e rash), tali da non richiedere specifico intervento terapeutico o interruzione del trattamento con TAXOL, si sono manifestate nel 34% dei pazienti (17% di tutti i cicli). Il più frequente significativo effetto indesiderato è stato la mielosoppressione. Neutropenia grave (< 500 cellule/mm3 ) non associata ad episodi febbrili, si è presentata nel 28% dei pazienti. Solo l'1% dei pazienti ha mostrato grave neutropenia per 7 o più giorni. Trombocitopenia è stata riportata nell'11% dei pazienti. Il 3% dei pazienti ha presentato un nadir della conta piastrinica < 50.000/mm3 almeno una volta durante lo studio. Anemia è stata osservata nel 64% dei pazienti, ma è stata ritenuta grave (Hb < 5 mmol/l) solo nel 6% dei pazienti. La frequenza e gravità dell'anemia sono state correlate ai valori basali dell'emoglobina. Quando TAXOL è stato somministrato in associazione con cisplatino la neurotossicità, principalmente neuropatia periferica, è apparsa più frequente e più grave alla dose di 175 mg/m2 infusa in 3 ore (85% neurotossicità, 15% grave) rispetto all’infusione in 24 ore di 135 mg/m2 (25% neuropatia periferica, 3% grave). Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e nelle pazienti con carcinoma ovarico trattati con TAXOL in infusione di tre ore seguito da cisplatino, c'è un incremento evidente nell'incidenza di grave neurotossicità. Neuropatia periferica può manifestarsi dopo il primo ciclo di terapia e può peggiorare aumentando l'esposizione a TAXOL. La neuropatia periferica ha richiesto l'interruzione di TAXOL in qualche caso. I sintomi sensoriali sono generalmente migliorati o risolti diversi mesi dopo l'interruzione di TAXOL. Durante la sorveglianza successiva alla commercializzazione è stata riportata persistenza di neuropatia dopo 6 mesi dall’interruzione di TAXOL. Neuropatie preesistenti, causate da precedenti terapie, non costituiscono controindicazione alla terapia con TAXOL. Artralgia o mialgia si sono manifestate nel 60% dei pazienti e sono risultate gravi nel 13% dei casi. Reazioni nel sito di infusione durante la somministrazione endovenosa possono portare ad edema localizzato, dolore, eritema ed indurimento; talvolta, la fuoriuscita del medicinale dal vaso può causare cellulite. Sono state riportate formazione di escara e/o esfoliazione cutanea, a volte correlate alla fuoriuscita del medicinale dal vaso. Inoltre si può verificare una depigmentazione cutanea. Raramente è stata riportata la ricomparsa di reazioni cutanee nel sito di un precedente stravaso, a seguito di somministrazione di TAXOL in un sito differente. Non è ancora noto un trattamento specifico per le reazioni dovute allo stravaso del medicinale.

In alcuni casi, l’insorgenza della reazione nel sito di iniezione è avvenuta durante una infusione prolungata o con un ritardo compreso tra una settimana e 10 giorni. Alopecia. L’alopecia si è osservata nell’87% dei pazienti trattati con TAXOL, manifestandosi con un esordio brusco. Nella maggior parte dei pazienti che vanno incontro ad alopecia è attesa una marcata perdita di capelli del ≥ 50%. Sono stati riportati casi di Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID), spesso in associazione a sepsi o insufficienza multiorgano. La tabella sottostante elenca le reazioni avverse associate alla somministrazione di TAXOL in monoterapia in infusione di tre ore, nel trattamento della malattia metastatica (in 812 pazienti inseriti in studi clinici) e secondo quanto riportato nella farmacovigilanza successiva alla commercializzazione* di TAXOL. La frequenza delle reazioni avverse riportate di seguito è definita usando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni Avverse Infezioni ed infestazioni molto comune non comune raro infezione (principalmente infezioni del tratto urinario o delle alte vie respiratorie), con casi riportati ad esito fatale shock settico sepsi*, peritonite*, infezione polmonare* Patologie del sistema emolinfopoietico: molto comune raro molto raro mielosoppressione, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia febbrile* leucemia mieloide acuta*, sindrome mielodisplastica* Disturbi del sistema immunitario: molto comune non comune raro molto raro reazioni minori di ipersensibilità (principalmente arrossamento e rash) reazioni significative di ipersensibilità che richiedono trattamento (es. ipotensione, edema angioneurotico, distress respiratorio, orticaria generalizzata, brividi, mal di schiena, dolore toracico, tachicardia, dolore addominale, dolore alle estremità, diaforesi ed ipertensione) reazioni anafilattiche* shock anafilattico* Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto raro non nota anoressia sindrome da lisi tumorale* Disturbi psichiatrici: molto raro stato confusionale* Patologie del sistema nervoso: molto comune raro molto raro neurotossicità (principalmente: neuropatia periferica) neuropatia motoria (con risultante debolezza distale minore)* convulsioni da grande male*, neuropatia del sistema autonomo periferico (risultante in ileo paralitico e ipotensione ortostatica)*, encefalopatia*, convulsioni*, capogiro*,

