PEDIPPI

1. Denominazione del medicinale

PEDIPPI 2 mg/ml, polvere per sospensione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

2 mg/ml: dopo la ricostituzione, ogni ml di sospensione contiene 2 mg di omeprazolo. Ogni flacone ricostituito (90 ml) contiene 180 mg di omeprazolo. Eccipienti con effetti noti: Ogni ml di sospensione contiene 2,3 mg di sodio metil paraidrossibenzoato (E219), 272 mg di maltitolo (E965), 5 mg di sodio benzoato (E211), 17,2 mg di sodio e 54,3 mg di potassio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per sospensione orale Polvere nel tappo: polvere di colore bianco/biancastro/giallastro. Polvere nel flacone: polvere di colore bianco/biancastro/giallastro. Può contenere granelli scuri dovuti alla presenza del dolcificante. 4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Omeprazolo sospensione orale è indicato per: Adulti  Prevenzione delle recidive di ulcera duodenale  Gestione a lungo termine di pazienti con esofagite da reflusso cicatrizzata  Trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica Uso pediatrico Bambini di età superiore a 1 mese  Trattamento dell’esofagite da reflusso  Trattamento sintomatico della pirosi e del rigurgito acido nella malattia da reflusso gastroesofageo

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La dose massima raccomandata di omeprazolo 2 mg/ml sospensione orale è 15 mg al giorno. Per la somministrazione di dosaggi più elevati di omeprazolo deve essere utilizzato un altro dosaggio di omeprazolo sospensione orale e altre forme farmaceutiche di omeprazolo. Prevenzione delle recidive di ulcera duodenale Per la prevenzione delle recidive di ulcera duodenale nei pazienti negativi per H. pylori o quando l’eradicazione di H. pylori non è possibile, la dose raccomandata è omeprazolo 20 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti può essere sufficiente una dose giornaliera di 10 mg. In caso di insuccesso terapeutico, la dose può essere aumentata a 40 mg. Gestione a lungo termine di pazienti con esofagite da reflusso cicatrizzata Per la gestione a lungo termine di pazienti con esofagite da reflusso cicatrizzata, la dose raccomandat

omeprazolo 10 mg una volta al giorno. Se necessario, è possibile aumentare la dose di omeprazolo a 20-40 mg una volta al giorno. Trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica La dose raccomandata è omeprazolo 20 mg al giorno. I pazienti potrebbero rispondere adeguatamente a una dose di 10 mg al giorno, pertanto deve essere preso in considerazione un adattamento individuale della dose. Se dopo quattro settimane di trattamento con omeprazolo 20 mg al giorno non è stato raggiunto il controllo sintomatico, si raccomandano ulteriori esami diagnostici. Popolazione pediatrica Bambini di età superiore a 1 mese Trattamento dell’esofagite da reflusso Trattamento sintomatico della pirosi e del rigurgito acido nella malattia da reflusso gastroesofageo Si raccomandano le seguenti posologie*: Età Peso Posologia  1 mese > 5 a ≤ 10 kg 1 mg/kg una volta al giorno fino a un massimo di 10 mg una volta al giorno. Non sono state studiate dosi superiori a 1,5 mg/kg/giorno. 1 anno di età** 10-20 kg 10 mg una volta al giorno. Se necessario, è possibile aumentare la dose a 20 mg una volta al giorno. * Non sono indicate misurazioni di dose individuali 2 ml. ** La sospensione orale di omeprazolo 2 mg/ml può essere utilizzata nei pazienti per somministrare fino a 15 mg di omeprazolo al giorno per fornire una sufficiente capacità tampone e di assorbimento. Per la somministrazione di dosaggi più elevati di omeprazolo devono essere utilizzate altre forme farmaceutiche di omeprazolo. Esofagite da reflusso: la durata del trattamento è di 4–8 settimane. Trattamento sintomatico della pirosi e del rigurgito acido nella malattia da reflusso gastroesofageo: la durata del trattamento è di 2–4 settimane. Se dopo 2–4 settimane non è stato raggiunto il controllo sintomatico, il paziente deve essere sottoposto a ulteriori esami diagnostici. Popolazioni speciali Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). Anziani (>65 anni) Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio negli anziani (vedere paragrafo 5.2). Metodo di somministrazione Omeprazolo sospensione orale deve essere assunto a stomaco vuoto, almeno 30 minuti prima di un pasto. Per agevolare la somministrazione del medicinale ai lattanti, è possibile effettuare la somministrazione con una piccola quantità di latte (non più di 10-15 ml). Precauzioni da prendere prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Omeprazolo polvere per sospensione orale deve essere ricostituito prima della somministrazione orale. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Per le istruzioni relative alla somministrazione tramite sonda nasogastrica (NG) o sonda per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG), vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ai sostituti benzimidazolici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Omeprazolo, come altri inibitori di pompa protonica (IPP), non deve essere usato in concomitanza con nelfinavir (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

