1. Denominazione del medicinale
Pantoprazolo Mylan Italia 20 mg Compresse Gastroresistenti
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa gastroresistente contiene 20 mg di pantoprazolo (come sodico sesquidrato). Eccipiente con effetto noto: Ciascuna compressa gastroresistente contiene 19,06 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Compressa gastroresistente. Compressa rivestita di forma oblunga e di colore da giallo a ocra.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Pantoprazolo è indicato per l’uso negli adulti e adolescenti di 12 anni di età e oltre per: • Trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo. • Trattamento a lungo termine e la prevenzione delle recidive dell’esofagite da reflusso. Pantoprazolo è indicato per l’uso negli adulti per: Prevenzione di ulcere gastroduodenali indotte da farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) non selettivi in pazienti a rischio con necessità di trattamento continuo con FANS (vedere paragrafo 4.4).
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Dose raccomandata Adulti e adolescenti di 12 anni di età e oltre Trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo. La dose orale raccomandata è una compressa di Pantoprazolo Mylan Italia 20 mg al giorno. Il sollievo dai sintomi compare solitamente entro 2-4 settimane. Qualora ciò non fosse sufficiente, la guarigione dai sintomi avviene solitamente con ulteriori 4 settimane di cura. Una volta ottenuto il sollievo dai sintomi, è possibile controllarne la recidiva usando un regime al bisogno di una compressa da 20 mg una volta al giorno, assumendo una compressa quando si renda necessario. Nel caso in cui non sia possibile mantenere un controllo soddisfacente dei sintomi con il trattamento al bisogno, è possibile prendere in considerazione il passaggio alla terapia a lungo termine. Trattamento a lungo termine e prevenzione delle recidive dell’esofagite da reflusso.
Per il trattamento a lungo termine si raccomanda una dose di mantenimento di una compressa di Pantoprazolo Mylan Italia 20 mg al giorno. In caso di recidiva, la dose viene aumentata a 40 mg di pantoprazolo al giorno. Per questa evenienza è disponibile Pantoprazolo Mylan Italia compresse da 40 mg. Dopo la scomparsa della recidiva è possibile ridurre nuovamente il dosaggio a pantoprazolo 20 mg compresse. Adulti Prevenzione di ulcere gastroduodenali indotte da farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non selettivi in pazienti a rischio con necessità di trattamento continuo con FANS. La dose orale raccomandata è una compressa gastroresistente di Pantoprazolo Mylan Italia 20 mg compresse al giorno. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica di età inferiore ai 12 anni Pantoprazolo Mylan Italia non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 12 anni di età a causa dei dati limitati sulla sicurezza ed efficacia in questa fascia di età (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica grave non si deve superare la dose giornaliera di 20 mg di pantoprazolo (vedere paragrafo 4.4). Danno renale Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con funzione renale compromessa (vedere paragrafo 5.2). Anziani Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Uso orale. Le compresse gastroresistenti non devono essere né masticate né frantumate, e devono essere inghiottite intere con un po’ d’acqua 1 ora prima di un pasto.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, ai derivati benzimidazolici o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Compromissione epatica Durante il trattamento con pantoprazolo, in particolar modo nel trattamento a lungo termine, nei pazienti con compromissione epatica grave si devono mantenere sotto regolare controllo i livelli degli enzimi epatici. In caso di innalzamento dei livelli enzimatici epatici il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.2). Co-somministrazione con FANS L’utilizzo di Pantoprazolo 20 mg per la prevenzione delle ulcere gastroduodenali indotte da farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non selettivi deve essere limitata ai pazienti che necessitano di un trattamento continuativo con FANS e presentano un aumento nel rischio di sviluppo di complicazioni gastrointestinali. L’aumento nel rischio deve essere valutato conformemente ai fattori di rischio individuali, per es. età superiore a 65 anni, anamnesi di ulcera gastrica o duodenale o sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore.
Neoplasia gastrica La risposta sintomatica di pantoprazolo può mascherare i sintomi di neoplasie gastriche e può ritardare la diagnosi. In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (per esempio significativa perdita di peso non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi, anemia o melena) e quando si sospetta un'ulcera gastrica o è presente, deve essere esclusa la natura maligna. Devono essere prese in considerazione ulteriori indagini se i sintomi persistono nonostante un trattamento adeguato. Co-somministrazione con inibitori della proteasi dell’HIV Non è raccomandata la co-somministrazione di pantoprazolo con inibitori della proteasi dell’HIV il cui assorbimento dipende dal pH acido intragastrico quale atazanavir, a causa della riduzione significativa nella loro biodisponibilità (vedere paragrafo 4.5). Influenza sull’assorbimento della Vitamina B12 Il pantoprazolo, come tutti i medicinali che bloccano la secrezione acida, può ridurre l’assorbimento di vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipoo acloridria. È necessario tenerne conto nei pazienti con riduzione delle riserve organiche o fattori di rischio per una riduzione nell’assorbimento di vitamina B12 sottoposti a trattamento a lungo termine. Trattamento a lungo termine Nel trattamento a lungo termine, in particolar modo se il periodo di trattamento supera l’anno, i pazienti devono essere mantenuti sotto stretto controllo medico. Infezioni gastrointestinali causate da batteri . Il trattamento con pantoprazolo può causare un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinali, come ad es. Salmonella e Campylobacter o C. difficile. Ipomagnesemia È stato osservato raramente che gli inibitori di pompa protonica (PPI) come il pantoprazolo, in pazienti trattati per almeno tre mesi, e in molti casi per un anno, possono causare grave ipomagnesemia. Gravi sintomi di ipomagnesemia includono stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, vertigini e aritmia ventricolare. Essi, inizialmente, si possono manifestare in modo insidioso ed essere trascurati. L’ipomagnesemia può portare alla ipocalcemia e/o ipokaliemia (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti, l’ipomagnesemia e l’ipomagnesemia associata con ipocalcemia e/o ipokaliemia migliora dopo l’assunzione di magnesio e la sospensione di PPI. Gli operatori sanitari devono considerare l’eventuale misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento nei pazienti in terapia per un periodo prolungato o in terapia con digossina o altri medicinali che possono causare ipomagnesemia (ad es. diuretici). Fratture ossee Gli inibitori della pompa protonica, specialmente se utilizzati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (> 1 anno), potrebbero causare un lieve aumento di rischio di fratture dell'anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica possono aumentare il rischio complessivo di frattura dal 10% al 40%. Tale aumento potrebbe essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere un adeguata quantità di vitamina D e calcio. Reazioni avverse cutanee gravi (SCARs) In associazione a pantoprazolo sono state segnalate, con frequenza non nota, reazioni avverse cutanee gravi (SCARs) come eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere fatali o pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.8).
Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi, e monitorati attentamente per la presenza di reazioni cutanee. In caso di insorgenza di segni e sintomi indicativi di queste reazioni, l’assunzione di pantoprazolo deve essere interrotta immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS) Gli inibitori della pompa protonica sono associati a casi non frequenti di LECS. In caso di lesioni, soprattutto nelle zone della pelle esposte al sole e se accompagnati da artralgia, il paziente deve chiedere subito un aiuto medico e l’operatore sanitario deve considerare l’interruzione di pantoprazolo. Un LECS dopo un precedente trattamento con un inibitore della pompa protonica può aumentare il rischio di LECS con altri inibitori della pompa protonica. Interferenza con esami di laboratorio Un livello aumentato di Cromogranina A (CgA) può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Per evitare tale interferenza, il trattamento con pantoprazolo deve essere sospeso per almeno 5 giorni prima delle misurazioni della CgA (vedere paragrafo 5.1). Se i livelli di CgA e di gastrina non sono tornati entro il range di riferimento dopo la misurazione iniziale, occorre ripetere le misurazioni 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con inibitore della pompa protonica. Eccipienti con effetti noti I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Medicinali la cui farmacocinetica di assorbimento dipende dal pH A causa della profonda e lunga durata di inibizione della secrezione gastrica, il pantoprazolo può interferire con l’assorbimento di altri farmaci dove il pH gastrico è un importante determinante della disponibilità orale, per esempio alcuni antifungini azolici come ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo e altri medicinali come erlotinib. Inibitori della proteasi dell’HIV La co-somministrazione di pantoprazolo non è raccomandata con gli inibitori della proteasi dell’HIV il cui assorbimento dipende dal pH acido intragastrico quale atazanavir, a causa della riduzione significativa nella loro biodisponibilità (vedere paragrafo 4.4). Se la combinazione degli inibitori della proteasi dell’HIV con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, è raccomandato uno stretto monitoraggio clinico (es. carica virale). Non deve essere superata una dose di 20 mg di pantoprazolo al giorno. È necessario aggiustare il dosaggio degli inibitori della proteasi dell’HIV. Anticoagulanti cumarinici (fenprocumone o warfarin) La somministrazione concomitante di pantoprazolo con warfarin o fenprocumone non ha influenzato la farmacocinetica di warfarin, fenprocumone o dell’INR. Tuttavia, ci sono state segnalazioni di aumento del tempo di protrombina e INR nei pazienti in trattamento con PPI e warfarin o fenprocumone in concomitanza. Incrementi dell’INR e tempo di protrombina possono portare a sanguinamento anormale, e persino al decesso. I pazienti trattati con pantoprazolo e warfarin o fenprocumone possono avere bisogno di essere monitorati per aumento dell'INR e tempo di protrombina. Metotressato È stato riportato che l’uso concomitante di alte dosi di metotressato (es. 300 mg) insieme a inibitori di pompa protonica, aumenta i livelli di metotressato in alcuni pazienti. Nella somministrazione di metotressato ad alte dosi, per ad esempio cancro o psoriasi, può essere necessario considerare una sospensione temporanea di pantoprazolo.
Altri studi di interazione Il pantoprazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato dal sistema enzimatico del citocromo P450. La via metabolica principale è la demetilazione attraverso il CYP2C19, ed altre vie metaboliche comprendono l'ossidazione da CYP3A4. Studi di interazione con medicinali metabolizzati anch’essi tramite queste vie metaboliche, come carbamazepina, diazepam, glibenclamide, nifedipina, fenitoina e un contraccettivo orale contenente levonorgestrel ed etinilestradiolo, non hanno rivelato interazioni clinicamente significative. Un'interazione di pantoprazolo con altri prodotti o composti medicinali, che vengono metabolizzati attraverso lo stesso sistema enzimatico, non può essere esclusa. I risultati di una serie di studi di interazione dimostrano che il pantoprazolo non influenza il metabolismo dei principi attivi metabolizzati dal CYP1A2 (come la caffeina, teofillina), dal CYP2C9 (come il piroxicam, diclofenac, naprossene), dal CYP2D6 (come il metoprololo), dal CYP2E1 (come l’etanolo) o non interferisce con l’assorbimento della digossina correlato con la glicoproteina-p. Non è stata rilevata alcuna interazione con gli antiacidi somministrati in associazione. Sono stati anche effettuati studi di interazione somministrando contemporaneamente pantoprazolo con i rispettivi antibiotici (claritromicina, metronidazolo e amoxicillina). Non è stata rilevata alcuna interazione clinicamente rilevante. Medicinali che inibiscono o inducono il CYP2C19: Inibitori del CYP2C19 come fluvoxamina possono aumentare l'esposizione sistemica di pantoprazolo. Una riduzione della dose può essere considerata per i pazienti trattati a lungo termine con alte dosi di pantoprazolo, o quelli con compromissione epatica. Induttori enzimatici che influenzano CYP2C19 e CYP3A4 come rifampicina e erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di PPI che vengono metabolizzate attraverso tali sistemi enzimatici. Interferenza con esami di laboratorio Sono stati segnalati risultati di falsi positivi in alcuni test di screening delle urine per il tetraidrocannabinolo (THC) in pazienti trattati con pantoprazolo. Si consiglia di considerare un metodo di conferma alternativo per verificare i risultati positivi.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1 000 gravidanze esposte) indica che pantoprazolo non causa malformazioni o tossicità fetale/neonatale. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di pantoprazolo durante la gravidanza. Allattamento Studi effettuati sugli animali hanno dimostrato l’escrezione di pantoprazolo nel latte materno. Esistono informazioni insufficienti sull’escrezione di pantoprazolo nel latte materno, ma è stata riportata escrezione nel latte materno umano. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Pertanto, la decisione se continuare/interrompere l'allattamento o continuare/interrompere la terapia con pantoprazolo deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con pantoprazolo per le donne.
Fertilità Non c'è stata evidenza di alterata fertilità in seguito alla somministrazione di pantoprazolo in studi su animali (vedere paragrafo 5.3).
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Pantoprazolo non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Si possono verificare effetti indesiderati quali capogiri e disturbi visivi (vedere il paragrafo 4.8). In tali condizioni, i pazienti non devono guidare o utilizzare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Circa il 5% dei pazienti può avere reazioni avverse (ADR). Le reazioni avverse più comunemente riportate sono diarrea e mal di testa, entrambe verificatesi in circa l'1% dei pazienti. La tabella seguente elenca le reazioni avverse riportate con pantoprazolo, classificati secondo la seguente frequenza di classificazione: Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1 000, <1/100), raro (≥ 1/10 000 <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Per tutte le reazioni avverse segnalate dall'esperienza post-marketing, non è possibile applicare una frequenza di reazioni avverse e, pertanto, sono menzionate con una frequenza "non nota". All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1. Reazioni avverse con pantoprazolo negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing. Frequenza / Classe di Organi e Sistemi Comune Non Comune Raro Molto raro Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Agranulocitosi Trombocitopenia Leucopenia Pancitopenia Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (incluse reazioni anafilattiche e shock anafilattico) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperlipidemie e aumento dei lipidi (trigliceridi e colesterolo); alterazioni del peso Iponatriemia, Ipomagnesemia, (vedere paragrafo 4.4), Ipocalcemia1 , Ipopotassiemia1 Disturbi psichiatrici Disturbi del sonno Depressione (e tutti gli aggravamenti) Disorientamento (e tutti gli aggravamenti) Allucinazione, Confusione (specialmente in pazienti predisposti, così come l’aggravamento di questi sintomi i
7 caso di preesistenza) Patologie del sistema nervoso Cefalea, Vertigini Alterazione del gusto Parestesia Patologie dell'occhio Disturbi della vista/visione offuscata Patologie gastrointestinali Polipi alla ghiandola fundica (benigni) Diarrea; Nausea/vomito; Distensione addominale e flatulenza; stipsi; secchezza della bocca, dolore addominale e malessere Colite microscopica Patologie epatobiliari Aumentati enzimi epatici (transaminasi/γGT) Bilirubina aumentata Danno epatocellulare, ittero, alterazione epatocellulare Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea/esantema/ eruzione; prurito Orticaria, angioedema Sindrome di Stevens Johnson; sindrome di Lyell (TEN); reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS); eritema multiforme; fotosensibilità Lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Frattura dell'anca, del polso o della colonna vertebrale (vedere paragrafo 4.4) Artralgia, Mialgia Spasmi muscolari2 Patologie renali e urinarie Nefrite tubulointerstiziale (TIN) (con possibile progressione ad insufficienza renale) Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Tromboflebite nel sito di iniezione Astenia, fatica, malessere Aumento della temperatura corporea,
Edema periferico 1 L’ipocalcemia e/o l’ipokaliemia possono essere correlate al verificarsi di ipomagnesemia (vedere paragrafo 4.4) 2 Spasmo muscolare come conseguenza di uno squilibrio elettrolitico Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
4.9 Sovradosaggio
Non sono noti sintomi di sovradosaggio nell’uomo. Sono state somministrate dosi fino a 240 mg per via endovenosa nel corso di 2 minuti, che sono state ben tollerate. Dato che il pantoprazolo è altamente legato alle proteine plasmatiche, non viene facilmente dializzato. In caso di sovradosaggio con segni clinici di intossicazione, oltre a un trattamento sintomatico e di supporto, non possono essere fatte raccomandazioni terapeutiche specifiche.