9 atassia*, cefalea* Patologie dell’occhio: molto raro non nota disturbi del nervo ottico e/o disturbi visivi (scotomi scintillanti)*, particolarmente in pazienti che hanno ricevuto dosi superiori a quelle raccomandate edema maculare*, fotopsia*, mosche volanti*, lacrimazione aumentata* Patologie dell’orecchio e del labirinto: molto raro* perdita dell’udito*, ototossicità*, tinnito*, vertigine* Patologie cardiache: comune non comune raro molto raro bradicardia infarto miocardico, blocco AV e sincope, cardiomiopatia, tachicardia ventricolare asintomatica, tachicardia con bigeminismo insufficienza cardiaca fibrillazione atriale*, tachicardia sopraventricolare* Patologie vascolari: molto comune non comune molto raro non nota Ipotensione, sanguinamento trombosi, ipertensione, tromboflebite shock* flebite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: raro molto raro insufficienza respiratoria*, embolia polmonare*, fibrosi polmonare*, polmonite interstiziale*, dispnea*, versamento della pleura* tosse* Patologie gastrointestinali: molto comune raro molto raro diarrea, vomito, nausea, infiammazione delle mucose ostruzione intestinale*, perforazione intestinale*, colite ischemica*, pancreatite* trombosi mesenterica*, colite pseudomembranosa*, colite neutropenica*, ascite*, esofagite*, stipsi* Patologie epatobiliari: molto raro* necrosi epatica*, encefalopatia epatica* (entrambe con casi riportati ad esito fatale) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: molto comune comune raro molto raro non nota alopecia alterazioni transitorie e lievi delle unghie e della cute prurito*, eruzione cutanea*, eritema* sindrome di Stevens-Johnson*, necrolisi epidermica*, eritema multiforme*, dermatite esfoliativa*, orticaria*, onicolisi (pazienti in terapia devono proteggere mani e piedi dal sole)* scleroderma*, lupus eritematoso cutaneo*, fenomeno di richiamo*, eritrodisestesia palmoplantare* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: molto comune non nota artralgia, mialgia lupus eritematoso sistemico* Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: comune reazioni in sede di iniezione (inclusi edema localizzato, dolore, eritema, indurimento, talvolta la fuoriuscita del medicinale dal vaso può causare cellulite, fibrosi e necrosi della cute)