In presenza di qualsiasi sintomo di allarme (per es., perdita di peso significativa non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o melena) e in caso di ulcera gastrica sospetta o effettiva, deve essere esclusa la natura maligna dell’ulcera, in quanto il trattamento potrebbe alleviare i sintomi e ritardare la diagnosi. La co-somministrazione di atazanavir con inibitori di pompa protonica non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se la combinazione di atazanavir con un inibitore di pompa protonica è ritenuta indispensabile, si raccomanda un attento monitoraggio clinico (per es., carica virale), oltre a un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; non superare la dose di 20 mg di omeprazolo. Omeprazolo, come tutti i medicinali acido-soppressivi, può indurre ipoo acloridria e ridurre di conseguenza l’assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina). Questo effetto deve essere tenuto in considerazione in pazienti con riserve corporee ridotte o con fattori di rischio per ridotto assorbimento di vitamina B12 in caso di terapie a lungo termine. Omeprazolo è un inibitore di CYP2C19. All’avvio o alla conclusione del trattamento con omeprazolo, è necessario considerare la possibilità di interazioni con farmaci metabolizzati dal CYP2C19. È stata osservata un’interazione tra clopidogrel e omeprazolo (vedere paragrafo 4.5). La rilevanza clinica di questa interazione è incerta. A scopo precauzionale, l’uso concomitante di omeprazolo e clopidogrel deve essere scoraggiato. Lo sviluppo di ipomagnesiemia grave è stato segnalato in pazienti trattati con inibitori di pompa protonica (IPP) come omeprazolo per almeno tre mesi, e nella maggior parte dei casi per un anno. Possono verificarsi gravi manifestazioni di ipomagnesiemia quali affaticamento, tetania, delirio, convulsioni, capogiri e aritmia ventricolare, che, tuttavia, possono esordire in maniera insidiosa ed essere sottovalutate. Nella maggior parte dei pazienti colpiti, l’ipomagnesiemia è migliorata dopo integrazione di magnesio e interruzione dell’uso di IPP. Nei pazienti per i quali è previsto un trattamento prolungato o che assumono IPP insieme a digossina o a farmaci che possono causare ipomagnesiemia (per es., diuretici), gli operatori sanitari devono valutare l’opportunità di misurare i livelli di magnesio prima dell’avvio del trattamento con gli IPP e a intervalli regolari durante il trattamento. Gli inibitori di pompa protonica, specialmente se usati a dosi elevate e per lunghi periodi (>1 anno), possono aumentare in misura modesta il rischio di fratture dell’anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto negli anziani o in presenza di altri fattori di rischio riconosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori di pompa protonica possono aumentare il rischio complessivo di frattura del 10–40%. Tale aumento può essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono essere assistiti secondo le attuali linee guida cliniche e devono assumere quantità adeguate di vitamina D e calcio. Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN), la reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e la pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), che possono essere pericolose per la vita o fatali, sono stati segnalati molto raramente e raramente, rispettivamente in associazione al trattamento con omeprazolo. Compromissione renale È stata osservata nefrite tubulo-interstiziale (TIN) acuta nei pazienti in trattamento con omeprazolo e può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia con omeprazolo (vedere paragrafo 4.8). La nefrite tubulointerstiziale acuta può progredire in compromissione renale. La terapia con omeprazolo deve essere interrotta in caso di sospetta TIN, e deve essere tempestivamente avviato u