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Inibitori della pompa protonica, codice ATC: A02BC02 Meccanismo di azione Il pantoprazolo è un derivato benzimidazolico che inibisce la secrezione di acido cloridrico nello stomaco tramite un blocco specifico delle pompe protoniche delle cellule parietali. Il pantoprazolo viene convertito alla sua forma attiva nei canalicoli acidici delle cellule parietali, dove inibisce l’enzima H+, K+-ATPasi, cioè lo stadio finale nella produzione di acido cloridrico nello stomaco. L’inibizione è dose-dipendente e influisce sia sulla secrezione acida basale sia su quella stimolata. Nella maggior parte dei pazienti la sintomatologia si risolve entro 2 settimane. Come con altri inibitori della pompa protonica e inibitori del recettore H2, il trattamento con pantoprazolo causa una riduzione dell’acidità nello stomaco e pertanto un aumento nella gastrina proporzionale alla riduzione dell’acidità. L’aumento della gastrina è reversibile. Dato che il pantoprazolo si lega all’enzima in posizione distale rispetto al livello del recettore cellulare, la sostanza può influire sulla secrezione di acido cloridrico indipendentemente dalla stimolazione da parte di altre sostanze (acetilcolina, istamina, gastrina). L’effetto è identico indipendentemente dalla via di somministrazione del prodotto (orale o endovenosa). Effetti farmacodinamici Durante il trattamento con pantoprazolo i livelli di gastrina a digiuno aumentano. In trattamenti a breve termine, nella maggioranza dei casi non superano i limiti superiori della norma. Durante i trattamenti a lungo termine, i livelli di gastrina, nella maggior parte dei casi, raddoppiano. Tuttavia, l’aumento è eccessivo solo in casi isolati. Di conseguenza, durante il trattamento a lungo termine si osserva in rari casi nello stomaco un aumento da lieve a moderato nel numero di cellule endocrine specifiche (ECL) (iperplasia da semplice ad adenomatoide). Tuttavia, in base agli studi sinora eseguiti, nell’essere umano non è stata osservata alcuna formazione di precursori carcinoidi (iperplasia atipica) o di carcinoidi gastrici (vedere paragrafo 5.3), come è stato rilevato in esperimenti su animali. Sulla base degli studi nell'animale, non si può escludere l'influenza dei trattamenti con pantoprazolo a lungo termine - superiori a un anno - sui parametri endocrini della tiroide e degli enzimi epatici.
Durante il trattamento con medicinali antisecretori, la gastrina sierica aumenta in risposta alla diminuzione della secrezione acida. Anche la CgA aumenta a causa della ridotta acidità gastrica. Il livello aumentato di CgA può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Le prove disponibili pubblicate suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica devono essere sospesi tra i 5 giorni e le 2 settimane prima delle misurazioni della CgA. Questo per consentire ai livelli di CgA, che potrebbero essere falsamente elevati a seguito del trattamento con IPP, di tornare entro il range di riferimento.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Il pantoprazolo viene assorbito rapidamente, e le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono già dopo una singola dose orale di 20 mg. In media, le concentrazioni sieriche massime (intorno a 1-1,5 µg/ml) vengono raggiunte 2,0-2,5 ore dopo la somministrazione, e tali valori rimangono costanti dopo somministrazioni ripetute. Le caratteristiche farmacocinetiche non variano dopo somministrazione singola o ripetuta. Nell'intervallo di dosi tra 10 e 80 mg, la cinetica plasmatica del pantoprazolo è lineare sia dopo somministrazione orale sia per via endovenosa. La biodisponibilità assoluta delle compresse è del 77% circa. L'assunzione concomitante di cibo non influenza né AUC né concentrazione sierica massima e, quindi, nemmeno la biodisponibilità. Solo la variabilità del tempo di latenza viene aumentata dalla contemporanea assunzione di cibo. Distribuzione Il legame del pantoprazolo alle proteine sieriche è circa del 98%. Il volume di distribuzione è di circa 0,15 l/kg. Biotrasformazione La sostanza viene metabolizzata quasi esclusivamente a livello epatico. La via metabolica principale è la demetilazione tramite CYP2C19 con successiva coniugazione di solfato, altre vie metaboliche includono l'ossidazione tramite CYP3A4. Eliminazione L’emivita terminale è di circa 1 ora e la clearance è di circa 0,1 l/h/Kg. Ci sono stati alcuni casi di soggetti con ritardo nell’eliminazione. A causa dello specifico legame del pantoprazolo alle pompe protoniche delle cellule parietali, l'emivita di eliminazione non è correlata con la durata d'azione (inibizione della secrezione acida) che è molto superiore. L'eliminazione renale rappresenta la principale via di escrezione (80% circa) dei metaboliti di pantoprazolo; il rimanente viene escreto con le feci. Il principale metabolita, sia nel siero che nelle urine, è il demetilpantoprazolo, sotto forma di solfoconiugato. L'emivita del metabolita principale (1,5 ore circa) non è molto più elevata di quella del pantoprazolo. Popolazioni Speciali Metabolizzatori lenti Circa il 3% della popolazione europea manca dell’enzima funzionale CYP2C19 e sono chiamati metabolizzatori lenti. In questi individui il metabolismo del pantoprazolo è probabilmente principalmente catalizzato dal CYP3A4. Dopo una singola somministrazione di una dose di 40 mg pantoprazolo, l'area media sotto la curva tempo-concentrazione plasmatica era di circa 6 volte maggiore nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con l'enzima CYP2C19 funzionante (metabolizzatori rapidi). La concentrazione plasmatici media al picco risultava aumentata di circa il 60%. Queste osservazioni non hanno implicazioni per la posologia di pantoprazolo. Danno renale Non è necessaria alcuna riduzione della dose quando il pantoprazolo viene somministrato a pazienti con funzione renale ridotta (compresi i pazienti in dialisi). Come nei soggetti sani, l’emivita del pantoprazolo è breve. Il pantoprazolo è scarsamente dializzabile.