10 raro non nota piressia*, disidratazione*, astenia*, edema*, malessere* iperidrosi* Esami diagnostici: comune non comune raro aumento di grado severo delle AST (SGOT), e della fosfatasi alcalina aumento di grado severo della bilirubina creatininemia aumentata* *: secondo quanto riportato nella sorveglianza postmarketing. Pazienti con carcinoma della mammella che hanno ricevuto TAXOL nella terapia adiuvante dopo trattamento AC, hanno manifestato maggiore tossicità neurosensoriale, reazioni di ipersensibilità, artralgia/mialgia, anemia, infezione, febbre, nausea/vomito e diarrea, rispetto alle pazienti trattate solo con AC. Comunque, la frequenza di questi eventi è stata coerente con l'uso di TAXOL da solo, come sopra riportato. Trattamento in combinazione Quanto segue si riferisce ai due principali studi clinici per il trattamento di prima linea del carcinoma ovarico (TAXOL + cisplatino: oltre 1.050 pazienti); due studi clinici di fase III nel trattamento di prima linea del carcinoma metastico della mammella: uno ha preso in esame la combinazione con doxorubicina (TAXOL + doxorubicina: 267 pazienti), un altro ha preso in esame la combinazione con trastuzumab (ad una analisi pianificata di un sottogruppo TAXOL + trastuzumab: 188 pazienti) e due studi clinici di fase III per il trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato (TAXOL + cisplatino: oltre 360 pazienti) (vedere paragrafo 5.1) Somministrato in schema di infusione in tre ore per il trattamento di prima linea del carcinoma ovarico, neurotossicità, artralgia/mialgia e ipersensibilità sono state riscontrate più frequentemente e con caratteristiche di maggiore gravità nelle pazienti trattate con TAXOL seguito da cisplatino rispetto a quelle trattate con ciclofosfamide seguita da cisplatino. La mielosoppressione è apparsa meno frequente e meno grave con TAXOL infuso in tre ore seguito da cisplatino rispetto al trattamento con ciclofosfamide seguita da cisplatino. Quando TAXOL (220 mg/m2 ) è stato somministrato in infusione di 3 ore, 24 ore dopo la doxorubicina (50 mg/m2 ) nella chemioterapia di prima linea del carcinoma metastatico della mammella, sono stati riportati più frequentemente e con maggiore gravità: neutropenia, anemia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia, astenia, febbre e diarrea, rispetto alla terapia standard FAC (5-FU 500 mg/m2 , doxorubicina 50 mg/m2 , ciclofosfamide 500 mg/m2 ). Durante il trattamento con TAXOL (220 mg/m2 )/doxorubicina (50 mg/m2 ), nausea e vomito sono stati riportati con minore frequenza e gravità rispetto alla terapia standard FAC. L'uso di corticosteroidi può aver contribuito alla minore frequenza e gravità di nausea e vomito nel braccio di trattamento con TAXOL/doxorubicina. Quando TAXOL è stato somministrato in infusione di 3 ore in combinazione con trastuzumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma metastatico della mammella, i seguenti eventi (indipendentemente dalla correlazione a TAXOL o trastuzumab) sono stati riportati con più frequenza che non con TAXOL in monoterapia: insufficienza cardiaca (8% vs 1%), infezioni (46% vs 27%), brividi (42% vs 4%), febbre (47% vs 23%), tosse (42% vs 22%), rash (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%), tachicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), ipertonia (11% vs 3%), epistassi (18% vs 4%), acne (11% vs 3%), herpes simplex (12% vs 3%), lesione accidentale (13% vs 3%), insonnia (25% vs 13%), rinite (22% vs 5%), sinusite (21% vs 7%) e reazione nel sito d'iniezione (7% vs 1%). In alcuni casi le differenze nella frequenza possono essere dovute all'incremento del numero e della durata dei trattamenti con la combinazione TAXOL/trastuzumab verso TAXOL in monoterapia. Eventi gravi sono stati riportati con percentuali simili in pazienti trattate con TAXOL/trastuzumab e TAXOL in monoterapia.

Quando doxorubicina è stata somministrata in combinazione con TAXOL nel carcinoma metastatico della mammella, anormalità nella contrazione cardiaca (riduzione del ≥ 20% della frazione di eiezione ventricolare sinistra) sono state osservate nel 15% delle pazienti verso il 10% con trattamento standard FAC. Insufficienza cardiaca congestizia è stata osservata in meno dell'1% in entrambi i bracci trattati con TAXOL/doxorubicina e terapia standard FAC. La somministrazione di trastuzumab in combinazione con TAXOL in pazienti precedentemente trattate con antracicline ha provocato un aumento della frequenza e gravità della disfunzione cardiaca rispetto a pazienti trattate con TAXOL in monoterapia (NYHA Classe I/II 10% vs. 0%; NYHA Classe III/IV 2% vs. 1%) e raramente è stata associata a morte (vedere Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab) In tutti, tranne che in questi rari casi, le pazienti hanno risposto ad un appropriato trattamento medico. Polmonite da radiazioni è stata riportata in pazienti sottoposti a contemporanea radioterapia. Sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS Sulla base di uno studio clinico che includeva 107 pazienti, eccetto per gli effetti indesiderati ematologici ed epatici (vedi sotto), la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati sono generalmente simili sia per i pazienti trattati per il KS che per pazienti trattati con paclitaxel in monoterapia per altri tumori solidi. Alterazioni del sangue e sistema linfatico: la mielosoppressione è stata la tossicità dose-limitante più importante. La neutropenia è la più importante tossicità ematologica. Durante il primo ciclo di trattamento, neutropenia grave (< 500 cellule/mm3 ) si è presentata nel 20% dei pazienti. Durante l’intero periodo di trattamento, è stata osservata neutropenia grave nel 39% dei pazienti. La durata della neutropenia è stata maggiore di 7 giorni nel 41% ed è durata 30-35 giorni nell’8% dei pazienti. In tutti i pazienti seguiti, si è risolta entro 35 giorni. L’incidenza di neutropenia di Grado 4 che durava 7 e più giorni è stata del 22%. Febbre neutropenica correlata al paclitaxel è stata riportata nel 14% dei pazienti e nell’1,3% dei cicli di trattamento. Ci sono stati 3 episodi settici (2,8%) durante la somministrazione di paclitaxel, correlati al medicinale, che sono risultati fatali. Trombocitopenia è stata osservata nel 50% dei pazienti ed è stata grave (< 50.000 cellule/mm3 ) nel 9% dei casi. Solo nel 14% dei casi si è verificata una diminuzione della conta piastrinica < 75.000 cellule/mm3 , almeno una volta durante il trattamento. Episodi di sanguinamento correlati al paclitaxel sono stati riportati in meno del 3% dei pazienti ma gli episodi emorragici sono stati localizzati. Anemia (Hb < 11 g/dL) è stata osservata nel 61% dei pazienti ed è stata grave (Hb< 8g/dL) nel 10%. La trasfusione di globuli rossi è stata necessaria nel 21% dei pazienti. Disordini epato-biliari: tra i pazienti (> 50% in trattamento con inibitori delle proteasi) con normale funzione epatica al basale, si è registrato nel 28%, 43% e 44% un aumento rispettivamente della bilirubina, fosfatasi alcalina e AST (SGOT). Per ciascuno di questi parametri, gli incrementi sono stati gravi nell’1% dei casi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avvers