trattamento appropriato. Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS) Gli inibitori di pompa protonica sono associati a casi estremamente infrequenti di LECS. In presenza di lesioni, soprattutto sulle parti cutanee esposte ai raggi solari e se accompagnate da artralgia, il paziente deve rivolgersi tempestivamente a un medico, affinché sia valutata l’opportunità di interrompere il trattamento con omeprazolo. L’insorgenza di LECS dopo precedente trattamento con un inibitore di pompa protonica può aumentare il rischio di insorgenza di LECS con altri inibitori di pompa protonica. Interferenza con le analisi di laboratorio Un livello aumentato di Cromogranina A (CgA) può interferire con gli esami diagnostici per i tumori neuroendocrini. Per evitare tale interferenza, il trattamento con omeprazolo deve essere interrotto per almeno 5 giorni prima delle misurazioni della CgA (vedere paragrafo 5.1). Se i livelli di CgA e di gastrina non sono rientrati nell’intervallo di riferimento dopo la misurazione iniziale, è necessario ripetere le misurazioni 14 giorni dopo la cessazione del trattamento con l’inibitore di pompa protonica. Per alcuni bambini con malattie croniche può essere necessario un trattamento a lungo termine, sebbene non sia raccomandato. Il trattamento con inibitori di pompa protonica può causare un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinali come quelle da Salmonella e Campylobacter e, nei pazienti ospedalizzati, eventualmente anche da Clostridium difficile (vedere paragrafo 5.1). Come per tutti i trattamenti a lungo termine, specialmente se la durata del trattamento è superiore a 1 anno, i pazienti devono essere tenuti sotto regolare controllo. Questo medicinale contiene 17,2 mg (0,75 mmol) di sodio per ml o 86 mg (3,75 mmol) di sodio per dose di 5 ml, equivalente (per la dose di 5 ml) al 4,3% dell’apporto giornaliero massimo di 2 g di sodio raccomandato dall’OMS per un soggetto adulto. Questo medicinale contiene 54,3 mg (1,39 mmol) di potassio per ml o 271,5 mg (6,95 mmol) di potassio per dose di 5 ml. Da tenere in considerazione in pazienti con ridotta funzionalità renale o in pazienti che seguono una dieta a contenuto di potassio controllato. Questo medicinale contiene sodio metil paraidrossibenzoato, che può causare reazioni allergiche (anche ritardate). Questo medicinale contiene 5 mg di sodio benzoato per 1 ml. Questo prodotto contiene maltitolo. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti di omeprazolo sulla farmacocinetica di altri principi attivi Principi attivi con assorbimento pH-dipendente La ridotta acidità intragastrica durante il trattamento con omeprazolo potrebbe aumentare o diminuire l’assorbimento di principi attivi dipendente dal pH gastrico. Nelfinavir, atazanavir I livelli plasmatici di nelfinavir e atazanavir diminuiscono in caso di co-somministrazione con omeprazolo. La somministrazione concomitante di omeprazolo con nelfinavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La cosomministrazione di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha ridotto l’esposizione media di nelfinavir del 40% circa e ha ridotto l’esposizione media del metabolita farmacologicamente attivo M8 del 75–90% circa. L’interazione può anche coinvolgere l’inibizione del CYP2C19.

La somministrazione concomitante di omeprazolo con atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) e atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha determinato una riduzione del 75% dell’esposizione di atazanavir. L’aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l’effetto di omeprazolo sull’esposizione di atazanavir. La cosomministrazione di omeprazolo (20 mg una volta al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha determinato una riduzione pari circa al 30% dell’esposizione di atazanavir rispetto ad atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno. Digossina Il trattamento concomitante con omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in soggetti sani ha aumentato la biodisponibilità della digossina del 10%. Casi di tossicità da digossina sono stati segnalati raramente. Tuttavia, occorre prestare cautela laddove omeprazolo sia somministrato a dosi elevate in pazienti anziani. In tali casi, è necessario potenziare il monitoraggio terapeutico della digossina. Clopidogrel I risultati di studi condotti in soggetti sani hanno evidenziato un’interazione farmacocinetica (pharmacokinetic, PK)/farmacodinamica (pharmacodynamic, PD) tra clopidogrel (dose di carico di 300 mg/dose di mantenimento giornaliera di 75 mg) e omeprazolo (80 mg p.o. al giorno), che si è tradotta in una riduzione media dell’esposizione al metabolita attivo di clopidogrel pari al 46% e in una riduzione media dell’inibizione massima dell’aggregazione piastrinica (indotta da ADP) pari al 16%. Studi sia osservazionali sia clinici hanno fornito dati discordanti circa le implicazioni cliniche di un’interazione PK/PD di omeprazolo in termini di eventi cardiovascolari maggiori. A titolo precauzionale, l’uso concomitante di omeprazolo e clopidogrel deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.4). Altri principi attivi L’assorbimento di posaconazolo, erlotinib, ketoconazolo e itraconazolo viene significativamente ridotto, con possibile compromissione dell’efficacia clinica. L’uso concomitante con posaconazolo ed erlotinib deve essere evitato. Principi attivi metabolizzati dal CYP2C19 Omeprazolo è un inibitore moderato del suo principale enzima metabolizzante, il CYP2C19. Pertanto, il metabolismo di principi attivi concomitanti a loro volta metabolizzati da CYP2C19 può risultare ridotto e l’esposizione sistemica a tali principi può aumentare. Esempi di tali farmaci sono R-warfarin e altri antagonisti della vitamina K, cilostazolo, diazepam e fenitoina. Cilostazolo In uno studio cross-over, la somministrazione di omeprazolo a dosi di 40 mg in volontari sani ha aumentato la Cmax e l’AUC di cilostazolo del 18% e 26%, rispettivamente, e di uno dei suoi metaboliti attivi del 29% e 69%, rispettivamente. Fenitoina Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di fenitoina durante le prime due settimane dopo l’avvio del trattamento con omeprazolo e, se si rende necessario un aggiustamento della dose di fenitoina, si raccomanda un monitoraggio e un ulteriore aggiustamento della dose al termine del trattamento con omeprazolo. Meccanismo sconosciuto Saquinavir In pazienti con infezione da HIV, la somministrazione concomitante di omeprazolo con saquinavir/ritonavir ha determinato un aumento dei livelli plasmatici di saquinavir fino a circa il 70%, associato a una buona tollerabilità. Tacrolimus È stato segnalato che la somministrazione concomitante di omeprazolo aumenta i livelli sierici di tacrolimus. È necessario aumentare il monitoraggio delle concentrazioni di tacrolimus e della funzione renale (clearance della creatinina) e, se necessario, il dosaggio di tacrolimus deve essere aggiustato. Metotrexato In alcuni pazienti, la co-somministrazione con inibitori di pompa protonica ha determinato un aumento dei livelli di metotrexato. Quando il metotrexato viene somministrato ad alte dosi può essere necessario considerare un