Compromissione epatica Sebbene l'emivita del principale metabolita sia moderatamente aumentata (2-3 ore), l'escrezione continua ad essere rapida e pertanto non si verifica accumulo. Sebbene nei pazienti con cirrosi epatica (classe A e B secondo Child) l'emivita aumenti fino a 3-6 ore e i valori di AUC siano di 3-5 volte maggiori, le concentrazioni sieriche massime del farmaco aumentano solo modestamente, di 1,3 volte rispetto ai soggetti sani. Anziani Un leggero aumento dei valori di AUC e Cmax che si osserva nei volontari anziani rispetto al gruppo dei volontari più giovani è anch'esso clinicamente non rilevante. Popolazione pediatrica A seguito della somministrazione di singole dosi orali di 20 o 40 mg di pantoprazolo a bambini di età compresa tra 5-16 anni, l’AUC e la Cmax erano nella gamma dei valori corrispondenti negli adulti. Dopo la somministrazione di un'unica dose e.v. di 0,8 o di 1,6 mg/Kg di pantoprazolo a bambini di età compresa tra 2-16 anni non c'è stata alcuna associazione significativa tra la clearance del pantoprazolo e l'età o il peso. L’AUC e il volume di distribuzione erano in accordo con i dati degli adulti.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non-clinici non rivelano particolari rischi per l'uomo, sulla base degli studi convenzionali di farmacologia, tossicità per dosi ripetute e genotossicità. Negli studi di cancerogenicità della durata di due anni nel ratto sono state rilevate neoplasie neuroendocrine. Inoltre, nella parte superiore dello stomaco dei ratti sono stati rilevati papillomi a cellule squamose. Il meccanismo con cui i derivati benzimidazolici inducono la formazione di carcinoidi gastrici è stato accuratamente studiato, portando alla conclusione che si tratti di una reazione secondaria allo spiccato aumento della gastrinemia che si verifica nel ratto nel corso del trattamento cronico. Nello studio a 2 anni sui roditori è stato osservato un aumento del numero di tumori epatici nei ratti (in un solo studio sul ratto) e nel topo femmina, interpretato come dovuto alla elevata metabolizzazione epatica del pantoprazolo. È stato osservato un leggero aumento nelle alterazioni neoplastiche della tiroide nel gruppo di ratti trattati con la dose più alta (200 mg/kg). L'insorgenza di tali neoplasie è associata alle modificazioni indotte dal pantoprazolo nel catabolismo della tiroxina a livello epatico nel ratto. Poiché la dose terapeutica per l'uomo è bassa, non ci si attendono effetti nocivi sulle ghiandole tiroidee. In uno studio di riproduzione peri-postnatale sui ratti disegnato per valutare lo sviluppo osseo, sono stati osservati segni di tossicità nella prole (mortalità, peso medio corporeo inferiore, minore aumento di peso medio corporeo e ridotta crescita ossea) per esposizioni (Cmax) approssimativamente 2 volte superiore all’esposizione clinica nell’uomo. Alla fine della fase di recupero, i parametri ossei erano simili tra i gruppi e anche i pesi corporei tendevano verso la reversibilità dopo un periodo di recupero senza farmaco. L’aumento della mortalità è stato segnalato solo nei cuccioli di ratto in pre-svezzamento (fino a 21 giorni di età) che è stimato corrispondere ai bambini fino all’età di 2 anni. La rilevanza di questo dato per la popolazione pediatrica non è chiara. Un precedente studio peri-postnatale nei ratti a dosi leggermente inferiori non ha rilevato effetti avversi a 3 mg/kg rispetto a una bassa dose di 5 mg/kg in questo studio. Gli studi effettuati non hanno dimostrato alcuna influenza negativa sulla fertilità, né effetti teratogeni. Il passaggio transplacentare è stato studiato nel ratto e aumenta con il progredire della gestazione. Di conseguenza, la concentrazione fetale del pantoprazolo aumenta subito prima della nascita.
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6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento colorato (OPADRY II 85F32097 Giallo) Alcool polivinilico Macrogol 3350 Titanio diossido (E171) Talco Ferro ossido giallo (E-172) Giallo di chinolina lacca di alluminio (E104) Compressa gastroresistente Sodio laurilsolfato Polisorbato 80 Copolimero acido metacrilico-etil acrilato Trietilcitrato Talco
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
Flacone in HPDE: 36 mesi Blister Alu/Alu: 30 mesi
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Flaconi HDPE: Questo medicinale non richiede alcuna particolare temperatura di conservazione. Conservare nella confezione originale. Blister Alu/Alu: non conservare a temperatura superiore a 30° C. Conservare nella confezione originale.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Flacone bianco in HDPE con tappo a vite contenente una capsula essiccante (LDPE). Blister Alu/Alu con disidratante incorporato confezionato in astucci di cartone. 7 compresse gastroresistenti 14 compresse gastroresistenti 15 compresse gastroresistenti 28 compresse gastroresistenti 30 compresse gastroresistenti 50 compresse gastroresistenti 56 compresse gastroresistenti 60 compresse gastroresistenti 100 compresse gastroresistenti 250 compresse gastroresistent
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Mylan S.p.A. Via Vittor Pisani, 20 20124 Milano Italia
8. Numero(i) dell'autorizzazione all’immissione in commercio
“20 mg compresse gastroresistenti”, 7 compresse in flacone HDPE - AIC n. 038834014 “20 mg compresse gastroresistenti”, 14 compresse in flacone HDPE - AIC n. 038834026 “20 mg compresse gastroresistenti”, 15 compresse in flacone HDPE - AIC n. 038834038 “20 mg compresse gastroresistenti”, 28 compresse in flacone HDPE - AIC n. 038834040 “20 mg compresse gastroresistenti”, 30 compresse in flacone HDPE - AIC n. 038834053 “20 mg compresse gastroresistenti”, 50 compresse in flacone HDPE - AIC n. 038834065 “20 mg compresse gastroresistenti”, 56 compresse in flacone HDPE - AIC n. 038834077 “20 mg compresse gastroresistenti”, 60 compresse in flacone HDPE - AIC n. 038834089 “20 mg compresse gastroresistenti”, 100 compresse in flacone HDPE - AIC n. 038834091 “20 mg compresse gastroresistenti”, 250 compresse in flacone HDPE - AIC n. 038834103 “20 mg compresse gastroresistenti”, 7 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038834216 “20 mg compresse gastroresistenti”, 14 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038834228 “20 mg compresse gastroresistenti”, 15 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038834230 “20 mg compresse gastroresistenti”, 28 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038834242 “20 mg compresse gastroresistenti”, 30 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038834255 “20 mg compresse gastroresistenti”, 50 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038834267 “20 mg compresse gastroresistenti”, 56 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038834279 “20 mg compresse gastroresistenti”, 60 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038834281 “20 mg compresse gastroresistenti”, 100 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038834293 “20 mg compresse gastroresistenti”, 250 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038834305
9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: Luglio 2009
Data del rinnovo più recente: Ottobre 2013
10. Data di revisione del testo 11/2025
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. Denominazione del medicinale
Pantoprazolo Mylan Italia 40 mg Compresse Gastroresistenti