12

4.9 Sovradosaggio

Non è noto un antidoto in caso di sovradosaggio da TAXOL. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente monitorato. Il trattamento deve essere mirato alle principali tossicità previste, ovvero mielosoppressione, neurotossicità periferica e mucosite. Il sovradosaggio in pazienti in età pediatrica può essere associato a tossicità acuta da etanolo.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici (tassani), codice ATC: L01C D01. Paclitaxel è un agente antimicrotubulare che favorisce l'aggregazione dei microtubuli dai dimeri di tubulina ed opera una stabilizzazione dei microtubuli prevenendone la depolimerizzazione. Questa stabilizzazione provoca l'inibizione della normale riorganizzazione dinamica della struttura del microtubulo, essenziale per l'interfase vitale e per le funzioni mitotiche cellulari. Inoltre, paclitaxel induce la formazione di anormali aggregazioni o fasci di microtubuli durante il ciclo della cellula e di astrosfere multiple di microtubuli durante la mitosi. Carcinoma ovarico Nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, l’efficacia e la sicurezza di TAXOL sono state valutate in due studi clinici maggiori, randomizzati e controllati (vs ciclofosfamide 750 mg/m2 /cisplatino 75 mg/m2 ). Nello Studio Intergruppo (B-MS CA139-209), più di 650 pazienti con carcinoma ovarico primitivo allo stadio IIb-c, III o IV hanno ricevuto un massimo di nove cicli di trattamento con TAXOL (175 mg/m2 in 3 ore) seguito da cisplatino (75 mg/m2 ) o controllo. Il secondo studio maggiore (GOG-111/BMS CA139-022) ha valutato un massimo di 6 cicli con TAXOL (135 mg/m2 in 24 ore) seguito da cisplatino (75 mg/m2 ) oppure controllo, su più di 400 pazienti con carcinoma ovarico primitivo allo stadio III/IV con malattia residua > 1 cm dopo laparatomia di stadiazione, o con metastasi a distanza. Pur non essendo state le due differenti posologie di TAXOL confrontate direttamente tra di loro, in entrambi gli studi le pazienti trattate con TAXOL in associazione con cisplatino hanno mostrato una percentuale di risposta significativamente più elevata, un tempo alla progressione e un tempo di sopravvivenza più lunghi in confronto alla terapia standard. Nelle pazienti con carcinoma ovarico in fase avanzata trattate con lo schema di infusione in tre ore di TAXOL/cisplatino si è osservata un’aumentata neurotossicità, artralgia/mialgia, ma una minore mielosoppressione, in confronto alle pazienti trattate con ciclofosfamide/cisplatino. Carcinoma della mammella Nel trattamento adiuvante del carcinoma della mammella, 3121 pazienti con carcinoma della mammella con linfonodi positivi sono state trattate o con terapia adiuvante con TAXOL o con nessuna chemioterapia dopo 4 cicli di doxorubicina e ciclofosfamide (CALGB 9344, BMS CA 139-223). La mediana del follow-up è stata 69 mesi. Generalmente, le pazienti trattate con TAXOL hanno mostrato una significativa riduzione del 18% nel rischio di ricaduta della malattia rispetto alle pazienti trattate solo con AC (p=0,0014) e una significativa riduzione del 19% nel rischio di morte (p=0,0044) rispetto alle pazienti trattate solo con AC. Analisi retrospettive mostrano beneficio in tutti i sottogruppi di pazienti. In pazienti con tumori con recettori ormonali negativi/sconosciuti, la riduzione nel rischio di ricaduta della malattia è stata del 28% (95% CI:0,59-0,86). Nel sottogruppo di pazienti con tumori con recettori ormonali positivi, la riduzione del rischio di ricaduta della malattia è stata del 9% (95% CI:0,78-1,07). Comunque, il disegno dello studio non ha valutato l'effetto della continuazione della terapia AC oltre i 4 cicli. Non si può escludere, sulla base di questo studio soltanto, che gli effetti osservati possono essere in parte dovuti alla differenza nella durata della chemioterapia tra i due bracci (AC 4 cicli; AC + TAXOL 8 cicli). Perciò, il trattamento adiuvante con TAXOL deve essere considerato come una alternativa alla continuazione della terapia con AC.