sospensione temporanea del trattamento con omeprazolo. Influenza di altri principi attivi sulla farmacocinetica di omeprazolo Inibitori del CYP2C19 e/o CYP3A4 Poiché omeprazolo è metabolizzato dal CYP2C19 e dal CYP3A4, i principi attivi inibitori del CYP2C19 o del CYP3A4 (come claritromicina e voriconazolo) possono ridurre la velocità di metabolizzazione di omeprazolo e causare di conseguenza un aumento dei suoi livelli sierici. Il trattamento concomitante con voriconazolo ha più che raddoppiato l’esposizione a omeprazolo. Poiché dosi elevate di omeprazolo sono ben tollerate, non è generalmente necessario effettuare alcun aggiustamento della dose di omeprazolo. Tuttavia, un aggiustamento della dose deve essere preso in considerazione in pazienti con compromissione della funzionalità epatica grave e nel caso di trattamento a lungo termine. Induttori del CYP2C19 e/o CYP3A4 I principi attivi induttori del CYP2C19 o del CYP3A4 o di entrambi (come rifampicina ed erba di San Giovanni) possono aumentare la velocità di metabolizzazione di omeprazolo e causare di conseguenza una diminuzione dei suoi livelli sierici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I risultati di tre studi epidemiologici prospettici (più di 1.000 esiti di esposizione) non suggeriscono alcun effetto indesiderato di omeprazolo sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Omeprazolo può essere utilizzato durante la gravidanza. Allattamento Omeprazolo viene escreto nel latte materno, ma è improbabile che possa avere effetti sul lattante quando somministrato a dosi terapeutiche. Fertilità Studi sugli animali con la miscela racemica di omeprazolo, somministrata per via orale, non indicano effetti sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

È improbabile che omeprazolo sospensione orale possa influenzare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Possono verificarsi reazioni avverse al farmaco quali capogiri e disturbi visivi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che le manifestano non devono guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Gli effetti indesiderati più comuni (1–10% dei pazienti) sono cefalea, dolore addominale, stipsi, diarrea, flatulenza e nausea/vomito. Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN), la reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e la pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) sono state riportate in associazione al trattamento con omeprazolo (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse al farmaco, identificate o sospette, sono state osservate durante le sperimentazioni cliniche con omeprazolo e nella fase di post-commercializzazione. In nessun caso è stata stabilita una correlazione con la dose di farmaco somministrata. Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate in base alla frequenza e al Sistema di Classificazione per Organo (SOC). Le classi di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

SOC/Frequenza Reazione avversa Patologie del sistema emolinfopoietico Raro: Leucopenia, trombocitopenia Molto raro: Agranulocitosi, pancitopenia Disturbi del sistema immunitario Raro: Reazioni di ipersensibilità, per es. febbre, angioedema e reazione/shock anafilattico Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro: Iponatremia Non nota: Ipomagnesiemia; l’ipomagnesiemia grave può causare ipocalcemia. L’ipomagnesiemia può inoltre essere associata a ipokaliemia. Disturbi psichiatrici Non comune: Insonnia Raro: Agitazione, confusione, depressione Molto raro: Aggressività, allucinazioni Patologie del sistema nervoso Comune: Cefalea Non comune: Capogiri, parestesia, sonnolenza Raro: Alterazioni del gusto Patologie dell’occhio Raro: Visione offuscata Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune: Vertigini Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro: Broncospasmo Patologie gastrointestinali Comune: Dolore addominale, stipsi, diarrea, flatulenza, nausea/vomito, polipi della ghiandola fundica (benigni) Raro: Secchezza delle fauci, stomatite, candidosi gastrointestinale Non nota: Colite microscopica Patologie epatobiliari Non comune: Innalzamento dei valori degli enzimi epatici Raro: Epatite con o senza ittero Molto raro: Insufficienza epatica, encefalopatia nei pazienti con malattia epatica preesistente Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: Dermatite, prurito, eruzione cutanea, orticaria Raro: Alopecia, fotosensibilità, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Molto raro: Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (NET) Non nota: Lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune: Frattura dell’anca, del polso o della colonna vertebrale Raro: Artralgia, mialgia Molto raro: Debolezza muscolare Patologie renali e urinarie Raro: Nefrite interstiziale (con possibile progressione in compromissione renale) Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto raro: Ginecomastia Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: Malessere, edema periferico Raro: Aumento della sudorazione Popolazione pediatrica La sicurezza di omeprazolo è stata valutata in un totale di 310 bambini di età compresa tra 0 e 16 anni affetti d