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa gastroresistente contiene 40 mg di pantoprazolo (come sodio sesquidrato). Eccipiente con effetto noto: Ciascuna compressa gastroresistente contiene 38,12 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Compressa gastroresistente. Compressa rivestita di forma oblunga e di colore da giallo pallido a ocra.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Pantoprazolo è indicato per l’uso negli adulti e adolescenti di 12 anni di età e oltre per: -Esofagite da reflusso Pantoprazolo è indicato per l’uso negli adulti per: -Eradicazione dell'Helicobacter pylori (H. pylori), in combinazione con un'appropriata terapia antibiotica nei pazienti con ulcere associate H. pylori. - Ulcera gastrica e duodenale. - Sindrome di Zollinger-Ellison e altre condizioni patologiche di ipersecrezione.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Dose raccomandata Adulti e adolescenti di 12 anni di età e oltre Esofagite da reflusso Una compressa di Pantoprazolo Mylan Italia al giorno. In singoli casi la dose può essere raddoppiata (aumento a 2 compresse di Pantoprazolo Mylan Italia al giorno), soprattutto quando non vi è stata alcuna risposta ad altri trattamenti. Di solito è necessario un periodo di 4 settimane per il trattamento dell’esofagite da reflusso. Se non è sufficiente, la guarigione di solito viene raggiunta entro ulteriori 4 settimane. Adulti Eradicazione di H. pylori in combinazione con due antibiotici appropriati Nei pazienti H. pylori positivi con ulcere gastriche e duodenali, l'eradicazione del germe deve essere ottenuta con una terapia combinata. È necessario prendere in considerazione le direttive locali ufficiali (per es. raccomandazioni nazionali) relative alla resistenza batterica e all’utilizzo e prescrizione appropriati dei farmaci antibatterici. A seconda del modello di resistenza, le seguenti combinazioni possono essere raccomandate per l'eradicazione di H. pylori:
15 a) una compressa di pantoprazolo due volte al giorno + amoxicillina 1000 mg due volte al giorno + claritromicina 500 mg due volte al giorno b) una compressa di pantoprazolo due volte al giorno + metronidazolo 400 - 500 mg (o tinidazolo 500 mg) due volte al giorno + claritromicina 250 - 500 mg due volte al giorno c) una compressa di pantoprazolo due volte al giorno + amoxicillina 1000 mg due volte al giorno + metronidazolo 400-500 mg (o tinidazolo 500 mg) due volte al giorno In terapia di combinazione per l'eradicazione dell'infezione da H. pylori, la seconda compressa di pantoprazolo deve essere presa 1 ora prima del pasto serale. La terapia di combinazione è implementata per 7 giorni in generale e può essere prolungato per altri 7 giorni fino a una durata totale di due settimane. Se, per garantire la guarigione delle ulcere, è indicato un ulteriore trattamento con pantoprazolo, deve essere considerata la raccomandazione per la dose per le ulcere duodenali e gastriche. Se la terapia di combinazione non è un'opzione, ad esempio se il paziente è risultato negativo per l'H. pylori, le linee guida di dose si applicano per la monoterapia con pantoprazolo: Trattamento dell’ulcera gastrica Una compressa di pantoprazolo al giorno. In singoli casi la dose può essere raddoppiata (aumento a 2 compresse di pantoprazolo al giorno), soprattutto quando non vi è stata alcuna risposta ad altri trattamenti. Per il trattamento delle ulcere gastriche è solitamente necessario un periodo di quattro settimane. Qualora ciò non fosse sufficiente, la guarigione avviene solitamente con ulteriori 4 settimane di cura. Trattamento dell’ulcera duodenale Una compressa di pantoprazolo al giorno. In singoli casi la dose può essere raddoppiata (aumento a 2 compresse di pantoprazolo al giorno), soprattutto quando non vi è stata alcuna risposta ad altri trattamenti. Le ulcere duodenali generalmente guariscono entro due settimane. Qualora un periodo di trattamento di due settimane si riveli insufficiente, nella quasi totalità dei casi la guarigione avviene con altre due settimane di cura. Sindrome di Zollinger-Ellison e altre condizioni di ipersecrezione Nel trattamento a lungo termine della sindrome di Zollinger-Ellison e altre condizioni di ipersecrezione, i pazienti devono iniziare il trattamento con una dose giornaliera di 80 mg al giorno (2 compresse di Pantoprazolo Mylan Italia 40 mg). La dose può quindi essere aumentata o diminuita come necessario utilizzando le misurazioni della secrezione acida gastrica come guida. Con dosi superiori a 80 mg al giorno, la dose deve essere suddivisa e somministrata due volte al giorno. È possibile un innalzamento temporaneo della dose al di sopra di 160 mg pantoprazolo, ma per un controllo adeguato dell’acidità non deve essere applicato più a lungo del necessario. La durata del trattamento nella sindrome di Zollinger-Ellison e in altre condizioni patologiche di ipersecrezione non è limitata e deve essere adattata conformemente alle necessità cliniche. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica al di sotto dei 12 anni Pantoprazolo non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 12 anni a causa dei dati limitati sulla sicurezza ed efficacia in questa fascia di età (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Una dose giornaliera di pantoprazolo 20 mg (1 compressa di pantoprazolo 20 mg) non deve essere superata in pazienti con compromissione epatica grave. Pantoprazolo non deve essere utilizzato in associazione nel trattamento per l'eradicazione di H. pylori nei pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave, poiché i
16 questo momento non sono disponibili dati sull'efficacia e la sicurezza del pantoprazolo nel trattamento combinato di questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Danno renale Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con funzione renale compromessa. Pantoprazolo non deve essere utilizzato in associazione nel trattamento per l'eradicazione di H. pylori nei pazienti con funzione renale compromessa dato che attualmente non sono disponibili dati sull'efficacia e la sicurezza del pantoprazolo in associazione per questi pazienti (vedere paragrafo 5.2). Anziani Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Uso orale. Le compresse non devono essere né masticate né frantumate, e devono essere inghiottite intere con un po’ d’acqua un’ora prima del pasto.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, ai derivati benzimidazolici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Compromissione epatica Durante il trattamento con pantoprazolo, in particolar modo nel trattamento a lungo termine, nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica si devono mantenere sotto regolare controllo i livelli degli enzimi epatici. In caso di innalzamento dei livelli enzimatici epatici il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.2). Terapia di associazione In caso di terapia di associazione è necessario osservare le indicazioni dei Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di tutti i medicinali interessati. Neoplasia gastrica La risposta sintomatica di pantoprazolo può mascherare i sintomi di neoplasie gastriche e può ritardare la diagnosi. In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (per esempio significativa perdita di peso non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi, anemia o melena) e quando si sospetta un'ulcera gastrica o è presente, deve esserne esclusa la natura maligna. Devono essere considerate ulteriori indagini se i sintomi persistono nonostante un trattamento adeguato. Co-somministrazione con inibitori della proteasi dell’HIV Non è raccomandata la co-somministrazione di pantoprazolo con inibitori della proteasi dell’HIV il cui assorbimento dipende dal pH acido intragastrico quale atazanavir, a causa della riduzione significativa nella loro biodisponibilità (vedere paragrafo 4.5). Influenza sull’assorbimento di Vitamina B12 Nei pazienti con sindrome di Zollinger-Ellison e altre condizioni patologiche di ipersecrezione che necessitano di un trattamento a lungo termine, pantoprazolo, come tutti i farmaci che bloccano la secrezione acida, può ridurre l’assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipoo acloridria. Tali condizioni devono essere prese in considerazione in pazienti con riserve corporee ridotte o fattori di rischio per ridotto assorbimento di vitamina B12 nella terapia a lungo termine o in caso di rilevamento dei rispettivi sintomi clinici. Trattamento a lungo termin