In un secondo ampio studio clinico nel trattamento adiuvante del carcinoma della mammella con linfonodi positivi con un disegno simile, 3060 pazienti sono state randomizzate per ricevere o no 4 cicli di TAXOL ad un più alto dosaggio di 225 mg/m2 dopo 4 cicli di AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). Ad una mediana del follow-up di 64 mesi, le pazienti trattate con TAXOL hanno mostrato una riduzione significativa del 17% nel rischio di ricaduta della malattia rispetto alle pazienti che avevano ricevuto solo terapia AC (p=0,006); il trattamento con TAXOL è stato associato ad una riduzione nel rischio di morte del 7% (95% CI:0,78-1,12). Tutte le analisi dei sottogruppi hanno favorito il braccio di trattamento con TAXOL. In questo studio pazienti con tumore con recettore ormonale positivo, hanno mostrato una riduzione nel rischio di ricaduta della malattia del 23% (95% CI:0,6-0,92); nel sottogruppo di pazienti con tumore con recettore ormonale negativo, la riduzione del rischio di ricaduta della malattia è stata del 10% (95% CI:0,7-1,11). Nel trattamento di prima linea del carcinoma metastatico della mammella, l'efficacia e la sicurezza del TAXOL sono state valutate in due studi clinici pilota di fase III, controllati in aperto e randomizzati.  Nel primo studio (BMS CA 139-278), la combinazione del bolo di doxorubicina (50 mg/m2 ) seguito dopo 24 ore da TAXOL (220 mg/m2 in infusione di 3 ore) (AT), è stata confrontata verso il trattamento standard FAC (5-FU 500 mg/m2 , doxorubicina 50 mg/m2 , ciclofosfamide 500 mg/m2 ), entrambi somministrati ogni 3 settimane per otto cicli. In questo studio randomizzato, sono state arruolate 267 pazienti con carcinoma metastatico della mammella, che, nel trattamento adiuvante, non erano state sottoposte a precedente chemioterapia o erano state sottoposte solo a chemioterapia che non conteneva antraciclina. I risultati hanno mostrato una significativa differenza nel tempo di progressione per pazienti trattate con AT rispetto a quelle trattate con FAC (8,2 vs 6,2 mesi; p=0,029). La sopravvivenza mediana è stata in favore del TAXOL/doxorubicina verso FAC (23,0 vs 18,3 mesi; p=0,004). Nel braccio di trattamento AT e FAC rispettivamente il 44% e il 48% hanno ricevuto chemioterapia in follow-up che includeva rispettivamente il 7% e il 50% di taxani. Il grado di risposta complessivo è stato anche significativamente più alto nel braccio trattato con AT rispetto al braccio trattato con FAC (68% vs 55%). Risposte complete sono state osservate nel 19% delle pazienti del braccio TAXOL/doxorubicina verso l'8% delle pazienti del braccio FAC. Tutti i risultati di efficacia sono stati successivamente confermati da una review indipendente in cieco.  Nel secondo studio pilota l'efficacia e la sicurezza di TAXOL in combinazione con Herceptin sono state valutate in un'analisi su un sottogruppo (pazienti con carcinoma metastatico della mammella che hanno ricevuto un'antraciclina in adiuvante) dello studio HO648g. L'efficacia di Herceptin in combinazione con paclitaxel nelle pazienti che non avevano ricevuto antracicline in adiuvante non è stata verificata. La combinazione di trastuzumab (4 mg/kg di dose di carico seguita da 2 mg/kg ogni settimana) e TAXOL (175 mg/m2 ) in infusione in tre ore, ogni tre settimane è stata confrontata con TAXOL in monoterapia (175 mg/m2 ) in infusione per tre ore ogni tre settimane in 188 pazienti con carcinoma della mammella con iperespressione di HER2 (2+ o 3+ misurato con il metodo immunoistochimico) trattate in precedenza con antracicline. TAXOL è stato somministrato ogni tre settimane per almeno 6 cicli mentre il trastuzumab è stato dato settimanalmente fino a progressione di malattia. Lo studio ha mostrato un beneficio significativo per la combinazione TAXOL/trastuzumab in termini di tempo a progressione (6,9 verso 3,0 mesi), di tasso di risposta (41% verso il 17%) e di durata della risposta (10,5 verso 4,5 mesi) in confronto al TAXOL da solo. La tossicità più significativa osservata con la combinazione TAXOL /trastuzumab è stata la disfunzione cardiaca (vedere paragrafo 4.8). Carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato Nel trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato, l’associazione TAXOL 175 mg/m2 seguito da 80 mg/m2 di cisplatino è stata valutata in due studi di fase III (367 pazienti trattati con TAXOL). Entrambi gli studi erano randomizzati, uno di confronto con 100 mg/m2 di cisplatino, l’altro con 100 mg/m2 di teniposide e a seguire 80 mg/m2 di cisplatino come regime di controllo (367 pazienti nel braccio di confronto). I risultati di ciascuno studio sono stati simili. I risultati preliminari di mortalità non hanno mostrato una differenza significativa tra il regime contenente TAXOL e quello di confronto (sopravvivenza mediana 8,1 e 9,5 mesi con i regim