malattia acido-correlata. Sono disponibili dati limitati a lungo termine relativi a 46 bambini che, durante uno studio clinico sull’esofagite erosiva grave, hanno ricevuto una terapia di mantenimento con omeprazolo fino a 749 giorni. In generale, il profilo degli eventi avversi non è stato diverso da quello osservato negli adulti in trattamento a breve e a lungo termine. Non si dispone di dati a lungo termine circa gli effetti del trattamento con omeprazolo sulla pubertà e sulla crescita. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Si dispone di informazioni limitate sugli effetti dei sovradosaggi di omeprazolo negli esseri umani. In letteratura sono state descritte dosi fino a 560 mg e sono stati occasionalmente segnalati casi di dosi orali singole fino a 2.400 mg di omeprazolo (120 volte la dose clinica normalmente raccomandata). Sono stati segnalati nausea, vomito, capogiri, dolore addominale, diarrea e cefalea. In singoli casi, sono state inoltre descritte apatia, depressione e confusione. I sintomi illustrati sono stati transitori e non è stato segnalato alcun esito grave. La velocità di eliminazione è rimasta invariata (cinetica di primo ordine) con l’aumento delle dosi. Il trattamento, se necessario, è sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci per disturbi acido-correlati, inibitori di pompa protonica, codice ATC: A02BC01 Meccanismo d’azione Omeprazolo, una miscela racemica di due enantiomeri, riduce la secrezione acida gastrica attraverso un meccanismo d’azione altamente mirato. È un inibitore specifico di pompa protonica a livello delle cellule parietali gastriche. Agisce rapidamente e garantisce il controllo della secrezione acida gastrica tramite un meccanismo di inibizione reversibile con una singola somministrazione giornaliera. Omeprazolo è una base debole e viene concentrato e convertito alla forma attiva nell’ambiente altamente acido dei canalicoli intracellulari della cellula parietale, dove inibisce l’enzima H+ K+ -ATPasi – pompa protonica. Questo effetto sulla fase finale del processo di formazione dell’acido gastrico è dose-dipendente e consente un’inibizione altamente efficace sia della secrezione acida, sia di quella basale che di quella stimolata, a prescindere dallo stimolo. Effetti farmacodinamici Tutti gli effetti farmacodinamici osservati possono essere spiegati dall’effetto di omeprazolo sulla secrezione acida. Effetto sulla secrezione acida gastrica La somministrazione orale di omeprazolo una volta al giorno fornisce un’inibizione rapida ed efficace della secrezione acida gastrica diurna e notturna, con effetto massimo raggiunto entro 4 giorni di trattamento. Omeprazolo 20 mg consente di mantenere una riduzione media dell’acidità intragastrica nelle 24 ore almeno dell’80% in pazienti con ulcera duodenale, con riduzione media del picco di secrezione acida dopo stimolazione con pentagastrina del 70% circa 24 ore dopo la somministrazione. La somministrazione orale di omeprazolo 20 mg mantiene un pH intragastrico ≥3 per un tempo medio di 17 ore nell’arco delle 24 ore in pazienti con ulcera duodenale. Come conseguenza della minore secrezione acida e acidità intragastrica, omeprazolo riduce/normalizza in modo dose-dipendente l’esposizione acida dell’esofago in pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo.