Nel trattamento a lungo termine, soprattutto quando si supera un periodo di trattamento di 1 anno, i pazienti devono essere tenuti sotto regolare sorveglianza. Infezioni gastrointestinali causati da batteri Il trattamento con pantoprazolo può causare un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinali causate da batteri come Salmonella e Campylobacter o C. difficile. Ipomagnesemia È stato osservato raramente che gli inibitori di pompa protonica (PPI) come il pantoprazolo, in pazienti trattati per almeno tre mesi, e in molti casi per un anno, possono causare grave ipomagnesemia. Gravi sintomi di ipomagnesemia includono stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, vertigini e aritmia ventricolare. Essi, inizialmente, si possono manifestare in modo insidioso ed essere trascurati. L’ipomagnesemia può portare alla ipocalcemia e/o ipokaliemia (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti, l’ipomagnesemia e l’ipomagnesemia associata con ipocalcemia e/o ipokaliemia migliora dopo l’assunzione di magnesio e la sospensione di PPI. Gli operatori sanitari devono considerare l’eventuale misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento nei pazienti in terapia per un periodo prolungato o in terapia con digossina o altri medicinali che possono causare ipomagnesemia (ad es. diuretici). Fratture ossee Gli inibitori della pompa protonica, specialmente se utilizzati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (> 1 anno), potrebbero causare un lieve aumento di rischio di fratture dell'anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica possono aumentare il rischio complessivo di frattura dal 10% al 40%. Tale aumento potrebbe essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere un adeguata quantità di vitamina D e calcio. Reazioni avverse cutanee gravi (SCARs) In associazione a pantoprazolo sono state segnalate, con frequenza non nota, reazioni avverse cutanee gravi (SCARs) come eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere fatali o pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi, e monitorati attentamente per la presenza di reazioni cutanee. In caso di insorgenza di segni e sintomi indicativi di queste reazioni, l’assunzione di pantoprazolo deve essere interrotta immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS) Gli inibitori della pompa protonica sono associati a casi non frequenti di LECS. In caso di lesioni, soprattutto nelle zone della pelle esposte al sole e se accompagnati da artralgia, il paziente deve chiedere subito un aiuto medico e l’operatore sanitario deve considerare l’interruzione di pantoprazolo. Un LECS dopo un precedente trattamento con un inibitore della pompa protonica può aumentare il rischio di LECS con altri inibitori della pompa protonica. Interferenza con esami di laboratorio Un livello aumentato di Cromogranina A (CgA) può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Per evitare tale interferenza, il trattamento con pantoprazolo deve essere sospeso per almeno 5 giorni prima delle misurazioni della CgA (vedere paragrafo 5.1). Se i livelli di CgA e di gastrina non sono tornati entro il range di riferimento dopo la misurazione iniziale, occorre ripetere le misurazioni 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con inibitore della pompa protonica. Eccipienti con effetti noti I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Medicinali la cui farmacocinetica di assorbimento dipende dal pH A causa della profonda e lunga durata di inibizione della secrezione gastrica, Pantoprazolo Mylan Italia 20 mg compresse gastroresistenti può interferire con l’assorbimento di farmaci dove il pH gastrico è un importante determinante della disponibilità orale, per esempio alcuni antifungini azolici come ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo e altri medicinali come erlotinib. Inibitori della proteasi dell’HIV La co-somministrazione di pantoprazolo non è raccomandata con gli inibitori della proteasi dell’HIV il cui assorbimento dipende dal pH acido intragastrico quale atazanavir, a causa della riduzione significativa nella loro biodisponibilità (vedere paragrafo 4.4). Se la combinazione degli inibitori della proteasi dell’HIV con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, è raccomandato uno stretto monitoraggio clinico (es. carica virale). Non deve essere superata una dose di 20 mg di pantoprazolo al giorno. È necessario aggiustare il dosaggio degli inibitori della proteasi dell’HIV. Anticoagulanti cumarinici (fenprocumone o warfarin) La somministrazione concomitante di pantoprazolo con warfarin o fenprocumone non ha influenzato la farmacocinetica di warfarin, fenprocumone o dell’INR. Tuttavia, ci sono state segnalazioni di aumento del tempo di protrombina e INR nei pazienti in trattamento con PPI e warfarin o fenprocumone in concomitanza. Incrementi dell’INR e tempo di protrombina possono portare a sanguinamento anormale, e persino al decesso. I pazienti trattati con pantoprazolo e warfarin o fenprocumone possono avere bisogno di essere monitorati per aumento dell'INR e tempo di protrombina. Metotressato È stato riportato che l’uso concomitante di alte dosi di metotressato (es. 300 mg) insieme a inibitori di pompa protonica, aumenta i livelli di metotressato in alcuni pazienti. Nella somministrazione di metotressato ad alte dosi, per esempio cancro e psoriasi, può essere necessario considerare una sospensione temporanea di pantoprazolo. Altri studi di interazione Il pantoprazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato dal sistema enzimatico del citocromo P450. La via metabolica principale è la demetilazione attraverso il CYP2C19, ed altre vie metaboliche comprendono l'ossidazione da CYP3A4. Studi di interazione con medicinali metabolizzati anch’essi tramite queste vie metaboliche, come carbamazepina, diazepam, glibenclamide, nifedipina, fenitoina e un contraccettivo orale contenente levonorgestrel ed etinilestradiolo, non hanno rivelato interazioni clinicamente significative. Un'interazione di pantoprazolo con altri prodotti o composti medicinali, che vengono metabolizzati attraverso lo stesso sistema enzimatico, non può essere esclusa. I risultati di una serie di studi di interazione dimostrano che il pantoprazolo non influenza il metabolismo dei principi attivi metabolizzati dal CYP1A2 (come la caffeina, teofillina), dal CYP2C9 (come piroxicam, diclofenac, naprossene), dal CYP2D6 (come il metoprololo), dal CYP2E1 (come l’etanolo) o non interferisce con l’assorbimento della digossina correlato con la glicoproteina-p. Non è stata rilevata alcuna interazione con gli antiacidi somministrati in associazione.
Sono stati anche effettuati studi di interazione somministrando contemporaneamente pantoprazolo con i rispettivi antibiotici (claritromicina, metronidazolo e amoxicillina). Non è stata rilevata alcuna interazione clinicamente rilevante. Medicinali che inibiscono o inducono il CYP2C19: Inibitori del CYP2C19 come fluvoxamina possono aumentare l'esposizione sistemica di pantoprazolo. Una riduzione della dose può essere considerata per i pazienti trattati a lungo termine con alte dosi di pantoprazolo, o quelli con compromissione epatica. Induttori enzimatici che influenzano CYP2C19 e CYP3A4 come rifampicina e erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di PPI che vengono metabolizzate attraverso tali sistemi enzimatici. Interferenza con esami di laboratorio Sono stati segnalati risultati di falsi positivi in alcuni test di screening delle urine per il tetraidrocannabinolo (THC) in pazienti trattati con pantoprazolo. Si consiglia di considerare un metodo di conferma alternativo per verificare i risultati positivi.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1000 gravidanze esposte) indica che pantoprazolo non causa malformazioni o tossicità fetale/neonatale. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di pantoprazolo durante la gravidanza. Allattamento Studi effettuati sugli animali hanno dimostrato l’escrezione di pantoprazolo nel latte materno. Esistono informazioni insufficienti sull’escrezione di pantoprazolo nel latte materno, ma è stata riportata escrezione nel latte materno umano. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Pertanto, la decisione se continuare/interrompere l'allattamento o continuare/interrompere la terapia con pantoprazolo deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con pantoprazolo per le donne. Fertilità Non c'è stata evidenza di alterata fertilità in seguito alla somministrazione di pantoprazolo in studi su animali (vedere paragrafo 5.3).