14 contenenti TAXOL, 8,6 e 9,9 mesi con i regimi di confronto). Analogamente per la sopravvivenza libera da progressione non vi è stata una differenza significativa fra i trattamenti. È stato dimostrato un beneficio significativo in termini di percentuale di risposta clinica. I risultati sulla qualità di vita suggeriscono un beneficio per i regimi contenenti TAXOL in termini di perdita dell’appetito, e forniscono una chiara evidenza di inferiorità dei regimi contenenti TAXOL in termini di neuropatia periferica (p < 0,008). Sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS Nel trattamento del sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS, l’efficacia e sicurezza del paclitaxel sono state indagate in uno studio non-comparativo in pazienti con KS avanzato, precedentemente trattati con chemioterapia sistemica. L’end-point primario è stato la migliore risposta al tumore. Dei 107 pazienti, 63 sono stati considerati resistenti alle antracicline liposomiali. Questo sottogruppo è considerato costituire la popolazione efficace “core”. La quota generale di risposta (risposta completa/ parziale) dopo 15 cicli di trattamento è stata del 57% (CI 44-70%) nei pazienti resistenti alle antracicline liposomiali. Più del 50% delle risposte è stato ottenuto dopo i primi 3 cicli. In pazienti resistenti alle antracicline liposomiali, la percentuale di risposta nei pazienti che non avevano mai ricevuto un inibitore delle proteasi (55,6%) ed in quelli che ne avevano ricevuto uno almeno 2 mesi prima del trattamento con paclitaxel (60,9%), è stata comparabile. Il tempo mediano alla progressione nella popolazione “core” è stato di 468 giorni (95% CI 257 –NE). Non è stato possibile rilevare la sopravvivenza mediana, ma la banda più bassa del 95% è stata di 617 giorni nei pazienti “core”.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

A seguito dell’infusione endovenosa, paclitaxel mostra una diminuzione bifasica delle concentrazioni nel plasma. La farmacocinetica di paclitaxel è stata determinata dopo infusioni di 3 e 24 ore con dosi di 135 mg/m2 e di 175 mg/m2 . L'emivita terminale media si ritiene compresa nell'intervallo 3,0-52,7 ore ed i valori medi della clearance totale corporea, secondo un modello non compartimentale, sono risultati compresi nell'intervallo 11,6-24,0 l/h/m2 . La clearance totale corporea sembra diminuire con concentrazioni plasmatiche più elevate di paclitaxel. Il volume medio di distribuzione allo steady state è risultato compreso nell'intervallo 198-688 l/m2 a dimostrazione di un'estesa distribuzione extravascolare e/o di un legame a livello tissutale. Con l'infusione di 3 ore, dosi progressivamente maggiori hanno portato ad un profilo farmacocinetico di tipo non lineare. Per l'aumento del 30% della dose, e cioè da 135 mg/m2 a 175 mg/m2 , i valori di Cmax e AUC0∞ sono aumentati rispettivamente del 75% e 81%. A seguito di una dose intravenosa di 100 mg/m2 data come infusione di 3 ore a 19 pazienti KS, la Cmax media è stata 1.530 ng/ml (range 761-2.860 ng/ml) e la AUC media 5.619 ng h/ml (range 2.6099.428 ngh/ml). La clearance è stata 20,6 l/h/m2 (range 11-38) ed il volume di distribuzione è stato di 291 l/m2 (range 121-638). Il valore medio di emivita di eliminazione terminale è stato 23,7 ore (range 12-33). La variabilità individuale nell'assorbimento sistemico di paclitaxel è stata minima e non c'è stata evidenza di un suo accumulo a seguito di successivi cicli di trattamento. Studi in vitro di legame alle proteine umane del siero indicano che l’89-98% del medicinale si lega alle proteine. La presenza di cimetidina, ranitidina, desametasone o difenidramina non influenza il legame di paclitaxel alle proteine. La distribuzione di paclitaxel nell'uomo non è stata completamente chiarita. I valori medi di escrezione urinaria cumulativa del medicinale immodificato sono risultati compresi tra 1,3% e 12,6% della dose somministrata, a dimostrazione di una estesa clearance non renale. Il metabolismo epatico e l