L’inibizione della secrezione acida è correlata all’area sotto la curva (AUC) concentrazione plasmatica-tempo di omeprazolo e non all’effettiva concentrazione plasmatica in un dato momento. Durante il trattamento con omeprazolo non è stato osservato alcun effetto di tachifilassi. Altri effetti correlati all’inibizione acida Durante il trattamento a lungo termine, è stato segnalato un lieve aumento della frequenza di cisti ghiandolari gastriche. Queste alterazioni, conseguenza fisiologica di una pronunciata inibizione della secrezione acida, sono benigne e sembrano essere reversibili. La diminuzione dell’acidità gastrica di qualsiasi origine, inclusa quella dovuta agli inibitori di pompa protonica, aumenta la carica batterica gastrica normalmente presente nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con farmaci antiacidi può causare un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinali quali Salmonella e Campylobacter e, nei pazienti ricoverati, possibilmente anche Clostridium difficile. Durante il trattamento con medicinali antisecretori, i livelli sierici di gastrina aumentano in risposta alla minore secrezione acida. Anche il livello di CgA aumenta a causa della minore acidità gastrica. L’aumento del livello di CgA può interferire con gli esami diagnostici per i tumori neuroendocrini. L’evidenza pubblicata disponibile suggerisce che gli inibitori di pompa protonica vanno interrotti tra 5 giorni e 2 settimane prima delle misurazioni della CgA, per consentire a livelli di CgA che potrebbero essere falsamente elevati dopo trattamento con IPP di rientrare nell’intervallo di riferimento. In alcuni pazienti (sia pediatrici sia adulti) sottoposti a trattamento a lungo termine con omeprazolo è stato osservato un aumento del numero di cellule enterocromaffini-simili (ECL) possibilmente correlato all’aumento dei livelli sierici di gastrina. Si tratta di risultati privi di rilevanza clinica. Popolazione pediatrica In uno studio non controllato condotto su bambini (da 1 a 16 anni di età) affetti da esofagite da reflusso grave, omeprazolo a dosi da 0,7 a 1,4 mg/kg ha migliorato il grado di esofagite nel 90% dei casi e ha ridotto significativamente i sintomi da reflusso. In uno studio in singolo cieco, bambini di età compresa tra 0 e 24 mesi con diagnosi clinica di malattia da reflusso gastroesofageo sono stati trattati con omeprazolo 0,5, 1,0 o 1,5 mg/kg. La frequenza degli episodi di vomito/rigurgito è diminuita del 50% dopo 8 settimane di trattamento, a prescindere dalla dose.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Omeprazolo è acido-labile ed è pertanto somministrato per via orale come sospensione tampone. Il tampone lo protegge dalla degradazione acida, facilitandone l’assorbimento. L’assorbimento di omeprazolo è rapido, con livelli plasmatici massimi che vengono raggiunti all’incirca 30 minuti dopo la somministrazione della dose. L’assorbimento avviene nell’intestino tenue e si completa in genere entro 3–6 ore. In uno studio di biodisponibilità, la somministrazione con cibo (latte) ha ridotto l’entità dell’assorbimento del 20% circa. La disponibilità sistemica (biodisponibilità) di una singola dose orale di omeprazolo è indicativamente pari al 40%. Dopo monosomministrazione giornaliera ripetuta, la biodisponibilità aumenta al 60% circa. Distribuzione Il volume apparente di distribuzione in soggetti sani è di circa 0,3 l/kg di peso corporeo. Omeprazolo è legato alle proteine plasmatiche per il 97%. Biotrasformazione Omeprazolo viene completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del suo metabolismo dipende dal CYP2C19 polimorficamente espresso, responsabile della formazione di idrossiomeprazolo, il principale metabolita plasmatico. La parte rimanente dipende da un’altra isoforma specifica, CYP3A4, responsabile della formazione di omeprazolo solfone. Come conseguenza dell’elevata affinità di omeprazolo per il CYP2C19, esiste un rischio potenziale di inibizione competitiva e di interazioni metaboliche farmaco-farmaco con altri substrati del CYP2C19. Tuttavia, a causa della bassa affinità per il CYP3A4, omeprazolo non ha la capacità di inibire il metabolismo di altri substrati del CYP3A4. È inoltre privo di effetti inibitori sui principali enzimi CYP. Circa il 3% dei soggetti caucasici e il 15–20% dei soggetti asiatici presenta una carenza di funzionalità dell’enzim