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Pantoprazolo non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Si possono verificare reazioni farmacologiche avverse quali capogiri e disturbi visivi (vedere il paragrafo 4.8). In tali condizioni, i pazienti non devono guidare o utilizzare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Circa il 5% dei pazienti può avere reazioni avverse (ADR). Le reazioni avverse più comunemente riportate sono diarrea e mal di testa, entrambe verificatesi in circa l'1% dei pazienti. La tabella seguente elenca le reazioni avverse riportate con pantoprazolo, classificati secondo la seguente frequenza di classificazione:
Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1 000, <1/100), raro (≥ 1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Per tutte le reazioni avverse segnalate dall'esperienza post-marketing, non è possibile applicare una frequenza di reazioni avverse e, pertanto, sono menzionate con una frequenza "non nota". All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1. Reazioni avverse con pantoprazolo negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing. Frequenza/Classe di Organi e Sistemi Comune Non Comune Raro Molto raro Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Agranulocitosi Trombocitopenia Leucopenia Pancitopenia Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (incluse reazioni anafilattiche e shock anafilattico) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperlipidemie e aumento dei lipidi (trigliceridi e colesterolo); alterazioni del peso Iponatriemia Ipomagnesemia (Vedere paragrafo 4.4) Ipocalcemia1 , Ipopotassiemia1 Disturbi psichiatrici Disturbi del sonno Depressione (e tutti gli aggravamenti) Disorientamento (e tutti gli aggravamenti) Allucinazione, Confusione (specialmente in pazienti predisposti, così come l’aggravamento di questi sintomi in caso di preesistenza) Patologie del sistema nervoso Cefalea, Vertigini Alterazione del gusto Parestesia Patologie dell'occhio Disturbi della vista/visione offuscata Patologie gastrointestinali Polipi alla ghiandola fundica (benigni) Diarrea; Nausea/vomito; Distensione addominale e flatulenza; Stipsi; secchezza della bocca, dolore addominale e malessere Colite microscopica Patologie epatobiliari Aumentati enzimi epatici (transaminasi/γGT) Bilirubina aumentata Danno epatocellulare, ittero, alterazione epatocellular
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea/esantema/ eruzione; prurito Orticaria, angioedema Sindrome di Stevens Johnson; sindrome di Lyell(TEN); reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS); eritema multiforme; fotosensibilità; Lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere paragrafo 4.4), Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Frattura dell'anca, del polso o della colonna vertebrale (vedere paragrafo 4.4) Artralgia, Mialgia Spasmi muscolari2 Patologie renali e urinarie Nefrite tubulointerstiziale (TIN) (con possibile progressione ad insufficienza renale) Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Tromboflebite nel sito di iniezione Astenia, fatica, malessere Aumento della temperatura corporea, Edema periferico 1 L’ipocalcemia e/o l’ipokaliemia possono essere correlate al verificarsi di ipomagnesemia (vedere paragrafo 4.4) 2 Spasmo muscolare come conseguenza di uno squilibrio elettrolitico Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
4.9 Sovradosaggio
Non sono noti sintomi di sovradosaggio nell’uomo. Sono state somministrate dosi fino a 240 mg per via endovenosa nel corso di 2 minuti, che sono state ben tollerate. Dato che pantoprazolo è altamente legato alle proteine plasmatiche, non viene facilmente dializzato.
In caso di sovradosaggio con segni clinici di intossicazione, oltre a un trattamento sintomatico e di supporto, non possono essere fatte raccomandazioni terapeutiche specifiche.
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Inibitori della pompa protonica, codice ATC: A02BC02 Meccanismo di azione Il pantoprazolo è un derivato benzimidazolico che inibisce la secrezione di acido cloridrico nello stomaco tramite un blocco specifico delle pompe protoniche delle cellule parietali. Il pantoprazolo viene convertito alla sua forma attiva nei canalicoli produttori di acido delle cellule parietali, dove inibisce l’enzima H+, K+-ATPasi, cioè lo stadio finale nella produzione di acido cloridrico nello stomaco. L’inibizione è dose-dipendente e influisce sia sulla secrezione acida basale sia su quella stimolata. Nella maggior parte dei pazienti la sintomatologia si risolve entro 2 settimane. Come con altri inibitori della pompa protonica e inibitori del recettore H2, il trattamento con pantoprazolo causa una riduzione dell’acidità nello stomaco e pertanto un aumento della gastrina proporzionale alla riduzione dell’acidità. L’aumento della gastrina è reversibile. Dato che il pantoprazolo si lega all’enzima in posizione distale rispetto al livello del recettore cellulare, la sostanza può influire sulla secrezione di acido cloridrico indipendentemente dalla stimolazione da parte di altre sostanze (acetilcolina, istamina, gastrina). L’effetto è identico indipendentemente dalla via di somministrazione del prodotto (orale o endovenosa). Effetti farmacodinamici Durante il trattamento con pantoprazolo i livelli di gastrina a digiuno aumentano. In trattamenti a breve termine, nella maggioranza dei casi non superano i limiti superiori della norma. Durante i trattamenti a lungo termine, i livelli di gastrina, nella maggior parte dei casi, raddoppiano. Tuttavia, l’aumento è eccessivo solo in casi isolati. Di conseguenza, durante il trattamento a lungo termine si osserva in rari casi nello stomaco un aumento da lieve a moderato nel numero di cellule endocrine specifiche (ECL) (iperplasia da semplice a adenomatoide). Tuttavia, in base agli studi sinora eseguiti, nell’essere umano non è stata osservata alcuna formazione di precursori carcinoidi (iperplasia atipica) o di carcinoidi gastrici (vedere paragrafo 5.3), come è stata rilevata in esperimenti su animali. Sulla base degli studi negli animali, non si può escludere l'influenza dei trattamenti con pantoprazolo a lungo termine superiori a un anno sui parametri endocrini della tiroide. Durante il trattamento con medicinali antisecretori, la gastrina sierica aumenta in risposta alla diminuzione della secrezione acida. Anche la CgA aumenta a causa della ridotta acidità gastrica. Il livello aumentato di CgA può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Le prove disponibili pubblicate suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica devono essere sospesi tra i 5 giorni e le 2 settimane prima delle misurazioni della CgA. Questo per consentire ai livelli di CgA, che potrebbero essere falsamente elevati a seguito del trattamento con IPP, di tornare entro il range di riferimento.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Il pantoprazolo viene assorbito rapidamente, e le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono già dopo una singola dose orale di 40 mg. In media, le concentrazioni sieriche massime (intorno a 2-3 µg/ml) vengono raggiunte circa 2,5 ore dopo la somministrazione, e tali valori rimangono costanti dopo somministrazioni ripetute.
Le caratteristiche farmacocinetiche non variano dopo somministrazione singola o ripetuta. Nell'intervallo di dosi tra 10 e 80 mg, la cinetica plasmatica del pantoprazolo è lineare sia dopo somministrazione orale sia per via endovenosa. La biodisponibilità assoluta delle compresse è risultata essere pari al 77% circa. L'assunzione concomitante di cibo non influenza né AUC né concentrazioni sieriche massime e, quindi, nemmeno la biodisponibilità. Solo la variabilità del tempo di latenza viene aumentata dalla contemporanea assunzione di cibo. Distribuzione Il legame del pantoprazolo alle proteine sieriche è circa del 98%. Il volume di distribuzione è di circa 0,15 l/kg. Biotrasformazione La sostanza viene metabolizzata quasi esclusivamente a livello epatico. La via metabolica principale è la demetilazione tramite CYP2C19 con successiva coniugazione di solfato, altra via metabolica include l'ossidazione tramite CYP3A4. Eliminazione L’emivita della fase terminale è di circa 1 ora e la clearance è intorno a 0,1 l/ora/kg. Sono stati osservati alcuni casi di rallentata eliminazione del farmaco. A causa dello specifico legame del pantoprazolo alle pompe protoniche delle cellule parietali, l'emivita di eliminazione non è correlata alla durata d'azione (inibizione della secrezione acida) che è molto superiore. L'eliminazione renale rappresenta la principale via di escrezione (80% circa) dei metaboliti del pantoprazolo; il rimanente viene escreto con le feci. Il principale metabolita, sia nel siero sia nelle urine, è il demetilpantoprazolo, sotto forma di solfoconiugato. L'emivita del metabolita principale (1,5 ore circa) non è molto più elevata di quella del pantoprazolo. Popolazioni speciali Metabolizzatori lenti Circa il 3% della popolazione europea manca dell’enzima funzionale CYP2C19 e sono chiamati metabolizzatori lenti. In questi individui il metabolismo del pantoprazolo è probabilmente principalmente catalizzato dal CYP3A4. Dopo una singola somministrazione di una dose di 40 mg di pantoprazolo, l'area media sotto la curva tempo-concentrazione plasmatica era di circa 6 volte maggiore nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con l'enzima CYP2C19 funzionante (metabolizzatori rapidi). Le concentrazioni plasmatiche medie al picco risultavano aumentate di circa il 60%. Queste osservazioni non hanno implicazioni per la posologia di pantoprazolo. Danno renale Non è necessaria alcuna riduzione della dose quando il pantoprazolo viene somministrato a pazienti con funzione renale ridotta (compresi i pazienti in dialisi). Come nei soggetti sani, l’emivita del pantoprazolo è breve. Il pantoprazolo è scarsamente dializzabile. Sebbene l'emivita del principale metabolita sia moderatamente aumentata (2/3 ore), l'escrezione continua ad essere rapida e pertanto non si verifica accumulo. Compromissione epatica Sebbene nei pazienti con cirrosi epatica (classe A e B secondo Child) l'emivita aumenti fino a 7-9 ore e i valori di AUC siano di 5-7 volte maggiori, le concentrazioni sieriche massime del farmaco aumentano solo modestamente, di 1,5 volte rispetto ai soggetti sani. Anziani Un leggero aumento dei valori di AUC e Cmax che si osserva nei volontari anziani rispetto al gruppo dei volontari più giovani è anch'esso clinicamente non rilevante. Popolazione pediatric
A seguito della somministrazione di singole dosi orali di 20 o 40 mg di pantoprazolo a bambini di età compresa tra 5-16 anni, l’AUC e la Cmax erano nella gamma dei valori corrispondenti negli adulti. Dopo la somministrazione di un'unica dose e.v. di 0,8 o di 1,6 mg/kg di pantoprazolo a bambini di età compresa tra 2-16 anni, non c'è stata alcuna associazione significativa tra la clearance del pantoprazolo e l'età o il peso. L’AUC e il volume di distribuzione erano in accordo con i dati degli adulti.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non-clinici non rivelano particolari rischi per l'uomo, sulla base degli studi convenzionali di farmacologia per la sicurezza, tossicità per dosi ripetute e genotossicità. In studi di cancerogenicità della durata di due anni nel ratto sono state rilevate neoplasie neuroendocrine. Inoltre, nella parte superiore dello stomaco dei ratti sono stati rilevati papillomi a cellule squamose. Il meccanismo con cui i derivati benzimidazolici inducono la formazione di carcinoidi gastrici è stato accuratamente studiato, portando alla conclusione che si tratti di una reazione secondaria allo spiccato aumento della gastrinemia che si verifica nel ratto nel corso del trattamento cronico. Nello studio a 2 anni sui roditori è stato osservato un aumento nel numero di tumori epatici nei ratti e nel topo femmina, interpretato come dovuto alla elevata metabolizzazione epatica di pantoprazolo. È stato osservato un leggero aumento nelle alterazioni neoplastiche della tiroide nel gruppo di ratti trattati con la dose più alta (200 mg/kg). L'insorgenza di tali neoplasie è associata alle modificazioni indotte da pantoprazolo nel catabolismo della tiroxina a livello epatico nel ratto. Poiché la dose terapeutica per l'uomo è bassa, non ci si attendono effetti nocivi sulle ghiandole tiroidee. In uno studio di riproduzione peri-postnatale sui ratti disegnato per valutare lo sviluppo osseo, sono stati osservati segni di tossicità nella prole (mortalità, peso medio corporeo inferiore, minore aumento di peso medio corporeo e ridotta crescita ossea) per esposizioni (Cmax) approssimativamente 2 volte superiore all’esposizione clinica nell’uomo. Alla fine della fase di recupero, i parametri ossei erano simili tra i gruppi e anche i pesi corporei tendevano verso la reversibilità dopo un periodo di recupero senza farmaco. L’aumento della mortalità è stato segnalato solo nei cuccioli di ratto in pre-svezzamento (fino a 21 giorni di età) che è stimato corrispondere ai bambini fino all’età di 2 anni. La rilevanza di questo dato per la popolazione pediatrica non è chiara. Un precedente studio peri-postnatale nei ratti a dosi leggermente inferiori non ha rilevato effetti avversi a 3 mg/kg rispetto a una bassa dose di 5 mg/kg in questo studio. Gli studi effettuati non hanno dimostrato alcuna influenza negativa sulla fertilità, né effetti teratogeni. Il passaggio transplacentare è stato studiato nel ratto e aumenta con il progredire della gestazione. Di conseguenza, la concentrazione fetale di pantoprazolo aumenta subito prima della nascita.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento colorato (OPADRY II 85F32029 Giallo) Alcool polivinilico Macrogol 3350 Titanio diossido (E171) Talc
Ferro ossido giallo (E172) Compressa gastroresistente Sodio laurilsolfato Polisorbato 80 Copolimero acido metacrilico-etil acrilato Trietilcitrato Talco
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
Flacone in HDPE: 36 mesi Blister Alu/Alu: 36 mesi
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Flacone in HDPE: questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione. Conservare nella confezione originale. Blister Alu/Alu: non conservare a temperatura superiore a 30 °C.Conservare nella confezione originale.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Flacone bianco in HDPE con tappo a vite contenente una capsula essiccante (LDPE) Blister Alluminio/Alluminio con disidratante incorporato confezionato in astucci di cartone. 7 compresse gastroresistenti 14 compresse gastroresistenti 15 compresse gastroresistenti 28 compresse gastroresistenti 30 compresse gastroresistenti 50 compresse gastroresistenti 56 compresse gastroresistenti 60 compresse gastroresistenti 100 compresse gastroresistenti 250 compresse gastroresistenti È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alle leggi locali.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Mylan S.p.A. Via Vittor Pisani, 20 20124 Milano Itali
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8. Numero(i) dell'autorizzazione all’immissione in commercio
“40 mg compresse gastroresistenti”, 7 compresse in flacone HDPE - AIC n. 038834115 “40 mg compresse gastroresistenti”, 14 compresse in flacone HDPE - AIC n. 038834127 “40 mg compresse gastroresistenti”, 15 compresse in flacone HDPE - AIC n. 038834139 “40 mg compresse gastroresistenti”,28 compresse in flacone HDPE - AIC n. 038834141 “40 mg compresse gastroresistenti”, 30 compresse in flacone HDPE - AIC n. 038834154 “40 mg compresse gastroresistenti”, 50 compresse in flacone HDPE - AIC n. 038834166 “40 mg compresse gastroresistenti”, 56 compresse in flacone HDPE - AIC n. 038834178 “40 mg compresse gastroresistenti”, 60 compresse in flacone HDPE - AIC n. 038834180 “40 mg compresse gastroresistenti”, 100 compresse in flacone HDPE - AIC n. 038834192 “40 mg compresse gastroresistenti”, 250 compresse in flacone HDPE - AIC n. 038834204 “40 mg compresse gastroresistenti”, 7 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038834317 “40 mg compresse gastroresistenti”, 14 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038834329 “40 mg compresse gastroresistenti”, 15 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038834331 “40 mg compresse gastroresistenti”, 28 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038834343 “40 mg compresse gastroresistenti”, 30 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038834356 “40 mg compresse gastroresistenti”, 50 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038834368 “40 mg compresse gastroresistenti”, 56 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038834370 “40 mg compresse gastroresistenti”, 60 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038834382 “40 mg compresse gastroresistenti”, 100 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038834394 “40 mg compresse gastroresistenti”, 250 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038834406
9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: Luglio 2009 Data del rinnovo più recente: Ottobre 2013
10. Data di revisione del testo 11/2025
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