15 clearance biliare possono essere considerati i principali meccanismi che influenzano l'eliminazione di paclitaxel. Paclitaxel sembra metabolizzato principalmente dagli enzimi del citocromo P450. Dopo somministrazione di paclitaxel radiomarcato, una media di 26%, 2% e 6% della radioattività è eliminata nelle feci rispettivamente come 6-idrossipaclitaxel, 3’-p-idrossipaclitaxel e 6-3’-pdiidrossipaclitaxel. La formazione di questi metaboliti idrossilati è catalizzata rispettivamente da CYP2C8, CYP3A4, e da entrambi CYP2C8 e CYP3A4. Non è stato studiato l'effetto dell'alterata funzionalità renale o epatica sulla eliminazione di paclitaxel dopo un'infusione di 3 ore. I parametri farmacocinetici ottenuti da un paziente sottoposto ad emodialisi e che ha ricevuto una dose di TAXOL di 135 mg/m2 , mediante un'infusione di 3 ore, sono risultati compresi nell'intervallo previsto per pazienti non dializzati. Negli studi clinici in cui TAXOL e doxorubicina sono stati somministrati concomitantemente, la distribuzione e l’eliminazione di doxorubicina e dei suoi metaboliti sono state prolungate. L'esposizione totale plasmatica alla doxorubicina è stata del 30% più alta quando paclitaxel è stato somministrato immediatamente dopo la doxorubicina rispetto a quando c'è stato un intervallo di 24 ore tra le somministrazioni. Per l’uso di TAXOL in combinazione con altre terapie, si prega di consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto delle specialità medicinali di cisplatino, doxorubicina o trastuzumab per informazioni relative al loro impiego.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La potenziale carcinogenicità di TAXOL non è stata studiata. Comunque, basandosi sul suo meccanismo di azione, TAXOL risulta essere un potenziale agente carcinogenico e genotossico. TAXOL è risultato mutageno in sistemi cellulari di mammiferi sia in vitro che in vivo. Paclitaxel ha dimostrato di essere embriotossico e fetotossico nei conigli, e di ridurre la fertilità nei ratti.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Etanolo anidro. Olio di ricino poliossietilato purificato cromatograficamente.

6.2 Incompatibilità

L’olio di ricino poliossietilato può provocare la cessione di DEHP, [di-(2-etilesil)ftalato], da contenitori in plastica contenenti polivinilcloruro (PVC) a livelli che aumentano con il tempo e la concentrazione. Di conseguenza, la preparazione, conservazione e somministrazione di TAXOL, una volta diluito, deve essere effettuata utilizzando dispositivi privi di PVC. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6

6.3 Periodo di validità

 Prima dell'apertura del flaconcino: 2 anni  Dopo l'apertura e prima della diluizione: Studi di stabilità chimica e fisica hanno dimostrato che il prodotto pronto è stabile per 28 giorni a 25°C dopo inserzioni ripetute dell'ago e prelievo del prodotto. Da un punto di vista microbiologico una volta aperto il prodotto può essere conservato per non più di 28 giorni a 25°C. Altre condizioni e periodi diversi di conservazione sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore.