CYP2C19. È verosimile che in tali soggetti, definiti metabolizzatori lenti, il metabolismo di omeprazolo sia principalmente catalizzato dal CYP3A4. Dopo somministrazioni ripetute di 20 mg di omeprazolo una volta al giorno, l’AUC media è risultata 5–10 volte superiore nei metabolizzatori lenti rispetto a soggetti dotati di un enzima CYP2C19 funzionante (metabolizzatori veloci). Anche la media delle concentrazioni plasmatiche massime era più alta, di 3–5 volte. Questi risultati non hanno alcuna implicazione per la posologia di omeprazolo. Eliminazione L’emivita di eliminazione plasmatica di omeprazolo è solitamente inferiore a un’ora sia dopo somministrazione giornaliera orale singola che ripetuta. Omeprazolo viene eliminato completamente dal plasma tra una dose e l’altra, non mostrando alcuna tendenza all’accumulo durante la somministrazione singola giornaliera. Circa l’80% di una dose orale di omeprazolo viene escreto sotto forma di metaboliti nelle urine; il rimanente viene eliminato con le feci e proviene primariamente dalla secrezione biliare. Linearità/Non linearità L’AUC di omeprazolo aumenta con la somministrazione ripetuta. Tale aumento è dose-dipendente e determina una relazione dose-AUC non lineare dopo somministrazione ripetuta. Questa dipendenza dal tempo e dalla dose è ascrivibile a una diminuzione del metabolismo di primo passaggio e della clearance sistemica probabilmente causata da un’inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte di omeprazolo e/o dei suoi metaboliti (per es., il solfone). Non è stato osservato alcun effetto dei metaboliti sulla secrezione acida gastrica. Popolazioni speciali Compromissione epatica Il metabolismo di omeprazolo in pazienti con disfunzione epatica è compromesso, con conseguente aumento dell’AUC. Omeprazolo non ha mostrato alcuna tendenza all’accumulo se somministrato una volta al giorno. Compromissione renale La farmacocinetica di omeprazolo, compresa la biodisponibilità sistemica e la velocità di eliminazione, rimane invariata nei pazienti con funzionalità renale ridotta. Anziani La velocità di metabolizzazione di omeprazolo è lievemente ridotta nei soggetti anziani (età compresa tra 75 e 79 anni). Popolazione pediatrica Durante il trattamento con le dosi raccomandate per bambini a partire da 1 anno di età, sono state ottenute concentrazioni plasmatiche simili rispetto agli adulti. Nei bambini di età inferiore a 6 mesi, la clearance di omeprazolo è bassa a causa della scarsa capacità di metabolizzare il medicinale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Iperplasia delle cellule gastriche ECL e carcinoidi sono stati osservati in studi a lungo termine su ratti trattati con omeprazolo. Queste alterazioni sono il risultato di un’ipergastrinemia prolungata secondaria all’inibizione acida. Risultati simili sono emersi dopo trattamento con antagonisti del recettore H2 e inibitori di pompa protonica, nonché dopo fundectomia parziale Pertanto, queste alterazioni non dipendono da un effetto diretto di un particolare principio attivo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio idrogeno carbonato (E500) Potassio idrogeno carbonato (E501) Sodio alginato (E401) Maltitolo (E965) Mannitolo (E421) Sucralosio (E955) Gomma di xantano (E415) Aroma naturale di vaniglia contenente maltodestrina (mais), biossido di silicio (E551) e grassi di oli vegetal

Aroma naturale di menta contenente gomma arabica/gomma di acacia (E414) e pulegone Biossido di titanio (E171) Sodio benzoato (E211) Sodio metil paraidrossibenzoato (E219)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

Polveri secche: 24 mesi. Sospensione ricostituita: 28 giorni. La sospensione ricostituita deve essere conservata in frigorifero (2°C–8°C). Conservare nel contenitore originale per proteggere il medicinale dalla luce. Tenere il flacone ben chiuso. Può essere conservato a temperatura inferiore a 25°C per un massimo di 2 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Polveri secche: non conservare a temperatura superiore a 25°C. Conservare nella busta di alluminio originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone di plastica (PET) ambrato con polvere, dotato di tappo di chiusura in polipropilene (PP) rosso e di un disco di miscelazione rosso in polipropilene (PP) contenente polvere, il tutto racchiuso in una busta di alluminio. Ogni flacone contiene 47 g di polvere per sospensione orale. Una volta ricostituito, il flacone contiene 90 ml di sospensione orale, dei quali almeno 75 ml sono destinati al dosaggio e alla somministrazione. Ogni confezione contiene inoltre una siringa dosatrice per somministrazione orale in PP opaco (5 ml, graduata ogni 1 ml e con tacche intermedie ogni 0,1 ml) con stantuffo in polietilene ad alta densità (high-density polyethylene, HDPE) bianco, adattatore per flacone in polietilene a bassa densità (low-density polyethylene, LDPE) incolore, trasparente e tappo di ricambio in PP grigio. Confezione: 1 o 2 flaconi. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Si raccomanda che omeprazolo sospensione orale sia ricostituito da un farmacista o da un altro operatore sanitario prima della dispensazione al paziente. Preparazione e somministrazione della sospensione Il contenitore è un sistema a due compartimenti contenente polvere sia nel tappo che nel flacone. Le due polveri devono prima essere miscelate e successivamente ricostituite in acqua. Un dischetto di miscelazione di colore rosso cadrà nel medicinale per aiutare a miscelare sia le polveri sia la sospensione ricostituita dopo l’aggiunta dell’acqua. Il dischetto deve rimanere nel flacone. Il tappo rosso viene sostituito da un tappo grigio dopo la ricostituzione. Istruzioni per la ricostituzione iniziale. Miscelazione della polvere contenuta nel tappo e nel flacone  Agitare il flacone per 10 secondi per liberare la polvere.  Ruotare il tappo rosso in senso antiorario (vedere la freccia sul tappo) finché il sigillo non si rompe e la polvere contenuta nel tappo viene rilasciata nel flacone.  Riportare il tappo rosso nella posizione originale, fissando saldamente il tappo rosso sul flacone.

Ricostituzione della polvere  Agitare vigorosamente il flacone per dieci secondi per miscelare le polveri.  Picchiettare tre volte la base del flacone su una superficie orizzontale rigida per assicurarsi che tutta la polvere sia nel flacone e non nel tappo.  Rimuovere il tappo rosso dal flacone.  Utilizzando un apposito misuratore, aggiungere 64 ml di acqua fino alla linea indicata sull’etichetta.  Fissare saldamente il tappo rosso sul flacone e agitare vigorosamente per 30 secondi. Posizionamento dell’adattatore per siringa  Rimuovere il tappo rosso e l’anello rosso e gettarli via.  Inserire l’adattatore per flacone incolore, trasparente e sostituire il tappo rosso con il tappo a vite in plastica grigio.  Attendere quindici minuti perché il prodotto raggiunga la consistenza definitiva. Il prodotto ricostituito sarà una sospensione di colore bianco/biancastro/brunastro. Potrebbe contenere granelli scuri dovuti alla presenza del dolcificante. Misurazione della dose Istruzioni per l’uso della siringa 1. Agitare il flacone per 20 secondi subito prima di ogni utilizzo. 2. Per aprire il flacone, premere il tappo grigio verso il basso e ruotarlo in senso antiorario (Figura 1). Non rimuovere la parte bianca del tappo. 3. Inserire la siringa nell’apertura dell’adattatore (Figura 2). 4. Capovolgere il flacone (Figura 3). 5. Riempire la siringa con una piccola quantità di sospensione tirando lo stantuffo verso il basso (Figura 4A), quindi spingere lo stantuffo verso l’alto per rimuovere eventuali bolle (Figura 4B). Infine, tirare lo stantuffo verso il basso fino alla tacca di graduazione corrispondente alla quantità in millilitri (ml) prescritta dal medico. Il bordo piatto superiore dello stantuffo deve essere allineato con la tacca di graduazione corrispondente alla dose desiderata (Figura 4C). 6. Riportare il flacone in posizione verticale (Figura 5A). 7. Rimuovere la siringa dall’adattatore (Figura 5B). 8. Inserire l’estremità della siringa nella bocca del paziente e spingere lentamente lo stantuffo per somministrare il medicinale. La sospensione verrà rilasciata lentamente, tranne l’ultima parte, il cui rilascio sarà più rapido a causa della ridotta resistenza all’estremità della siringa. 9. Lavare la siringa con acqua e lasciarla asciugare prima del riutilizzo (Figura 6). 10. Chiudere il flacone con il tappo a vite in plastica grigio; lasciare l’adattatore nel flacone. Nota: la presenza del disco di plastica rosso nella sospensione durante l’uso è normale; non cercare di rimuoverlo.

Istruzioni per la somministrazione tramite sonda nasogastrica (NG) o sonda per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG): Prima della somministrazione, accertarsi che la sonda enterale sia priva di ostruzioni. 1. Sciacquare la sonda enterale con 5 ml di acqua. 2. Somministrare la dose prevista di omeprazolo sospensione orale utilizzando un apposito misuratore. 3. Sciacquare la sonda enterale con 5 ml di acqua. Questo prodotto è compatibile per l’uso con sonde nasogastriche (NG) e per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) in poliuretano e PVC, di dimensioni da 6 Fr a 16 Fr. Per le sonde di diametro più piccolo (6 Fr) è possibile utilizzare un volume di lavaggio inferiore, di 2 ml, per supportare l’uso in bambini molto piccoli, nei quali la restrizione dell’apporto di liquidi può rivestire una certa importanza. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Xeolas Pharmaceuticals Limited, Hamilton Building, DCU, Glasnevin, Dublin 9, IRLANDA.

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050178019 - "2 MG/ML POLVERE PER SOSPENSIONE ORALE" 1 FLACONE IN PET DA 47 G/90 ML CON SIRINGA GRADUATA E ADATTATORE 050178021 - "2 MG/ML POLVERE PER SOSPENSIONE ORALE" 2 FLACONI IN PET DA 47 G/90 ML CON SIRINGA GRADUATA E ADATTATORE

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 19 ottobre 2023

10. Data di revisione del testo