16  Dopo la diluizione: Studi di stabilità chimica e fisica hanno dimostrato che la soluzione pronta per l'infusione è stabile a 5°C e a 25°C per 7 giorni quando diluita con soluzione iniettabile di destrosio al 5%, e per 14 giorni quando diluita con soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9%. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, altre condizioni e periodi diversi di conservazione del prodotto pronto per l'infusione sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non devono normalmente essere superiori a 24 ore a 2°C8°C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata a condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il congelamento non influenza negativamente i flaconcini chiusi. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Diverse confezioni sono disponibili in flaconcini (vetro di tipo I) con tappo (in gomma butilica) confezionati singolarmente in astuccio di cartone: - un flaconcino da 5 ml contenente 30 mg di paclitaxel - un flaconcino da 16,7 ml contenente 100 mg di paclitaxel - un flaconcino da 50 ml contenente 300 mg di paclitaxel Sono anche disponibili scatole contenenti 10 astucci. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Manipolazione: Come tutti gli agenti antineoplastici, TAXOL deve essere maneggiato con cura. La diluizione del medicinale deve essere effettuata in condizioni asettiche in un’area specifica da personale addestrato. Devono essere utilizzati guanti protettivi e prese tutte le precauzioni per evitare il contatto con cute e mucose. In caso di contatto con la cute, lavare la zona con acqua e sapone. A seguito di esposizione cutanea sono stati osservati formicolio, bruciore ed arrossamento. In caso di contatto con mucose, lavare abbondantemente con acqua. A seguito di inalazione sono stati riportati dispnea, dolore toracico, bruciore alla gola e nausea. I flaconcini chiusi, se refrigerati, possono dare luogo ad un precipitato che, dopo averli riportati a temperatura ambiente, si ridissolve mediante leggera o nessuna agitazione. La qualità del prodotto non subisce alterazioni. Se la soluzione rimane torbida e se si osserva un precipitato insolubile, il flaconcino deve essere scartato. A seguito di inserzioni ripetute dell'ago e prelievi di prodotto, i flaconcini mantengono la stabilità microbiologica, chimica e fisica fino a 28 giorni a 25°C. Altre condizioni e periodi diversi di conservazione sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore. Non deve essere utilizzato il dispositivo Chemo-Dispensing Pin o dispositivi perforatori simili che possano provocare la caduta del tappo all’interno del flaconcino, con conseguente perdita di sterilit

17 del prodotto. Preparazione della somministrazione endovenosa Prima dell'infusione, TAXOL deve essere diluito, in condizioni asettiche, fino a concentrazione di 0,3 - 1,2 mg/ml, con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9%, o soluzione iniettabile di destrosio 5%, o soluzione iniettabile di destrosio 5% e cloruro di sodio 0,9%, o destrosio 5% in soluzione iniettabile di Ringer. Studi di stabilità chimica e fisica hanno dimostrato che la soluzione pronta per l'infusione è stabile a 5°C e a 25°C per 7 giorni quando diluita con soluzione iniettabile di destrosio al 5%, e per 14 giorni quando diluita con soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9%. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, altre condizioni e periodi diversi di conservazione del prodotto pronto per l'infusione sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non devono normalmente essere superiori a 24 ore a 2°C-8°C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata a condizioni asettiche controllate e validate. Dopo la diluizione la soluzione è esclusivamente per monouso. Dopo diluizione, le soluzioni possono mostrare torbidità, attribuibile al veicolo della formulazione, che non viene rimossa per filtrazione. È opportuno pertanto somministrare TAXOL mediante filtro in linea con membrana a micropori aventi diametro  0,22 m. La somministrazione simulata della soluzione di medicinale, mediante cannula per infusione endovenosa dotata di filtro in linea, non ha mostrato significativa diminuzione della potenza. Raramente è stata riportata precipitazione durante la somministrazione di TAXOL, di solito alla fine del periodo di infusione di 24 ore. Sebbene la causa di detta precipitazione non sia stata chiarita, è probabilmente da collegare alla sovrasaturazione della soluzione diluita. Per ridurre il rischio di precipitazione, TAXOL deve essere utilizzato subito dopo la diluizione, evitando eccessivi scuotimenti, agitazioni o vibrazioni. I set da infusione dovranno essere accuratamente puliti prima dell’uso. Durante l’infusione, controllare costantemente l’aspetto della soluzione, e interrompere immediatamente la stessa in caso di precipitazione. Per minimizzare l'esposizione dei pazienti al DEHP che può essere rilasciato da materiale contenente PVC (sacche di plastica e set per infusione o altri presidi medico-chirurgici), le soluzioni diluite di TAXOL devono essere conservate in flaconcini non di PVC (vetro, polipropilene) o in sacche di plastica (polipropileniche o poliolefiniche) e somministrate mediante dispositivi in polietilene. Filtri (es. IVEX-2® ) che incorporino brevi dispositivi di entrata ed uscita in PVC non hanno presentato significative cessioni di DEHP. Smaltimento Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 24 17489 Greifswald Germania

8. Numeri dell'autorizzazione all’immissione in commercio

Flaconcino da 5 ml contenente 30 mg di paclitaxel: 028848012 Flaconcino da 16,7 ml contenente 100 mg di paclitaxel: 028848024 Flaconcino da 50 ml contenente 300 mg di paclitaxel: 028848036

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9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: settembre 2008

10. Data di revisione del testo: